PL201246B1 - Izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, multimer obejmujący dwa lub więcej polipeptydów fuzyjnych, wektor, wektor ekspresyjny, układ wektor-gospodarz do wytwarzania polipeptydu fuzyjnego, sposób wytwarzania polipeptydów fuzyjnych i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, multimer obejmujący dwa lub więcej polipeptydów fuzyjnych, wektor, wektor ekspresyjny, układ wektor-gospodarz do wytwarzania polipeptydu fuzyjnego, sposób wytwarzania polipeptydów fuzyjnych i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL201246B1 PL201246B1 PL348529A PL34852999A PL201246B1 PL 201246 B1 PL201246 B1 PL 201246B1 PL 348529 A PL348529 A PL 348529A PL 34852999 A PL34852999 A PL 34852999A PL 201246 B1 PL201246 B1 PL 201246B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- component
- cell
- domain
- fusion
- binding
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 47
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 19
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 76
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 76
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 35
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 29
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 16
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124084 Interleukin 1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100026017 Interleukin-1 receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149731 Interleukin-1 receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- -1 for example Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Izolowana cz asteczka kwasu nukleinowego koduj aca polipeptyd fuzyjny, znamienna tym, ze obejmuje: a) fragment wiaz acy interleukin e 1 (IL-1) domeny zewn atrzkomórkowej sk ladnika determinuj a- cego specyficzno sc receptora IL-1; b) fragment wi azacy IL-1 domeny zewn atrzkomórkowej sk ladnika przenosz acego sygna l receptora IL-1; c) sk ladnik multimeryzuj acy; przy czym sk ladnik multimeryzuj acy c) laczy si e ze sk ladnikiem multimeryzuj acym c) zawartym w innym polipeptydzie fuzyjnym tworz ac multimer tych polipetydów fuzyjnych; i przy czym multimer wiaze i zatrzymuje IL-1, i dzia la jako antagonista IL-1. PL PL PL PL
Description
(21) Numer zgłoszenia: 348529 (13) (22) Data zgłoszenia: 22.09.1999 (51) IntCL
C12N 15/62 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C12N 15/12 (2006°1)
22.09.1999, PCT/US99/22045 C07K 14/715 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.04.2000, WO00/18932 PCT Gazette nr 14/00
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
| Izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, ,5., multimeaobejmujący dwa lub więcej poiipeptydów , wektor, ( ) wektoa ekspresyjny, układ v^^łtorrg^c^^i^c^c^^z: do wytwarzania poNpeptydu fuzyjnego, sposób wytwarzania polipeptydów fuzyjnych i kompozycja farmaceutyczna | |
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: 25.09.1998,US,60/101,858 | REGENERON PHARMACEUTICALS, INC., Tarrytown,US |
| 19.05.1999,US,09/313,942 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.06.2002 BUP 12/02 | Neil Stahl,Carmel,US George D. Yancopoulos,Yorktown Heights,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09 | (74) Pełnomocnik: Elżbieta Pietruszyńska-Dajewska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1 . lodowana ząąstczkka kwauu ukkleinoweoo kddująaa ooliepptdO fuyyjyy , naaminnaatym, że obejmuje:
a) fragment wiążący interleukinę 1 (IL-1) domeny zewnątrzkomórkowej składnika determinującego specyficzność receptora IL-1;
b) fragment wiążący IL-1 domeny zewnątrzkomórkowej składnika przenoszącego sygnał receptora IL-1;
c) składnik multimeryzujący;
przy czym składnik multimeryzujący c) łączy się ze składnikiem multimeryzującym c) zawartym w innym polipeptydzie fuzyjnym tworząc multimer tych polipetydów fuzyjnych; i przy czym multimer wiąże i zatrzymuje IL-1, i działa jako antagonista IL-1.
PL 201 246 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, multimer obejmujący dwa lub więcej polipeptydów fuzyjnych, wektor, wektor ekspresyjny, układ wektor-gospodarz do wytwarzania polipeptydu fuzyjnego, sposób wytwarzania polipeptydów fuzyjnych i kompozycja farmaceutyczna.
W publikacji patentowej nr WO 93/19777 ujawniono białka fuzyjne obejmujące polipeptyd receptora czynnika martwicy nowotworu i co najmniej jeden dodatkowy polipeptyd wybrany spośród interleukiny 1 (IL-1R) i drugiego polipeptydu TNF-R. W publikacji patentowej nr WO 98/08969 ujawniono rozpuszczalne białko cząsteczki pomocniczej receptora interleukiny 1 (IL-1R AcM), które jest członkiem nadrodziny Ig oraz izolowane cząsteczki kwasu nukleinowego kodujące ludzkie ILR-1 AcM, wektory komórki gospodarza i rekombinacyjne metody ich wytwarzania. W publikacji patentowej nr WO 97/31010 ujawniono białko receptorowe oznaczone jako 2F1, sekwencję aminokwasową, która, jak się uważa, wskazuje, że to białko jest członkiem rodziny receptora IL-1. W opisie EP-A-0 460, 846 ujawniono białka receptora IL-1 typu II, DNA i wektory ekspresyjne kodujące IIL-R oraz sposoby wytwarzania IL-1 R typu II jako produktów rekombinowanej hodowli komórkowej.
Ponadto w publikacji nr WO 95/11303 ujawniono białko antagonisty cytokiny zdolne do wiązania się z cytokiną z utworzeniem niefunkcjonalnego kompleksu obejmującego rozpuszczalny składnik α determinujący specyficzność receptora oraz zewnątrzkomórkową domenę składnika β receptora cytokinowego.
Przedmiotem wynalazku jest izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, charakteryzująca się tym, że obejmuje:
a) fragmenn wiążący interleukinę 1 (IL--1 domeny zewnątrzkomórkowej składnika determinującego specyficzność receptora IL-1;
b) fraamθnt wiążącc i L·- domenyzzwnątrzkomórkowej sskaanika przznoszącceo syynał reecetora IL-1;
c) składnik multimeryzujący;
przy czym składnik multimeryzujący c) łączy się ze składnikiem multimeryzującym c) zawartym w innym polipeptydzie fuzyjnym tworząc multimer tych polipeptydów fuzyjnych; i przy czym multimer wiąże i zatrzymuje IL-1, i działa jako antagonista IL-1.
Korzystnie składnik a) białka fuzyjnego obejmuje fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny typu I IL-1 R a składnik b) fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny IL-1R AcP.
Korzystnie składnik a) białka fuzyjnego obejmuje fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny typu II IL-1 R a składnik b) fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny IL-1 R AcP.
Korzystnie multimer stanowi dimer.
Korzystnie składnik multimeryzujący obejmuje domenę pochodzącą z immunoglobuliny.
Korzystniej domena pochodząca z immunoglobuliny jest wybrana spośród domeny Fc z IgG, łańcucha ciężkiego z IgG oraz łańcucha lekkiego z IgG.
Korzystnie sekwencja nukleotydowa kodująca składnik a) znajduje się przed sekwencją kodującą składnik b).
Korzystnie sekwencja nukleotydowa kodująca składnik a) znajduje się za sekwencją kodującą składnik b).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto multimer obejmujący dwa lub więcej polipeptydów fuzyjnych, charakteryzujący się tym, że kodowane są one przez dowolną cząsteczkę kwasu nukleinowego określoną w zastrz. 1-8, przy czym multimer wiąże się i zatrzymuje IL-1, i działa jako antagonista IL-1.
