ES2233489T3 - Utilizaciones y composiciones de esteres de nitrato para sedacion. - Google Patents

Utilizaciones y composiciones de esteres de nitrato para sedacion.

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ES2233489T3 ES00986925T ES00986925T ES2233489T3 ES 2233489 T3 ES2233489 T3 ES 2233489T3 ES 00986925 T ES00986925 T ES 00986925T ES 00986925 T ES00986925 T ES 00986925T ES 2233489 T3 ES2233489 T3 ES 2233489T3
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Gregory R. J. Thatcher
Brian M. Bennett
James N. Reynolds
Khem Jhamandas
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Queens University at Kingston
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Abstract

Utilización de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para proporcionar sedación, teniendo dicho éster de nitrato la fórmula (Ib): **(Fórmula)** en la que F2 es un radical orgánico que puede estar unido en un sistema anular cíclico con G2, y que puede contener contraiones inorgánicos, que no sean un grupo nitrato; E y G1 son grupos metileno; F1 es H; y G2 es RN-ZN-; en la que RN es un radical orgánico que posee un grupo heteroarilo con un átomo de S, donde dicho átomo de S se encuentra en las posiciones beta, y o delta respecto a un grupo nitrato, tal como se identifica en la fórmula Ib; y ZN es WNmm XNnn-YNoo; en la que cada mm, nn, oo son 0 ó 1 y WN, XN, YN son NH, NRNN, CO, O o CH2.

Description

Utilizaciones y composiciones de ésteres de nitrato para sedación.
Sector de la invención
La presente invención se refiere a ésteres de nitrato y la utilización de los mismos en la administración de sedación. Más particularmente, la presente invención se refiere a nitratos orgánicos que tienen una utilidad terapéutica como sedantes.
Antecedentes de la invención
El éster de nitrato, trinitrato de glicerilo (GTN), o nitroglicerina, se ha utilizado durante más de cien años como vasodilatador en el tratamiento de anginas de pecho, y la creencia dominante actual es que el GTN ejerce su efecto terapéutico a través de la liberación in vivo de óxido nítrico (NO). También se han identificado otros nitratos orgánicos (ésteres de nitrato), tales como el dinitrato de isosorbida, como vasodilatadores eficaces y clínicamente importantes. El NO por sí mismo se ha identificado como un Factor de Relajación Derivado del Endotelio (EDRF) y se han propuesto varios tipos de compuestos, por ejemplo nitrosotioles, además de los nitratos orgánicos, como dadores de NO o profármacos de NO.
Se ha informado de varios nitratos orgánicos, en los que un mononitrato de alquilo se une a una parte con propiedades analgésicas, tal como aspirina (ASA) o un Fármaco Antiinflamatorio No Esferoidal (NSAID), como analgésicos que poseen propiedades de irritación y ulceración gastrointestinal reducidas, supuestamente a través de la liberación de NO. Se ha sugerido que la combinación de la nitroglicerina vasodilatadora con analgésicos opiáceos, tales como morfina, es eficaz en el alivio tanto del dolor por cirugía como por cáncer. Sin embargo, no se ha realizado ningún intento para desarrollar nitratos orgánicos que sean por sí mismos agentes sedantes. Por lo tanto, existe una necesidad de nitratos orgánicos sintéticos como nuevos agentes terapéuticos útiles para la sedación.
Objetivo de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar usos y composiciones para su utilización en la administración de sedación.
Breve descripción de la invención
La presente invención se basa, como mínimo en parte, en el reconocimiento de que, a pesar de que los potentes efectos vasodilatadores de los nitratos orgánicos pueden ser (a) perjudiciales para, o bien, alternativamente, (b) sinergísticos con sus efectos analgésicos, se necesita la regulación de estos dos efectos para el desarrollo de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y mitigación del dolor. Éste se puede tratar o mitigar mediante, por ejemplo, un agente analgésico, antiinflamatorio y/o sedante.
Pueden surgir posibles efectos perjudiciales de nitratos orgánicos, por ejemplo, mediante un dador de NO que potencia la hiperalgesia a través de un mecanismo independiente del 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Alternativamente, pueden surgir los efectos sinergísticos de los nitratos orgánicos, por ejemplo, a través de la capacidad de un dador de NO para producir analgesia mediante la activación de la guanilil ciclasa soluble (GCasa) y el incremento de los niveles de GMPc. La presente invención se refiere al tratamiento o mitigación del dolor a través de la utilización de un nitrato orgánico, en el que se consigue la regulación de estos dos efectos. Según la presente invención, la selección de un nitrato orgánico apropiado proporciona la regulación y el equilibrio entre la capacidad del nitrato orgánico para liberar NO y su potencia para la activación de la GCasa. Dado que se conoce que la toxicidad gastrointestinal es un efecto lateral nocivo de varios fármacos analgésicos y que las moléculas dadoras de NO son gastro-protectoras, en la presente se expone que se pueden conseguir analgésicos terapéuticos a través de la utilización de un nitrato orgánico apropiado. Esta afirmación se basa, como mínimo en parte, en los datos de bioensayos sobre dichos compuestos.
La presente invención proporciona usos y composiciones que son útiles en la administración de sedación. Los usos de la presente invención implican la administración a un sujeto de un compuesto terapéutico (éster de nitrato) que proporciona sedación. Los usos y composiciones de la presente invención son útiles para la administración de sedación. En otras realizaciones preferidas, un compuesto terapéutico utilizado en la presente invención modula los niveles de los nucleótidos cíclicos, 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).
En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para la administración de sedación, en el que el éster de nitrato tiene la fórmula (Ib):
1
en la que F_{2} es un radical orgánico que puede estar unido en un sistema anular cíclico con G_{2}, y que puede contener contraiones inorgánicos, que no sean un grupo nitrato; E y G_{1} son grupos metileno; F_{1} es H; y G_{2} es R^{N}-Z^{N}-; en la que R^{N} es un radical orgánico que posee un grupo heteroarilo con un átomo de S, donde dicho átomo de S se encuentra en las posiciones \beta, \gamma o \delta respecto a un grupo nitrato, tal como se identifica en la fórmula Ib; y Z^{N} es W^{N}_{mm}-X^{N}_{nn}-Y^{N}_{oo}; en la que cada mm, nn, oo son 0 ó 1 y W^{N}, X^{N}, Y^{N} son NH, NR^{NN}, CO, O o CH_{2}; y en la que R^{NN} es un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8}.
Entre los compuestos preferidos para su utilización en la presente invención se incluyen compuestos de fórmula (Ib), en la que F_{2} es un grupo nitrato; E y G_{1} son grupos metileno; F_{1} es H; y G_{2} es R^{N}-Z^{N}-; en la que R^{N} es un radical orgánico que posee un grupo heteroarilo con un átomo de S, donde dicho átomo de S se encuentra en las posiciones \beta, \gamma o \delta respecto a un grupo nitrato, tal como se identifica en la fórmula Ib y Z^{N} es W^{N}_{mm}-X^{N}_{nn}-Y^{N}_{oo}; en la que cada mm, nn, oo son 0 ó 1 y W^{N}, X^{N}, Y^{N} son NH, NR^{NN}, CO, O o CH_{2}; y en la que R^{NN} es un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8}.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para la administración de sedación, en los que el éster de nitrato tiene la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que m, n, p son números enteros de 0 a 10; R^{3,17} son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo nitrato, o A; R^{1,4} son cada uno, independientemente, hidrógeno, o A, donde A se selecciona de entre un grupo alifático sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena; que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en la cadena, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; una parte alifática cíclica sustituida o no sustituida que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo alifático, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en el anillo, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; una parte alifática cíclica sustituida o no sustituida que comprende un enlace de 0 a 5 átomos de carbono entre R^{1} y R^{3} y/o entre R^{17} y R^{4}, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en el enlace, y, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; un grupo alifático sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena, que contiene enlaces seleccionados de entre C=O, C=S, y C=NOH, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en la cadena, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; un grupo arilo sustituido o no sustituido; un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; un grupo amino seleccionado de entre alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, diamino cíclico, triamino cíclico, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxilo; y un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido; R^{2}, R^{5}, R^{18} son, opcionalmente, hidrógeno, A, o X-Y; R^{19} es X-Y, en la que X y/o Y comprenden un grupo funcional que contiene azufre y en la que X es CH_{2}, CF_{2}, O, NH, NMe, NHOH, N_{2}H_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, C(O), SO, SO_{2}, C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5} e Y es CH_{3}, CF_{2}H, CF_{3}, OH, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R^{13}, N_{2}HR^{13}R^{14}, N_{3}, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, PO_{2}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR^{15})(OR^{16}), P(O)(OR^{16})(OM), P(O)(R^{15})(OR^{8}), P(O)(OM)R^{15}, CO_{2}H, C(O)R^{12}, C(O)(OR^{13}), C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5}, o no existe; R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo que contienen de 1 a 24 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1}-C_{6} a R^{1}-R^{4} en derivados cíclicos que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o cada uno es, independientemente, hidrógeno, un grupo nitrato, o A; M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, N^{+}H_{k}R^{11}_{(4-k)}, donde k va de 0 a 3, u otros contraiones farmacéuticamente aceptables; y con la condición de que cuando m = n = p = 1 y R^{2}, R^{18}, R^{1} = H y R^{17}, R^{3} son grupos nitrato, R^{4} no es H. Preferiblemente, en estos compuestos X-Y es SSR^{5}.
Entre los compuestos preferidos para su utilización en la presente invención se incluyen compuestos de fórmula (II), en la que cada n y p es 1; R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo que contienen de 1 a 24 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1}-C_{6} a R^{1}-R^{4} en derivados cíclicos que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; y R^{18} es A. Otros compuestos preferidos de fórmula (II) son aquéllos en que p es 1 y R^{19} es SSR^{5} o aquéllos en que, cuando m = n = p = 1; R^{2}, R^{18}, y R^{1} = H; y R^{17}, R^{3} son grupos nitrato, R^{4} no es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
Aún otros compuestos preferidos de fórmula (II) para su utilización en la presente invención son aquéllos en que R^{5} es A; R^{1} y R^{3} son el mismo o diferentes y seleccionados de entre H y cadenas alquílicas C_{1}-C_{4}, cuyas cadenas pueden incluir un enlace de O a R^{1} y R^{3} para formar anillos pentosilo, hexosilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cuyos anillos, opcionalmente, pueden transportar sustituyentes hidroxilo; R^{2} y R^{4} son el mismo o diferentes y seleccionados de entre H, un grupo nitrato, cadenas alquílicas C_{1}-C_{4} que, opcionalmente, tienen de 1 a 3 grupos nitrato, y grupos acilo (-C(O)R^{5}); R^{7}, R^{11} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo C_{1}-C_{8}; R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes y son grupos alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1} o C_{2} a R^{1}-R^{3} en derivados cíclicos; y M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, N^{+}H_{k}R^{11}_{(4-k)}, donde k va de 0 a 3.
Entre los compuestos preferidos de fórmula (II) en la que R^{5} es A, también se incluyen aquéllos en los que m =1, n = 1, p = 1, particularmente aquéllos en los que X y/o Y incluyen un grupo funcional con azufre y en los que X es CH_{2}, CF_{2}, O, NH, NMe, NHOH, N_{2}H_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, C(O), SO, SO_{2}, C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5} e Y es CH_{3}, CF_{2}H, CF_{3}, OH, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R^{13}, N_{2}HR^{13}R^{14}, N_{3}, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, PO_{2}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR^{15})(OR^{16}), P(O)(OR^{16})(OM), P(O)(R^{15})(OR^{8}), P(O)(OM)R^{15}, CO_{2}H, C(O)R^{12}, C(O)(OR^{13}), C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5}, o no existe; o aquéllos compuestos de fórmula (II) en los que R^{5} es A; m =1, n = 1, p = 1; ; R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes y son grupos alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, o conexiones de C_{1} o C_{2} a R^{1} o R^{3} en derivados cíclicos; X es CH_{2}, O, NH, NMe, S, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}; e Y es SO_{2}M, SO_{3}M, SR^{7} o SSR^{5}, o no existe.
La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que incluyen un éster de nitrato de la presente invención en una cantidad eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su utilización en la fabricación de un medicamento que proporciona sedación.
También se proporcionan ésteres de nitrato de la presente invención que modulan los niveles de los nucleótidos cíclicos GMPc y/o AMPc, o modulan la actividad de la guanilil ciclasa a utilizar en la fabricación de un medicamento que proporciona sedación.
