ES2233733T3 - Proteinas de fusion del receptor de il-1 usadas como antagonistas y metodos para obtenerlas y usarlas. - Google Patents
Proteinas de fusion del receptor de il-1 usadas como antagonistas y metodos para obtenerlas y usarlas.Info
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Abstract
Una molécula aislada de ácido nucleico que codifica para un polipéptido de fusión; tal polipéptido de fusión comprende los siguientes componentes polipeptídicos de fusión: (a) una parte de la unión a Interleuquina-1 (IL-1) del dominio extracelular del componente que determina la especificidad de un receptor de IL-1; (b) una parte de la unión a IL-1 de un dominio extracelular del componente transductor de señales de dicho receptor de IL-1 y (c) un componente multimerizante; tal componente multimerizante (c) multimeriza con un componente multimerizante (c) comprendido en otro de dichos polipéptidos de fusión para formar un multímero de dichos polipéptidos de fusión; tal multímero se une y atrapa IL-1 y, de este modo, actúa como un antagonista de IL-1.
Description
Proteínas de fusión receptor de
IL-1 usadas como antagonistas y métodos para
obtenerlas y usarlas.
El presente invento se refiere a proteínas de
fusión del receptor de IL-1 empleadas como
antagonistas de IL-1.
El documento WO93/19777 proporciona proteínas de
fusión que comprenden un polipéptido del receptor del factor de
necrosis tumoral (TNF-R) y, al menos, un polipéptido
adicional que se selecciona de entre una
interleuquina-1 (IL-1R) y un segundo
polipéptido TNF-R. El documento WO98/08969
proporciona la proteína soluble de la molécula accesoria del
receptor de interleuquina-1 (IL-1R
AcM), que es un miembro de la superfamilia de Ig, junto con
moléculas aisladas de ácido nucleico que codifican para
IL-1R AcM humana y vectores, células hospedadoras y
métodos recombinantes para producir dicha proteína. El documento
WO97/31010 proporciona un receptor proteico designado 2F1, la
secuencia de aminoácidos del cual se dice que indica que es un
miembro de la familia del receptor de IL-1. El
documento EP-A-0 460.846 proporciona
proteínas del receptor de tipo II de
interleuquina-1, ADNs y vectores de expresión que
codifican para IL-R de tipo II y procedimientos para
producir IL-1R de tipo II como productos de cultivos
celulares recombinantes.
Además, el documento WO95/11303 proporciona una
proteína antagonista de citoquinas capaz de unirse a una citoquina
para formar un complejo no funcional, que consta del componente
soluble que determina la especificidad \alpha del receptor de
citoquina y de un dominio extracelular de un componente \beta del
receptor de citoquina.
El invento proporciona una molécula de ácido
nucleico aislada que codifica para un polipéptido de fusión; tal
polipéptido de fusión consta de los siguientes componentes
polipeptídicos de fusión:
- (a)
- una parte de la unión a interleuquina-1 (IL-1) del dominio extracelular del componente que determina la especificidad de un receptor de IL-1;
- (b)
- una parte de la unión a IL-1 de un dominio extracelular del componente transductor de señales de dicho receptor de IL-1 y
- (c)
- un componente multimerizante;
tal componente multimerizante (c) multimeriza con
un componente multimerizante (c) incluido en otro de dichos
polipéptidos de fusión para formar un multímero de dichos
polipéptidos de fusión;
tal multímero se une y atrapa
IL-1 y, de este modo, actúa como un antagonista de
IL-1.
Figura 1: Componentes regulados de unión del
receptor en un modelo de un receptor genérico de citoquina. El
modelo indica que las citoquinas contienen hasta 3 lugares de unión
al receptor y que interaccionan con sus componentes del receptor al
unirse primero al componente \alpha opcional, seguido de unión a
\beta1 y luego a \beta2. Los componentes \beta de muchos
receptores de citoquinas interactúan a través de regiones proximales
de membrana (cajas sombreadas) con la familia Jak/Tyk de proteínas
tirosina quinasas citoplasmáticas. Sólo después de la dimerización
de los componentes \beta se inicia la transducción de señales,
según se esquematiza por las fosforilaciones (P) en tirosina de los
componentes \beta y de las quinasas Jak/Tyk.
