CN117700433A - 防腐消毒剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及卫生和医疗，尤其涉及消毒剂。得到了含有氯己定‑乙二胺四乙酸锌的水溶性螯合三元络合物作为活性成分的防腐消毒剂。本发明的技术效果是消毒防腐剂的高效性，同时具有显著的杀菌、抗结核、杀真菌、杀病毒和抗蠕虫效果，以及其安全性。
Description
技术领域
本发明涉及卫生和医疗，尤其涉及消毒剂。
背景技术
在医学、兽医学、农业等许多行业中都需要消毒。消毒是指消灭潜在的致病菌和病原性微生物。
消毒剂普遍用于医疗实践、日常使用和人类活动的许多其他领域中。在流行病的环境中或危险传染病传播的威胁下，消毒措施的作用尤其重要，在这方面，向医疗机构和人群提供有效的防腐消毒剂被列为国家级的重要问题。
对这些试剂的一般要求是有效抑制所有类型的病原性微生物群落，包括微生物、真菌和病毒感染的病原体，以及对人和环境的安全性。现有的药物仅部分地满足这些要求，因此开发新的防腐消毒剂仍然是必要的。
大多数消毒剂不能长时间使用，即超过四个月，因为形成了耐药性。几乎所有的消毒剂都含有表面活性物质(superficially active substances，SAS)、芳香剂、季胺化合物(quaternary amine compound，QAC)，属于第三类毒性(危险)，没有长效作用，需要用水洗掉。
许多消毒剂是危险的，并且不可能在人和动物面前使用这些消毒剂进行消毒。而且，许多消毒剂的溶液是引起金属表面腐蚀的电解质。
最著名的防腐消毒剂之一是氯己定(1,6-2-二-[双-(4-氯苯基双胍)己烷双葡糖酸盐)，它在医学、兽医学和家庭实践中应用了60多年，至今仍是最受欢迎的防腐消毒剂之一。由于对包括真菌在内的广泛的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的高杀菌活性，以及由于在与各种生物基质(血液、唾液、脓液等)接触期间保持高活性的能力，该试剂广受欢迎。
氯己定的抗微生物作用的机制发生在细胞膜水平上——它与成膜蛋白质、磷脂和多糖相互作用，导致微生物破坏。氯己定用作各种局部应用消毒剂的活性成分，它用于伤口清洗、烧伤、手术区消毒、皮肤消毒，但它有许多本质上的缺陷。特别是，它在室温下实际上不影响细菌孢子，因此它对形成孢子的病原体的作用很小。耐酸性微生物对氯己定不敏感，这些耐酸性微生物中就有结核病和麻风病的病原体。而且，缺乏显著的杀病毒活性是氯己定的一个严重缺陷。
文件US 20060094777 A1 04.05.2006揭示了ZnEDTA和氯己定复合物的组合使用。这种复合物可防止动物患乳腺炎。然而，这种复合物的效率还不够高。
Sivaranjani M,LiuF,WhiteAP,Synergistic activity of tetrasodium EDTA,ethanol and chlorhexidine hydrochloride against planktonic and biofilm cellsof clinically relevant pathogens,Journal of Global Antimicrobial Resistance(2020),2doi:https://doi.org/10.1016/j.jgar.2020.12.002揭示了氯己定和EDTA四钠的混合物。然而，在乙醇环境中，活性成分不形成螯合物，并且没有足够的杀菌活性。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有长效作用的有效试剂，能够用作防腐剂和消毒剂。
本发明的技术效果是消毒防腐剂的高效性，同时具有显著的杀菌、抗结核、杀真菌、杀病毒和抗蠕虫效果，以及其安全性。
本发明涉及一种防腐消毒剂，含有下式的氯己定-乙二胺四乙酸锌(1,6-二-[双-(4-氯苯基双胍)己烷-乙二胺四乙酸锌)的水溶性螯合三元络合物作为活性成分：
本发明还涉及所述试剂用作具有杀菌、抗结核、杀真菌、抗蠕虫和杀病毒作用的安全的络合剂的用途。
被称为“TRIGEXILON”的该试剂旨在用作具有长效作用的皮肤防腐消毒剂，用于清洁外科医生的手、手术和注射区域的外表；用于卫生清洁治疗和疾病预防机构医务人员的手；以及用于卫生清洁儿童保育幼儿园和学校设施、社会保障机构(养老院、残疾人之家等)卫生工作人员的手；用于清洁香水和化妆品企业(包括美容店)、公共餐饮、食品、乳品和家禽加工业等企业、市政服务对象的雇员的手。