La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas novedosas para llevar a cabo la sedación. Dicha composición farmacéutica comprende un compuesto terapéutico de la presente invención en una cantidad eficaz para la indicación particular y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas envasadas para llevar a cabo la sedación. Las composiciones farmacéuticas envasadas incluyen un compuesto terapéutico de la presente invención e instrucciones para utilizar la composición farmacéutica.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto de IVd solo (rombos); añadiendo L-cisteína (2 mM, triángulos); añadiendo ditiotreitol (2 mM, DTT, cuadrados); en la actividad de la GCasa soluble en homogeneizado de aorta de rata normalizado para la máxima respuesta de GTN. Las barras representan la media \pm errores estándar, calculados de forma separada para cada punto.
La figura 2 es un gráfico que muestra la comparación de GTN (cuadrados), IIIm (círculos) y IVh (triángulos) con L-cisteína añadida (1 mM) en la actividad de la GCasa soluble en homogeneizado de aorta de rata (a), y homogeneizado de hipocampo de rata (b). Los puntos de los datos representan la media de las determinaciones por duplicado realizadas en preparaciones idénticas de GCasa.
La figura 3 es un gráfico que muestra la comparación de GTN (cuadrados), Va (círculos) y Vb (triángulos) con L-cisteína añadida (1 mM) en la actividad de la GCasa soluble en homogeneizado de aorta de rata (a), y homogeneizado de hipocampo de rata (b). Los puntos de los datos representan la media \pm errores estándar, calculados de forma separada para cada punto (n = 8-11).
La figura 4 es un gráfico que muestra la comparación de la acumulación de GMP cíclico en aorta de rata aislada inducida por diluyente (basal, barra en blanco), GTN (barra rellena), Va (barra punteada), o IIIm (barra rayada). Se expusieron segmentos de aorta de rata al diluyente, fármaco 1 \muM (a), o fármaco 10 \muM (b) durante 1 minuto y se determinó el contenido de GMP cíclico por radioinmunoensayo. Los datos son la media \pm errores estándar (a, n = 8; b, n = 5).
La figura 5 es un gráfico que muestra la comparación de la acumulación de GMP cíclico en aorta de rata aislada inducida por diluyente (basal, barra en blanco), GTN (barra rellena), IVk (barra punteada), Vb (barra rayada a cruces) o Vc (barra rayada). Se expusieron segmentos de aorta de rata al diluyente, fármaco 1 \muM (a), o fármaco 10 \muM (b) durante 1 minuto y se determinó el contenido de GMP cíclico por radioinmunoensayo. Los datos son la media \pm errores estándar (a, n = 5; b, n = 4).
La figura 6 es un gráfico que muestra la acumulación de GMP cíclico en secciones de hipocampo de rata inducida por diluyente (basal, barra en blanco), GTN (barra rellena) y Va (barra punteada). Se prepararon secciones de hipocampo de rata (400 \mum) y se expusieron al diluyente, fármaco 10 \muM (a) o fármaco 100 \muM (b) durante 3 minutos y se determinó el contenido de GMP cíclico por radioinmunoensayo. Los datos son la media \pm errores estándar (a, n = 4; b, n = 5).
La figura 7 es un gráfico que muestra la comparación de la relajación de aorta de rata aislada inducida por GTN (cuadrados), Va (círculos en blanco), compuesto IVc (rombos), compuesto IVd (cuadrados en blanco), compuesto IVf (triángulos), y compuesto IVg (rombos en blanco). Los puntos de los datos representan la media \pm errores estándar (n = 5-8).
La figura 8 es un gráfico que muestra la comparación de la relajación de aorta de rata aislada inducida por GTN (cuadrados), IVk (triángulos en blanco), Vb (rombos), IIIm (cuadrados en blanco), Vc (triángulos), y IVh (rombos en blanco). Los puntos de los datos representan la media \pm errores estándar (n = 3-8).
La figura 9 es un gráfico que muestra la comparación del porcentaje de cambio en la presión arterial promedio (MAP) en ratas conscientes descontroladas tras la administración subcutánea de 400 \mumol/kg de GTN (cuadrados) o Va (círculos en blanco). Los puntos de los datos representan la media \pm errores estándar (n = 6).
La figura 10 es un gráfico que muestra la comparación del porcentaje de cambio en la presión arterial promedio (MAP) en ratas anestesiadas con Inactina tras la inyección del bolo intravenoso de GTN (cuadrados) o Va (círculos en blanco). Los puntos de los datos representan la media \pm errores estándar (n = 4).
La figura 11 es un gráfico que muestra los niveles (\muM) en el plasma de Vb (círculos) y su metabolito de mononitrato Vc (cuadrados blancos) tras la administración subcutánea de 200 \mumol/kg de Vb en ratas conscientes descontroladas. Los puntos de los datos representan el promedio de los dos experimentos.
La figura 12 es un gráfico que muestra la relajación inducida por el compuesto IVd (a) y IVc (b) en aorta de rata aislada no tratada (cuadrados) y tolerante a GTN (círculos). Las aortas se volvieron tolerantes mediante el tratamiento con GTN 0,5 mM durante 30 minutos. Los puntos de los datos representan la media \pm desviación estándar (n = 3-6).
La figura 13 es un gráfico que muestra el efecto de Vm y Va en la prueba de las contorsiones abdominales de ratón. El Vm produjo un efecto analgésico dependiente de la dosis (A). Va también produjo analgesia en la prueba de las contorsiones abdominales (B). Los datos son la media \pm errores estándar (n = 10-20).
La figura 14 es un gráfico que muestra el efecto de Vm sobre las sacudidas de las patas de ratas tras la inyección de formalina en sus patas de aterrizaje. En comparación con los animales de control tratados con el vehículo, el Vm disminuyó la respuesta inicial de dolor a la inyección de formalina (a tiempo = 0, *, p < 0,05), y la hiperalgia secundaria que desarrolló entre los 20 y 40 minutos después de la inyección de formalina (A). Para cada animal, se calculó la puntuación acumulada (número total de sacudidas durante 60 minutos) (B). El Vm disminuyó significativamente las sacudidas de las patas acumuladas durante 60 minutos tras la inyección de formalina. Los datos son la media \pm errores estándar (N = 6-7).
La figura 15 es un gráfico que muestra (A) los efectos del clormetiazol (CHLOR) y el IVk (200 \muM de cada uno) en la corriente de membrana inducida por GABA 10 \muM en una oocito de Xenopus que expresa la isoforma \alpha1\beta1\gamma2L de los receptores de GABA_{A} recombinantes humanos, y (B) el efecto del IVk en la pérdida del reflejo para enderezarse en ratones tras una inyección intraperitoneal de 100 mg/kg y 200 mg/kg. Los datos de la parte B son la media \pm error estándar para tres animales a cada dosis.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporcionan usos y composiciones que proporcionan sedación.
Según la presente invención, la actividad sedante puede realizarse mediante la modulación de una interacción con guanilil ciclasa (GCasa; la enzima responsable de la producción de GMPc en varias partes del cuerpo), y/o mediante la modulación de los niveles de las moléculas mensajeras GMPc y AMPc.
Los términos "nitrato orgánico" y "éster de nitrato" se utilizan indistintamente en la presente, sin una distinción clara entre ambos.
In vivo, la activación de la GCasa se realiza mediante óxido nítrico (NO), el activador proximal de la GCasa, que se genera endógenamente mediante acción enzimática sobre arginina en respuesta a muchos iniciadores biológicos (J.R. Stone y M.A. Marletta, Biochemistry (1996) 35, 1093). Uno de los principales objetivos de los nitratos orgánicos es la activación de la GCasa, dando lugar a la producción de GMPc. En este aspecto, los nitratos orgánicos actúan como sustitutos del NO. En algunos casos, existe la evidencia de que los nitratos orgánicos pueden actuar como dadores de NO, pero estas dos propiedades deberían diferenciarse y pueden modularse mediante la elección del nitrato orgánico adecuado. Es decir, los dadores de NO liberan NO que interacciona con dianas biológicas específicas. Por el contrario, los sustitutos de NO interaccionan con las mismas dianas biológicas, pero dichas interacciones no están mediadas por la liberación de NO anterior del sustituto de NO. Además, los miméticos de NO median en los mismos procesos fisiológicos que el NO, sin considerar la diana específica.
La evidencia experimental obtenida en un número de sistemas modelo in vivo apoya la idea de que niveles elevados de GMPc ayudan a realizar la analgesia. En una prueba de la presión de la pata de rata, el nitroprusiato sódico (SNP), que libera NO de forma no enzimática, bloqueó el efecto hiperalgésico de la prostaglandina (PEG_{2}) (Ferreira y otros, 1991). Además, este efecto se potenció mediante un inhibidor de la GMPc fosfodiesterasa, y se bloqueó por un inhibidor de la GCasa (Ferreira y otros, 1991). Los efectos analgésicos periféricos de la morfina se atribuyeron a los aumentos en los niveles de GMPc en las fibras nerviosas sensoriales (Ferreira y otros, 1991; Granados-Soto y otros, 1997), tanto en la prueba de la presión de la pata de rata como en la prueba con formalina, ya que la inhibición de la actividad de la GCasa atenuó los efectos analgésicos de la morfina aplicada localmente. También se ha informado de que la activación del sistema NO-GMPc por dadores de NO, tales como SNP, potencia la analgesia producida por la beta endorfina en la prueba térmica del golpe de la cola en ratones (Xu y otros, 1995), un efecto que se potenció mediante un inhibidor selectivo (zaprinast) de una fosfodiesterasa específica de GMPc.
La sensibilización de las fibras nerviosas sensoriales que conducen a la hiperalgesia se supone que implica el aumento de las concentraciones de AMPc e iones calcio en neuronas sensoriales, un proceso que se puede atenuar o contrarrestar mediante la activación del mecanismo NO-GMPc (Ferreira, 1993; Cunha y otros, 1999).
Se ha observado que los dadores de NO modulan la hiperalgesia a través de la modulación de los niveles de AMPc, independientemente y además de la modulación de los niveles de GMPc, en modelos de rata para el dolor y sensibilización del nociceptor (Aley y otros, 1998). De este modo, se espera que la modulación de los niveles de AMPc/GMPc sea eficaz en la inducción de analgesia y en el alivio del dolor en individuos que padecen lesiones, enfermedades o envejecimiento.
En la solicitud copendiente de los presentes inventores USSN 09/267.379, archivada el 15 de marzo de 1999, se ha mostrado que los ésteres de nitrato novedosos tienen efectos diferenciales para activar la GCasa soluble y provocar la acumulación de GMPc en el tejido vascular y cerebral. Además, se ha mostrado que se puede variar la estructura del nitrato orgánico para alterar la potencia y eficacia, tanto en la activación de la GCasa y la acumulación de GMPc, como en los efectos resultantes de estos procesos en tejido intacto, tales como la relajación de tiras aórticas. Se ha observado que la activación de la GCasa y la acumulación de GMPc son importantes en la inducción de analgesia. En la presente, se muestra que los nitratos orgánicos novedosos son analgésicos eficaces en modelos de animales para el alivio del dolor. El modelo de contorsiones abdominales de ratón, con un curso de tiempo relativamente corto de minutos, es un modelo preclínico de dolor agudo; mientras que la inyección con formalina en las patas de rata es un modelo preclínico de dolor agudo y de sensibilización con un curso de tiempo de minutos a horas, que mimetiza de forma eficaz el dolor subyacente de la hiperalgesia/alodinia debido al daño en el tejido (Yaksh, 1999).
La presente invención se refiere a la administración de sedación a un sujeto, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto (nitrato orgánico) que lleva a cabo la sedación en el sujeto. En ciertos aspectos, la presente invención proporciona usos y composiciones útiles para reducir la ansiedad, y/o ayudar o inducir sueño.