Figuras 2A-2E: Secuencia de
nucleótidos, y su secuencia deducida de aminoácidos, que codifica
para el polipéptido de fusión designado 569 que es capaz de unir la
citoquina IL-1 para formar un complejo no
funcional.
Figura 3: Muestra que el atrapador 1SC569
(descrito en las Figs. 2A-2E) es capaz de
antagonizar los efectos de IL-1 y bloquear la
producción de IL-6 de células MRC5 tras tratamiento
con IL-1.
Figura 4: El atrapador de IL-1
humana bloquea los efectos in vivo de la
huIL-1 administrada exógenamente. Los ratones BALB/c
recibieron una inyección subcutánea de huIL-1 (0,3
\mug/kg) en el tiempo 0. Veinticuatro horas antes de la inyección
de huIL-1, se trató previamente a los animales bien
con vehículo o con un exceso molar de 150 veces del atrapador de
huIL-1. Dos horas antes del sacrificio (26 horas),
se volvió a someter a prueba a los ratones con una segunda inyección
de huIL-1 (0,3 \mug/kg, s.c.). Las muestras de
sangre se recogieron en varios tiempos y los sueros se sometieron a
ensayo en cuanto a los niveles de IL-1 (expresados
como media \pm DE; n = 5 por grupo).
Una molécula aislada de ácido nucleico que
codifica para un polipéptido de fusión; tal polipéptido de fusión
consta de los siguientes componentes polipeptídicos de fusión:
- (a)
- una parte de la unión a interleuquina-1 (IL-1) del dominio extracelular del componente que determina la especificidad de un receptor de IL-1;
- (b)
- una parte de la unión a interleuquina-1 de un dominio extracelular del componente transductor de señales de dicho receptor de IL-1 y
- (c)
- un componente multimerizante;
tal componente multimerizante (c) multimeriza con
un componente multimerizante (c) incluido en otro de dichos
polipéptidos de fusión para formar un multímero de dichos
polipéptidos de fusión;
tal multímero se une y atrapa
IL-1 y, de este modo, actúa como un antagonista de
IL-1.
Por "parte de la unión a
IL-1" lo que se entiende es la parte mínima del
dominio extracelular necesaria para unirse a IL-1.
Se acepta por los expertos en la técnica que una característica que
define a un receptor de citoquinas es la presencia de los dos
dominios tipo fibronectina que contienen cisteínas canónicas y de la
caja WSXWS (Bazan, J.F., 1990, PNAS 87: 6934-6938).
Las secuencias que codifican para los dominios extracelulares del
componente de unión del receptor de IL-1 y del
componente transductor de señales del receptor de
IL-1 pueden usarse también para crear el polipéptido
de fusión del invento. De forma similar, pueden emplearse secuencias
más largas que codifican para partes mayores de los componentes del
receptor de IL-1. Sin embargo, se contempla que
fragmentos menores que el dominio extracelular funcionarán para unir
IL-1 y, en consecuencia, el invento contempla
polipéptidos de fusión que incluyan la mínima parte del dominio
extracelular necesaria para unir IL-1 como la parte
de la unión a IL-1.
El invento comprende un "componente que
determina la especificidad" de un receptor de
IL-1 y un "componente transductor de señales"
de dicho receptor de IL-1. A pesar de la
nomenclatura empleada para designar un componente o subunidad
particular de un receptor de IL-1, un experto en la
técnica reconocería qué componente o subunidad de un receptor es
responsable de determinar la diana celular de la citoquina y, de ese
modo, conocería qué componente constituye el "componente que
determina la especificidad".
De forma similar, a pesar de la nomenclatura
empleada, un experto en la técnica conocerá qué componente o
subunidad de un receptor constituirá el "componente transductor de
señales". Según se emplea en esta memoria, el "componente
transductor de señales" es un componente del receptor nativo que
no es el componente que determina la especificidad y el cual no se
une, o lo hace débilmente, a citoquinas en ausencia del componente
que determina la especificidad. En el receptor nativo, el
"componente transductor de señales" puede participar en
señalización.