Korzystnie stanowi dimer obejmujący dwa takie polipeptydy fuzyjne.
Przedmiotem wynalazku jest również wektor, charakteryzujący się tym, że obejmuje dowolną cząsteczkę kwasu nukleinowego określoną powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także wektor ekspresyjny, charakteryzujący się tym, że obejmuje dowolną cząsteczkę kwasu nukleinowego określoną powyżej, przy czym cząsteczka kwasu nukleinowego jest operacyjnie połączona z sekwencją kontrolną ekspresji.
Przedmiotem wynalazku jest też układ wektor-gospodarz do wytwarzania polipeptydu fuzyjnego, charakteryzujący się tym, że obejmuje wektor ekspresyjny określony powyżej oraz komórkę gospodarza.
Korzystnie komórkę gospodarza stanowi komórka bakteryjna, komórka drożdży, komórka owadzia lub komórka ssacza.
Korzystnie komórkę gospodarza stanowi komórka E. coli, komórka COS, komórka CHO, komórka 293, komórka BHK lub komórka NSO.
PL 201 246 B1
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania polipeptydów fuzyjnych, polegający na tym, że hoduje się komórki układu wektor-gospodarz określone powyżej w warunkach pozwalających na wytwarzanie tych polipeptydów fuzyjnych i odzyskuje się tak wytworzone polipeptydy fuzyjne.
Korzystnie ponadto obejmuje etap, w którym pozwala się na tworzenie multimerów polipeptydów fuzyjnych określonych powyżej. Korzystniej jako multimery otrzymuje się dimery określone powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że obejmuje multimer określony powyżej, lub dimer określony powyżej, w farmakologicznie dopuszczalnej cieczy, nośniku stałym lub semi-stałym, połączony z nośnikiem lub cząsteczką ukierunkowującą i/lub wprowadzony do liposomów, mikrokapsułek lub preparatu o kontrolowanym uwalnianiu.
Rozwiązania według wynalazku zilustrowano na rysunku, figury 1-4.
Figura 1. Uporządkowane wiązanie składników receptora w modelu generycznego receptora cytokiny. Model wskazuje, że cytokiny zawierają do 3 miejsc wiążących receptor i oddziaływują z innymi składnikami receptora poprzez wiązanie pierwszego opcjonalnego składnika α, następnie wiązanie β1, a potem β2. Składniki β dla wielu receptorów cytokinowych oddziaływują przez regiony przezbłonowe (zacienione pola) z rodziną Jak/Tyk cytoplazmatycznych białkowych kinaz tyrozynowych. Dopiero po dimeryzacji składników β rozpoczynane jest przekazywanie sygnału, co schematycznie przedstawiono jako fosforylacje tyrozynowe (P) składników β i kinaz Jak/Tyk.
Figura 2A-2E: Kodująca sekwencja nukleotydowa i przypuszczalna sekwencja aminokwasowa białka fuzyjnego oznaczonego jako 569, które jest zdolne do wiązania cytokiny IL-1 z utworzeniem nieczynnego kompleksu.
Figura 3. Przedstawia, że białko chwytające 1SC569 (opisane na fig. 2A-2E) jest zdolne antagonizować działanie IL-1 i blokować produkcję IL-6 przez komórki MRC 5 po potraktowaniu ich IL-1.
Figura 4. Białko chwytające ludzką IL-1 blokuje in vivo działanie podawanej egzogennie huIL-1. Myszy BALB/c zaszczepiano podskórnie huIL-1 (0,3 pg/kg) w czasie 0. Dwadzieścia cztery godziny przed wszczepieniem huIL-1, zwierzęta traktowano wstępnie nośnikiem lub 150-krotnym nadmiarem molarnym białka chwytającego huIL-1. Dwie godziny przed uśmierceniem (26 godz.), myszy zaszczepiano ponownie drugą porcją huIL-1 (0,3 pg/kg, podskórnie). Próbki krwi zbierano w różnych czasach i testowano surowice na poziom IL-1 (wyrażone jako średnia +/- SEM, n=5 na grupę).
Jako „fragment wiążący -1 rozumie się minimalny fragment domeny zewnątrzkomórkowej, konieczny do wiązania lL-1. Jest jasne dla specjalisty, że definiującą charakterystykę receptora IL-1 jest obecność dwóch domen podobnych do fibronektyny, które zawierają kanoniczne cysteiny z regionu kasety WSXWS (Bazan, J.F., 1990, PNAS 87: 6934-6938). Sekwencje kodujące domeny zewnątrzkomórkowe składnika wiążącego receptora IL-1 i składnika przenoszącego sygnał receptora IL-1 mogą być także wykorzystane do otrzymywania określonego tu fuzyjnego polipeptydu. Jednakże, uważa się, że fragmenty mniejsze niż domena zewnątrzkomórkowa będą aktywnie wiązać IL-1 i dlatego też, wynalazek rozważa polipeptydy fuzyjne obejmujące minimalny fragment domeny zewnątrzkomórkowej konieczny do związania IL-1 jako fragment wiążący IL-1.
Wynalazek obejmuje „składnik określający specyficzność z receptora IL-1 i „składnik przenoszący sygnał z receptora IL-1. Niezależnie od nomenklatury zastosowanej do oznaczania poszczególnych składników lub podjednostek receptora IL-1, specjalista jest w stanie rozpoznać, który składnik lub podjednostka receptora jest odpowiedzialny za określanie celu komórkowego cytokiny, i będzie wiedział, który ze składników stanowi „składnik określający specyficzność. Podobnie, niezależnie od zastosowanej nomenklatury, specjalista będzie wiedział, który składnik lub podjednostka receptora będą stanowić „składnik przenoszący sygnał. Stosowane tu określenie „składnik przenoszący sygnał dotyczy składnika natywnego receptora, który nie jest składnikiem określającym specyficzność i który nie wiąże się, lub wiąże się słabo z cytokiną w nieobecności składnika określającego specyficzność. W receptorze natywnym, „składnik przenoszący sygnał może uczestniczyć w przenoszeniu sygnału.
Przykłady składników receptora, które można zastosować do wytworzenia antagonistów tu opisanych przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
| Cytokina | składnik określający specyficzność | składnik przenoszący sygnał |
| Interleukina 1 (IL-1) | typ I IL-1R (ref. 1) typ II IL-1R (ref. 1) IL-1RI (ref. 2) IL-1RII (ref. 2) | IL-1R AcP (ref. 1, 2) |
PL 201 246 B1
Refencje cytowane w Tabeli 1:
1. Greenfeder, i wsp., Journal of Biological Chemistry 270: 13757-13765 (1995) - patrz str. 13757, kol. 1, linia 6 do kol. 2, linia 3 i kol. 2, linie 10-12; str. 13764, kol. 2, ostatnie 3 linie i strona 13765, kol. 1, linie 1-7;
2. Wesche, i wsp. Journal of Biological Chemistry 272: 7727-7731 (1997), patrz str. 7731, linie 20-26.
W przygotowaniu sekwencji kwasu nukleotydowego kodującej polipeptyd fuzyjny według wynalazku, pierwszy, drugi i trzeci składnik polipeptydu fuzyjnego są kodowane przez pojedynczą nić nukleotydów, która ekspresjonowana w układzie wektor-gospodarz, daje monomeryczny polipeptyd fuzyjny. Ekspesjonowane monomery mogą następnie multimeryzować ze względu na oddziaływania pomiędzy składnikami multimeryzującymi (stanowiącymi trzeci składnik polipeptydu fuzyjnego). Otrzymywanie w ten sposób polipeptydów fuzyjnych zapobiega konieczności oczyszczania heterodimerycznej mieszaniny, która może powstać w przypadku, gdy pierwszy i drugi składnik są produkowane jako oddzielne cząsteczki i następnie poddawane multimeryzacji.