El ácido \gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos (incluyendo los humanos). El GABA actúa sobre las tres principales clases de receptores de neurotransmisores, designados por el tipo A (GABA_{A}), el tipo B (GABA_{B}) y el tipo C (GABA_{C}). Los receptores GABA_{A} juegan un papel importante en la regulación de muchas funciones fisiológicas y de comportamiento. De este modo, los fármacos que modulan la función del receptor GABA_{A} están entre los más ampliamente utilizados en medicina clínica. Por ejemplo, los fármacos que potencian selectivamente la función del receptor GABA_{A} (tales como las benzodiacepinas) se utilizan extensamente para aliviar la ansiedad, producir sedación e inducir sueño. Dada la importancia de este mecanismo del receptor en medicina clínica, existe una búsqueda constante de nuevas entidades químicas que modulen la función del GABA_{A}. Entre los efectos adversos que se asocian con los agentes hipnóticos disponibles actualmente se incluyen la sedación residual y la discapacidad psicomotora; la amnesia anterógrada y la discapacidad cognitiva; la ansiedad diaria; el insomnio de rebote; y la tolerancia y dependencia física a los fármacos. Muchos de estos efectos adversos, particularmente la discapacidad cognitiva y psicomotora, tiene lugar con mayor frecuencia en las personas mayores, para quienes estos fármacos se prescriben habitualmente. En la presente, se muestra que los nitratos orgánicos que actúan como moduladores alostéricos positivos de la función del receptor GABA_{A} tienen propiedades sedativas en todo el animal que son comparables con los fármacos conocidos. Este efecto de los nitratos orgánicos no ha sido reconocido o descrito anteriormente. Los descubrimientos de la presente invención proporcionan la evidencia directa de que los ésteres de nitrato son útiles como agentes sedantes. Dichos agentes son útiles como productos terapéuticos para el tratamiento de estados, tales como, por ejemplo, la ansiedad y el dolor asociados con los estados de enfermedad; y como agentes hipnóticos. Además, en la presente se informa que los nitratos orgánicos que poseen propiedades sedantes también pueden actuar como agentes potenciadores de la cognición, y por tanto, se espera que tengan una incidencia significativamente menor de discapacidad motora y cognitiva residual en comparación con la de los compuestos sedantes-hipnóticos disponibles actualmente. Según la presente invención, los ésteres de nitrato también se pueden utilizar profilácticamente, para evitar o reducir la ansiedad, ayudar a dormir, y/o aumentar la cognición.
Los compuestos terapéuticos de la presente invención comprenden, como mínimo, un grupo nitrato. El/Los gru-
po(s) nitrato, opcionalmente, pueden estar unidos covalentemente a un transportador (por ejemplo, un grupo aromático, un grupo alifático, un péptido, un esteroide, una nucleobase, un nucleósido, un peptidomimético, un esteroidomimético, o un análogo de nucleósido, o similares). Además de funcionar como transportador para la funcionalidad del nitrato, la molécula transportadora puede permitir que el compuesto atraviese membranas biológicas y/o sea biodistribuido preferencialmente, sin metabolismo excesivo o prematuro. Adicionalmente, además de funcionar como transportador para la funcionalidad del nitrato, la molécula transportadora puede permitir que el compuesto ejecute efectos sedantes ampliados a través del sinergismo con la funcionalidad del nitrato.
En un aspecto, la presente invención proporciona la utilización de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para proporcionar sedación, en la que el éster de nitrato tiene la fórmula (Ib):
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en la que F_{2} es un radical orgánico que puede estar unido en un sistema anular cíclico con G_{2}, y pueden contener contraiones inorgánicos, que no sean un grupo nitrato; E y G_{1} son grupos metileno; F_{1} es H; y G_{2} es R^{N}-Z^{N}-, en la que R^{N} es un radical orgánico que posee un grupo heteroarilo con un átomo de S, donde dicho átomo de S está situado en las posiciones \beta, \gamma, o \delta respecto a un grupo nitrato, tal como se identifica en la fórmula Ib; y Z^{N} es W^{N}_{mm}-X^{N}_{nn}-Y^{N}_{oo}; en la que cada mm, nn, oo son 0 ó 1 y W^{N}, X^{N}, Y^{N} son NH, NR^{NN}, CO, O o CH_{2}; y en la que R^{NN} es un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8}.
Entre los compuestos preferidos para su utilización en la presente invención se incluyen compuestos de fórmula (Ib), en la que F_{2} es un grupo nitrato; E y G_{1} son grupos metileno; F_{1} es H; y G_{2} es R^{N}-Z^{N}-; en la que R^{N}es un radical orgánico que posee un grupo heteroarilo con un átomo de S, donde dicho átomo de S se encuentra en las posiciones \beta, \gamma o \delta respecto a un grupo nitrato, tal como se identifica en la fórmula Ib y Z^{N} es W^{N}_{mm}-X^{N}_{nn}-Y^{N}_{oo}; en la que cada mm, nn, oo son 0 ó 1 y W^{N}, X^{N}, Y^{N} son NH, NR^{NN}, CO, O o CH_{2}; y en la que R^{NN} es un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8}.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la utilización de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para proporcionar sedación, en la que el éster de nitrato tiene la fórmula (II)
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en la que m, n, p son números enteros de 0 a 10; R^{3,17} son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo nitrato, o A; R^{1,4} son cada uno, independientemente, hidrógeno, o A, donde A se selecciona de entre un grupo alifático sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena; que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en la cadena, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; una parte alifática cíclica sustituida o no sustituida que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo alifático, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en el anillo, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; una parte alifática cíclica sustituida o no sustituida que comprende un enlace de 0 a 5 átomos de carbono entre R^{1} y R^{3} y/o entre R^{17} y R^{4}, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en el enlace, y, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; un grupo alifático sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena, que contiene enlaces seleccionados de entre C=O, C=S, y C=NOH, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en la cadena, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; un grupo arilo sustituido o no sustituido; un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; un grupo amino seleccionado de entre alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, diamino cíclico, triamino cíclico, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxilo; y un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido; R^{2}, R^{5}, R^{18} son, opcionalmente, hidrógeno, A, o X-Y; R^{19} es X-Y, en la que X y/o Y comprenden un grupo funcional que contiene azufre y en la que X es CH_{2}, CF_{2}, O, NH, NMe, NHOH, N_{2}H_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9},C(O), SO, SO_{2}, C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5} e Y es CH_{3}, CF_{2}H, CF_{3}, OH, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R^{13}, N_{2}HR^{13}R^{14}, N_{3}, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, PO_{2}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR^{15})(OR^{16}), P(O)(OR^{16})(OM), P(O)(R^{15})(OR^{8}), P(O)(OM)R^{15}, CO_{2}H, C(O)R^{12}, C(O)(OR^{13}), C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5}, o no existe; R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo que contienen de 1 a 24 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1}-C_{6} a R^{1}-R^{4} en derivados cíclicos que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o cada uno es, independientemente, hidrógeno, un grupo nitrato, o A; M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, N^{+}H_{k}R^{11}_{(4-k)}, donde k va de 0 a 3, u otros contraiones farmacéuticamente aceptables; y con la condición de que cuando m = n = p = 1 y R^{2}, R^{18}, R^{1} = H y R^{17}, R^{3} son grupos nitrato, R^{4} no es H. Preferiblemente, en estos compuestos X-Y es SSR^{5}.
Entre los compuestos preferidos para su utilización en la presente invención se incluyen compuestos de fórmula (II), en la que cada n y p es 1; R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo que contienen de 1 a 24 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1}-C_{6} a R^{1}-R^{4} en derivados cíclicos que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; y R^{18} es A. Otros compuestos preferidos de fórmula (II) son aquéllos en que p es 1 y R^{19} es SSR^{5} o aquéllos en que, cuando m = n = p = 1; R^{2}, R^{18}, y R^{1} = H; y R^{17}, R^{3} son grupos nitrato, R^{4} no es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
Aún otros compuestos preferidos de fórmula (II) para su utilización en la presente invención son aquéllos en que R^{5} es A; R^{1} y R^{3} son el mismo o diferentes y seleccionados de entre H y cadenas alquílicas C_{1}-C_{4}, cuyas cadenas pueden incluir un enlace de O a R^{1} y R^{3} para formar anillos pentosilo, hexosilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cuyos anillos, opcionalmente, pueden tener sustituyentes hidroxilo; R^{2} y R^{4} son el mismo o diferentes y seleccionados de entre H, un grupo nitrato, cadenas alquílicas C_{1}-C_{4} que, opcionalmente, tienen de 1 a 3 grupos nitrato, y grupos acilo (-C(O)R^{5}); R^{7}, R^{11} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo C_{1}-C_{8}; R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes y son grupos alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1} o C_{2} a R^{1}-R^{3} en derivados cíclicos; y M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, N^{+}H_{k}R^{11}_{(4-k)}, donde k va de 0 a 3.
Entre los compuestos preferidos de fórmula (II) en los que R^{5} es A, también se incluyen aquéllos en los que m =1, n = 1, p = 1, particularmente aquéllos en los que X y/o Y incluyen un grupo funcional con azufre y en los que X es CH_{2}, CF_{2}, O, NH, NMe, NHOH, N_{2}H_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, C(O), SO, SO_{2}, C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5} e Y es CH_{3}, CF_{2}H, CF_{3}, OH, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R^{13}, N_{2}HR^{13}R^{14}, N_{3}, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, PO_{2}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR^{15})(OR^{16}), P(O)(OR^{16})(OM), P(O)(R^{15})(OR^{8}), P(O)(OM)R^{15}, CO_{2}H, C(O)R^{12}, C(O)(OR^{13}), C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5}, o no existe; o aquéllos compuestos de fórmula (II) en los que R^{5} es A; m =1, n = 1, p = 1; ; R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes y son grupos alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, o conexiones de C_{1} o C_{2} a R^{1} o R^{3} en derivados cíclicos; X es CH_{2}, O, NH, NMe, S, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}; e Y es SO_{2}M, SO_{3}M, SR^{7} o SSR^{5}, o no existe.
En realizaciones más preferidas, un compuesto de la presente invención tiene la fórmula IIIe, IIIg, IIIh, IIIi, IIIk, IIIl, IIIm, IIIn, IIIq, IIIr, IIIs, IIIu, IIIv, IIIz, IIIab, IIIac, IIIad, IIIae, IIIag, IIIah, IIIai, IIIaj, o IIIam seleccionada de entre los siguientes compuestos:
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En un aspecto adicional de la presente invención, se representa un compuesto terapéutico de la presente invención mediante la fórmula (Fórmula IV):
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en la que n = 0, X es CH_{2} o no existe, e Y se selecciona entre F, Cl, Br, CH_{3}, CF_{2}H, CF_{3}, OH, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R^{13}, N_{2}HR^{13}R^{14}, N_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, PO_{2}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR^{15})(OR^{16}), P(O)(OR^{16})(OM), P(O)(R^{15})(OR^{8}), P(O)(OM)R^{15}, CO_{2}M, CO_{2}H, CO_{2}R^{11}, C(O)R^{12}, C(O)(OR^{13}), C(O)(SR^{13}), SR^{6}, SSR^{7} o SSR^{5}. R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{16} son tal como se definió anteriormente, con la condición de que el compuesto contenga un átomo de azufre. En ciertas realizaciones preferidas, R^{2} y R^{4} son, opcionalmente, H, un grupo nitrato o una conexión a R^{5}-R^{16} en los derivados cíclicos.
En ciertas realizaciones preferidas, un compuesto de la presente invención tiene la fórmula IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVk, IVm, IVn, IVp, IVq, IVr, IVs o IVt seleccionada de entre los siguientes compuestos:
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En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos según la presente invención, se representan mediante la fórmula (Fórmula V):
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en la que R^{2} es, opcionalmente, H o una conexión a R^{5} en derivados cíclicos, R^{4} es H o un grupo nitrato, y R^{5} es tal como se describió anteriormente.
En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula (Fórmulas Va-Vba):
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En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos novedosos que se pueden representar mediante estructuras de Fórmula III, Fórmula IV, y Fórmula V. La Tabla 1 enumera los datos asociados con estos compuestos y otros compuestos de referencia utilizando técnicas de caracterización reconocidas en el sector. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un compuesto terapéutico (éster de nitrato) de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de la presente invención incluye átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, se entenderá que los isómeros (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros) que surgen debido a dicha asimetría están incluidos en el alcance de la presente invención. Dichos isómeros pueden obtenerse de forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis asimétrica (por ejemplo, ver posteriormente en el Ejemplo 21). A menos que se indique expresamente lo contrario, los compuestos referidos en la presente se construirán para incluir tanto los estereoisómeros R como S en cada centro estereogénico.