Ejemplos de los componentes del receptor que
pueden emplearse para preparar antagonistas de citoquinas de acuerdo
con el invento se exponen en la Tabla 1.
1. Greenfeder, et al., Journal
of Biological Chemistry 270: 13757-13765
(1995)-Véase la página 13.757, columna 1, línea 6
hasta columna 2, línea 3 y columna 2, líneas 10-12;
página 13.764, columna 2, últimas 3 líneas y página 13.765, columna
1, líneas 1-7;
2. Wesche, et al., Journal of
Biological Chemistry 272: 7727-7731
(1997). Véase la página 7.731, líneas
20-26.
Al preparar la secuencia de ácido nucleico que
codifica para el polipéptido de fusión del invento, el primer,
segundo y tercer componentes del polipéptido de fusión son
codificados por una cadena sencilla de nucleótidos la cual, cuando
se expresa mediante un sistema de hospedador vector, produce una
especie monómera del péptido de fusión. Los monómeros así expresados
multimerizan después debido a las interacciones entre los
componentes multimerizantes (los terceros componentes del
polipéptido de fusión). Elaborar los polipéptidos de fusión de esta
manera evita la necesidad de purificar las mezclas de heterodímeros
que resultarían si el primer y segundo componentes se elaborasen
como moléculas separadas y luego se multimerizasen. Por ejemplo, la
patente de EE.UU. nº 5.470.952, publicada el 28 de Noviembre de 1995
describe la elaboración de proteínas heterodímeras que funcionan
como antagonistas de CNTF o IL-6. Los heterodímeros
se purifican a partir de líneas celulares cotransfectadas con los
componentes alpha (\alpha) y beta (\beta) apropiados. Los
heterodímeros se separan entonces de los homodímeros empleando
métodos tales como la elución pasiva a partir de geles preparativos,
no desnaturalizantes, de poliacrilamida o mediante cromatografía
catiónica de intercambio de alta presión. La necesidad de esta etapa
de purificación se evita por los métodos del presente
invento.
invento.
Además, la solicitud internacional PCT WO
96/11213, publicada el 18 de Abril de 1996, titulada Inhibidores
dímeros de IL-4 declara que el solicitante ha
preparado homodímeros en los que dos receptores de
IL-4 se unen mediante un espaciador polímero y ha
preparado heterodímeros en los que un receptor de
IL-4 está unido mediante un espaciador polímero a
una cadena gamma de receptor de IL-2. El espaciador
polímero descrito es polietilenglicol (PEG). Los dos componentes de
receptor, IL-4R e IL-2Rgamma se
expresan separadamente y se purifican. Después se elaboran los
homodímeros y heterodímeros pegilados juntando los componentes entre
sí empleando reactivos bifuncionales de PEG. Una ventaja del
presente invento es que evita la necesidad de tales etapas de
purificación y pegilación costosas en tiempo y dinero.
En una realización del invento, la secuencia de
nucleótidos que codifica para el primer componente está en 5'
respecto de la secuencia de nucleótidos que codifica para el segundo
componente. En otra realización del invento, la secuencia de
nucleótidos que codifica para el primer componente está en 3'
respecto de la secuencia de nucleótidos que codifica para el segundo
componente. Pueden prepararse realizaciones adicionales del invento
en las que el orden del primer, segundo y tercer componentes
polipeptídicos de fusión estén cambiados de orden. Por ejemplo, si
la secuencia de nucleótidos que codifica para el primer componente
se designa 1, la secuencia de nucleótidos que codifica para el
segundo componente se designa 2 y la secuencia de nucleótidos del
tercer componente se designa 3, entonces el orden de los componentes
en el ácido nucleico aislado del invento, según se lee de 5' a 3'
puede tener cualquiera de las seis combinaciones siguientes: 1,2,3;
1,3,2; 2,1,3; 2,3,1; 3,1,2 ó 3,2,1.
La citoquina unida por el polipéptido de fusión
es la interleuquina-1.
