WO1993000813A1 - Composiciones germicidas que contienen compuestos yodados - Google Patents

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WO1993000813A1
WO1993000813A1 PCT/ES1992/000051 ES9200051W WO9300813A1 WO 1993000813 A1 WO1993000813 A1 WO 1993000813A1 ES 9200051 W ES9200051 W ES 9200051W WO 9300813 A1 WO9300813 A1 WO 9300813A1
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Maria Rosalia Garcia Nunez
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Maria Rosalia Garcia Nunez
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the group, wherein Cn means a carbon skeleton not containing a ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of iodinated derivatives endowed with germicidal activity. Additionally, the invention provides new germicidal compositions comprising the iodinated derivatives of the invention together with other chemical products endowed with different and specific functions so that they exert a sterilizing and disinfectant function, or so that they synergize and potentiate the main action of the iodinated active compounds.
  • the iodinated compounds provided by this invention are of complex structure and molecules, some of them of high molecular weight, to which metal iodine has been fixed by means of a displacement reaction are involved in its formula.
  • n is an integer between 1 and 20, both inclusive;
  • R is a decylenic radical
  • the iodinated compounds (I) and (II) provided by the invention are suitable for combating nosocomial infection, its fundamental activity being to prevent and control that said infection, so frequent in hospital practice, may appear as either a post-operative complication. , post-traumatic or by any other means, which translates into a reduction in mortality due to these causes and also a decrease in hospital care costs.
  • the compounds (I) and (II) of the invention also have application as germicides in the industry in general, and in particular, in the canned and vegetable conservation sector, in the pharmaceutical and other industries. related industries.
  • the nosocomial infection can be acquired by a high number of routes and situations and can affect anyone admitted to a hospital to be treated by a different process. Not only can admitted patients be involved, but health personnel of any category are exposed to possible infection, as well as any person who provides services in a hospital and even the visitors of the sick.
  • Dr. William Foege Director of the Center for Nosocomial Research (United States), issued a report whose figures are truly alarming, textually stating that. "... of every 2 million Americans who enter [North American] hospitals, a 9 Approximately% acquire a nosocomial infection that is not related to the original process. These infections cause about 16,000 deaths annually and add about 1.5 billion dollars to healthcare costs, marking an average of about 14 days of additional hospital stay " .
  • sterilization consists in the total destruction of all microorganisms, including their sporulated forms, while disinfection refers, in general, to the destruction of microorganisms causing infectious diseases.
  • the main systems that man uses for sterilization, to date, can be physical or chemical.
  • SUBSTITUTE SHEET UI DA f Radiation, especially ultraviolet, ionizing, gamma and radio sterilization type.
  • Ultraviolet radiation is not very effective against certain enteroviruses and other Gram-negative germs. Ionizing radiation has a partially bactericidal effect and a doubtful effectiveness in the sterilization of plastic materials.
  • X-rays and gamma rays are lethal for almost all types of germs although they cannot be used in industrial or hospital processes.
  • Radio sterilization has the disadvantage that it requires cobalt 60 generators and linear accelerators that are not available in all communities; g) Use of gases, such as (i) ethylene oxide that has the disadvantages of leaving toxic residues that must be aerated for disposal and can also produce an explosive mixture, which is why the EEC has prohibited its use; (ü) beta-propiolactone, currently in disuse because it is carcinogenic; and (iii) hydrocyanic acid , of very limited use due to its toxicity.
  • gases such as (i) ethylene oxide that has the disadvantages of leaving toxic residues that must be aerated for disposal and can also produce an explosive mixture, which is why the EEC has prohibited its use; (ü) beta-propiolactone, currently in disuse because it is carcinogenic; and (iii) hydrocyanic acid , of very limited use due to its toxicity.
  • Oxidizers such as (i) hydrogen peroxide, of very fleeting action; (ii) potassium permanganate, little used by the stains left on the treated surfaces; and halogens, which will be treated later; b) acids, of little application due to their corrosive action; c) Alkalis, such as caustic soda that is toxic in use doses; d) Alcohols, such as ethanol which, although not germicidal, can synergize the germicidal effect of iodine, although it can also decrease the activity of other germicides such as phenol, formaldehyde and heavy metals; e) Aldehydes, such as (i) formaldehyde, prohibited by the EEC for being carcinogenic; (ii) formalin, little used for being toxic to humans and producing toxic vapors; (iii) glutaldehyde, poorly stable and toxic; f) Phenolic derivatives, such as (i) phenol, of limited use due to their skin
  • SUBSTITUTE SHEET ID _ ⁇ It is a great disinfectant and is generally used as tincture of iodine.
  • iodine derivatives in general, have a certain irritant effect on the skin and for this reason they are incorporated with non-ionic surfactants that reduce this effect giving rise to iodophors such as polyvinylpyrrolidone iodine of great bactericidal effect but of little use for its practically null water solubility where it decomposes releasing iodine.
  • Diguanidines such as chlorhexidine whose active substance is bichlorophenyl diguanidohexane, which although it is a good bactericide, has a greater effect on Gra-positive microorganisms but leaves stains on treated tissues and has incompatibilities with formaldehyde, anionic compounds, soaps, etc ..., which further limits their employment;
  • Surfactants which have some application in the washing of hands and skin in 0.5% alcohol solution and in the food industry. Within this group, detergents-humectants that can be cationic, anionic or non-ionic are worth mentioning.
  • benzalkonium chloride was used with some frequency for handwashing, although it has been shown to be inactivated by proteins and cellulose fiber, which is why it is hardly used; j) Metal compounds, among which (i) mercurials (both soluble and insoluble mercury salts), some of which have a toxic effect and others irritate the mucous membranes; (ii) silver compounds, of little efficacy in disinfection of large surfaces due to their limited germicidal activity; (iii) cupric salts, useful as fungicides in open containers as long as
  • iodine derivatives with germicidal activity of general formulas (I) and (II), specifically, said iodine derivatives are
  • n is an integer between 1 and 20, both inclusive;
  • R is a decylenic radical
  • decylenic radical in the sense used in this description, an alkenyl radical of 10 carbon atoms is understood to have an unsaturation between any 2 carbon atoms of said radical.