En ciertas realizaciones, un compuesto terapéutico de la presente invención comprende un catión (es decir, en ciertas realizaciones, uno de X o Y incluye un catión, por ejemplo, en el compuesto de fórmula IVd). Si el grupo catiónico es un protón, entonces el compuesto se considera un ácido. Si el protón se sustituye por un ión metálico o su equivalente, el compuesto es una sal. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto terapéutico están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, M puede ser un metal alcalino farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, Li, Na, K), amonio, un metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ca, Ba, Mg), un metal de mayor valencia, o un contraión policatiónico (por ejemplo, catión poliamonio) (ver, por ejemplo, Berge y otros (1977)). Se observará que la estequiometría de una parte aniónica del compuesto respecto a un catión formador de la sal variará dependiendo de la carga de la parte aniónica del compuesto y la carga del contraión. Entre las sales farmacéuticamente aceptables preferidas se incluyen una sal sódica, potásica, o cálcica, pero también se contemplan otras sales dentro de su grupo de farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos terapéuticos de la presente invención se pueden administrar en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en la presente, "un vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye alguno y todos los disolventes, excipientes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, que son compatibles con la actividad del compuesto y son fisiológicamente aceptables para el sujeto. Un ejemplo de un vehículo farmacéuticamente aceptable es un tampón salino normal (NaCl 0,15 M). La utilización de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en la técnica. Excepto en el caso de que algún medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto terapéutico, se contempla la utilización de los mismos en las composiciones adecuadas para la administración farmacéutica. También se pueden incorporar a las composiciones compuestos activos complementarios.
El transportador o las partes sustituyentes útiles en la presente invención también pueden incluir partes que permiten que un compuesto terapéutico sea liberado selectivamente a un órgano diana. Por ejemplo, la liberación de un compuesto terapéutico al cerebro se puede potenciar mediante una parte del transportador que utiliza el transporte activo, o bien el transporte pasivo (una "parte dirigida"). De forma ilustrativa, la molécula transportadora puede tener una parte redox, tal como se describe en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 4.540.654 y 5.389.623, ambas de Bodor. Estas patentes dan a conocer fármacos unidos a partes de dihidropiridina que pueden entrar en el cerebro, donde se oxidan a una especie de piridinio cargada que queda atrapada en el cerebro. De este modo, los fármacos se acumulan en el cerebro. Entre otras partes del transportador se incluyen compuestos, tales como aminoácidos o tiroxina, que pueden transportarse pasiva o activamente in vivo. Dicha parte del transportador se puede eliminar metabólicamente in vivo, o puede permanecer intacta como parte de un compuesto activo. También son útiles en la presente invención análogos estructurales de aminoácidos (y otras partes transportadas activamente) que incluyen peptidomiméticos. Tal como se utiliza en la presente, con el término "peptidomimético" se pretende incluir análogos de péptidos que sirven como sustitutos apropiados para péptidos en interacciones con, por ejemplo, receptores y enzimas. El peptidomimético debe poseer no sólo afinidad, sino también eficacia y función de sustrato. Es decir, un peptidomimético muestra funciones de un péptido, sin restricción de estructura con respecto a los constituyentes de los aminoácidos. Los peptidomiméticos, los métodos para su preparación y utilización se describen en Morgan y otros, (1989) "Approaches to the discovery of non-peptide ligands for peptide receptors and peptidases". En Annual Reports in Medicinal Chemistry (Vinick, F.J., ed.) pp. 243-252, Academic Press, San Diego, CA. Se conocen muchas partes dirigidas, y se incluyen, por ejemplo, asialoglicoproteínas (ver, por ejemplo, Wu, Patente de Estados Unidos 5.166.320) y otros ligandos que se transportan al interior de las células a través de endocitosis mediada por un receptor (ver posteriormente para ejemplos adicionales de partes dirigidas que se pueden unir covalente o no covalentemente a una molécula diana).
Con el término "sujeto" se pretende incluir organismos vivos en los que puede existir dolor. Entre los ejemplos de sujetos se incluyen humanos, simios, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas, y especies transgénicas de los mismos. La administración de las composiciones de la presente invención a un sujeto a tratar se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos, en dosis y durante periodos de tiempo eficaces para provocar la sedación en el sujeto. Una cantidad eficaz del compuesto terapéutico necesaria para conseguir un efecto terapéutico puede variar según varios factores, tales como el sujeto, la edad, el sexo, y el peso del sujeto, y la capacidad del compuesto terapéutico para provocar la sedación en el sujeto. Los regímenes de dosis se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente, tal como queda indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Un ejemplo no limitante de un intervalo de dosis eficaces para un compuesto terapéutico de la presente invención (por ejemplo, Va) está entre 0,5 y 5000 mg/kg de peso corporal/por día, preferiblemente entre 50 y 1000 mg/kg/día, y aún más preferiblemente entre 250 y 750 mg/kg/día. En una composición acuosa, las concentraciones preferidas para el compuesto activo (es decir, el compuesto terapéutico que puede mitigar el dolor) están entre 5 y 500 mM, más preferiblemente entre 10 y 100 mM, y aún más preferiblemente entre 20 y 50 mM.
Según la presente invención, los compuestos terapéuticos se deben administrar a un sujeto mediante una vía que provoca una sedación. Entre las vías adecuadas de administración se incluyen, pero no se limitan a, la sublingual, oral, bucal, transdermal, nasal, subcutánea, intraocular, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal (por ejemplo, mediante una inyección). Las vías preferidas de administración son la oral y transdermal. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la vía de administración, el compuesto activo se puede recubrir de un material para proteger el compuesto de la acción de ácidos, enzimas y otras condiciones naturales que pueden inactivar el compuesto.
Los compuestos terapéuticos de la presente invención se pueden formular para asegurar la correcta distribución in vivo. Por ejemplo, la barrera sangre-cerebro (BBB) excluye muchos compuestos altamente hidrofílicos. Para asegurar que los compuestos terapéuticos de la presente invención cruzan la BBB, se pueden formular, por ejemplo, en liposomas. Para métodos de fabricación de liposomas, ver, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 4.522.811; 5.374.548; y 5.399.331. Los liposomas pueden comprender una o más partes que se transportan selectivamente al interior de células u órganos específicos ("partes dirigidas"), proporcionando así la liberación dirigida de un fármaco (ver, por ejemplo, Ranade y otros, 1989). Entre las partes dirigidas de ejemplo se incluyen folato o biotina (ver, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 5.416.016 de Low y otros); manósidos (Umezawa y otros, 1988); anticuerpos (Bloeman y otros, 1995; Owais y otros, 1995); receptor de la proteína A surfactante (Briscoe y otros, 1995). En una realización preferida, los compuestos terapéuticos de la presente invención se formulan en liposomas; en una realización más preferida, los liposomas incluyen una parte dirigida.
La liberación y la distribución in vivo también pueden verse afectadas por la alteración de un grupo aniónico de compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los grupos aniónicos, tales como fosfonato o carboxilato, se pueden esterificar para proporcionar compuestos con una farmacocinética, una farmacodinámica, una biodistribución, u otras propiedades deseables. Entre los compuestos de ejemplo se incluyen IVl y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Para administrar el compuesto terapéutico por otra vía que no sea la administración parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto o coadministrar el compuesto con un material para evitar su inactivación. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto terapéutico a un sujeto en un transportador adecuado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Entre los diluyentes farmacéuticamente aceptables se incluyen las soluciones tamponadas salinas y acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones CGF agua en aceite en agua, así como liposomas convencionales (Strejan y otros, J. Neuroimmunol. (1984) 7, 27).
Un compuesto terapéutico también se puede administrar de forma parenteral (por ejemplo, de forma intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intraespinal, o intracerebral). Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, lactosa, dextrosa y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Entre las composiciones farmacéuticas adecuadas para un uso inyectable se incluyen soluciones acuosas estériles (allí donde sea soluble en agua) o dispersiones o polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, dextrosa, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez correcta, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de la dispersión y mediante la utilización de tensoactivos.
Se puede conseguir evitar la acción de microorganismos mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En algunos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, o polialcoholes, tales como manitol y sorbitol. Se puede conseguir una absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante la inclusión en la composición de un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoesterato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante la incorporación de un compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se necesite, seguido de una esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se prepararan mediante la incorporación del compuesto terapéutico a un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y la liofilización que producen un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapéutico) más algún ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada por filtración de los mismos.
Un compuesto terapéutico se puede administrar de forma oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un transportador comestible asimilable. Un compuesto terapéutico y otros ingredientes también se pueden encerrar en una cápsula de gelatina con un exterior duro o blando, comprimido en tabletas, o incorporado directamente en la dieta del sujeto. Para la administración terapéutica oral, un compuesto terapéutico se puede incorporar con excipientes y utilizar en forma de tabletas ingestibles, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Obviamente, se puede variar el porcentaje de compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones. La cantidad de compuesto terapéutico en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada.
Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidades de dosis para facilitar la administración y uniformidad de las dosis. La forma de unidades de dosis, tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico necesario. La especificación para las formas de unidades de dosis de la presente invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica para fabricar dicho compuesto terapéutico para el tratamiento del dolor e inflamación en sujetos, o la producción de sedación.
Una composición terapéutica se puede administrar en forma de liberación continuada o como depósito, para obtener una liberación constante de un compuesto terapéutico con el tiempo. Un compuesto terapéutico de la presente invención también se puede administrar de forma transdermal (por ejemplo, proporcionando un compuesto terapéutico, con un transportador adecuado, en forma de parche, o en un ungüento o crema).
La capacidad de un compuesto para producir sedación se puede evaluar en sistemas modelo que pueden predecir la sedación del uso en el tratamiento de enfermedades humanas, tales como sistemas modelo de animales conocidos en la técnica (incluyendo, por ejemplo, la pérdida de los reflejos para enderezarse del ratón, tal como se describe, vide infra) o mediante métodos in vitro, (incluyendo, por ejemplo, la modulación de la actividad de los receptores GABA_{A}, tal como se describe anterior y posteriormente, vide infra).
La monitorización de las manifestaciones clínicas de la enfermedad puede ser útil en la valoración de la eficacia sedante de un compuesto de la presente invención.
El tratamiento o la mitigación del dolor pueden implicar la producción de analgesia, la producción de sedación, la inhibición o prevención de inflamación, y/o la mejora de las manifestaciones o impactos de los estímulos que inducen al dolor. La modulación de un proceso biológico, tal como los niveles biológicos de GMPc o AMPc, o la actividad de la GCasa soluble, incluye la regulación de incrementos y disminuciones en dicha actividad, y la inhibición, potenciación, agonismo, o antagonismo del proceso biológico.
Ciertos compuestos para la utilización en los métodos de la presente invención están disponibles comercialmente, mientras que otros son novedosos (ver posteriormente en la presente y la solicitud copendiente de los solicitantes USSN 09/267.379, archivada en 15 de marzo de 1999). Ambos tipos se pueden sintetizar por técnicas estándar conocidas en el sector. En general, los ésteres de nitrato se pueden preparar a partir del alcohol, oxirano o alqueno correspondiente mediante métodos estándar que incluyen: la nitración de alcoholes y oxiranos, disolventes acuosos/orgánicos mezclados utilizando mezclas de ácido sulfúrico y nítrico y/o sus sales, con control de temperatura (ver Yang y otros, 1996); la nitración de alcoholes y oxiranos en anhídrido acético utilizando ácido nítrico o sus sales añadiendo o sin añadir un catalizador ácido, con control de temperatura (ver, por ejemplo, Louw y otros, 1976); la nitración de un alcohol con una sal de nitronio, por ejemplo, tetrafluoroborato; la nitración de un alqueno con nitrato de talio en un disolvente apropiado (Ouellette y otros, 1976). Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar tal como se describe posteriormente.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención y no se pretende que sean limitantes en ningún aspecto.
Ejemplos Ejemplo 1 Caracterización de la activación de la guanilil ciclasa
Se ensayó la activación de la guanilil ciclasa soluble (GCasa) por los nitratos IIIm, IVa, IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVj, Va, Vb, y GTN, utilizando una enzima parcialmente purificada y preparada recientemente a partir de 105,000 g de fracción sobrenadante de homogeneizados de aorta de rata, utilizando el método de radioinmunoensayo descrito por Bennett y otros (1992). Se obtuvieron las curvas dosis-respuesta para la activación de la GCasa por los nitratos IVa, IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVj, y GTN en presencia y ausencia de cisteína y ditiotreitol (DTT; ambos 2 mM). En todos los casos, los datos se normalizaron respecto a la respuesta máxima de GTN realizada en preparaciones idénticas a la de la GCasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Los datos para el IVd se resumen en la figura 1. Los datos del ensayo de GCasa muestran que el IVd activa la GCasa, con una EC-50 submilimolar (concentración eficaz para el 50% de respuesta máxima) en ausencia de cualquier tiol añadido, en contraste con el GTN, que requiere la adición de cisteína. El compuesto IVd también activa la GCasa en presencia de DTT, en contraste con el GTN, que, misteriosamente, no lo hace. Respecto al GTN en sí, se observó un intervalo amplio de potencia para estos ésteres de nitrato novedosos. En este ensayo, a las concentraciones de nitrato utilizadas, no se observó la activación de la GCasa por mononitratos de glicerol.