En realizaciones preferidas del invento, el
componente multimerizante consta de un dominio derivado de
inmunoglobulina. Más específicamente, el dominio derivado de
inmunoglobulina puede seleccionarse del grupo que consiste en el
dominio Fc de IgG, la cadena pesada de IgG y la cadena ligera de
IgG. En otra realización, el componente multimerizante puede ser un
dominio Fc del que se han eliminado los cinco primeros aminoácidos
(incluída una cisteína) para producir un componente multimerizante
denominado Fc(\DeltaC1). Alternativamente, el componente
multimerizante puede ser un dominio Fc en el que una cisteína dentro
de los primeros cinco aminoácidos se ha sustituido por otro
aminoácido tal como, por ejemplo, serina o alanina.
El presente invento también proporciona
polipéptidos de fusión codificados por moléculas de ácido nucleico
aisladas del invento. Preferiblemente, los polipéptidos de fusión
están en forma multímera, debido a la función del tercer componente
multimerizante. En una realización preferida, el multímero es un
dímero. Componentes multimerizantes adecuados son secuencias que
codifican para una región bisagra de la cadena pesada de la
inmunoglobulina (Takahashi et al., 1982, Cell 29:
671-679); secuencias génicas de inmunoglobulinas y
sus partes. En una realización preferida del invento, las secuencias
génicas de inmunoglobulina, especialmente la que codifica para el
dominio Fc, se emplean para codificar el tercer componente
multimerizante.
El presente invento también contempla un vector
que comprende la molécula de ácido nucleico del invento según se
describe en esta memoria.
Se proporciona también un vector de expresión que
comprende una molécula de ácido nucleico del invento según se
describe en esta memoria, en el que la molécula de ácido nucleico
está unida operativamente a una secuencia de de control de la
expresión. También se proporciona un sistema de hospedador vector
para la elaboración de un polipéptido de fusión que comprende el
vector de expresión del invento que se ha introducido en una célula
hospedadora apropiada para la expresión del polipéptido de fusión.
La célula hospedadora apropiada puede ser una célula bacteriana tal
como E. coli, una célula de levadura tal como Pichia
pastoris, una célula de insecto tal como Spodoptera
frugiperda o una célula de mamífero tal como una célula COS,
CHO, 293, BHK o NS0.
El presente invento también proporciona métodos
para producir los polipéptidos de fusión del invento haciendo crecer
células de los sistemas hospedador vector descritos en esta memoria,
bajo condiciones que permiten producir los polipéptidos de fusión y
recuperar el polipéptido de fusión elaborado de esa manera.
La tecnología descrita en esta memoria puede
aplicarse a desarrollar un atrapador de citoquina para cualquier
citoquina que emplea un componente \alpha que confiere
especificidad, así como un componente \beta que, cuando se une al
componente de especificidad \alpha, tiene una afinidad mayor por
la citoquina que cualquier componente solo. En consecuencia, los
antagonistas de acuerdo con el invento son antagonistas de
interleuquina-1 [Greenfeder, et al., J. Biol.
Chem. 270: 13757-13765 (1995); Guo, et al.,
J. Biol. Chem. 270: 27562-27568 (1995)].
Las composiciones farmacéuticas para usar, de
acuerdo con el invento, incluyen los antagonistas descritos
anteriormente en un vehículo líquido, sólido o semisólido
farmacológicamente aceptable, unido a una molécula transportadora o
dirigidora (p. ej., anticuerpo, hormona, factor de crecimiento,
etc.) y/o incorporados dentro de liposomas, microcápsulas y
preparaciones de liberación controlada (incluyendo células que
expresan antagonista) antes de la administración in vivo. Por
ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender uno o más
antagonistas en una disolución acuosa, tal como agua estéril,
disolución salina, tampón fosfato o disolución dextrosa.
Alternativamente, los agentes activos pueden incluirse en una
formulación sólida (p. ej., cera) o semisólida (p. ej., gelatinosa)
que puede implantarse en un paciente que precisa de tal tratamiento.
La vía de administración puede ser cualquier modo de administración
conocido en la técnica, lo que incluye, pero no está limitado a,
intravenosamente, intratecalmente, subcutáneamente, por inyección
dentro del tejido afectado, intraarterialmente, intranasalmente,
oralmente o vía un dispositivo implantado.