该试剂还用于消毒房间、刚性家具、卫生设备(浴缸、水槽、抽水马桶)、日用织品、病人护理用品、医疗应用产品(包括牙科工具和内窥镜)、清洁用品、在医疗、儿童护理机构、市政对象和公共餐饮企业中存在细菌(包括结核)和真菌(包括念珠菌和皮肤癣菌)致病原感染的情况下的桌子和实验室玻璃器皿，以及用于预消毒清洁，包括与医疗应用产品(包括牙科工具、内窥镜)的消毒相结合。
该试剂具有以下特征：无色或略带淡黄色，透明或略呈乳光的无味液体。
根据国家标准12.1.007-76的急性毒性参数，“TRIGEХILON”试剂在用于皮肤时属于第4类低危险物质，在进入胃中时属于第4类低危险物质，根据挥发度(C20)，该试剂蒸气形式的吸入效应的危害较低。根据K.K.Sidorov分类法，该试剂在进入腹膜时属于第4类低毒性物质。该试剂的工作溶液对皮肤无致敏和刺激作用。气雾剂形式的工作溶液对眼睛和呼吸道的粘膜没有刺激作用。
“TRIGEХILON”含有0.36％的氯己定-乙二胺四乙酸锌的水溶性螯合三元络合物作为活性成分，以及99.64％的纯化水。
附图说明
图1示出了TRIGEXILON作用后结核分枝杆菌(M.tuberculosisHjyRv)试验菌株生长强度的变化。横轴为药物浓度，纵轴为以常规单位计的平均荧光强度。
图2示出了从0到1000m/z范围内断裂的部分(separate components)和螯合的三元氯己定-EDTA-锌络合物的范围。图注：峰ClG(H)+-505.222(氯己定)；峰(ClG+Zn)(H)+-567.144；峰(EDTA+Zn)H+-353.183；峰(ClG+EDTA+Zn)(H)+-859.3。
图3示出了TRIGEXILON的MALDI-MS范围m/z 500-900。
图4示出了TRIGEXILON的MALDI-MS范围m/z 800-900。
具体实施方式
本发明以如下方式实施。
该络合物的合成顺序包括将碱、EDTA二钠盐和氯化锌溶解在氯己定水溶液中。在此过程中形成了螯合的三元络合物[氯己定-EDTA-Zn]。
例如，为了在容量为100ml的容量瓶中获得络合物，将0.3g trilon B溶解，混合0.12g ZnCh和0.2g氯己定碱，然后用水使体积达到刻度。由此，合成了络合物。
该螯合的三元络合物为首次获得。
这种络合物的发明使得杀生物效果急剧增强和活性范围扩大。杀生物效果是由氯己定的螯形络合连接的形成所引起的。
通过CHN分析和电感连接等离子体的原子发射光谱法测定了氯己定-EDTA-Zn络合物的元素结构，使用的是光谱仪Optima 2100DV(PerkinElmer)。
在氯己定碱水溶液中，EDTA二钠盐与氯化锌形成分子量为858.3的螯形络合连接，通过MALDI-MS方法以质子化离子的形式显示为，质量m/z MH+859.3Da。
结果示出在图2、图3和图4中。
该络合物的结构包含中心四配位的双电荷锌阳离子、双电荷氯己定阳离子和完全去质子化的EDTA分子的四电荷阴离子。根据MALDI质谱中质量离子m/z MH+的相对强度以及该离子片段的性质来判断，所获得的络合物的特征在于与二元EDTA-Zn络合物的稳定性相当的高稳定性。氯己定-EDTA-Zn螯合三元络合物的稳定性可以用形成了分子内螯合来解释，因此该体系中的阳离子和阴离子片段在化学计量上相互平衡，总体上形成电中性分子。
质谱数据证明，在EDTA和锌的参与下，氯己定包含在牢固的三重络合物的结构中，这可以解释“Trigexilon”防腐杀菌剂增强的杀生物活性。“Trigexilon”具有杀菌、抗结核、杀真菌、杀病毒和抗蠕虫的作用。
通过MALDI-MS测量的“Trigexilon”的范围m/z 500-900证实了其包含在指定的1-2号样品中。
实施例1
“TRIGEXILON”杀菌活性的测定。
目前，双葡萄糖酸氯己定是最广泛使用的消毒溶液之一。
“TRIGEXILON”在杀生物活性水平和活性广度范围方面大大超过氯己定。在对细菌和病毒菌株的体外实验中，以及在实验室临床条件下对动物的体内实验中，证实了“TRIGEXILON”络合物的杀生物活性。氯己定-乙二胺四乙酸锌的水溶性螯合络合物(“TRIGEXILON”)在体外对一系列标准微生物的活性的比较研究表明，它比相应浓度的单独的双葡萄糖酸氯己定具有更高的抗微生物活性。具有0.05％活性剂(换算为氯己定)含量的水溶液用于研究。