La activación de la GCasa, in vitro, por algunos de estos nitratos orgánicos se produce a través de la liberación de NO, ya que en presencia de cisteína, se libera sustancialmente NO a velocidades medibles amperométricamente, utilizando el método descrito por Artz y Thatcher (1998). Por comparación, la nitroglicerina, que actualmente se entiende por otros técnicos del sector que actúa sólo como agente terapéutico dador de NO, no libera NO a una velocidad medible amperométricamente, ni en ausencia ni en presencia de cisteína. Las velocidades relativas para la liberación de NO, a 37ºC, pH 7,4, en presencia de cisteína (2 mM) a partir de los nitratos Vj, Vu, Vi, Vh, Vg, Vf, y Ve (1 mM), fueron 1,0, 1,0, 1,8, 0, 1,2, 0,5, 1,8, respectivamente. De este modo, la modificación de la estructura de estos nitratos orgánicos se puede utilizar para controlar su capacidad de liberación de NO y también para modular la actividad de la GCasa.
Para examinar las diferencias de potencia en la activación de la GCasa por nitratos, se ensayaron los efectos de IIIm, IVh, Va, Vb, y GTN en tejido vascular y cerebral. El IVh no afectó en la actividad de la GCasa ni en la aorta ni el hipocampo de rata (figura 2). El IIIm tuvo una mayor eficacia para estimular la actividad de la GCasa en comparación con el GTN tanto en la aorta como en el hipocampo de rata (figura 2). Se encontró que el Vb era equivalente al GTN en eficacia y potencia de la activación de la GCasa tanto en la aorta como en el hipocampo de rata (figura 3). Se encontró que el Va tenía una mayor eficacia, pero igual potencia, que el GTN en la aorta de rata (figura 3a). En cambio, el Va tenía una mayor eficacia y una mayor potencia para estimular la GCasa en el hipocampo de rata (figura 3b). Estos datos muestran que los nitratos tienen efectos diferenciales en la activación de la GCasa que dependen tanto de la estructura del compuesto como del tejido ensayado para la actividad de la GCasa, apoyando la idea de que los efectos de los nitratos obtenidos a través de la activación de la GCasa, tales como analgesia y vasodilatación, son separables y se pueden regular de forma específica para un tejido y/o de forma específica para una actividad, mediante la elección apropiada del nitrato orgánico.
Como ejemplos adicionales de la capacidad para regular la potencia, la eficacia y la selectividad del tejido para la activación de la GCasa, mediante la elección de un nitrato orgánico apropiado, se ensayaron los nitratos Va y Vt en tejido vascular y cerebral. En presencia (+) y ausencia (-) de cisteína 1 mM, la potencia (valores EC-50) y la eficacia (activación máxima) se midieron para la activación de GCasa del hipocampo de rata (Tabla 2).
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Ejemplo 2 Caracterización de la acumulación de GMP cíclico
Para ampliar más los datos de la GCasa, se examinaron los efectos de los nitratos Va, IIIm, Vb, Vc, y IVk en la acumulación de GMP cíclico en aorta de rata aislada intacta (figuras 4, 5). Se prepararon tiras aórticas torácicas a partir de ratas macho Sprague-Dawley (Charles-River, Canadá), tal como se describe en McGuire y otros (1994) y Stewart y otros (1989). Los tejidos se contrajeron de forma submaximal con fenilefrina (0,1 \muM) y se expusieron a varias concentraciones de fármaco durante 1 minuto. La acumulación de GMP cíclico se determinó utilizando el método de radioinmunoensayo descrito por Bennett y otros (1992). A las concentraciones de 1 \muM y 10 \muM, GTN y IVk incrementaron significativamente la acumulación de GMPc (figura 5). A una concentración de 1 \muM, Va, IIIm, Vb, y Vc no incrementaron significativamente la acumulación de GMP cíclico (figuras 4a, 5a). A una concentración de 10 \muM, Va, Vb, y IVk incrementaron significativamente la acumulación de GMP cíclico, mientras que IIIm y Vc no lo hicieron (figuras 4b, 5b).
Se prepararon secciones de hipocampo de rata (400 \mum) y se incubaron en una solución de Krebs oxigenada a 37ºC. Después de un periodo de equilibrado de 60 minutos, las secciones de cerebro se estimularon con concentraciones diferentes de Va o GTN durante 3 minutos. La acumulación de GMP cíclico se determinó tal como se describió anteriormente para las tiras aórticas. La figura 6 muestra que el Va provoca un incremento dependiente de la concentración de los niveles tisulares de GMPc en las secciones de hipocampo de cerebro de rata in vitro, y que a una concentración elevada (100 \muM), el Va es más eficaz que el GTN en el incremento de los niveles de GMPc en las secciones de hipocampo de cerebro in vitro. Estos datos concuerdan bastante con los efectos diferenciales del Va y el GTN en la actividad de la GCasa de hipocampo mostrada en la figura 3b.
Ejemplo 3 Caracterización de la relajación de vasos sanguíneos aislados
Para ampliar más los datos de la GCasa, se examinaron los efectos relajantes de los nitratos IIIm, IVc, IVd, IVf, IVg, IVh, IVk, Va, Vb, y Vc en tejido aórtico de rata. Se prepararon tiras aórticas torácicas a partir de ratas macho Sprague-Dawley (Charles-River, Canadá), tal como se describe en McGuire y otros (1994), y Stewart y otros (1989). Los tejidos se contrajeron de forma submaximal con fenilefrina (0,1 \muM) y se expusieron a varias concentraciones de ésteres de nitrato para obtener curvas de concentración-respuesta. En este ensayo de tejido intacto, se observó que todos los nitratos provocaban la relajación del tejido con una respuesta relajante máxima igual a la obtenida con GTN. Sin embargo, los compuestos diferían en la potencia, con valores EC-50 de 7,87 nM, 94,3 nM, 6,59 \muM, 25,2 \muM, 11,0 \muM, y 0,203 \muM, para el GTN y los compuestos Va, IVd, IVg, IVf, y IVc, respectivamente (figura 7). En otra serie de experimentos, los valores EC-50 para la relajación fueron 0,61 nM, 3,19 nM, 8,40 nM, 0,153 \muM, 0,437 \muM y 6,89 \muM para GTN, IVk, Vb, IIIm, Vc, y IVh, respectivamente (figura 8). A los compuestos IVd y IVc se les examinó la capacidad para provocar la relajación vascular en tejidos que se habían vuelto tolerantes al efecto relajante del GTN. La tolerancia al GTN se provocó mediante la incubación de tejidos con una concentración elevada de GTN (GTN 0,5 mM durante 30 minutos). En estas condiciones, los efectos relajantes máximos del IVd (figura 12a) y IVc (figura 12b) no fueron significativamente diferentes de los del tejido no tratado. El EC-50 para la relajación se incrementó aproximadamente tres veces, pero la diferencia no era estadísticamente significativa.
Ejemplo 4 Caracterización de los cambios de presión sanguínea en todo el animal
Para examinar los efectos diferenciales de los nitratos sobre las respuestas de la presión sanguínea, se inyectaron Va y GTN a ratas en las que la aorta abdominal estaba canulada para registrar la presión sanguínea. En el primer experimento, se inyectaron subcutáneamente Va y GTN en una dosis de 400 \mumol/kg de peso corporal en animales conscientes con libre movimiento. El GTN provocó una disminución pequeña y transitoria de la presión sanguínea en estos animales, mientras que el Va no produjo un efecto perceptible en la presión sanguínea arterial (figura 9). Posteriormente, el Va y el GTN se probaron en ratas anestesiadas en las que la vena cava abdominal también estaba canulada para permitir la inyección en bolo intravenoso de fármacos. En esta preparación, el GTN provocó una disminución sustancial y dependiente de la dosis en la presión sanguínea arterial. En cambio, el Va, en las mismas dosis, produjo efectos muy moderados en la presión sanguínea en dosis inferiores a 2 \mumol/kg de peso corporal (figura 10). Estos datos concuerdan perfectamente con los resultados obtenidos para estos dos agentes utilizando la preparación de vasos sanguíneos aislados.
Se midieron los niveles en plasma de los nitratos Vb y Vc (el metabolito desnitrado de Vb) para conocer mejor el funcionamiento de estas moléculas en el cuerpo. Se colocaron las cánulas en la aorta abdominal para el muestreo sanguíneo. Después de un periodo de recuperación de dos días, se administró una única dosis subcutánea de Vb (200 \mumol/kg) y se recogieron las muestras de sangre durante un periodo de seis horas. Las muestras se centrifugaron, se recogió el plasma, y se determinaron las concentraciones de Vb y Vc por cromatografía gas-líquido mediante el método de McDonald y Bennett (1990). Los datos obtenidos para Vb y Vc indican que los nitratos alcanzan niveles máximos en el plasma dentro de los 30 minutos posteriores a la inyección subcutánea, y de aquí en adelante disminuyen a una velocidad constante (figura 11). Estos datos sugieren que los nitratos tienen una biodisponibilidad excelente después de la inyección subcutánea.
Ejemplo 5 Caracterización de los efectos analgésicos de nitratos orgánicos novedosos en un modelo de dolor agudo
La inyección de soluciones diluidas de ácido acético en el peritoneo de un ratón provoca movimientos de contorsión abdominal que se pueden cuantificar. Se adoptó la metodología descrita por Bak y otros (1998) para probar los efectos analgésicos de los nitratos orgánicos en este modelo de ratón. A cada ratón se inyectó intraperitonealmente 0,5 ml de una solución de ácido acético al 0,6% en agua destilada. Después de 5 minutos, se contó el número de movimientos de contorsión abdominal durante un período de 10 minutos. Para examinar la eficacia de los nitratos orgánicos novedosos en este modelo, se administraron fármacos en dosis de 100-500 mg/kg (mediante inyección subcutánea) 15 minutos antes de la inyección intraperitoneal de ácido acético. En este modelo de dolor agudo, el Vm provocó un efecto analgésico significativo dependiente de la dosis, manifestado como una disminución en el número de contorsiones abdominales durante un período de 10 minutos tras la inyección intraperitoneal de ácido acético diluido (figura 13a). El Va también fue capaz de actuar como analgésico (disminución de contorsiones abdominales) en este modelo experimental cuando se administró subcutáneamente en una dosis de 500 mg/kg (figura 13b).
Ejemplo 6 Caracterización de los efectos analgésicos de nitratos orgánicos novedosos en un modelo de hiperalgesia/alodinia
Bajo una anestesia ligera con halotano, se inyectaron subcutáneamente ratas macho Sprague-Dawley con 0,05 ml de formalina al 5% en la superficie dorsal de una pata trasera, tal como se describe en Malmberg y Yaksh (Anesthesiology (1993) 79, 270-281). El número de sacudidas espontáneas de la pata se determinaron en bloques de 1 minuto en intervalos de 5 minutos durante 60 minutos. La inyección de formalina en la pata produce dos fases diferentes de dolor; una fase aguda que tiene lugar durante los primeros 5-10 minutos, y una fase retardada que se desarrolla durante los 15-30 minutos posteriores a la inyección de formalina. La fase aguda de la respuesta del dolor a la formalina está provocada por la activación de aferentes sensoriales nociceptivos periféricos (fibras C) por los estímulos periféricos. La respuesta al dolor retardada se considera que es una hiperalgesia/alodinia provocada por una combinación de la sensibilización de los aferentes sensoriales periféricos y la sensibilización de conexiones sinápticas en la médula espinal. La prueba de formalina en la rata se considera que es un modelo apropiado para el dolor por daño tisular que tiene lugar en humanos (Tjolsen y otros, Pain (1992) 51, 5-17; Yaksh, TIPS (1999) 20, 329-337). En este modelo experimental de dolor por daño tisular inflamatorio, el Vm (500 mg/kg) redujo significativamente ambas fases de la respuesta de dolor a la inyección de formalina (figuras 14a,b).