  • the aforementioned compounds (I) and (II) can be obtained from the corresponding chlorides by reaction with metallic iodine whereby a displacement reaction of the chlorine through the iodine is carried out. A more detailed description of the obtaining of these compounds will be made by treating the process for obtaining the germicidal compositions of the present invention.
  • SUBSTITUTE SHEET UI DA provide germicidal compositions useful for sterilizing and disinfecting facilities, equipment and apparatus containing the aforementioned compounds (I) and (II) as well as other compounds capable of exerting a sterilizing and disinfecting or synergizing action of the germicidal activity of the compounds (I) and (II) of the present invention.
  • the germicidal compositions of the present invention comprise an effective amount of the compounds (I) and (II) mentioned above together with other chemical compounds capable of exerting the aforementioned actions.
  • the chemical compounds that may accompany the products of formula (I) and (II) are the following:
  • Resublimated metallic iodine - Propanotriol or glycerin, in order to avoid the astringent action of possible free iodine in the composition; a monoglyceride of polyoxyethylene fatty acid in order to lower the surface tension of the medium on which it acts, thereby rapidly moisturizing the cell wall in the case of bacteria or breaking the different proteins that can constitute the viral capsule; and - G l i c o l in order to prevent free iodine from reacting with other components of the germicidal composition.
  • a germicidal composition consisting of:
  • the germicidal compositions of the present invention can be obtained by a process comprising the steps of:
  • the procedure can be performed at a temperature slightly higher than 20se and the speed
  • SUBSTITUTE SHEET I DA stirring may be between 400 and 1600 rpm.
  • This mechanism makes the germicidal compositions provided by the present invention very effective not only against Gram-positive and Gram-negative bacteria, but also against viruses and, therefore, can be useful for disinfecting and sterilizing facilities, devices, instruments, etc...
  • the germicidal compositions provided by this invention in particular, the aforementioned preferred composition has proven to be NON-IRRITANT, NON-SENSITIZING and NON-MUTAGENIC at the doses of use tested, as evidenced in Examples 5 to 7 and effective against different types of germs (Example 2).
  • Microbiological tests were carried out to determine the microbicidal activity of the germicidal composition obtained in Example 1 against three different types of microorganisms: bacteria, yeasts and fungi.
  • SUBSTITUTE SHEET j The technique of successive dilutions was used: 1, 5,10, 20, 50, 100 and 200 parts per million.
  • As an inoculum 48-hour cultures of the type germs indicated above were used that were grown in the above-mentioned media and incubated at 37SC (Staphylococcus a reus) and at 252C the other two germs, the inoculated amount being 0.01 cm 3 in each case. Growth measurement was performed by nephelometry.
  • the results obtained allow us to affirm that the germicidal composition can act as a water decontaminant at a dilution between 1/2500 and 1/5000.
  • Wistar albino rats weighing between 400 and 550 g were selected at the beginning of the experiences.
  • the methodology followed is that described in the Community regulations set out in Directive 79/831, Annex VIII part B, B2 (Toxicological methods for the evaluation of chemical substances).
  • the study was conducted over a period of 7 days, after which the surviving animals were sacrificed.
  • Tests were carried out using two different dilutions of the germicidal composition obtained in Example 1, namely a 1/10 dilution and another 1/30 dilution.
  • the dose 2000 microl / kg weight
  • the dose was unique in both cases and was applied on day 1 of the experience, observing mortality, morbidity, behaviors and signs of toxicity after the administration of the dose in the following times: 30 minutes, 4 hr., 24 hr., 48 hr extending during the 7 days of the test.
  • Germicidal composition dilution Example 1 1/10
  • TEST B Ns of animals tested: 8 (males) Dose: 2000 microl / kg weight Dilution germicidal composition Example 1: 1/30
  • livers slightly friable with some degenerative foci
  • lungs slightly congestive
  • normal rest spleen, mesenteric ganglia, digestive tract, testicles, kidneys and hearts.
  • Example 2 two limit toxicity studies of the germicidal composition obtained in Example 1 have been carried out at concentrations 1/10 and 1/30 (55 mg / ml and 18.3 mg / ml respectively). Since the dose administered in both cases was 2000 microl / kg weight and these doses correspond to about 110 mg / kg and 36.6 mg / kg, it can be concluded by stating that between these values the DL ⁇ is necessarily included, since at 110 mg / kg approximately 90% of deaths occur in animals, while at 36.6 mg / kg only death occurs in approximately 10% of animals.
  • albino guinea pigs approximately 7-8 weeks old and weighing between 450 and 700 g at the beginning of the experiences, were carefully shaved (24 hours before application) on the flanks where they were going Apply the samples.
  • the methodology followed is that described in the Community regulations set out in Directive 79/831, Annex VIII part B, B2 (Toxicological methods for the evaluation of chemical substances). The study was conducted over a period of 28 days.
  • the sample was administered on gauze, protected with foil, constituting a non-porous dressing placed on the flank of the animal (dorso-lateral region).
  • the concentration used in the tests was 1/300 with respect to the pure product.
  • Example 1 24 hours before starting the treatments, as well as on days 7 and 14, the flanks of the animals were shaved and on days 1, 8 and 15, a sample was applied on a 6 cm 2 surface to the animals to be treated of the composition obtained in Example 1 at a dose of 0.5 ml. The animals were bandaged around their backs to prevent withdrawal of the dressing. Control animals were subjected to the same procedure but without
  • Example 1 does not generate delayed contact hypersensitivity.
  • Example 1 does not produce delayed contact hypersensitivity in guinea pigs at the doses tested.
  • Example 2 0.5 g of a sample of the composition obtained in Example 1 was applied on 3 albino rabbits with a 1/10 dilution by occlusive bandage on a surface of 6 cm a . Adjacent untreated areas constituted experience controls. The observation was made after 1, 24, 48 and 72 hours after application, extending for 7 days to avoid any possible reaction after the primary observation periods.