Przykładowo, zgłoszenie patentowe U.S. nr: 5,470,952 złożone 28 listopada 1995 opisuje produkcję białek heterodimerycznych, które działają jako antagoniści CNTF lub IL-6. Heterodimery są oczyszczane z linii komórkowych transfekowanych jednocześnie odpowiednimi składnikami alfa (α) i beta (β). Następnie heterodimery są oddzielane od homodimerów za pomocą metod takich jak pasywna elucja z preparatu, niedenaturujące żele poliakrylamidowe, lub wysokociśnieniowa chromatografia kationo wymienna.
Konieczność wykonywania tych etapów oczyszczania została pominięta zgodnie z wynalazkiem.
Ponadto, międzynarodowe zgłoszenie PCT WO 96/11213 opublikowane 18 kwietnia 1996 zatytułowane „Dimeryczne Inhibitory IL-4, stwierdza, że zgłaszający przygotował homodimery, w których dwa receptory IL-4 są związane poprzez polimerowy łącznik i otrzymał heterodimery w których receptor IL-4 jest połączony przez polimerowy łącznik z łańcuchem gamma receptora IL-2. Opisywanym łącznikiem polimerowym jest glikol polietylenowy (PEG). Dwa składniki receptorowe, IL-4R i IL-2R gamma są osobno ekspresjonowane i oczyszczane. Pegylowane homodimery i heterodimery są następnie otrzymywane poprzez łączenie składników za pomocą dwufuncyjnego odczynnika PEG. Zaletą niniejszego wynalazku jest pominięcie czasochłonnych i kosztownych etapów oczyszczania i pegylacji.
W korzystnej realizacji wynalazku, sekwencja nukleotydowa kodująca pierwszy składnik znajduje się przed sekwencją nukleotydową kodującą drugi składnik. W innej realizacji wynalazku sekwencja nukleotydowa kodująca pierwszy składnik znajduje się za sekwencją nukleotydową kodującą drugi składnik. Dalsze realizacje wynalazku mogą być otrzymywane poprzez zmianę kolejności pierwszego, drugiego i trzeciego składnika polipeptydu fuzyjnego. Przykładowo, jeśli sekwencję kodującą pierwszy składnik oznaczymy jako 1, sekwencję kodującą drugi składnik oznaczymy jako 2, a sekwencję kodującą trzeci składnik oznaczymy jako 3, to porządek składników w izolowanym kwasie nukleinowym według wynalazku czytana od 5' do 3' końca może przyjmować następujące sześć kombinacji: 1,2,3; 1,3,2; 2,1,3; 2,3,1; 3,1,2 albo 3,2,1.
Cytokiną wiązaną przez fuzyjny polipeptyd jest interleukina 1.
W korzystnej realizacji wynalazku składnik multimeryzujący zawiera domenę pochodzącą z immunoglobuliny. Korzystnie domena pochodząca z immunoglobuliny jest wybrana z grupy w której skład wchodzą: domena Fc z IgG, łańcuch ciężki z IgG oraz łańcuch lekki z IgG. W innej realizacji, składnik multimeryzujący może być domeną Fc, z której usunięto pierwsze pięć aminokwasów (obejmujących cysteinę) w celu uzyskania składnika multimeryzującego określanego jako Fc(AC1). Alternatywnie, składnik multimeryzujący może być domeną Fc, w której pierwsze pięć aminokwasów zostało zastąpione innym aminokwasem takim jak, przykładowo seryna lub alanina.
Przez izolowaną cząsteczkę kwasu nukleinowego według wynalazku kodowany jest polipeptyd fuzyjny. Korzystnie, M polipeptydy fuzyjne są w postaci multimerycznej, ze względu na działanie trzeciego składnika multimeryzacyjnego. W korzystnej realizacji, multimer jest dimerem. Odpowiednimi składnikami multimeryzacyjnymi są sekwencje kodowane przez region zawiasowy łańcucha ciężkiego immunoglobulin (Takahashi i wsp., 1982, Cell 29:671-679); sekwencjami genów immunoglobulin, i ich fragmentami. W zalecanej realizacji wynalazku, sekwencje genów immunoglobulin, zwłaszcza kodujące domenę Fc, są wykorzystywane do kodowania trzeciego składnika multimeryzacyjnego.
Układ gospodarz-wektor do produkcji polipeptydu fuzyjnego według wynalazku zawiera wektor ekspresyjny według wynalazku, który został wprowadzony do odpowiedniej komórki gospodarza pozwalającej na ekspresję fuzyjnego polipeptydu. Korzystnie odpowiednia komórka gospodarza jest
PL 201 246 B1 komórką bakteryjną, taką jak E.coli, komórką drożdżową, taką jak Pichia pastoris, komórką owadzią, taką jak Spodoptera frugiperda lub komórką ssaczą, taką jak komórki COS, CHO, 293, BHK albo NSO.
Opisana tu technologia może być wykorzystana do opracowania białek wychwytujących cytokiny dla dowolnej cytokiny, która wykorzystuje składnik α nadający specyficzność, oraz składnik β, który gdy związany jest ze specyficznym składnikiem α, posiada wyższe powinowactwo do cytokiny niż ten składnik osobno. Zatem, antagoniści według wynalazku stanowią antagonistów dla interleukiny 1. Greenfeder, i wsp., Journal of Biological Chemistry 270: 13757-13765 (1995). Guo I wsp., J. Bioch. Chem., 70:27562-27568 (1995).
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają opisanych powyżej antagonistów w farmakologicznie dopuszczalnym ciekłym, stałym lub semi-stałym nośniku, połączonych z nośnikową lub ukierunkowującą cząsteczką (np. przeciwciałem, hormonem, czynnikiem wzrostu, itp.) i/lub włączonych w liposomy, mikrokapsułki i preparaty o kontrolowanym uwalnianiu (włączając komórki ekspresjonujące antagonistów) przed podawaniem in vivo. Na przykład, kompozycja farmaceutyczna może zawierać w wodnym roztworze, takim jak sterylna woda, roztwór soli fizjologicznej, bufor fosforanowy lub roztwór dekstrozy, jeden lub więcej antagonistów. Alternatywnie, aktywne czynniki mogą być zawarte w preparacie stałym (np. wosk) lub semi-stałym (np. żelatyna) formulacji, który, w razie takiej potrzeby, może być implantowany do organizmu pacjenta. Podawanie może być przeprowadzone jakąkolwiek ze znanych w dziedzinie dróg podawania, włączając, lecz nie ograniczając, do podawania dożylnego, dokanałowego, podskórnego, wstrzykiwania do określonych tkanek, tętnic, jamy nosowej, podawania drogą doustną lub w implancie.