Ejemplo 7 Síntesis de IIIe
Se añadió gradualmente y con agitación, ácido nítrico al 70% (0,26 ml) a anhídrido acético (3 ml) manteniendo la temperatura entre 20 y 30ºC mediante enfriamiento externo. Con agitación vigorosa continua la mezcla se enfrió hasta una temperatura de -30 a -35ºC y se añadió 2',3'-didesoxi-3-tiocitosina (0,25 g). Después de 10 minutos a -35ºC, la mezcla de reacción se calentó hasta -20ºC y a continuación se agitó a una temperatura de -20 a -10ºC durante 15 minutos y 10 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción resultante se vertió sobre agua-hielo, se mezcló durante 1 hora, a continuación se añadió NaHCO_{3} en partes hasta que cesó la producción de CO_{2}. La solución acuosa se extrajo con
3 x 20 ml de acetato de etilo. Se secaron (MgSO_{4}) los extractos combinados y se concentraron. Se obtuvieron 0,38 g de un aceite ligeramente amarillento. El aceite cristalizó en un día y se recristalizó a partir de CHCl_{3}. El rendimiento fue del 52%. La conversión a nitrato quedó evidente en el desplazamiento significativo a campo bajo del multiplete del protón del C5' de \delta 3,6 a 4,85 ppm.
Ejemplo 8 Síntesis del nitrato IIIf (ejemplo de referencia)
Se añadieron 0,26 ml (4,15 mmol) de HNO_{3} concentrado a 2 ml de anhídrido acético, de manera que la temperatura no superara los 25-30ºC. La mezcla se enfrió a 0-5ºC y se añadieron 0,3 g (1,88 mmol) de 5-(1,2-dihidroxietil)-4-metiltiazol en varias partes, manteniendo la temperatura por debajo de los 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 45 minutos y a continuación se añadieron 0,45 ml de agua. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se rotaevaporó. El residuo se neutralizó añadiendo 5 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó el dinitrato IIIf a través de una cromatografía en columna (gel de sílice/ eluyente acetato de etilo). Se obtuvo un sólido ligeramente amarillo. Rendimiento: 0,150 g (32%).
Ejemplo 9 Síntesis del nitrato IIIi
El nitrato IIIi se obtuvo mediante dos rutas. La ruta I tuvo lugar a partir de la reacción de eliminación del IIIm en solución básica. La ruta II tuvo lugar a partir de la nitración del trans-3-bromo-4-hidroxitetrahidrotiofeno-1,1-dióxido, obteniendo el nitrato IIIn, seguida de una reacción con una base débil, por ejemplo, tiocianato sódico en 2-butanona. La purificación se puede conseguir con cromatografía en columna rápida ("flash") de sílice utilizando como eluyente hexano:acetato de etilo 1:1.
Ejemplo 10 Síntesis del nitrato IIIj
El 1,4-dibromo-2,3-butanodiol se puede nitrar: (a) utilizando una mezcla de nitración preparada a partir de HNO_{3} y H_{2}SO_{4} durante 2 días; o (b) utilizando nitrato de acetilo que reacciona durante 2 horas. El desarrollo necesita una parada de la mezcla de reacción en hielo-agua durante una hora, la extracción, secado y evaporación. Se consigue una purificación satisfactoria del compuesto del título por cromatografía en columna de gel de sílice en una escala de 25 g utilizando una mezcla de 70% de hexano y 30% de CH_{2}Cl_{2} como eluyente.
Ejemplo 11 Síntesis del nitrato Ve
Se obtuvo 4-metilbencenotiol mediante la adaptación de procesos de la literatura a partir de p-toluidina (J.-P. Morizur, Bull. Soc. Chim. Fr. (1964) 1338-1342; Bourgeois, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1899) 18, 445-450). El hidrocloruro de p-toluidina (14,2 g, 0,098 mol) se diazotizó a 5ºC con ácido clorhídrico concentrado (16,5 ml) y nitrito sódico (7,2 g, 0,104 mol) en agua (12 ml). La solución de la sal de diazonio se añadió durante 1,5 horas a una solución de xantato de etilo (24 g, 0,149 mol) en agua (30 ml) a 45-50ºC. La mezcla se mantuvo a esta temperatura, bajo agitación, durante 1 hora más. El éster de xantato se separó como un aceite granate, se lavó con 50 ml de NaOH al 10% y con agua hasta pH neutro y se secó sobre MgSO_{4} (20 g de producto crudo). El xantato crudo se disolvió en 60 ml de etanol absoluto y a esta solución se añadieron por partes 20 g de KOH (pelets). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo agitación y Ar durante 8 horas, a continuación se concentró al vacío. El concentrado se recogió en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con 3 x 100 ml de éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con una solución de H_{2}SO_{4} 6 N y se extrajo con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna rápida de gel de sílice, con eluyente hexanos:acetato de etilo 9:1, obteniéndose 10 g (81,56%) de 4-metilbencenotiol. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,18-7,24 (m, arom 2H), 7,04-7,11 (d, arom 2H, J 7,93), 3,41 (s, 1H), 2,32 (s, 3H). RMN ^{13}C (75,48 MHz): 21,34, 128,95, 130,24, 130,29, 136,05.
El dinitrato IVd (9,67 mmol) se disolvió en 10 ml de agua destilada y la solución se mantuvo bajo Ar durante 30 minutos. A esta solución, se añadieron, gota a gota, una solución de 0,8 g (6,46 mmol) de 4-metilbencenotiol y 7 ml de NaOH 1 M. La emulsión resultante se agitó durante 15 minutos y a continuación se extrajo con 3 x 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El aceite restante se purificó por cromatografía en columna rápida de gel de sílice, con eluyente hexanos:acetato de etilo 9:1, obteniéndose el producto Ve (1,097 g, 52,22%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,44-7,51 (m, arom 2H), 7,17-7,24 (d, arom 2H, J 7,91), 5,47-5,59 (m, 1H), 4,83-4,93 (dd, 1H, J 12,81, 2,78), 4,57-4,67 (dd, 1H, J 12,82, 5,71), 3,02-3,12 (dd, 1H, J 14,48, 6,01), 2,9-2,99 (dd, 1H, J 14,47, 7,72), 2,38 (s, 3H). RMN ^{13}C (75,48 MHz): 21,53, 36,78, 69,82, 77,68, 130,52, 130,62, 132,55, 139,23.
Ejemplo 12 Síntesis del nitrato IIIm
Se calentó a reflujo el 3,4-epoxitetrahidrotiofeno-1,1-dióxido (250 mg, 1,9 mmol) durante 24 horas con 10 ml de agua y 25 mg de ácido toluensulfónico. Después de las primeras 6 horas, se añadieron otros 25 mg de ácido. La reacción se siguió por cromatografía en capa fina (TLC) (metanol al 5% en diclorometano). La purificación se realizó por cromatografía en columna rápida de gel de sílice utilizando metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para conseguir 200 mg de diol. El diol se nitró en una solución enfriada de ácido sulfúrico concentrado (2 mol eq.), ácido nitrico (70%, 2 mol eq.) en un baño de hielo. La temperatura se mantuvo tan próxima a 0ºC como fue posible. Se extrajo el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora (la reacción se siguió por TLC, eluyente 100% de CH_{2}Cl_{2}). Se extrajo la fase ácida y la fase orgánica se lavó con: (i) agua; (ii) carbonato sódico al 10%; (iii) urea al 10%; (iv) agua. Tras el secado sobre sulfato sódico, la filtración y la concentración, se obtuvo un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna rápida, con diclorometano como eluyente. Una ruta alternativa implica la nitración directa del 3,4-epoxitetrahidrotiofeno-1,1-dióxido en una mezcla de nitración similar.
Ejemplo 13 Síntesis del nitrato IVk
Se añadieron 1,17 ml (18,2 mmol) de HNO_{3} concentrado, bajo agitación y enfriamiento (0-5ºC), a 1 ml (18,2 mmol) de H_{2}SO_{4} concentrado y, a continuación, se añadieron, gota a gota, 2 g (14 mmol) de 4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazol a la mezcla de nitración, manteniendo la temperatura por debajo de los 10ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de agua y se neutralizó con NaHCO_{3} sólido. El producto orgánico se extrajo con acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice/ eluyente acetato de etilo) para producir un producto aceitoso incoloro. Rendimiento: 1,18 g (45%).
Ejemplo 14 Síntesis del nitrato IVi
Se añadieron 0,03 g (0,035 ml) de cianuro de alilo a una suspensión agitada de 0,22 g (0,5 mmol) de Tl(NO_{3})_{3}\cdot3H_{2}O en 2 ml de pentano. Después de 20 minutos de agitación vigorosa, la solución de pentano se decantó y se evaporó a sequedad. Tras la evaporación, el aceite residual (0,44 g) se pasó por una columna cromatográfica (CH_{2}Cl_{2}, Rf 0,64 (CH_{2}Cl_{2})). El aceite purificado cristalizó inmediatamente durante el intento de disolverlo en CDCl_{3}. Rendimiento: 0,065 g (76%). La estructura del IVi se confirmó por análisis de rayos-X. IR (película): 1297,03, 1678,91, 2258,91 (CN). Espectrometría de masas m/z (CI^{+} fragmento, %): 191,9 (M+H, 2,44), 129,0 (16,41), 81,9 (100). Calculado para C_{4}H_{5}N_{3}O_{6} 191,02.
Ejemplo 15 Síntesis del nitrato IVm
Se añadieron, gota a gota, 0,9 g (0,75 ml, 4,92 mmol) de sulfona de alifenilo a una suspensión agitada de 2,43 g (5,47 mmol) de Tl(NO_{3})_{3}\cdot3H_{2}O en 10 ml de pentano. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. La solución de pentano se decantó. Se añadieron 2 x 10 ml de metanol a la mezcla de reacción, se agitó durante 10 minutos y los extractos se añadieron a la solución de pentano. Los extractos combinados se evaporaron a sequedad y se purificaron por cromatografía en columna rápida de gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Rendimiento: 0,08 g (15%). IR (KBr): 1152,39, 1290,91, 1273,12, 1353,83, 1646,08. Espectrometría de masas m/z (CI^{+} fragmento, %): 307,0 (M+1, 66,5), 244,0 (100%). Calculado para C_{9}H_{10}N_{2}O_{8}S 306,02.
Ejemplo 16 Síntesis del nitrato Va
Se disolvieron 2,2 g (7,3 mmol) de nitrato IVd en 5 g de H_{2}O_{2} frío (30%, 0ºC) y, a continuación, se añadió 1 g de H_{2}SO_{4} al 10%. La mezcla se agitó a 0-5ºC hasta que se separa un aceite blanco (aproximadamente 30-60 minutos). Se descartó la fase acuosa y el aceite se disolvió en diclorometano, se lavó sucesivamente con agua, a continuación con una solución de NaHCO_{3} y finalmente con agua. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente produjo 1,3 g del producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (Gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/hexanos : 70/30). Rendimiento: 0,650 g (45%).
Ejemplo 17 Síntesis del nitrato Vc
Se disolvieron 3 g (8,88 mmol) de 1,4-dibromo-2,3-dinitrobutanodiol y 2,81 g (18 mmol) de Na_{2}S_{2}O_{3}\cdot5H_{2}O en la mezcla de 100 ml de metanol y 45 ml de H_{2}O. La solución resultante se calentó durante 4 días a 40-45ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente para reducir el volumen de los disolventes. La mezcla resultante se extrajo con 4 x 50 ml de éter etílico. Los extractos se combinaron, se lavaron (H_{2}O), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al mínimo. Mediante una cromatografía en columna se obtuvo el compuesto del título con un 10% de rendimiento, separado del producto mayoritario Vb.
Ejemplo 18 Síntesis del nitrato Vy
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción del IVd con 4-metil-5-tiazol etanotiol, en un proceso similar al utilizado en el Ejemplo 11. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Gel de sílice, eluyente acetato de etilo) para obtener el producto (50 mg, 27,32%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,22 (s, 1H), 5,49-5,6 (m, 1H), 4,9-5,00 (dd, 1H), 4,64-4,78 (dd, 1H), 3,14-3,22 (t, 2H), 2,89-3,07 (m, 4H), 2,45 (s, 3H). Espectrometría de masas m/z (EI^{+}, fragmento, %): 355,0. Calculado para C_{9}H_{13}N_{3}O_{6}S_{3}: 355,0. El precursor del 4-metil-5-tiazol se obtuvo a partir del 4-metil-5-tiazol etanol, tiourea y ácido bromhídrico mediante la adaptación de los procedimientos de la literatura (R.L. Frank, P.V. Smith, J. Am. Chem. Soc. (1946) 68, 2103-2104). Una mezcla de 2 g de 4-metil-5-tiazol etanol (13,965 mmol), 1,063 g (13,965 mmol) de tiourea y 9,45 g (56 mmol) de bromuro de hidrógeno como ácido bromhídrico al 48% se calentaron a reflujo durante 7 horas, con agitación, bajo Ar. A continuación, se añadió una solución de 2,24 g (56 mmol) de NaOH en 20 ml de agua y la mezcla se calentó a reflujo sin agitación durante 2 horas. Las fases se separaron, y la fase acuosa acidificada se extrajo con 3 partes de 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos y la fase orgánica original se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para obtener 1,9 g de producto crudo que se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente (Rendimiento: 1,6 g, 75%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H), 2,94-3,02 (t, 2H), 2,62-2,72 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,38-1,45 (t, 1H). RMN ^{13}C (75,48 MHz): 15,41, 26,41, 31,51, 39,72, 129,36, 149,90.