通过在Petrie培养皿中培养物零生长区的面积评估了抗微生物活性，结果示出在表1中。
表1
因此，对于指定的细菌和真菌菌株，“TRIGEXILON”比双葡萄糖酸氯己定活性高4-5倍
实施例2
“TRIGEXILON”的抗蠕虫(Antihelminthic)作用。
在不同地区进行的研究表明，食肉蠕虫的卵对外部环境的污染程度高达33.98％至40.9％。较常见的蠕虫类型是犬弓首线虫，其卵在37.45％的阳性测试中被发现。在土壤样品中也经常发现圆线亚目(犬钩口线虫(Ancylostomacaninum)，犬狭头钩虫(Uncinariastenocephala))蠕虫的卵。从土壤40.54％-54.28％的阳性测试中检测出该亚目蠕虫的卵。在这一类生物蠕虫中，最常在土壤中发现的是带绦虫科(Taeniidae family)的卵。
所有这些蠕虫的卵对人类都有潜在的危险。
使用“TRIGEXILON”在24小时内导致66.8％的弓首蛔虫卵(toxocara eggs，Toxocaracanis)和98.23％的带绦虫卵(Taeniahydatigena)的外壳被破坏，这增加了它们对外部环境因素影响的敏感性，并且随着外部环境温度的升高或降低，在1小时后100％死亡。
同时应该注意的是，在视觉上保持其外壳完整性的弓首蛔虫卵中，它们的渗透性增加，向卵的悬液中加入亚甲蓝溶液导致所有未破坏的卵的外壳都被染色。
孵育受到“TRIGEXILON”溶液影响的弓首蛔虫卵没有发生幼虫期的发育。
在具有粪块和TRIGEXILON溶液的悬液中圆线虫卵(Strongylidae eggs，Strongylatasp.)停止发育。
12天的观察表明，不超过3.0±1.64％的蠕虫卵达到幼虫发育阶段。而在对照组中，观察到92.30±0.88％的卵有幼虫排出。
所有这些蠕虫的卵对人类都有潜在的危险，引入“TRIGEXILON”在幼虫阶段阻止了圆线虫卵的发育。
实施例3
“TRIGEXILON”络合物的抗结核作用。
“TRIGEXILON”络合物在体外和体内实验中均显示出显著的抗结核作用，这是相当出乎意料的，因为单独的氯己定本身对结核分枝杆菌(mycobacteria of tuberculosis，MBT)的作用非常小。为了制备细菌悬液，用无菌饮用水将培养物从琼脂上洗去。将获得的微生物悬液用无菌饮用水稀释至具有以下浊度的浓度：该浊度符合以L.A.Tarasevich，Rospotrebnadzor命名的联邦国家单一制企业医用生物药品标准化与控制研究所的浊度光学标准No.20，相当于2×109CFU/ml。
DS的工作溶液以4.5ml的体积倒入无菌试管中，“TRIGEXILON”对两种结核病模型都显示出保护作用，防止了受感染的小鼠死亡。在药物敏感株结核分枝杆菌H37Rv的模型中，“TRIGEXILON”与对照组相比显著降低了所有测试参数的数值。在14mg/kg的剂量下，“TRIGEXILON”的作用确实比在7.0mg/kg的剂量下更明显，也就是说，观察到的效果是剂量依赖性的。
在减少肺部侵袭数量方面，14mg/kg剂量的“TRIGEXILON”对两种结核病模型的活性与7mg/kg剂量的莫西沙星相同。
该药物的最小抑制浓度(MIC)通过荧光REMA法在实验室试验菌株结核分枝杆菌H37Rv和对异烟肼、利福平、链霉素和吡嗪酰胺具有多重耐药性的临床分离株5582的培养物上测定。MIC值被认为是平均荧光水平不显著超过生长对照平均水平的1％和/或曲线到达“平台”的出口点的药物浓度。
在100.0-0.4mcg/ml的浓度范围内，结核分枝杆菌5582菌株的“TRIGEXILON”测试结果以图形的形式示出在图1中。
根据在结核分枝杆菌H37RV模型上的体外测试结果，“TRIGEXILON”具有明确的抗结核活性(MIC值为6.2mkg/ml)。类似地，“TRIGEXILON”对抗药性菌株5582有效，同时MIC值达到3.1mcg/ml，这意味着活性比标准菌株结核分枝杆菌H37Rv高两倍。
实施例4
“TRIGEXILON”络合物的杀病毒作用。
测试中使用的测试病毒：