La administración puede dar como resultado en la
distribución del agente activo del invento a través del cuerpo o en
un área localizada. Por ejemplo, en algunas afecciones que
comprometen a regiones distantes del sistema nervioso, la
administración intravenosa o intratecal del agente puede ser
deseable. En ciertas situaciones, un implante que contenga el agente
activo puede colocarse en o cerca del área lesionada. Implantes
adecuados incluyen, pero no están limitados a, implantes basados en
espuma en gel, cera o micropartículas.
Los dominios extracelulares de los receptores de
citoquina humana se obtuvieron mediante técnicas convencionales de
PCR, empleando ADNc de tejido (CLONTECH) clonado dentro del vector
de expresión pMT21 (Genetics Institute, Inc.) y las secuencias se
secuenciaron mediante técnicas convencionales empleando un
secuenciador de ADN ABI 373A y el kit de secuenciación Taq Dideoxy
Terminator Cycle (Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA). Para
el IL-1RAcP, se clonaron los nucleótidos 1 hasta
1.074 (correspondientes a los aminoácidos 1-358) de
la secuencia del Genbank AB006357. Para el IL-1RI,
se clonaron los nucleótidos 55 hasta 999 (correspondientes a los
aminoácidos 19-333) de la secuencia del Genbank
X16896.
Las secuencias de nucleótidos que codifican para
los atrapadores de citoquina se construyeron a partir de ADNs
individuales clonados (descritos supra) mediante técnicas
convencionales de clonación y PCR. Las secuencias se construyeron en
fase de tal modo que la secuencia que codifica para el primer
componente polipeptídico de fusión se fusionó a la secuencia que
codificaba para el segundo componente polipeptídico de fusión,
seguido por un dominio Fc (región bisagra, CH2 y CH3 de la IgG1
humana) como componente multimerizante. Nucleótidos extra se
insertaron en fase entre las secuencias que codifican para el primer
y el segundo componentes polipeptídicos de fusión para añadir una
región enlazadora entre los dos componentes (véanse las
Figuras 2A-2E, atrapador 569).
Para el atrapador 569 de IL-1
(Figura 2A a Figura 2E), el componente IL-1RAcP está
seguido por el componente IL-1RI en dirección 5' y
luego del dominio Fc. Los constructos finales se clonaron dentro del
vector de expresión de mamíferos pCDNA3.1 (STRATAGENE).
En la secuencia 569 (Figura 2A a Figura 2E), los
nucleótidos 1-1.074 codifican para el componente
IL1RAcP, los nucleótidos 1.075-1.098 codifican para
una región enlazadora, los nucleótidos 1.099-2.043
codifican para el componente IL1RI y los nucleótidos
2.044-2.730 codifican para el dominio Fc.
Los constructos de ADN fueron bien transfectados
de forma transitoria dentro de células COS o bien transfectados de
forma estable dentro de células CHO mediante técnicas convencionales
bien conocidas para los expertos en la técnica. Se recogieron los
sobrenadantes y se purificaron mediante cromatografía de afinidad de
proteína A y por cromatografía de exclusión por tamaño mediante
técnicas convencionales. (Véase como ejemplo Harlow y Lane,
Antibodies - A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory,
1988).
Las células de fibroblastos pulmonares humanas
MRC5 responden a la IL-1 por secreción de
IL-6 y, de este modo, se emplearon para someter a
ensayo la capacidad de los atrapadores de IL-1 para
bloquear la producción de IL-6 dependiente de
IL-1. El atrapador de IL1 1SC569 (Figura
2A-Figura 2E) se sometió a ensayo frente a
IL-1-RI.Fc, que es el dominio
extracelular del receptor tipo I de IL-1 fusionado a
un dominio Fc.
Las células MRC5 se suspenden en medio a 1 x
10^{5} células por ml y 0,1 ml de células se siembran (10.000
células por pocillo) dentro de pocillos de una placa de cultivo de
tejidos de 96 pocillos. Las placas se incuban durante 24 horas a
37ºC en un incubador humidificado con un 5% de CO_{2}.