Ejemplo 19 Síntesis de los nitratos IIIk y IIIl
La síntesis a partir del dinitrato IIIj tuvo lugar mediante reflujo con tiocionato sódico o potásico (2 eq.) en 2-butanona durante 8 horas. Después del enfriamiento, se extrajo un precipitado por filtración y el filtrado se concentró. Los nitratos IIIk y IIIl se separaron por cromatografía en columna rápida de gel de sílice con hexano/diclorometano como eluyente.
Ejemplo 20 Síntesis del nitrato IIIaj
Se agitó una mezcla de 8,56 g (63 mmol) de 4-bromo-1-buteno, 32 ml de ácido fórmico al 88% y 11 ml de H_{2}O_{2} al 30% durante 2 horas a 50-56ºC (M. Pailer, Monash. Chem., 1971, 102, 1048-1054). La solución resultante se agitó durante toda la noche, antes de la extracción del H_{2}O y el HCOOH por destilación. Al residuo se le añadieron 50 ml de una solución metanólica de HCl, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se extrajeron los compuestos volátiles mediante una rotaevaporación y se obtuvo el bromuro de 3,4-dihidroxi-1-butilo, 8 g del cual se nitraron de la forma habitual en una mezcla de 6,5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y 7,3 ml de HNO_{3} al 70%. La solución verdosa resultante se añadió con precaución a hielo-agua, y se separaron las fases. La parte acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 10 ml de NaHCO_{3} al 10%, a continuación con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron los compuestos volátiles, y el residuo se purificó por cromatografía para obtener el IIIaa (Gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/hexanos : 70/30). Rendimiento: 3,85 g (32%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 5,48-5,57 (1H, m), 4,79-4,88 (1H, dd, J 13,08, 3,05), 4,44-4,54 (1H, dd, J 13,08, 5,48), 3,38-3,55 (2H, m), 2,12-2,41 (2H, superposición de 2 multipletes). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,48 MHz): 76,92, 70,74, 31,76, 27,02.
A una solución de 1,8 g (6,98 mmol) de IIIaa en 30 ml de CH_{3}OH y 10 ml de H_{2}O, se añadieron 1,1 g (6,98 mmol) de Na_{2}S_{2}O_{3} y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 2,5 días obteniendo una solución túrbida amarillenta. La solución se evaporó a sequedad obteniendo 2,5 g de producto crudo, IIIai, como un sólido amarillento. La RMN reveló que el producto deseado tenía una pureza del 96%. RMN ^{13}C (CD_{3}OD, 100,61 MHz): 79,60, 72,88, 31,12, 29,91. Este producto (0,43 g, 1,37 mmol) se disolvió en 10 ml de agua destilada y se añadió la emulsión de 0,23 g (1,28 mmol) del éster etílico del ácido tiosalicílico en 1,3 ml de NaOH 1 M. La solución resultante se volvió inmediatamente túrbida y se agitó durante 3 minutos, a continuación se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 ml). Los extractos resultantes se lavaron con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna rápida de gel de sílice, con eluyente hexano:acetato de etilo 9:1 (Rf 0,23), obteniendo 0,27 g (55%) de IIIaj. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,06-8,12 (1H, dd, J 8,12, 0,36), 7,99-8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,15), 7,51-7,59 (1H, m, J 7,24, 1,44), 7,21-7,29 (1H, m, J 7,35, 0,54), 5,40-5,49 (1H, m), 4,70-4,78 (1H, dd, J 13,04, 2,95), 4,33-4,45 (3H, m, superposición de dd (J 13,08, 6,01) de 1H del CH_{2}-ONO_{2} y un cuadriplete del O-CH_{2}-CH_{3}), 2,66-2,87 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, cuadriplete, J 6,92), 1,35-1,43 (3H, t, J 7,14). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,48 MHz): 166,21, 140,41, 132,78, 131,46, 127,63, 125,48, 77,25, 71,03, 61,42, 32,51, 28,29, 14,17. Espectrometría de masas m/z (EI^{+}, fragmento, %): 392,3 (M^{+}, 3,69), 153 (100). Calculado para C_{13}H_{16}N_{2}O_{8}S_{2} 392,03.
Ejemplo 21 Síntesis quiral del nitrato IVd
Un matraz de base redonda de 50 ml, provisto de un agitador magnético, se cargó con 10 ml de alcohol ter-butílico, 10 ml de agua, y 2,8 g de un catalizador (AD-mix-\beta, Aldrich: K.B. Sharpless, W. Amberg, Y.L. Bennani, G.A. Crispino, J. Hartung, K.- S. Jeong, H.-L. Kwong, K. Morikawa, Z.-M. Wang, D. Xu, X.-L. Zhang, J. Org. Chem. (1992) 57, 2768-2771). La agitación a temperatura ambiente produjo dos fases bien diferenciadas; la fase acuosa inferior tiene un aspecto amarillo brillante. La mezcla se enfrió a 4ºC y se añadieron de golpe 0,2 ml (2 mmol) de bromuro de alilo, y la emulsión heterogénea se agitó vigorosamente a 4-5ºC durante 2,5 horas (seguido por TLC hexano:metanol = 1:9). Mientras la mezcla se agitaba a 0ºC, se añadió sulfito sódico sólido (3 g) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadieron 20 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción, y tras la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna rápida de gel de sílice (hexano:metanol = 1:9, Rf 0,5), para obtener 1-bromo-2,3-propanodiol quiral. Rendimiento 0,2 g (55,5%). Rotación óptica: menos. La nitración a 1-bromo-2,3-dinitroxipropano se consiguió utilizando la reacción en HNO_{3}/H_{2}SO_{4} (K. Yang, J.D. Artz, J. Lock, C. Sánchez, B.M. Bennett, A.B. Fraser, G.R.J. Thatcher, J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1996) 1, 1073-1075) y el producto se purificó por cromatografía en columna rápida de gel de sílice (hexano:CH_{2}Cl_{2} = 2:3, Rf 0,5). Rendimiento 55,5%. Rotación óptica: menos. El dinitrato IVd se sintetizó a partir del 1-bromo-2,3-propanodiol quiral por los procedimientos habituales (K. Yang, J.D. Artz, J. Lock, C. Sánchez, B.M. Bennett, A.B. Fraser, G.R.J. Thatcher, J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1996) 1, 1073-1075), y se purificó por cromatografía en columna rápida de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1). Rendimiento 2,27%. Rotación óptica: más.
Ejemplo 22 Síntesis quiral del nitrato Vm
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción del dinitrato quiral IVd, resuelto estereoquímicamente, (1 g, 3,3 mmol) con tiosalicilato de etilo (0,6 g, 3,3 mmol) en presencia de 3,3 ml de NaOH 1M. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Gel de sílice, hexanos/EtOAc : 1/10). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,04-8,11 (m, arom 2H), 7,55-7,62 (m, arom 1H), 7,30-7,34 (m, arom 1H), 5,43-5,54 (m, 1H), 4,88-4,97 (dd, 1H, J 12,95, 2,79), 4,62-4,71 (dd, 1H, J 12,94, 5,35), 4,45-4,39 (q, 2H, J 7,12), 2,92-3,08 (m, 2H), 1,39-1,47 (t, 3H, J 7,13). RMN ^{13}C (75,48 MHz): 14,17, 26,23, 35,95, 61,55, 69,54, 77,24, 125,56, 125,92, 127,91, 131,52, 132,93, 139,56, 166,189. Espectrometría de masas m/z (EI^{+}, fragmento, %): 378,18 (1,04), 152,9 (100). Calculado para C_{12}H_{14}N_{2}O_{8}S_{2}: 378,02.
Ejemplo 23 Síntesis de Vx
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción de IVd (0,345 g, 1,15 mmol) con captopril metil éster (0,2 g, 0,865 mmol) en presencia de 1 ml de NaOH 1 M. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Gel de sílice, acetato de etilo) para obtener 0,1 g (18,03%) de disulfuro asimétrico. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 5,49-5,61 (m, 1H), 4,88-4,90 (m, 1H), 4,62-4,74 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 1H), 3,59-3,78 (m, superposición 5H), 2,69-3,21 (m, 5H), 2,14-2,29 (m, 1H), 1,90-2,12 (m, 3H), 1,22-1,28 (d, 3H). RMN ^{13}C (75,48 MHz): se puede ver una mezcla de enantiómeros: 17,39, 25,20, 29,40, 36,41, 36,51, 38,55, 41,94, 42,19, 47,32, 52,56, 59,12, 69,90, 70,29, 77,89, 78,00, 173,01, 173,48.
Ejemplo 24 Síntesis del nitrato Vq
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción de IVd (2,4 g, 8 mmol) con 4,4'-tiobisbencenotiol (0,5 g, 2 mmol) en presencia de 4,4 ml de NaOH 1M. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/CH_{2}Cl_{2}: 3/7) para obtener 0,28 g (21,82%) de disulfuro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,2-7,6 (m, arom 8H), 5,42-5,56 (m, 2H), 4,82-4,95 (dd, 2H), 4,55-4,67 (dd, 2H), 2,93-3,15 (m, 4H).
Ejemplo 25 Síntesis del nitrato Vr
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción de IVd (0,5 g, 1,58 mmol) con 2-mercapto-3-(3',4'-metilendioxifenil)propenoato de etilo (0,2 g, 0,8 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Gel de sílice, hexanos/CH_{2}Cl_{2}: 3/7) para obtener Vr (0,1 g, 28,09%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,97 (s, 1H), 7,48-7,51 (d, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 6,84-6,89 (d, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,48-5,58 (m, 1H), 4,81-4,89 (dd, 1H), 4,53-4,61 (dd, 1H), 4,25-4,4 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 1,35-1,45 (t, 3H). RMN ^{13}C (75,48 MHz): 14,17, 36,27, 62,15, 69,71, 76,57, 101,77, 108,27, 110,31, 125,20, 127,55, 127,87, 146,87, 147,811, 149,76, 165,89.
El 2-mercapto-3-(3',4'-metilendioxifenil)propenoato de etilo se obtuvo mediante la siguiente ruta:
(1) Se calentaron a reflujo etilisotiocianato (10 g, 0,115 mol), 7,9 g (0,086 mol) de ácido mercaptoacético y 5 ml de piridina en C_{6}H_{6}, se enfrió la mezcla y se filtró obteniendo 3-etilrodanina, que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. La reacción de la 3-etilrodanina con piperonal en presencia de acetato sódico se llevó a cabo en CH_{3}OH con reflujo durante 1 hora. El precipitado amarillo obtenido, tras enfriamiento y filtración, se lavó varias veces con CH_{3}OH en el filtro y cristalizó a partir de CH_{3}OH para obtener 3-etil-5-piperilidenrodanina. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): 7,72 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 3,95-4,15 (q, 2H), 1,15-1,20 (t, 3H). RMN ^{13}C (75,48 MHz): 12,76, 40,28, 103,07, 110,21, 110,47, 120,68, 127,89, 128,07, 134,01, 149,23, 150,74, 167,57, 193,68.
(2) Se añadió la 3-etil-5-piperilidenrodanina (1g, 3,4 mmol) a una solución agitada de 0,16 g (6,8 mmol) en 8 ml de etanol absoluto y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. A la solución enfriada hasta temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de H_{2}O y la mezcla se hidrolizó con HCl al 10% y se extrajo con éter. Se separó la fase éter, se secó (MgSO_{4}) y se vaporó hasta obtener un aceite. Dado que la investigación por TLC de la mezcla de reacción cruda indicó la presencia de piperonal, la mezcla de reacción se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución obtenida se lavó con NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y, a continuación, se neutralizó con HCl diluido. Se extrajo el tiol libre con éter etílico. Después de la concentración, el producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano/etil éter : 8/2. Rendimiento 0,4 g (62,4%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,25-7,29 (d, 1H, J 1,46), 7,1-7,18 (m, 1H), 6,85-6,9 (d, 1H, J 8,13), 6,01 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,28-4,38 (q, 2H, J 7,12), 1,35-1,42 (t, 3H, J 7,13). RMN ^{13}C (75,48 MHz): 14,20, 62,5, 101,41, 108,37, 109,43, 121,06, 125,45, 129,20, 134,68, 147,80, 148,05, 165,43.