Podawanie może skutkować rozprowadzeniem czynnika aktywnego według wynalazku w całym organizmie lub w określonym obszarze. Na przykład, w pewnych warunkach, dotyczących odległych regionów układu nerwowego, pożądane jest podawanie czynnika aktywnego drogą dożylną lub dokanałową. W pewnych sytuacjach w, lub w pobliżu nieprawidłowo funkcjonującego obszaru mogą być umieszczone implanty zawierające czynniki aktywne. Odpowiednie implanty obejmują, lecz nie ograniczają się do piany żelowej, wosku lub wszczepów opartych na mikrocząsteczkach.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1 - Klonowanie składników polipeptydu fuzyjnego
Zewnątrzkomórkowe domeny ludzkich receptorów cytokin uzyskano za pomocą standardowych technik PCR, stosując tkankowe cDNA (CLONTECH), wklonowano do wektora ekspresyjnego pMT21 (Genetics Institute, Inc.) i zsekwencjonowano za pomocą standardowych technik sekwencjonowania, za pomocą sekwencera ABI 373A DNA oraz zestawu sekwencyjnego Taq Dideoxy Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA). W przypadku IL-IRAcP, klonowano nukleotydy od 1 do 1074 (odpowiadające aminokwasom 1-358) z sekwencji Genbank AB006357. W przypadku IL-1RI, klonowano nukleotydy od 55 do 999 (odpowiadające aminokwasom 19-333) z sekwencji GenbankX16896.
P r z y k ł a d 2 - Otrzymywanie fuzyjnych polipeptydów (białek wychwytujących cytokiny)
Sekwencje nukleotydowe kodujące białka wychwytujące cytokiny otrzymano z poszczególnych klonowanych DNA (opisanych powyżej) poprzez standardowe klonowanie i techniki PCR. Sekwencje znajdowały się w ramce odczytu, tak, że sekwencja kodująca pierwszy składnik fuzyjnego polipeptydu była połączona z sekwencją kodującą drugi składnik fuzyjnego polipeptydu, po którym następowała domena Fc (zawias, region CH2 i CH3 ludzkiej IgG1), jako składnik związany z multimeryzacją. Wstawiano w ramkę dodatkowe nukleotydy pomiędzy sekwencje kodujące pierwszy i drugi składnik fuzyjnego polipeptydu, w celu dodania regionu łączącego pomiędzy dwoma składnikami (patrz Figura 2AFigura 2E-białko wychwytujące 569).
W przypadku białka wychwytującego IL-1, 569 (Figura 2A-Figura 2E), składnik IL-1R AcP jest umieszczony na 5' końcu i poprzedza składnik IL-1RI, a następnie składnik Fc. Końcowe produkty klonowano do ssaczego wektora ekspresyjnego pCDNA3.1 (STRATAGENE).
W sekwencji 569 (Figura 2A-Figura 2E), nukleotydy od 1 do 1074 kodują składnik IL1RacP, nukleotydy 1075-1098 kodują region łączący, nukleotydy 1099-2043 kodują składnik IL1RI, a nukleotydy 2044-2730 kodują domenę Fc.
Konstrukty DNA poddawano przejściowej transfekcji w komórkach COS lub stabilnie transfekowano w komórkach CHO, stosując standardowe techniki, dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Płyny znad hodowli gromadzono i poddawano oczyszczaniu stosując standardowe techniki chromatografii powinowactwa na białku A oraz sączenie molekularne (patrz, na przykład, Harlow i Lane, Antibodies-A Laboratory Manual, Cold pring Harbor Laboratory, 1988).
PL 201 246 B1
P r z y k ł a d 3: Oznaczenie biologiczne MRC5 dla białek wychwytujących IL-1
Ludzkie komórki fibroblastów płuc MRC5 odpowiadają na IL-1 poprzez wydzielenie IL-6, dzięki czemu zostały wykorzystane do analizy zdolności białek wychwytujących IL-1 do blokowania produkcji
IL-6 zależnej od IL-1. Białko wychwytujące IL-1, 1SC569 (Figura 2A-Figura 2E) badano względem
IL-1-RI.Fc, będącego zewnątrzkomórkową domeną receptora IL-1 typu I, połączonego z domeną Fc.
Komórki MRC5 zawieszono w ilości 1x105 komórek na ml podłoża, a następnie nałożono na płytkę po 0,1 ml komórek (10,000 komórek na studzienkę) do studzienek 96-studzienkowej płytki hodowli tkankowej. Płytki inkubowano przez 24 godziny w 37°C przy wilgotności 5% z CO2 w inkubatorze.
Białko wychwytujące IL-1 i rekombinowane ludzkie białko IL-1 w różnych dawkach, inkubowano wstępnie na 96 studzienkowej szalce hodowli tkankowej przez 2 godziny w 37°C. 0,1 ml tej mieszaniny dodano następnie na 96-studzienkową płytkę, zawierającą komórki MRC5, w taki sposób, by końcowe stężenie białka wychwytującego IL-1 wynosiło 10 nM, a końcowe stężenia IL-1 wynosiło w zakresie od 2,4 pM do 5 nM. Studzienki kontrolne zawierały jedynie białko wychwytujące lub nie zawierały niczego.
Następnie płytki inkubowano przez 24 godziny w 37°C przy wilgotności 5% z CO2 w inkubatorze. Płyn znad hodowli gromadzono i analizowano poziom IL-6 za pomocą zestawu R&D Systems Quantikine Immunoassay Kit, zgodnie z zaleceniami producenta.
Wyniki
Figura 3 przedstawia białko wychwytujące 569 (Figura 2A-Figura 2E), zdolne do antagonizacji wpływu IL-1 i blokowania produkcji IL-6 z komórek MRC5 po potraktowaniu IL-1. Przy stężeniu 10 nM, białko wychwytujące 569 jest zdolne do blokowania produkcji IL-6, aż do stężenia IL-1 wynoszącego 3 nM. Przeciwnie, IL-1RI.Fc jest o wiele słabszym antagonistą IL-1. Jest on jedynie zdolny do blokowania wpływu IL-1 aż do około 10-20 pM. Zatem, białko wychwytujące 569 jest średnio 100 razy lepszym białkiem blokującym IL-1 niż IL-1RI.Fc.
P r z y k ł a d 4: Blokowanie wstrzykiwanej IL-1 przez białko wychwytujące IL-1 in vivo
IL-1 jest związaną ze stanem zapalnym cytokiną. Wykazano, że systematyczne podawanie IL-1 wywołuje silną odpowiedź u zwierząt, włączając przejściową hiperglikemię, niskie stężenie insuliny we krwi, gorączkę, brak łaknienia i podwyższony poziom interleukiny 6 (IL-6) w surowicy (Reimers, 1998). Ze względu na to, że myszy wykazują wrażliwość zarówno na mysią, jak i na ludzką IL-1, do testów in vivo badania wpływu wiązania ludzkich specyficznych antagonistów IL-1 zastosowano ludzką IL-1. Taki model, wykorzystujący myszy, zastosowano w celu określenia zdolności ludzkiego białka wychwytującego IL-1 do przeciwdziałania in vivo skutkom podawania egzogennej ludzkiej IL-1. Pozwala to na szybkie określenie skuteczności in vivo ludzkiego białka chwytającego IL-1 i może być wykorzystane w analizie wspomagającej selekcję cząsteczek.