El atrapador de IL-1 y la
IL-1 recombinante humana, a diversas dosis, se
incuban previamente en una placa de cultivo de tejidos de 96
pocillos y se incuban durante 2 horas a 37ºC. 0,1 ml de esta mezcla
se añade entonces a la placa de 96 pocillos que contiene las células
MRC5, de modo que la concentración final de atrapador de
IL-1 es de 10 nM y las concentraciones finales de
IL-1 varían desde 2,4 pM hasta 5 nM. Los pocillos
control contienen atrapador solo o nada.
Las placas se incuban entonces a 37ºC durante 24
horas en un incubador humidificado con un 5% de CO_{2}. El
sobrenadante se recoge y se someten a ensayo los niveles de
IL-6 empleando el kit de inmunoensayo R&D
Systems Quantikine de acuerdo con las instrucciones del
fabricante.
La Figura 3 muestra que el atrapador 569 (Figura
2A-Figura 2E) es capaz de antagonizar los efectos de
IL-1 y de bloquear la producción de
IL-6 de las células MRC 5 tras tratamiento con
IL-1. A una concentración de 10 nM, el atrapador 569
es capaz de bloquear la producción de IL-6 hasta una
concentración de IL-1 de 3 nM. En contraste,
IL-1RI.Fc es un antagonista mucho peor de
IL-1. Sólo es capaz de bloquear los efectos de
IL-1 hasta aproximadamente 10-20 pM.
De este modo, el atrapador 569 es aproximadamente 100x mejor en el
bloqueo de IL-1 que IL1RI.Fc.
La IL-1 es una citoquina
proinflamatoria. Se ha mostrado que la administración sistémica de
IL-1 produce respuestas agudas en animales, que
incluyen hiperglucemia transitoria, hipoinsulinemia, fiebre,
anorexia y niveles séricos aumentados de
interleuquina-6 (IL-6) (Reimers,
1998). Dado que los ratones responden tanto a la
IL-1 murina como a la humana, puede emplearse
IL-1 humana y pueden evaluarse los efectos de unión
in vivo de antagonistas específicos de IL-1
humana. Este modelo agudo de ratón se empleó para determinar la
capacidad de un atrapador de IL-1 humana para
antagonizar los efectos in vivo de IL-1
humana administrada exógenamente. Esto proporciona una indicación
rápida de la eficacia in vivo del atrapador de
IL-1 humana y puede emplearse como ensayo para
ayudar en la selección de moléculas.
Los ratones recibieron inyecciones subcutáneas de
IL-1 humana (0,3 \mug/kg). Veinticuatro horas
antes de la inyección de IL-1 humana, los animales
se trataron previamente bien con transportador o bien con un exceso
molar de 150 veces de atrapador de IL-1 humana (0,54
mg/kg). Dos horas antes del sacrificio (26 h), los ratones
recibieron una segunda inyección de IL-1 humana (0,3
\mug/kg). Las muestras de sangre se recogieron en varios tiempos y
los sueros se sometieron a ensayo en cuanto a niveles de
IL-6.
La administración exógena de IL-1
humana dio como resultado en una inducción drástica de los niveles
séricos de IL-6. A un exceso molar de 150 veces, el
atrapador de IL-1 humana bloqueó completamente el
aumento de IL-6 (Figura 4). Además, los efectos del
atrapador de IL-1 persistieron durante al menos
otras 24 horas, lo que impidió un aumento de IL-6
incluso cuando la IL-1 se administró de nuevo
(Figura 4). Esta eficacia de tan larga duración sugiere que pueda no
resultar necesaria la inyección diaria de un atrapador de
IL-1 en aplicaciones crónicas.
El presente invento no debe limitarse en su
alcance por las realizaciones específicas descritas en esta memoria.
De hecho, varias modificaciones del invento además de las descritas
en esta memoria se harán aparentes a los expertos en la técnica a
partir de la descripción antedicha y de las figuras acompañantes.
Tales modificaciones pretenden incluirse en el alcance de las
reivindicaciones anexas.