  • Example 1 In order to find out if the germicidal composition obtained in Example 1 was carcinogenic or mutagenic, the Ames test (Mutation Research 31, 346-347, 1972) and the Purchase test (Mutation Research 99, 53-71, 1982) were performed , consisting of the reversal of his ' a his + mutants induced by chemical substances capable of producing
  • Example 1 A sample of the composition obtained in Example 1 of 100 microliters at a dilution of 1/50000 was used.
  • the results obtained allow us to affirm that: a) the values of the negative controls (distilled water) are within the normal ranges described in the literature for the tested strains of Salmonella Typhimurium; b) the values of the positive controls were inducers of substantial genotoxic response of similar magnitude to that expected for the strains tested.

Abstract

Composiciones germicidas que contienen compuestos yodados de fórmulas (I y II), donde n es un número entero de 1 a 20 y R es un radical decilénico. Estas composiciones pueden incorporar además otros compuestos químicos capaces de ejercer una función esterilizante y desinfectante o de sinergizar y potenciar la acción de dichos compuestos (I y II). Los compuestos (I y II) pueden obtenerse a partir de sus cloruros correspondientes mediante la adición de yodo metálico provocando el desplazamiento del cloro por el yodo. Estas composiciones germicidas son útiles en la lucha contra infecciones nosocomiales en hospitales y en la industria conservera, farmacéutica e industrias relacionadas.

Description

COMPOSICIONES GERMICIDAS QUE CONTIENEN COMPUESTOS YODADOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados yodados dotados de actividad germicida. Adicionalmente, la invención proporciona nuevas composiciones germicidas que comprenden los derivados yodados de la invención junto con otros productos químicos dotados de funciones distintas y específicas para que ejerzan- bien una función esterilizante y desinfectante, o bien para que sinergicen y potencien la acción principal de los compuestos yodados activos.
Los compuestos yodados proporcionados por esta invención son de estructura compleja e intervienen en su fórmula moléculas, algunas de ellas de elevado peso molecular a las que se les ha fijado el yodo metálico por medio de una reacción de desplazamiento.
Más concretamente, los compuestos yodados proporcionados por esta invención responden a las fórmulas siguientes:
a) yoduro de dimetilalquilbencilalconio, de fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
(I)
donde n es un número entero comprendido entre 1 y 20, ambos inclusive; y
HOJA SUSTITU I DA b) yoduro de una amida de amonio cuaternario de fórmula general ( II )
Figure imgf000004_0001
donde R es un radical decilénico.
CAMPO DE APLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos yodados (I) y (II) proporcionados por la invención son adecuados para combatir la infección nosocomial, siendo su actividad fundamental el evitar y controlar que dicha infección, tan frecuente en la práctica hospitalaria, pueda aparecer ya sea como complicación post-operatoria, post-traumática o por cualquier otra vía, lo que se traduce en una reducción de la mortalidad por estas causas y además en una disminución de los costos de asistencia hospitalaria.
Además de en el campo hospitalario, los compuestos (I) y (II) de la invención tienen también aplicación como germicidas en la industria en general, y en particular, en el sector de conservación de conservas y vegetales, en la industria farmacéutica y otras industrias relacionadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Fundamentos
La infección nosocomial puede adquirirse por un elevado número de vías y situaciones y puede afectar a cualquier persona ingresada en un hospital para ser tratada por un proceso distinto. No sólo se pueden ver involucrados los pacientes ingresados, sino que también están expuestos a la posible infección el personal sanitario de cualquier categoría, así como cualquier persona que preste sus servicios en un hospital e incluso los visitantes de los enfermos.
Es de tal envergadura este problema que muchos investigadores en países desarrollados se han preocupado de trabajar sobre el mismo sin que hasta el momento actual se hayan conseguido resultados totalmente satisfactorios. El Dr. William Foege, Director del Centro de Investigaciones Nosocomiales (Estados Unidos), emitió un informe cuyas cifras son verdaderamente alarmantes, manifestando textualmente que ."...de cada 2 millones de norteamericanos que ingresan en hospitales [norteamericanos], un 9% aproximadamente adquieren una infección nosocomial que no está relacionada con el proceso original. Estas infecciones ocasionan unas 16.000 muertes anuales y añaden unos 1.500 millones de dólares a los gastos de asistencia sanitaria, marcando un promedio de unos 14 días de estancia adicional en el hospital".
Los ensayos a escala hospitalaria realizados con las composiciones germicidas proporcionadas por esta invención que incorporan los compuestos yodados (I) y (II) antes descritos han dado lugar a resultados que permiten asegurar que el problema de las infecciones nosocomiales puede resolverse eficazmente mediante el empleo de dichas composiciones germicidas.
No se dispone de información de otros compuestos o sistemas similares que resuelvan no sólo la infección hospitalaria sina también la infección causada por gérmenes tanto patógenos como no-patógenos que tanto daño
G H OJA SUSTITU I DA Ω ocasionan en la industria provocando pérdidas de elevada consideración.
Se ha revisado la bibliografía al respecto y sólo han aparecido una serie de compuestos, todos ellos nocivos para el ser humano, que, a las concentraciones permisibles de uso, no aportan soluciones satisfactorias.
2. Estado de la técnica
Para una mejor comprensión de la presente invención en lo que sigue se hará una breve referencia a los agentes y sistemas utilizados hoy en día en la lucha contra los microorganismos.
Como es sabido, la esterilización consiste en la destrucción total de todos los microorganismos, incluidas sus formas esporuladas, mientras que la desinfección se refiere, en general, a la destrucción de los microorganismos causantes de enfermedades infecciosas.
Los principales sistemas que utiliza el hombre para la esterilización, hasta la fecha, pueden ser físicos o químicos.