Plan eksperymentu:
Myszom wstrzykiwano podskórnie ludzką IL-1 (0,3 pg/kg). Dwadzieścia cztery godziny przed wstrzyknięciem ludzkiej IL-1, zwierzętom podano nośnik lub 150-krotny nadmiar ludzkiego białka wychwytującego IL-1 (0,54 mg/kg). Dwie godziny przed uśmierceniem (26 godz.) myszom dokonano drugiego wstrzyknięcia ludzkiej IL-1 (0,3 pg/kg). Próbki krwi gromadzono w różnych odstępach czasu, a następnie analizowano surowicę pod kątem poziomu zawartości IL-6.
Wyniki
Podawanie ludzkiej, egzogennej IL-1 powodowało gwałtowną indukcję wzrostu poziomu IL-6 w surowicy. Przy zastosowaniu 150-krotnego nadmiaru molarnego, ludzkie białko wychwytujące IL-1 całkowicie blokowało wzrost IL-6 (Figura 4). Ponadto, skutki obecności ludzkiego białka wychwytującego IL-1 pozostawały, przez co najmniej kolejne 24 godziny, zapobiegając wzrostowi IL-6, nawet gdy podawano ponownie IL-1 (Figura 4). Takiego typu długotrwały skutek sugeruje, że, w przypadku przewlekłego stosowania, nie jest konieczne codzienne wstrzykiwanie ludzkiego białka chwytającego IL-1.
Niniejszy wynalazek nie ogranicza się do celu wskazanego przez opisane tu specyficzne rozwiązania. W rzeczywistości, mogą być możliwe dla specjalistów w dziedzinie różne dodatkowe, obok opisanych, modyfikacje wynalazku płynące z zamieszczonego opisu i towarzyszących mu figur. Takie modyfikacje są zgodne z celem wynalazku i załączonymi zastrzeżeniami.
PL 201 246 B1
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, znamienna tym, że obejmuje:a) ffaamentwiąążąc i nterleuuinę 1 ( IL-11 domeny zzwnąftzzomórkkwejsSłaanikk ddterminującego specyficzność aeceptoaa IL-1;b) ffagment wią—ący IL-- domenn zewnątrakomórkowej stadnika praznęssąąceo ssygnł receptora IL-1;c) składnik multimeryzujący;pazy czym składnik multimeryzujący c) łączy się ze składnikiem multimeryzującym c) zawartym w innym polipeptydzie fuzyjnym tworząc multimer tych polipetydów fuzyjnych; i przy czym multimer wiąże i zatrzymuje IL-1, i działa jako antagonista IL-1.
- 2. Cząsteczka według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik a) białka fuzyjnego obejmuje fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny typu I IL-1R a składnik b) fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny IL-1R AcP.
- 3. Cząsteccka weeług z^^tr^. 1, znamienna tym, że składnik aa białła fuzyjąeeo obejmuja fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny typu II IL-1R a składnik b) fragment wiążący IL-1 zewnątrzkomórkowej domeny IL-1R AcP.
- 4. Cząsteczka według zastrz. 1, znamienna tym, że multimer stanowi dimer.
- 5. Cząsteecka weeług zzdtra. 0 zzai^em tym, że dSłaanik móltlmetayującc oObjmóją dc>menę pochodzącą z immunoglobuliny.
- 6. Cząsteeckaweeług zzdtra. d, zr^nr^^^^r^nty^n^, żż ddmenę zpohoodącc z i mmóuęoloOulinę jest wybrana spośród domeny Fc z IgG, łańcucha ciężkiego z IgG oraz łańcucha lekkiego z IgG.
- 7. Czącteecąaweeługzzdtrz. 0 z znmieenntyrn. żż ssnwenęjąnngiee-yydwe ZaOująccsSłaanik a) znajduje się przed sekwencją kodującą składnik b).
- 8. Czącteecąaweeług zzdtrz. 0 z znmieenntyrn. żż ssnwenęjąnngiee-yydwe kaOującc βΜθΙnik a) znajduje się za sekwencją kodującą składnik b).
- 9. Multlmer oOejmójącc dww I uu więę^ pplippetyydw nugzjąęyh, zzamieenatym, żż ka0dwedę są one przez dowolną cząsteczkę kwasu nukleinowego określoną w zastrz. 1-8, przy czym multimer wiąże się i zatrzymuje IL-1, i działa jako antagonista IL-1.
- 10. Multlmerweeługzzdtra. 9,zznmieenatym. żż stadęwi oOejmójąccdwe ładiepplippetydy fuzyjne.
- 11. Werae-ι zznmieena t^m, Zż zObjmóją zcącteecąa Zw^s zngieinęweeg zkłańloną w zastrz. 1-8.
- 12. ννοΜ^ znkstansjąę, zzamieena ttyn, dż zOejmójadowelną zcącteecąa Zw^s sngieinęwego określoną w zastrz. 1-8, przy czym cząsteczka kwasu nukleinowego jest operacyjnie połączona z sekwencją kontrolną ekspresji.
- 13. Ukkaa wejae-aggsspOdłz do wetwełaznia ppli|:>p^pi^c^u 1ugzjąęeg, znamieena tym, że obb0 muje wektor ekspresyjny określony w zastrz. 12, oraz komórkę gospodarza.
- 14. Ukłaaweeługzzdtra. O, zznmieenatym. żż ZameraaggsspOdłaz sSa^wi Zameraa dbateryjna, komórka drożdży, komórka owadzia lub komórka ssacza.
- 15. weeług zzdSra. 13, zznmieenatym. żż kameraaggsspOdłzz stadęwi kamerZaE. coli, komórka COS, komórka CHO, komórka 293, komórka BHK lub komórka NSO.
- 16. SppsSó weCwełazdia zplippetyydw 1ugzCaęyh, zznrmeena t^m, Zż ((^Ιιύ się SamerZi sgładu wektor-gospodarz określone w zastrz. 13 lub 14 lub 15 w warunkach pozwalających na wytwarzanie tych polipeptydów fuzyjnych i odzyskuje się tak wytworzone polipeptydy fuzyjne.
- 17. Bsposó weeług zzdtra. (1, zzamieena tiyn, Zż ppsęato ζ^ψ, w ppowela się na tworzenie multimerów polipeptydów fuzyjnych określonych w zastrz. 9.
- 18. SppsSó weeług zzdtra. (1, zznmieena ttm, że j aak πι.^Κ:ϊγ^^-ζ' o-razmóje sśę 0ϊγ·00-ζ oSłzślone w zastrz. 10.