脊髓灰质炎病毒，疫苗株，1型，从以俄罗斯医学科学院的M.P.Chumakov命名的国家机构脊髓灰质炎和病毒性脑炎科学研究所获得。该病毒的滴度为6.5lg TCID50。
人腺病毒，5型，从俄罗斯卫生部以D.I.Ivanovsky命名的病毒研究所的国家病毒保藏中心，以N.F.Gamalei命名的联邦国家预算机构“流行病学和微生物学科学研究中心”(the State collection of viruses of the Institute of virology named afterD.I.Ivanovsky Federal State Budgetary Institution“Scientific Research Centerof epidemiology and microbiology named after N.F.Gamalei”of the RussianMinistry of Health)获得。病毒的滴度为5.5lg TCID50细胞。Vero绿猴肾细胞的缠绕培养物用于脊髓灰质炎病毒的研究，缠绕细胞系НЕр-2用于腺病毒的研究。
测试结果示出在下表2-5中。对该制剂杀病毒作用的研究表明，在通过擦拭法处理1.0至5.0分钟时，该制剂灭活脊髓灰质炎病毒的量为4.0-5.0lg TCID(表2)。对被脊髓灰质炎病毒污染的对象使用该试剂消毒的方式示出在表3中。在总计3分钟的清洁时间内，被污染对象上的腺病毒被抑制到4.0-4.5lg TCID50的量(表4)，这允许推荐表5中给出的消毒方式。
表2：在清洁被脊髓灰质炎病毒污染的测试对象时，试剂的杀病毒活性的研究。
表3：使用试剂对被脊髓灰质炎病毒污染的对象的消毒方式
表4：在清洁被腺病毒污染的测试对象时试剂的杀病毒活性的研究。
表5：使用该试剂对被腺病毒污染的对象的消毒方式
实施例5
“TRIGEXILON”试剂对幽门螺杆菌的影响的研究。
根据规定实验室研究及其评估卷册的规范性文件：指南P4.2.2643-10“用于评估消毒剂效率和安全性的实验室研究和测试方法”，使用悬浮法进行了“TRIGEXILON”试剂对幽门螺杆菌生长的影响的检测。根据P 4.2.2643-10第5.1条“消毒剂及其物质杀菌活性的研究和评估方法”中描述的技术进行了研究。检测了“TRIGEXILON”防腐消毒剂在不稀释的情况下对幽门螺杆菌生长的影响，暴露时间总计为5和30分钟。将幽门螺杆菌分离株播种到这类细菌的标准环境中，用作微生物的生长对照。通过固体营养环境中微生物生长的存在或不存在来评估研究结果(表6)。
表6：“TRIGEXILON”对幽门螺杆菌作用的研究。
因此，“TRIGEXILON”对幽门螺杆菌菌株的生长具有抑制作用。
所进行的研究表明：
推荐在存在细菌、病毒和真菌感染的情况下使用“TRIGEXILON”试剂作为具有长效作用的皮肤防腐消毒剂，用于清洁外科医生的手、手术和注射区域的外表；用于卫生清洁治疗和疾病预防机构医务人员的手；以及用于卫生清洁儿童保育幼儿园和学校设施、社会保障机构(养老院、残疾人之家等)卫生工作人员的手；用于清洁香水和化妆品企业(包括美容店)、公共餐饮、食品、乳品和家禽加工业等企业、市政服务对象的雇员的手。
“TRIGEXILON”对病原性细菌、真菌、结核分枝杆菌和病毒具有明确的消杀效果。
对于实验性结核病模型，系统地使用“TRIGEXILON”显示出与莫西沙星相当的医疗效果。这允许推荐“TRIGEXILON”作为治疗耐药型结核病的潜在药物进行进一步研究。
所开发的结构允许使用该试剂对各种医疗应用产品进行组合的消毒和预杀菌处理。
因此，新的三元氯己定-EDTA-Zn“TRIGEXILON”络合物对于病原性细菌、真菌、结核分枝杆菌具有显著的杀生物效果。“TRIGEXILON”在杀生物活性水平和活性广度范围方面大大超过了氯己定。
所进行的研究允许认为“TRIGEXILON”络合物不仅作为消毒剂，而且作为防腐药物(antiseptic medicine)，其可用于治疗耐药型的结核病和环境中蠕虫病病原体对人类和动物的侵入性发作。
Claims (2)
1.一种防腐消毒剂，含有下式的氯己定-乙二胺四乙酸锌的水溶性螯合三元络合物作为活性成分：
2.根据权利要求1所述的试剂的用途，用作一种具有杀菌、抗结核、杀真菌、抗蠕虫和杀病毒作用的安全的络合剂。
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