1. En cuanto a los sistemas físicos pueden reseñarse:
a) Filtración, sólo aplicable en caso de líquidos y/o aire; b) Calor seco, tal como incineración, flameado, etc...; c) Calor húmedo y presión normal, tal como la pasteurización y tyndalización; d) Calor húmedo a presión elevada, mediante el empleo de autoclaves; e) Ultrasonidos, aplicables especialmente a bacterias;
HOJA SUSTIT U I DA f) Radiaciones, especialmente las de tipo ultravioleta, ionizante, gamma y radioesterilización. La radiación ultravioleta no es muy eficaz ante ciertos enterovirus y otros gérmenes Gram-negativos. Las radiaciones ionizantes tienen un efecto parcialmente bactericida y una efectividad dudosa en la esterilización de materiales plásticos. Los rayos X y gamma son letales para casi todo tipo de gérmenes aunque no pueden utilizarse en procesos industriales ni hospitalarios. La radioesterilización tiene el inconveniente de que requiere generadores de cobalto 60 y aceleradores lineales que no están disponibles en todas las comunidades; g) Empleo de gases, tales como (i) óxido de etileno que presenta los inconvenientes de que deja residuos tóxicos que deben ser aireados para su eliminación y además puede producir una mezcla explosiva, por lo que la CEE ha prohibido su empleo; (ü) beta- propiolactona, actualmente en desuso al ser cancerígena; y (iii) ácido cianhídrico, de uso muy limitado debido a su toxicidad.
2. Los agentes o productos químicos habitualmente utilizados en la destrucción de microorganismos deben reunir las siguientes características:
a) alto poder germicida y amplio espectro; b) solublidad en medios polares y no polares; c) baja tensión superficial; d) no deben ser tóxicos, ni corrosivos y deben ser preferentemente inodoros; e) deben ser estables y compatibles con otras sustancias químicas utilizadas en la limpieza previa a la desinfección (jabones , etc... ) .
HOJA SU ST IT U I DA Entre los productos químicos habitualmente utilizados en la desinfección se pueden citar a:
a) Oxidantes, tales como (i) agua oxigenada, de acción muy fugaz; (ii) permanganato potásico, poco utilizado por las manchas que deja en las superficies tratadas; y halógenos, que se tratarán posteriormente; b) cidos, de poca aplicación por su acción corrosiva; c) Álcalis, tal como la sosa caustica que es tóxica en las dosis de uso; d) Alcoholes, tales como el etanol que aunque no es germicida puede sinergizar el efecto germicida del yodo aunque también puede disminuir la actividad de otros germicidas tales como fenol, formaldehído y metales pesados; e) Aldehidos, tales como (i) formaldehído, prohibido por la CEE por ser cancerígeno; (ii) formol, poco utilizado por ser tóxico para el ser humano y producir vapores tóxicos; (iii) glutaldehído, poco estable y tóxico; f) Derivados fenólicos, tales como (i) fenol, de uso limitado por su efecto irritante de piel y mucosas; (ii) hexaclorofenol, de uso restringido por ser bacteriostático y no tener efecto sobre microorganismos Gram-negativos, y además por producir el denominado síndrome de vacuolización del sistema reticular del sistema nervioso central en prematuros o niños de corta edad bañados en soluciones al 3% de este compuesto; (iii) cresoles, poco utilizados por ser tóxicos y tener olor desagradable; (iv) ácidos pícricos de uso muy restringido por su alta toxicidad; g) Halógenos, entre los que cabe destacar al (i) cloro y ciertos derivados tales como los hipocloritos sódico o calcico y las cloraminas; y (ii) yodo que
HOJA SUSTITU I D _π es un gran desinfectante y se utiliza generalmente como tintura de yodo. Sin embargo, los derivados de yodo, en general, tienen un cierto efecto irritativo de la piel y por esta razón se les incorpora agentes tensioactivos no iónicos que disminuyen dicho efecto dando lugar a los Yodóforos tal como la polivinilpirrolidona yodada de gran efecto bactericida pero de poca utilidad por su prácticamente nula solubilidad en agua donde se descompone liberando yodo. h) Diguanidinas, tal como la clorhexidina cuyo principio activo es el biclorofenil-diguanidohexano, que aunque es un buen bactericida, tiene mayor efecto sobre microorganismos Gra -positivos pero deja manchas en los tejidos tratados y tiene incompatibilidades con formaldehído, compuestos aniónicos, jabones, etc..., lo que limita aún más su empleo; i) Tensioactivos, que tienen cierta aplicación en el lavado de manos y piel en solución alcohólica al 0.5% y en la industria alimentaria. Dentro de este grupo cabe destacar a los detergentes-humectantes que pueden ser catiónicos, aniónicos o no iónicos. Hasta hace relativamente pocas fechas se utilizaba con cierta frecuencia el cloruro de benzalconio para el lavado de manos, aunque se ha demostrado que se inactiva por proteínas y fibra de celulosa por lo que ya apenas se usa; j) Compuestos metálicos, entre los que cabe destacar (i) los mercuriales (sales de mercurio tanto solubles como insolubles) algunos de los cuales tienen efecto tóxico y otros irritan las mucosas; (ii) compuestos de plata, de poca eficacia en la desinfección de grandes superficies por su limitada actividad germicida; (iii) sales cúpricas, útiles como fungicidas en recipientes abiertos siempre y cuando
HOJA SUSTITU I DA se mantenga un grado de humedad constante lo que limita su uso; ) Compuestos organometálicos, tal como (i) el mertiolato que, aunque es un buen antiséptico se descompone por la luz; y (ii) el mercuro-cromo, efectivo en la desinfección de heridas pero que se descompone por acción de la luz y por tanto, su uso a escala industrial queda descartado; 1) Finalmente, otros agentes químicos usados como desinfectantes son los colorantes de acridina y los aceites esenciales de pino aunque en algunos casos son potencialmente tóxicos (derivados de acridina) y, en otros, se utilizan para desinfectar y desodorizar locales cerrados (aceites esenciales de pino) .