- 19. Komepozyjafałmeacnjyycąę,zznrmeenntym. żż zOejmója móltlme- oSreńlosęw zzaSz. Z, lub dimer określony w zastrz. 10, w farmakologicznie dopuszczalnej cieczy, nośniku stałym lub semistałym, połączony z nośnikiem lub cząsteczką ukierunkowującą i/lub wprowadzony do liposomów, mikrokapsułek lub preparatu o kontrolowanym uwalnianiu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10185898P | 1998-09-25 | 1998-09-25 | |
| US09/313,942 US6472179B2 (en) | 1998-09-25 | 1999-05-19 | Receptor based antagonists and methods of making and using |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348529A1 PL348529A1 (en) | 2002-06-03 |
| PL201246B1 true PL201246B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=26798712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348529A PL201246B1 (pl) | 1998-09-25 | 1999-09-22 | Izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, multimer obejmujący dwa lub więcej polipeptydów fuzyjnych, wektor, wektor ekspresyjny, układ wektor-gospodarz do wytwarzania polipeptydu fuzyjnego, sposób wytwarzania polipeptydów fuzyjnych i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6472179B2 (pl) |
| EP (3) | EP1229047B1 (pl) |
| JP (1) | JP3902728B2 (pl) |
| CN (1) | CN100345970C (pl) |
| AT (2) | ATE336583T1 (pl) |
| AU (1) | AU758970C (pl) |
| BE (1) | BE2010C021I2 (pl) |
| CA (1) | CA2345109C (pl) |
| DE (3) | DE69922269T2 (pl) |
| DK (1) | DK1229047T3 (pl) |
| ES (2) | ES2233733T3 (pl) |
| FR (1) | FR10C0025I2 (pl) |
| HK (1) | HK1045847B (pl) |
| IL (2) | IL142103A0 (pl) |
| NO (2) | NO329976B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510720A (pl) |
| PL (1) | PL201246B1 (pl) |
| PT (1) | PT1229047E (pl) |
| WO (1) | WO2000018932A2 (pl) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
| JP4271850B2 (ja) | 1998-01-23 | 2009-06-03 | イミュネックス・コーポレーション | Ｉｌ−１８受容体 |
| US7083950B2 (en) * | 1998-09-25 | 2006-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity fusion proteins and therapeutic and diagnostic methods for use |
| US6927044B2 (en) * | 1998-09-25 | 2005-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 receptor based cytokine traps |
| US7083949B2 (en) | 1998-09-25 | 2006-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
| US20040120891A1 (en) * | 1998-12-21 | 2004-06-24 | Craig Hill | Compounds for intracellular delivery of therapeutic moieties to nerve cells |
| US20040220103A1 (en) * | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
| ES2382891T3 (es) * | 2000-05-26 | 2012-06-14 | Immunex Corporation | Uso de anticuerpos IL-4R y sus composiciones |
| US7446183B2 (en) | 2000-06-16 | 2008-11-04 | Asterion Limited | Fusion protein comprising growth hormone and growth hormone receptor |
| EP1337636B1 (en) | 2000-08-08 | 2006-10-18 | ZymoGenetics, Inc. | Soluble zcytor 11 cytokine receptors |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| US20050112616A1 (en) * | 2001-12-10 | 2005-05-26 | William Lee | Functionalized materials and libraries thereof |
| US7795213B2 (en) * | 2001-12-13 | 2010-09-14 | Posco | Methods of contacting β amyloid protein with VEGF |
| US6846520B2 (en) * | 2002-01-17 | 2005-01-25 | Canon Kabushiki Kaisha | Epoxy resin composition, surface treatment method, liquid-jet recording head and liquid-jet recording apparatus |
| JP2005525404A (ja) | 2002-05-01 | 2005-08-25 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｈｉｖ感染およびａｉｄｓを処置するためにサイトカインアンタゴニストを使用する方法 |
| US20040223966A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-11-11 | Wolfman Neil M. | ActRIIB fusion polypeptides and uses therefor |
| BRPI0316282B8 (pt) | 2002-11-15 | 2021-05-25 | Genmab As | anticorpo humano isolado monoclonal, composição, imunoconjugado, molécula biespecífica ou multiespecífica, método e conjunto de diagnóstico para detectar a presença de antígeno cd25 ou uma célula que expressa cd25, e, vetor de expressão |
| US6919012B1 (en) | 2003-03-25 | 2005-07-19 | Olimex Group, Inc. | Method of making a composite article comprising a ceramic coating |
| PT1606318E (pt) | 2003-03-26 | 2009-11-10 | Deutsches Krebsforsch | Proteínas de fusão de fc melhoradas |
| US20040224893A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-11 | Li-Hsien Wang | Methods of using IL-1 antagonists to treat neointimal hyperplasia |
| WO2004098596A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising roflumilast and il-1 trap |
| CA2528569A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-02-17 | Wyeth | Method for producing a polypeptide |
| JP4599355B2 (ja) * | 2003-07-28 | 2010-12-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | プロテインａアフィニティークロマトグラフィーの間のプロテインａの浸出の低減 |
| WO2005024035A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | National Research Council Of Canada | Coiled-coil fusion proteins comprising cell receptor domains |
| CA2543982C (en) | 2003-11-07 | 2013-01-08 | Immunex Corporation | Antibodies that bind interleukin-4 receptor |
| ATE395358T1 (de) * | 2004-02-27 | 2008-05-15 | Regeneron Pharma | Il-4/il-13-spezifische polypetide und deren therapeutische verwendung |
| CA2568352C (en) | 2004-06-04 | 2011-09-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using il-1 antagonists to treat autoinflammatory disease |
| ES2426005T3 (es) | 2004-07-23 | 2013-10-18 | Acceleron Pharma Inc. | Polipéptidos del receptor ACTRII, procedimientos y composiciones |
| US7365165B2 (en) * | 2004-08-17 | 2008-04-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 antagonist formulations |
| EP1630232B1 (en) * | 2004-08-27 | 2008-07-02 | CONARIS research institute AG | Optimized nucleotide sequences encoding sgp130 |
| US7786261B2 (en) * | 2004-09-02 | 2010-08-31 | National Research Council Of Canada | Coiled-coil fusion proteins comprising cell receptor domains |
| DE602005021811D1 (de) * | 2004-09-13 | 2010-07-22 | Genzyme Corp | Multimere konstrukte |
| RU2007117716A (ru) * | 2004-10-12 | 2008-11-20 | Ампротеин Корпорейшн (Us) | Химерный белок |
| BRPI0516975A (pt) | 2004-10-22 | 2008-09-30 | Zymogenetics Inc | anticorpo ou seu fragmento de ligação a antìgeno, composição farmacêutica, imunoconjugado, hibridoma, anticorpo monoclonal, e, uso de um anticorpo ou seu fragmento de ligação a antìgeno |
| WO2006079169A1 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Apollo Life Sciences Limited | Parameter selected gm-csf, il-3, il-4, il-5 and chimeras thereof for therapeutic and diagnostic purposes |
| CN102614134B (zh) * | 2005-03-25 | 2016-09-07 | 瑞泽恩制药公司 | Vegf拮抗剂制剂 |
| US7732167B2 (en) * | 2005-06-17 | 2010-06-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Interferon-α/β binding fusion proteins and therapeutic uses thereof |
| US7608430B2 (en) * | 2005-07-08 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Interferon-γ antagonists and therapeutic uses thereof |
| SI1912675T1 (sl) | 2005-07-25 | 2014-07-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | zmanjšanje števila celic B z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na CD37 in CD20 |
| US7666622B2 (en) * | 2005-10-19 | 2010-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Monomeric self-associating fusion polypeptides and therapeutic uses thereof |