Claims (19)
1. Una molécula aislada de ácido nucleico que
codifica para un polipéptido de fusión; tal polipéptido de fusión
comprende los siguientes componentes polipeptídicos de fusión:
- (a)
- una parte de la unión a Interleuquina-1 (IL-1) del dominio extracelular del componente que determina la especificidad de un receptor de IL-1;
- (b)
- una parte de la unión a IL-1 de un dominio extracelular del componente transductor de señales de dicho receptor de IL-1 y
- (c)
- un componente multimerizante;
tal componente multimerizante (c) multimeriza con
un componente multimerizante (c) comprendido en otro de dichos
polipéptidos de fusión para formar un multímero de dichos
polipéptidos de fusión;
tal multímero se une y atrapa
IL-1 y, de este modo, actúa como un antagonista de
IL-1.
2. La molécula aislada de ácido nucleico de la
reivindicación 1, en la que el componente (a) de dicho polipéptido
de fusión comprende una parte de la unión a IL-1 del
dominio extracelular de IL-1R de tipo I y el
componente (b) comprende una parte de la unión a
IL-1 de un dominio extracelular de
IL-1R AcP.
3. La molécula aislada de ácido nucleico de la
reivindicación 1, en la que el componente (a) de dicho polipéptido
de fusión comprende una parte de la unión a IL-1 del
dominio extracelular de IL-1R de tipo II y el
componente (b) comprende una parte de la unión a
IL-1 de un dominio extracelular de
IL-1R AcP.
4. La molécula aislada de ácido nucleico de una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
multímero es un dímero.
5. La molécula aislada de ácido nucleico de una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
componente multimerizante comprende un dominio derivado de
inmunoglobulina.
6. La molécula aislada de ácido nucleico de la
reivindicación 5, en la que el dominio derivado de inmunoglobulina
se selecciona de entre el dominio Fc de IgG, la cadena pesada de IgG
y la cadena ligera de IgG.
7. La molécula aislada de ácido nucleico de una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
secuencia nucleotídica que codifica para el componente (a) se
encuentra en 5' respecto de la secuencia nucleotídica que codifica
para el componente (b).
8. La molécula de ácido nucleico de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la secuencia
nucleotídica que codifica para el componente (a) se encuentra en 3'
respecto de la secuencia nucleotídica que codifica para el
componente (b).
9. Un multímero que comprende de dos o más
polipéptidos de fusión codificados por las moléculas de ácido
nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, tal
multímero se une y atrapa IL-1 y actúa como un
antagonista de IL-1.
10. Un multímero de la reivindicación 9 que es un
dímero que comprende dos de dichos polipéptidos de fusión.
11. Un vector que comprende la molécula de ácido
nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Un vector de expresión que comprende una
molécula de ácido nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8, en el que la molécula de ácido nucleico está unida
operativamente a una secuencia de control de la expresión.
13. Un sistema hospedador vector para la
producción de un polipéptido de fusión, el cual comprende el vector
de expresión de la reivindicación 12 en una célula hospedadora.
14. El sistema hospedador vector de la
reivindicación 13, en el que la célula hospedadora es una célula
bacteriana, célula de levadura, célula de insecto o célula de
mamífero.
15. El sistema hospedador vector de la
reivindicación 13, en el que la célula hospedadora es E.
coli, una célula COS, una célula CHO, una célula 293, una célula
BHK o una célula NS0.
16. Un método para producir polipéptidos de
fusión que comprende células en crecimiento del sistema hospedador
vector de la reivindicación 13, 14 ó 15, en condiciones que permiten
producir los polipéptidos de fusión y recuperar los polipéptidos de
fusión producidos de esta manera.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación
16, que comprende además el permitir a dichos polipéptidos de fusión
formar multímeros de polipéptidos de fusión, según se define en la
reivindicación 9.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación
17, en el que dichos multímeros son dímeros según se define en la
reivindicación 10.
19. Una composición farmacéutica que comprende un
multímero de la reivindicación 9 o un dímero de la reivindicación 10
en un vehículo líquido, sólido o semisólido farmacológicamente
aceptable, enlazado a una molécula transportadora o dirigidora y/o
incorporado dentro de liposomas, microcápsulas o de una preparación
de liberación controlada.
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