Como puede apreciarse, ninguno de los sistemas físicos o químicos actualmente utilizados en esterilización o desinfección solucionan adecuadamente la problemática planteada anteriormente y tienen, en general, ciertas limitaciones de uso. Sin embargo, mediante el empleo de las composiciones germicidas de la presente invención, que incorporan, entre otros componentes, a los derivados de yodo de las fórmulas (I) y (II) antes mostradas es posible solucionar los problemas antes citados y desinfectar adecuadamente todo tipo de instalaciones y aparatos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la obtención de derivados de yodo con actividad germicida de fórmulas generales (I) y (II), concretamente, dichos derivados de yodo son
a) yoduros de dimetilalquilbencilalconio, de fórmula general (I)
HOJA SUSTITU I DA
Figure imgf000011_0001
(I)
donde n es un número entero comprendido entre 1 y 20, ambos inclusive; y
b) yoduros de una amida de amonio cuaternario de fórmula general (II)
Figure imgf000011_0002
donde R es un radical decilénico.
Por radical decilénico, en el sentido utilizado en esta descripción, debe entenderse un radical alquenilo de 10 átomos de carbono que presenta una insaturación entre cualesquiera 2 átomos de carbono de dicho radical.
Los compuestos (I) y (II) antes citados pueden obtenerse a partir de los correspondientes cloruros mediante reacción con yodo metálico con lo que se realiza una reacción de desplazamiento del cloro por el yodo. Una descripción más detallada de la obtención de estos compuestos se realizará al tratar el procedimiento de obtención de las composiciones germicidas de la presente invención.
Según otro aspecto de la presente invención, se
HOJA SUSTIT U I DA proporcionan composiciones germicidas útiles para esterilizar y desinfectar instalaciones, equipos y aparatos que contienen los compuestos (I) y (II) antes citados así como otros compuestos capaces de ejercer una acción esterilizante y desinfectante o sinergizadora de la actividad germicida de los compuestos (I) y (II) de la presente invención.
En general, las composiciones germicidas de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de los compuestos (I) y (II) antes citados junto con otros compuestos químicos capaces de ejercer las acciones mencionadas anteriormente. Los compuestos químicos que pueden acompañar a los productos de fórmula (I) y (II) son los siguientes:
un alcohol graso oxietilenado con 8 moles de óxido de etileno;
Yodo metálico resublimado; - propanotriol o glicerina, al objeto de evitar la acción astringente del posible yodo libre en la composición; un monoglicérido de ácido graso polioxietilenado al objeto de bajar la tensión superficial del medio sobre el que actúa, consiguiendo con ello humectar de forma rápida la pared celular en el caso de las bacterias o romper las distintas proteínas que pueden constituir la cápsula viral; y - G l i c o l al objeto de evitar que el yodo libre reaccione con otros componentes de la composición germicida.
En una realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición germicida constituida por:
HOJA SUSTITU I DA Ω - Yoduro de dimetil-estearil beπcil alconio (I) 45%
- Yoduro de N-1-(3-trimetilamonio)-propil-uπdecileπamida (II) 10%
- Alcohol graso oxietileπado con 8 moles de Oxido de etileno 10% - Yodo metálico resublimado 4%
- Monoglicérido de ácido graso polioxietilenado 10%
- Gliceriπa 5%
- Glicol 16%
donde todas las proporciones expresadas son en % en peso respecto al total de ia composición.
Las composiciones germicidas de la presente invención pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a) cargar un reactor provisto de medios de agitación con la cantidad adecuada de un cloruro de dimetilalquilbencilalconio, previamente fundido; b) añadir con agitación suave la cantidad apropiada de la amida de amonio cuaternario del ácido undecilénico; c) añadir la cantidad apropiada de glicol ; d) añadir lentamente el yodo metálico resublimado en la proporción estequiométrica adecuada aumentando ligeramente la agitación; e) añadir a continuación las cantidades adecuadas de: i) monoglicérido de ácido graso polioxietilenado; ii) glicerina; y iii) alcohol graso oxietilenado con 8 moles de óxido de etileno; f) añadir un ácido mineral hasta obtener un pH de aproximadamente 4.5.
En general, el procedimiento puede realizarse a una temperatura ligeramente superior a los 20se y la velocidad
HOJA SUSTITU I DA de agitación puede estar comprendida entre 400 y 1600 rpm.
Operando según se ha descrito previamente se consigue el desplazamiento del cloro presente en los productos de partida y su sustitución por yodo formándose in situ los derivados yodados de fórmulas (I) y (II) antes citados.
Según se ha podido comprobar parece ser que las composiciones germicidas proporcionadas por la presente invención pueden ejercer su actividad mediante un mecanismo de actuación que comprende:
- la extracción de metabolitos celulares esenciales;
- la desnaturalización de proteínas celulares; - la reacción con lípidos celulares;
- provocando un desequilibrio enzimático e inhibiendo a coenzimas vitales para los microorganismos; y
- expulsando el material vital de la célula a través de su membrana por ruptura del equilibrio osmótico.
Este mecanismo hace que las composiciones germicidas proporcionadas por la presente invención sean muy efectivas no sólo ante bacterias Gram-positivas y Gram- negativas, sino además contra los virus y, por tanto, pueden ser útiles para desinfectar y esterilizar instalaciones, aparatos, instrumentos, etc...
Las composiciones germicidas proporcionadas por esta invención, en particular, la composición preferida antes citada ha demostrado ser NO IRRITANTE, NO SENSIBILIZANTE y NO MUTAGENICA en las dosis de uso ensayadas, como se pone de manifiesto en los Ejemplos 5 a 7 y eficaz contra distintos tipos de gérmenes (Ejemplo 2).
Puede resultar obvio para cualquier técnico medio en este
HOJA SUSTITU I DA campo, a la vista de la presente descripción, que la originalidad de la acción germicida y fungicida de las moléculas yodadas de la presente invención reside en el deslazamiento del Cl por el I en una sal de amonio cuaternario, y que el cambio del radical bencilo del compuesto (I) por otro radical aromático, así como la alteración del número de grupos - ñ_- o su disposición (lineal o ramificada) son cambios secundarios que no afectan a la actividad germicida o fungicida de los compuestos de fórmulas (I) y (II) de esta invención.