| US8067562B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Amgen Inc. | Isolated nucleic acid molecule comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 |
| WO2007061981A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Lumera Corporation | Surface plasmon resonance spectrometer with an actuator-driven angle scanning mechanism |
| US8128933B2 (en) | 2005-11-23 | 2012-03-06 | Acceleron Pharma, Inc. | Method of promoting bone growth by an anti-activin B antibody |
| EP3811965A1 (en) * | 2005-11-23 | 2021-04-28 | Acceleron Pharma, Inc. | Activin-actriia antagonists in use for promoting bone growth |
| US7463358B2 (en) | 2005-12-06 | 2008-12-09 | Lumera Corporation | Highly stable surface plasmon resonance plates, microarrays, and methods |
| CA2646965C (en) | 2006-03-24 | 2016-06-21 | Jonathan H. Davis | Engineered heterodimeric protein domains |
| EP2418223A3 (en) | 2006-06-12 | 2013-01-16 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
| RU2432155C3 (ru) | 2006-06-16 | 2017-11-17 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения |
| DE602006016765D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-10-21 | Conaris Res Inst Ag | Verbesserte sgp 130Fc Dimere |
| US8106004B2 (en) * | 2006-07-28 | 2012-01-31 | Children's Memorial Hospital | Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells |
| AU2007279205B2 (en) * | 2006-07-28 | 2013-09-26 | Children's Memorial Hospital | Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells |
| RU2450824C2 (ru) * | 2006-10-20 | 2012-05-20 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Применение антагонистов il-1 для лечения подагры |
| US7632490B2 (en) * | 2006-10-20 | 2009-12-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of IL-1 antagonists to treat gout |
| US8895016B2 (en) | 2006-12-18 | 2014-11-25 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of activin-actriia and uses for increasing red blood cell levels |
| JP5272735B2 (ja) * | 2007-01-30 | 2013-08-28 | 国立大学法人 新潟大学 | 生物学的製剤 |
| EP2599495A1 (en) | 2007-02-01 | 2013-06-05 | Acceleron Pharma, Inc. | Activin-ActRIIa Antagonists and Uses for Treating or Preventing Breast Cancer |
| TW201940502A (zh) | 2007-02-02 | 2019-10-16 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ＡｃｔＲＩＩＢ的變體與其用途 |
| KR20200054317A (ko) | 2007-02-09 | 2020-05-19 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 액티빈-ＡｃｔＲⅡＡ 길항제 및 암 환자에서 골 생장을 촉진시키기 위한 이의 용도 |
| TW201718635A (zh) | 2007-03-06 | 2017-06-01 | 安美基公司 | 變異之活動素受體多肽及其用途 |
| US8501678B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-08-06 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
| ES2449753T3 (es) | 2007-03-19 | 2014-03-21 | National Research Council Of Canada | Proteínas de fusión que comprenden dos dominios de unión tgf-beta |
| WO2009010539A2 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Ablynx. N.V. | Receptor for interleukin-6 (il-6) from macaca fascicularis |
| CA2699936A1 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Acceleron Pharma Inc. | Activin-actriia antagonists and uses for decreasing or inhibiting fsh secretion |
| JP2011502163A (ja) * | 2007-10-31 | 2011-01-20 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 持続性ウイルス感染を治療するための併用療法 |
| US8004669B1 (en) | 2007-12-18 | 2011-08-23 | Plexera Llc | SPR apparatus with a high performance fluid delivery system |
| SG189772A1 (en) | 2008-04-11 | 2013-05-31 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
| HUE051137T2 (hu) | 2008-08-14 | 2021-03-01 | Acceleron Pharma Inc | GDF-csapdák |
| US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
| EP2326670A4 (en) * | 2008-09-17 | 2014-04-16 | Nat Res Council Canada | HETERO MULTIVALENT BINDING AGENT FOR ELEMENTS OF THE TGF-BETA SUPERFAMILY |
| CA2997971A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Amgen Inc. | Variants of activin iib receptor polypeptides and uses thereof |
| US8178488B2 (en) | 2009-06-08 | 2012-05-15 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing thermogenic adipocytes |
| EP2440577A4 (en) | 2009-06-12 | 2013-01-23 | Acceleron Pharma Inc | SHORTEN ACTRIIB FC FUSION PROTEINS |
| US8710016B2 (en) | 2009-11-17 | 2014-04-29 | Acceleron Pharma, Inc. | ActRIIB proteins and variants and uses therefore relating to utrophin induction for muscular dystrophy therapy |
| CN103298832A (zh) | 2010-11-08 | 2013-09-11 | 阿塞勒隆制药公司 | Actriia结合剂及其用途 |
| AU2012242666A1 (en) | 2011-04-15 | 2013-11-28 | Merck Patent Gmbh | Anti- IL-1R1 inhibitors for use in cancer |
| JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
| AU2012364736A1 (en) | 2011-12-19 | 2014-07-24 | Amgen Inc. | Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof |
| US10195249B2 (en) | 2012-11-02 | 2019-02-05 | Celgene Corporation | Activin-ActRII antagonists and uses for treating bone and other disorders |
| US10703799B2 (en) * | 2012-12-10 | 2020-07-07 | Vib Vzw | IL-33R and IL-1RAcP fusion proteins |
| MX2015009901A (es) | 2013-02-01 | 2016-04-06 | Santa Maria Biotherapeutics Inc | Administración de un compuesto de antiactivina a a un sujeto. |
| EP4050019A1 (en) | 2013-02-15 | 2022-08-31 | R-Pharm International, LLC | Il-1beta inhibitor composition and use thereof |
| US12180264B2 (en) | 2014-03-24 | 2024-12-31 | R-Pharm Overseas, Inc. | IL1-R1 derived inhibitor of IL-1β and use thereof |
| CN107135646B (zh) | 2014-06-13 | 2022-03-15 | 阿塞勒隆制药公司 | 用于治疗溃疡的方法和组合物 |
| ES2732925T3 (es) | 2014-07-18 | 2019-11-26 | Sanofi Sa | Método para predecir el resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer |
| MA41052A (fr) | 2014-10-09 | 2017-08-15 | Celgene Corp | Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii |
| MD3226888T2 (ro) | 2014-12-01 | 2021-08-31 | Ferring Bv | Administrarea unui inhibitor de trans-semnalizare a IL-6 selectiv |
| PT3227325T (pt) | 2014-12-01 | 2024-07-01 | Ferring Bv | Composições inibidoras seletivas da sinalização trans de il-6 |
| JP2018501307A (ja) | 2014-12-03 | 2018-01-18 | セルジーン コーポレイション | アクチビン−ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト及び貧血を治療するための使用 |
| GB201503453D0 (en) | 2015-03-01 | 2015-04-15 | Jain Arjun | Endothelin-1"sponge" |
| ES2881359T3 (es) * | 2015-05-12 | 2021-11-29 | Regeneron Pharma | Determinación de la pureza de proteínas multiméricas |
| UA126278C2 (uk) | 2015-09-21 | 2022-09-14 | Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс | Поліпептиди, які зв'язують cd3 |
| CN118307682A (zh) | 2016-09-27 | 2024-07-09 | 埃皮辛特瑞柯斯公司 | 免疫调节性融合蛋白 |
| WO2018195388A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Kindred Biosciences, Inc. | Il4/il13 receptor molecule for veterinary use |
| EP3688037A4 (en) | 2017-09-27 | 2021-09-15 | EpicentRx, Inc. | IMMUNOMODULATOR FUSION PROTEINS |
| TWI823906B (zh) | 2018-03-09 | 2023-12-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗-cd73 抗體及其使用方法 |
| WO2020018700A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
| CN110950965B (zh) * | 2018-09-26 | 2021-10-15 | 重庆精准生物技术有限公司 | 抗人cd123的嵌合抗原受体及其应用 |
| CN116406378A (zh) | 2020-10-19 | 2023-07-07 | 硕腾服务有限责任公司 | 犬和猫抑瘤素M受体β的抗体及其用途 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