A continuación se describen ejemplos de realización práctica del procedimiento de obtención de los productos y composiciones . germicidas proporcionados por esta invención y demostrativos de la actividad germicida de las composiciones consideradas. Debe entenderse que dichos ejemplos se ofrecen sólo como ilustrativos de la presente invención y de ningún modo debe entenderse que constituyen una limitación del alcance de la misma.
EJEMPLO 1
En un reactor de acero inoxidable provisto de medios de agitación se cargan 450 g de cloruro de dimetil estearil bencil alconio previamente fundido. A continuación se inicia la agitación del reactor a una velocidad de 500 rpm y se añaden 100 g de la amida del ácido undecilénico a una temperatura superior a 20se manteniéndose en agitación hasta que se produce la mezcla total de los componentes, aproximadamente, al cabo de unos 10 minutos.
Posteriormente se adicionan 160 g de g_.l i c o l manteniéndose las mismas condiciones de agitación y temperatura hasta que se produce la mezcla total y entonces se añaden lentamente 40 g de Yodo metálico
HOJA SUSTITU I DA resublimado aumentando la velocidad del reactor hasta 1500 rpm. Se mantiene la agitación hasta que el yodo esté totalmente disuelto y haya reaccionado con la mezcla anterior comprobándose que la mezcla obtenida carece de partículas en suspensión.
A continuación, sobre la mezcla obtenida se adicionan:
i) 100 g del alcohol graso oxietilenado con 8 moles de óxido de etileno; ii) 50 g de glicerina; y iii) 100 g del monoglicérido de ácido graso polioxietilenado,
manteniéndose la agitación durante al menos 15 minutos y finalmente se añade un ácido mineral hasta que la disolución resultante alcance un pH de aproximadamente 4.5 manteniéndose la agitación de la misma durante una hora adicional. Posteriormente, tras comprobar analíticamente que no quedan restos de yodo libre se puede proceder al envasado de la composición obtenida.
EJEMPLO 2
Ensayo de Efectividad ante distintos tipos de gérmenes
Se realizaron unos ensayos microbiológicos para determinar la actividad microbicida de la composición germicida obtenida en el Ejemplo 1 frente a tres tipos distintos de microrganismos: bacterias, levaduras y hongos.
Como medios de crecimiento se prepararon caldo común de carne y agua de levadura glucosada, y como gérmenes: i) Staphylococcus aureus; ii) Sacchawmyce ellipsoideus, ' y iü) Peniciü m σysogaium.
| HOJA SUSTITU IDA j Se utilizó la técnica de las diluciones sucesivas: 1, 5,10, 20, 50, 100 y 200 partes por millón. Como inoculo se utilizaron cultivos de 48 horas de los gérmenes tipo arriba indicados que fueron crecidos en los medios antes citados e incubados a 37SC (Staphylococcus a reus) y a 252C los otros dos gérmenes, siendo la cantidad inoculada de 0.01 cm3 en cada caso. La medida del crecimiento se realizó por nefelometría.
En una segunda serie de ensayos se realizaron nuevas diluciones interpolando las dosis entre la última en que había habido crecimiento en el ensayo anterior y la dosis en la que hubo crecimiento nulo.
Finalmente se comprobó la acción germicida por cultivo de viabilidad en los mismos medios agarizados vertidos en placa Petri, obteniéndose los siguientes resultados:
PRIMER ENSAYO
Especie Actividad positiva1'
Dosis comprendida entre (ppm)
Staphylococcus aureus 1 y 5 Saccharomyces ellipsoideus 10 y 20 Penicillum crysogenum 20 y 30
No crecimiento
HOJA SUSTITUI DA SEGUNDO ENSAYO
Especie Acción microbicida Una parte en:
(ppm)
Staphylococcus aureus 3 333.333
Saccharomyces ellipsoideus 12 83 . 333
Penicillum aysogenum 22 45 . 000
Estos resultados muestran el efecto microbicida de la composición germicida del Ejemplo 1 frente a los gérmenes en los que se ha ensayado.
EJEMPLO 3 Ensayo de la actividad antimicrobiana frente al aσua de consumo
Se realizó un ensayo para averiguar la actividad antimicrobiana de la composición obtenida en el Ejemplo 1 frente a los microorganismos contenidos en aguas de consumo. Para ello se siguió la metodología descrita en la norma suiza Clinical Microbiology ASM 1991, que a modo de resumen comprende:
a) diluir la composición germicida en agua desionizada estéril; b) homogeneizar en un vibrador 10 mi de una muestra de agua de consumo y 10 mi de la composición germicida del Ejemplo 1 previamente diluida; c) mantener la mezcla en contacto durante 15 minutos y transferir 1 mi de dicha mezcla a 10 mi de gel de Mueller- Hinton calentado a 45SC e inmediatamente transferirlo a una placa Petri. Simultáneamente se transfieren además 1 mi de mezcla agua-composición germicida a 1 mi de caldo de Mueller-Hinton doblemente concentrado. Las preparaciones
HOJA SUSTITU I DA obtenidas se incuban a 37se durante 24 horas.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
1. Examen microbiolóσico del aσua de consumo utilizada .
1.1 Número de gérmenes por mi: 407.5
1.2 Gérmenes aislados:
Pseudomonas pulida Xanthomonas maltophilia
Streptococcus
Chromobacter
Staphylococcus coagulase
Bacillus sp Aspergillus niger
Aspergillus sp
2. Poder antimicrobiano
Diluciones de la composición germicida
Crecimiento LIO* 5.10"21.10"" 2,5.1o"35.10"3 LIO"4 1,5.1o"4
Caldo - - - +
Gel - - - + +
Los resultados obtenidos permiten afirmar que la composición germicida puede actuar como descontaminante del agua a una dilución comprendida entre 1/2500 y 1/5000.
EJEMPLO 4 Estudio de toxicidad aσuda por vía oral
Se realizaron una serie de pruebas al objeto de obtener información sobre los riesgos potenciales para la salud como resultado de exposiciones a dosis únicas de las composiciones germicidas proporcionadas por la presente
HOJA SUSTITU I DA invención, en particular, de la composición germicida obtenida en el Ejemplo 1.