| WO1991018982A1 (en) * | 1990-06-05 | 1991-12-12 | Immunex Corporation | Type ii interleukin-1 receptors |
| DE59109269D1 (de) * | 1990-06-28 | 2005-12-15 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit Immunglobulinanteilen, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP0533006A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-03-24 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Chimaeric interleukin 5-receptor/immunoglobulin polypeptides |
| EP0611302B1 (en) * | 1991-10-15 | 2000-03-29 | MULLARKEY, Michael F. | Receptors for treating late phase inflammatory responses |
| US5262522A (en) | 1991-11-22 | 1993-11-16 | Immunex Corporation | Receptor for oncostatin M and leukemia inhibitory factor |
| DK0643719T3 (da) * | 1992-03-09 | 1999-06-28 | Ludwig Inst Cancer Res | Nukleinsyresekvenser, som koder for eller er komplementære til nukleinsyresekvenser, som koder for interleukin 9-receptor |
| US8211422B2 (en) * | 1992-03-18 | 2012-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric receptor genes and cells transformed therewith |
| WO1993019163A1 (en) * | 1992-03-18 | 1993-09-30 | Yeda Research And Development Co, Ltd. | Chimeric receptor genes and cells transformed therewith |
| EP0670730B1 (en) * | 1992-03-30 | 2003-06-04 | Immunex Corporation | Fusion protein comprising two tumor necrosis factor receptors |
| JP3255699B2 (ja) | 1992-04-23 | 2002-02-12 | 味の素株式会社 | ヒトＩＬ−２レセプターγ鎖分子 |
| US5747292A (en) * | 1993-04-06 | 1998-05-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Chimeric cytokine receptors in lymphocytes |
| EP0716703A1 (en) * | 1993-09-03 | 1996-06-19 | PRENDERGAST, Kenneth, Francis | Glycophorin binding protein (gbp130) fusion compositions |
| CA2174098C (en) * | 1993-10-14 | 2011-01-25 | Douglas A. Melton | Method of inducing and maintaining neuronal cells |
| US5470952A (en) | 1993-10-20 | 1995-11-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | CNTF and IL-6 antagonists |
| IL114825A0 (en) * | 1994-08-04 | 1995-12-08 | Regeneron Pharma | Rtk/cytokine receptor chimeras |
| AU3830895A (en) | 1994-10-07 | 1996-05-02 | Amgen Boulder Inc. | Dimeric il-4 inhibitors |
| US5837544A (en) * | 1995-02-02 | 1998-11-17 | Cell Genesys, Inc. | Method of inducing a cell to proliferate using a chimeric receptor comprising janus kinase |
| US5837816A (en) * | 1995-05-10 | 1998-11-17 | Chiron Corporation | Interleukin-2 receptor subunit ectodomain fusion protein comprising a leucine zipper domain |
| GB9526131D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
| US5776731A (en) * | 1996-02-21 | 1998-07-07 | Immunex Corporation | DNA encoding type-I interleukin-I receptor-like protein designated 2F1 |
| US5710023A (en) * | 1996-03-01 | 1998-01-20 | Genetics Institute, Inc. | IL-13 cytokine receptor chain |
| WO1998002558A2 (en) * | 1996-07-17 | 1998-01-22 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Chimeric receptors for jak-stat signal transduction |
| AU7011696A (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Soluble interleukin-1 receptor accessory molecule |
| GB9625899D0 (en) | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Glaxo Group Ltd | Substances and their uses |
| US6087116A (en) * | 1997-03-12 | 2000-07-11 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Interleukin-18 (IL-18) receptor polypeptides and their uses |
| JP4271850B2 (ja) * | 1998-01-23 | 2009-06-03 | イミュネックス・コーポレーション | Ｉｌ−１８受容体 |
-
1999
- 1999-05-19 US US09/313,942 patent/US6472179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-22 EP EP02007831A patent/EP1229047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 AU AU64994/99A patent/AU758970C/en not_active Expired
- 1999-09-22 PL PL348529A patent/PL201246B1/pl unknown
- 1999-09-22 ES ES02007831T patent/ES2233733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 DE DE69922269T patent/DE69922269T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 IL IL14210399A patent/IL142103A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-22 EP EP03024727A patent/EP1405915A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-22 WO PCT/US1999/022045 patent/WO2000018932A2/en not_active Ceased
- 1999-09-22 EP EP99952942A patent/EP1115876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 AT AT99952942T patent/ATE336583T1/de active
- 1999-09-22 CA CA2345109A patent/CA2345109C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 ES ES99952942T patent/ES2267300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 NZ NZ510720A patent/NZ510720A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CN CNB998137235A patent/CN100345970C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 DK DK02007831T patent/DK1229047T3/da active
- 1999-09-22 PT PT02007831T patent/PT1229047E/pt unknown
- 1999-09-22 JP JP2000572379A patent/JP3902728B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 DE DE69932832T patent/DE69932832T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 AT AT02007831T patent/ATE283365T1/de active
-
2001
- 2001-03-19 IL IL142103A patent/IL142103A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 NO NO20011513A patent/NO329976B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 HK HK02107225.0A patent/HK1045847B/en unknown
- 2001-08-23 US US09/935,868 patent/US20020164690A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-13 DE DE201012000023 patent/DE122010000023I1/de active Granted
- 2010-04-16 FR FR10C0025C patent/FR10C0025I2/fr active Active
- 2010-04-20 BE BE2010C021C patent/BE2010C021I2/fr unknown
-
2011
- 2011-04-11 NO NO2011003C patent/NO2011003I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201246B1 (pl) | Izolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca polipeptyd fuzyjny, multimer obejmujący dwa lub więcej polipeptydów fuzyjnych, wektor, wektor ekspresyjny, układ wektor-gospodarz do wytwarzania polipeptydu fuzyjnego, sposób wytwarzania polipeptydów fuzyjnych i kompozycja farmaceutyczna | |
| Larsen et al. | Expression cloning of a human granulocyte colony-stimulating factor receptor: a structural mosaic of hematopoietin receptor, immunoglobulin, and fibronectin domains. | |
| EP1572967B1 (en) | Il-1 receptor based antagonists and methods of making and using | |
| AU694232B2 (en) | Receptor for oncostatin M | |
| US6232446B1 (en) | TNF ligands | |
| US20030187224A1 (en) | Chimeric OPG polypeptides | |
| CA2105534C (en) | Tnf ligands | |
| ES2287773T3 (es) | Composiciones y metodos relacionados con fragmentos solubles multimericos y oligomericos del receptor tweak. | |
| JP5081277B2 (ja) | ＩＬ−１ゼータ、ＩＬ−１ゼータスプライス変異体およびＸｒｅｃ２のＤＮＡおよびポリペプチド | |
| JP2003500055A (ja) | Ｉｌ−１エータのｄｎａ及びポリペプチド | |
| US7083949B2 (en) | Receptor based antagonists and methods of making and using | |
| HK1080511B (en) | Il-1 receptor based antagonists and methods of making and using | |
| MXPA06000653A (en) | Compositions and methods relating to multimeric and oligomeric soluble fragments of the tweak receptor | |
| HK1035377B (en) | Receptor based antagonists and methods of making and using |