Para ello, se seleccionaron ratas Wistar albinas de un peso comprendido entre 400 y 550 g al comienzo de las experiencias. La metodología seguida es la descrita en la normativa comunitaria recogida en la Directiva 79/831, Anexo VIII parte B, B2 (Métodos toxicológicos para la evaluación de las sustancias químicas) . El estudio se realizó durante un periodo de tiempo de 7 días, al cabo de los cuales se procedió a sacrificar a los animales supervivientes.
Se efectuaron ensayos utilizando dos diluciones distintas de la composición germicida obtenida en el Ejemplo 1, concretamente una dilución 1/10 y otra dilución 1/30. La dosis (2000 microl/kg peso) fue única en ambos casos y se aplicó el día 1 de la experiencia, observándose la mortalidad, morbilidad, comportamientos y signos de toxicidad después de la administración de la dosis en los tiempos siguientes: 30 minutos, 4 hr., 24 hr., 48 hr prolongándose durante los 7 días que duró la prueba.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
ENSAYO A:
N-Í de animales testados: 8 (machos)
Dosis: 2000 microl/kg peso
Dilución composición germicida Ejemplo 1: 1/10
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0001
P.inicial(q) Dosis i Hl ) P.finalíσ^ Observaciones
423 850 401 muerte
460 920 284 muerte
443 890 419 muerte 455 910 455 muerte
Todos los animales murieron antes de finalizar los ensayos. En consecuencia, a la dosis límite administrada (2000 microl/kg, dilución 1/10) se puso de manifiesto el comportamiento tóxico letal de dicha composición germicida en los animales ensayados (Normativa 84/449/CEE) .
ENSAYO B: Ns de animales testados: 8 (machos) Dosis: 2000 microl/kg peso Dilución composición germicida Ejemplo 1: 1/30
Figure imgf000021_0001
(*) Muerte al día siguiente de la administración,
a) Mortalidad: Todos los animales menos uno sobrevivieron hasta el final de la experiencia. b) Morbilidad: No se evidenció ningún signo de morbilidad. c) Necropsia: Todos los animales fueron sacrificados
HOJA SUSTITU I DA según normativa, observándose:
hígados: ligeramente friables con algunos focos degenerativos; pulmones: ligeramente congestivos; hipertrofia de ciego y colon con gran acumulo de gases; resto normal (bazo, ganglios mesentéricos, tracto digestivo, testículos, ríñones y corazones).
En consecuencia, a la dosis límite administrada (2000 microl/kg, dilución 1/30), correspondiente a la dosis máxima admisible para este tipo de estudios según la Directiva 84/449/CEE, no se ha evidenciado letalidad salvo en un único caso.
Como puede apreciarse se han realizado dos estudios de toxicidad límite de la composición germicida obtenida en el Ejemplo 1 a concentraciones 1/10 y 1/30 (55 mg/ml y 18.3 mg/ml respectivamente). Dado que la dosis administrada en ambos casos fue de 2000 microl/kg peso y estas dosis corresponden a unos 110 mg/kg y 36.6 mg/kg, se puede concluir afirmando que entre dichos valores se encuentra comprendida necesariamente la DL^,, ya que a 110 mg/kg se produce aproximadamente el 90% de muertes en animales, mientras que a 36.6 mg/kg se produce sólo la muerte en aproximadamente un 10% de los animales.
EJEMPLO 5 Estudio de Hipersensibilidad retardada en cobayos
Se realizaron una serie de pruebas al objeto de obtener información sobre los riesgos potenciales para la salud, en especial, de sensibilización de la piel, como resultado de exposiciones a dosis únicas de las composiciones
H JA SUSTIT I DA germicidas proporcionadas por la presente invención, en particular, de la composición germicida obtenida en el Ejemplo 1.
Para ello, se seleccionaron cobayos albinos, de 7-8 semanas de edad aproximada y de un peso comprendido entre 450 y 700 g al comienzo de las experiencias, que fueron cuidadosamente rasurados (24 horas antes de la aplicación) en los flancos donde se iban aplicar las muestras . La metodología seguida es la descrita en la normativa comunitaria recogida en la Directiva 79/831, Anexo VIII parte B, B2 (Métodos toxicológicos para la evaluación de las sustancias químicas). El estudio se realizó durante un periodo de tiempo de 28 días.
La muestra se administró sobre una gasa, protegiéndose con papel de aluminio, constituyendo un aposito no poroso colocado en el flanco del animal (región dorso-lateral). La concentración utilizada en los ensayos fue de 1/300 con respecto al producto puro.
Se prepararon dos grupos de animales, uno control formado por 5 animales y otro tratado formado por 5 machos y 5 hembras.
Procedimiento operativo: a) Fase de inducción
24 horas antes de iniciar los tratamientos, así como en los días 7 y 14, se rasuraron los flancos de los animales y los días 1, 8 y 15, a los animales a tratar se les aplicó en una superficie de 6 cm2 una muestra de la composición obtenida en el Ejemplo 1 a una dosis de 0.5 mi. Los animales fueron vendados alrededor de su dorso para evitar la retirada del aposito. Los animales control fueron sometidos al mismo procedimiento pero sin
HOJA SUSTITU I DA aplicarles composición germicida, b) Fase desencadenante
El día 28 del ensayo, se rasuró un área dérmica de la región dorso-lateral derecha en todos los animales (tratados y control). El día 29, los dos grupoos de animales fueron sometidos a la aplicación de 0.5 mi de la composición del Ejemplo 1 mediante cura oclusiva durante 6 horas. Posteriormente se levantó el vendaje y la piel fue cuidadosamente levantada.
La observación de las respuestas se realizó a las 24 y 48 horas siguientes a la última aplicación, obteniéndose los siguientes resultados:
GRUPO CONTROL DILUCIÓN: 1/300
SEXO P.I. P.F. 0
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
HOJA SUSTITU I DA
Figure imgf000025_0001
Evaluación de la reacción cutánea: Valor 0: Ningún eritema, sin respuesta Valor -: Eritema ligero (apenas perceptible)
A la vista de los resultados se puede afirmar que en las condiciones ensayadas, la composición del Ejemplo 1 no genera hipersensibilidad retardada por contacto.
Posteriormente se repitió el procedimiento anterior pero con una dilución de la composición del Ejemplo 1 de 1/10, obteniéndose en todos los casos un valor de 0r lo que supone que, incluso cuando se aplica a una dilución de 1/10 la composición del Ejemplo 1 no provoca Hipersensibildad retardada.
En definitiva, se puede afirmar que la composición obtenida en el Ejemplo 1 no produce hipersensibilidad retardada por contacto en cobayos a las dosis ensayadas.
HOJA SUSTITU I DA EJEMPLO 6
Ensayo de irritación/corrosión sobre conejos
Se aplicó sobre 3 conejos albinos 0.5 g de una muestra de la composición obtenida en el Ejemplo 1 con una dilución 1/10 mediante vendaje oclusivo en una superficie de 6 cma. Las zonas adyacentes no tratadas constituyeron los controles de la experiencia. La observación se realizó al cabo de 1, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación, prolongándose durante 7 días para evitar cualquier posible reacción posterior a los periodos de observación primarios.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Figure imgf000026_0001
Valor 0: Ningún eritema
En base a los resultados obtenidos se puede afirmar que la cmposición del Ejemplo 1 en la dosis de ensayo utilizada es NO IRRITANTE.
EJEMPLO 7
Ensayo de reversión mutaσénica
Al objeto de averiguar si la composición germicida obtenida en el Ejemplo 1 era cancerígena o mutagénica se realizó el test de Ames (Mutation Research 31, 346-347, 1972) y el test de Purchase (Mutation Research 99, 53-71, 1982), consistente en la reversión de mutantes de his' a his+ inducida por sustancias químicas capaces de producir
HOJA SU STITU I DA sustituciones de bases o mutaciones que alteran el marco de lectura del genoma de Salmonella Typhimurium .
Se utilizó una muestra de la composición obtenida en el Ejemplo 1 de 100 microlitros a una dilución de 1/50000. Los resultados obtenidos (datos no mostrados) permiten afirmar que: a) los valores de los controles negativos (agua destilada) están dentro de los rangos normales descritos en la literatura para las cepas ensayadas de Salmonella Typhimurium; b) los valores de los controles positivos fueron inductores de de respuesta genotóxica sustancial de magnitud similar a la esperada para las cepas ensayadas. Así, se manifiestan efectos positivos para el 2-aminofluoreno y la ciclofosfamida después de su biotransformación por enzimas microsomales y efectos positivos mutagénicos directos con azida sódica y 2- nitrofluoreno; y c) Tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica, no hubo un incremento significativo en el número de reyertantes en el rango de concentraciones ensayado, por lo que se puede concluir afirmando que la composición del Ejemplo 1, en las condiciones ensayadas no induce mutaciones en bacterias por lo que dicha composición, en las condiciones evaluadas no es mutagénica.
Descrito el objeto de la presente invención se declara que lo que constituye la esencialidad de la misma es lo que se menciona en las siguientes
HOJA SUSTITU I D A

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición germicida de amplio espectro que comprende una cantidad efectiva de los siguientes compuestos yodados:
a) yoduro de di etilalquilbencilalconio, de fórmula general (I)
Figure imgf000028_0001
donde n es un número entero comprendido entre 1 y 20, ambos inclusive; y
b) yoduro de una amida de amonio cuaternario de fórmula general (II)
Figure imgf000028_0002
donde R es un radical decilénico.
Composición germicida según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene además de los compuestos de fórmula (I) y (II) cantidades adecuadas de otros compuestos químicos capaces de ejercer una función esterilizante y desinfectante o de sinergizar y potenciar la acción de dichos compuestos (I) y (II).
HOJA SUSTITU I DA 3. Composición germicida según la reivindicación 2, caracterizada porque dichos compuestos adicionales se seleccionan entre:
un alcohol graso oxietilenado con 8 moles de óxido de etileno; Yodo metálico resublimado; propanotriol o glicerina; - un monoglicérido de ácido graso polioxietilenado; y Glicol
4. Composición . germicida según las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende:
- Yoduro de dimetil-estearil bencil alconio (I) 45%
- Yoduro de N-1-(3-trimetilamonio)-propil-uπdecilenamida (II) 10%
- Alcohol graso oxietilenado con 8 moles de Oxido de etiieno 10% - Yodo metálico resublimado 4%
- Monoglicérido de ácido graso poiioxietilenado 10%
- Glicerina 5% . Glicol 16>%
donde todas las proporciones expresadas son en % en peso respecto ai total de la composición.
5. Procedimiento para la obtención de una composición germicida que contiene los derivados yodados de las fórmulas (I) y (II) de la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de:
a) cargar un reactor provisto de medios de agitación con la cantidad adecuada de un cloruro de dimetilalquilbencilalconio, previamente fundido;
HOJA SUSTITU I DA b) añadir con agitación suave la cantidad apropiada de la amida de amonio cuaternario del ácido undecilénico; c) añadir la cantidad apropiada de glicol d) añadir lentamente el yodo metálico resublimado en la proporción estequiométrica adecuada aumentando ligeramente la agitación; e) añadir a continuación las cantidades adecuadas de: i) monoglicérido de ácido graso polioxietilenado; ii) glicerina; y iii) alcohol graso oxietilenado con 8 moles de óxido de etileno; f) añadirun ácido mineral hasta obtener un pH de aproximadamente 4.5.
6. Empleo de los compuestos yodados de fórmulas (I) y (II) de la reivindicación 1 como germicidas y fungicidas.
7. Empleo de las composiciones germicidas de las reivindicaciones 1 a 4 en la lucha contra infecciones nosocomiales en hospitales y en la industria conservera, farmacéutica e industrias relacionadas.
8. Empleo de la composición de la reivindicación 4 en la lucha contra infecciones nosocomiales en hospitales e industrias, y en la esterilización de instalaciones, aparatos e instrumentos.
HOJA SU STITU I DA
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