Ejemplo 26 Síntesis del nitrato IVs
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción de IVb con ditiotreitol en CH_{3}OH y se aisló como un aceite con un rendimiento del 15-20% (PRECAUCIÓN: olor desagradable). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 5,23-5,32 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J 12,82, 3,22), 4,68 (1H, dd, J 12,83, 6,09), 2,77-2,94 (2H, m), 1,66 (1H, t, J 19,07). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,48 MHz): 79.39, 69,30, 23,68.
Ejemplo 27 Síntesis del nitrato IVt
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción del nitrato IVs con cloruro de acetilo en CHCl_{3}. Rendimiento del aislado 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 5,29-5,38 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J 12,94, 3,11), 4,55 (1H, dd, J 12,94, 6,37), 3,30 (1H, dd, J 14,06, 5,98), 3,13 (1H, dd, J 14,61, 6,35). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,48 MHz): 194,10, 77,00, 69,79, 30,42, 27,78. Espectrometría de masas m/z (EI^{+}, fragmento, %): 240,0 (M^{+}, 1,17), 193,9 (M-NO_{2}, 10,86), 148,8 (100). Calculado para C_{5}H_{8}N_{2}O_{7}S 240,01.
Ejemplo 28 Síntesis del nitrato IIIw
Se obtuvo el 1-cloro-2-trimetilsiloxipropilfosfonato de dietilo mediante la adaptación de métodos de la literatura (T. Azuhata, Y. Okamoto, Synthesis (1983) 916-917). Este fosfonato se convirtió cuantitativamente en 1-cloro-2-hidroxipropilfosfonato de dietilo utilizando CH_{3}OH. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción resultante se evaporó hasta un mínimo y se sometió a nitración con una mezcla de HNO_{3} y H_{2}SO_{4}. El desarrollo y la purificación por cromatografía en columna rápida de gel de sílice (eluyente acetato de etilo) produjeron un producto puro con un rendimiento del 25%. ^{31}P (CDCl_{3}, 162 MHz): 24,60. ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 5,31-5,45 (m, 1H), 3,92-4,08 (m, 4H), 3,63-3,81 (m, 2H), 2,03-2,30 (m, 2H), 1,16-1,24 (superposición de 2 t, 6H, J 7). ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz): 76,83, 62,15 (d, J 6,37), 43,77 (d, J 8,95), 27,08 (d, J 142,00), 15,99 (d, J 5,88).
Ejemplo 29 Síntesis del nitrato IIIx
El tratamiento del IIIw con 1 mol de Me_{3}SiBr durante 1 hora con la posterior adición de CH_{3}OH proporcionó el ácido fosfónico monodealquilado con una pureza elevada. La transformación del ácido libre en su sal sódica IIIx se consiguió utilizando la resina intercambiadora de cationes de forma Amberlite IR-122-Na^{+}. ^{31}P (CD_{3}OD, 122 MHz): 17,62. ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz): 5,38-5,63 (m, 1H), 3,75-4,25 (superposición de 2 m, 4H), 1,88-2,20 (m, 2H), 1,12-1,28 (t, 3H). ^{13}C (CD_{3}OD, 75 MHz): 81,14, 61,17 (d, J 5,41), 45,56 (d, J 5,94), 29,35 (d, J 131,74), 17,00 (d, J 6,75).
Ejemplo 30
Se examinó el efecto del IVk en oocitos de Xenopus que expresan receptores GABA_{A} recombinante humanos mediante la técnica del pinzamiento de voltaje con dos electrodos, tal como se describe en Reynolds y Maitra (European Journal of Pharmacology (1996) 314, 151-156). La respuesta del GABA de control fue potenciada sustancialmente por el fármaco de control positivo, clormetiazol, en una concentración de 200 \muM (figura 15a). En cambio, una concentración de 200 \muM de IVk produjo una potenciación más pequeña, aunque aún significativa, de la respuesta del GABA de control en el mismo oocito (figura 15a). Una menor eficacia con el IVk sugiere la posibilidad de que es un modulador alostérico parcial de la función del receptor GABA_{A}, y, por tanto, puede tener efectos de comportamiento más selectivos que los compuestos más eficaces.
El efecto de un fármaco que induce breves periodos de sedación/hipnosis en animales se caracteriza por una pérdida del reflejo para enderezarse (pérdida de la capacidad del animal para enderezar su postura cuando se coloca sobre su espalda). La respuesta a la "pérdida del reflejo para enderezarse" es una prueba utilizada habitualmente para agentes sedantes-hipnóticos. El IVk produjo una pérdida reversible y dependiente de la dosis del reflejo para enderezarse en ratones cuando se les inyectó intraperitonealmente dosis de 100 a 200 mg/kg (figura 15b). De este modo, el nitrato orgánico IVk muestra la actividad de un agente sedante-hipnótico, y representa una clase novedosa de compuestos que pueden tener utilidad como nuevos agentes ansiolíticos, sedantes y/o hipnóticos.
Ejemplo 31 Síntesis del nitrato Vah
El compuesto del título se sintetizó mediante la reacción del nitrato IVs con cloruro de 2-acetoxibenzoílo en CHCl_{3}. Rendimiento del aislado 45%. (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,21 (1H, dd, J 8,01, 1,62), 7,65 (1H, td, J 7,9, 1,63), 7,39 (1H, td, J 6,7, 1,1), 7,14 (1H, dd, J 8,07, 1,1), 5,29-5,38 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J 12,94, 3,11), 4,55 (1H, dd, J 12,94, 6,37), 3,30 (1H, dd, J 14,06, 5,98), 3,13 (1H, dd, J 14,61, 6,35), 2,33 (3H, s). (CDCl_{3}, 75,48 MHz): 169,13, 164,58, 150,28, 136,05, 134,32, 126,44, 126,27, 124,19, 77,00, 69,79, 30,42, 20,79.
Ejemplo 32 Caracterización de las propiedades potenciadoras de la cognición de un éster de nitrato sedante-hipnótico novedoso
Se utilizaron ratas adultas macho Long-Evans (250-300 g) para examinar el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Se llenó una piscina circular (1,83 m de diámetro y 38 cm de profundidad) con agua (21ºC) que se había vuelto opaca por la adición de 500 ml de pintura blanca no tóxica. Una plataforma de escape circular (25 cm de altura, 20 cm de diámetro) situada, aproximadamente, 2 cm por debajo de la superficie del agua servía como salida de escape del agua. La plataforma se colocó en el centro de uno de los cuatro cuadrantes de la piscina alejada de la pared. A las ratas se les hicieron un total de 12 pruebas, agrupadas en bloques de 3 pruebas (es decir, 4 pruebas/bloque; aproximadamente, 5 minutos entre bloques). Una prueba se iniciaba con la liberación de la rata en la piscina encarada hacia la pared de la piscina. Para cada bloque de pruebas, las ratas se liberaron desde los cuatro puntos cardinales de una brújula por asignación al pseudo-azar. Una prueba duraba hasta que la rata se había montado en la plataforma oculta, después de lo cual se dejaba que permaneciera sobre la plataforma durante 15 segundos. Si la rata no localizaba la plataforma después de estar sumergida 60 segundos, se la guiaba manualmente hacia la plataforma y se dejaba allí durante 15 segundos antes del inicio de una nueva prueba. El tiempo para localizar la plataforma oculta se midió por medio de un experimentador situado en una posición fija respecto a la piscina. Grupos diferentes de ratas recibieron escopolamina (0,5 mg/kg, intraperitonealmente) + dimetilsulfóxido (vehículo) (1 ml/kg, subcutáneamente), o bien escopolamina + IVk (10 mg/kg, subcutáneamente). La escopolamina siempre se administró 25 minutos antes de las pruebas, y las inyecciones con el fármaco o el vehículo se dieron 5 minutos después (20 minutos antes de las pruebas). Todas las administraciones de los fármacos se hicieron en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Las ratas pretratadas con escopolamina fracasaron en el aprendizaje de la localización de la plataforma de escape oculta, incluso con pruebas repetidas (Tabla 3). En una dosis de 10 mg/kg, el IVk produjo una inversión en el aprendizaje de la tarea, dañado por la escopolamina, en el laberinto de agua de Morris (Tabla 3).
TABLA 3 Efecto del IVk en el aprendizaje, dañado por la escopolamina, en el laberinto de agua de Morris
123
Los datos representan el tiempo para alcanzar la plataforma oculta (media \pm error estándar de la media, en segundos) para el vehículo de control y los animales tratados con IVk (el número de animales se muestra entre paréntesis). El análisis de la varianza de dos vías reveló efectos significativos del tratamiento del fármaco y el bloque de pruebas, sugiriendo que el IVk producía una inversión dependiente del tiempo del daño cognitivo provocado por la escopolamina.
Referencias
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Claims (24)

1. Utilización de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para proporcionar sedación, teniendo dicho éster de nitrato la fórmula (Ib):
124
en la que F_{2} es un radical orgánico que puede estar unido en un sistema anular cíclico con G_{2}, y que puede contener contraiones inorgánicos, que no sean un grupo nitrato; E y G_{1} son grupos metileno; F_{1} es H; y G_{2} es R^{N}-Z^{N}-;
en la que R^{N} es un radical orgánico que posee un grupo heteroarilo con un átomo de S, donde dicho átomo de S se encuentra en las posiciones \beta, \gamma o \delta respecto a un grupo nitrato, tal como se identifica en la fórmula Ib; y Z^{N} es W^{N}_{mm}-X^{N}_{nn}-Y^{N}_{oo};
en la que cada mm, nn, oo son 0 ó 1 y W^{N}, X^{N}, Y^{N} son NH, NR^{NN}, CO, O o CH_{2};
y en la que R^{NN} es un grupo alquilo C_{1}-C_{12}.
2. Utilización de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para proporcionar sedación, teniendo dicho éster de nitrato la fórmula (II):
125
en la que m, n, p son números enteros de 0 a 10;
R^{3,17} son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo nitrato, o A; y
R^{1,4} son cada uno, independientemente, hidrógeno, o A;
donde A se selecciona de entre un grupo alifático sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en la cadena, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; una parte alifática cíclica sustituida o no sustituida que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo alifático, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en el anillo, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; una parte alifática cíclica sustituida o no sustituida que comprende un enlace de 0 a 5 átomos de carbono entre R^{1} y R^{3} y/o entre R^{17} y R^{4}, que, opcionalmente, puede contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en el enlace, y, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; un grupo alifático sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena, que contiene enlaces seleccionados de entre C=O, C=S, y C=NOH, que, opcionalmente, pueden contener O, S, NR^{6} e insaturaciones en la cadena, que, opcionalmente, tiene de 1 a 4 grupos hidroxilo, nitrato, amino, arilo, o heterocíclicos; un grupo arilo sustituido o no sustituido; un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; un grupo amino seleccionado de entre alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, diamino cíclico, triamino cíclico, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxilo; y un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido;
R^{2}, R^{5}, R^{18} son, opcionalmente, hidrógeno, A, o X-Y;
R^{19} es X-Y,
en la que X es CH_{2}, CF_{2}, O, NH, NMe, NHOH, N_{2}H_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, C(O), SO, SO_{2}, C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5};
Y es CH_{3}, CF_{2}H, CF_{3}, OH, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R^{13}, N_{2}HR^{13}R^{14}, N_{3}, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, PO_{2}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR^{15})(OR^{16}), P(O)(OR^{16})(OM), P(O)(R^{15})(OR^{8}), P(O)(OM)R^{15}, CO_{2}H, C(O)R^{12}, C(O)(OR^{13}), C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5}, o no existe;
en la que X y/o Y comprenden un grupo funcional que contiene azufre;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo que contienen de 1 a 24 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1}-C_{6} a R^{1}-R^{4} en derivados cíclicos que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o cada uno es, independientemente, hidrógeno, un grupo nitrato, o A;
M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, N^{+}H_{k}R^{11}_{(4-k)}, donde k va de 0 a 3, u otros contraiones farmacéuticamente aceptables;
y con la condición de que cuando m = n = p = 1 y R^{2}, R^{18}, R^{1} = H y R^{17}, R^{3} son grupos nitrato, R^{4} no es H.
3. Utilización, según la reivindicación 2, en la que cada n y p es 1;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo que contienen de 1 a 24 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1}-C_{6} a R^{1}-R^{4} en derivados cíclicos que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; y
R^{18} es A.
4. Utilización, según la reivindicación 2, en la que p es 1 y R^{19} es SSR^{5}.
5. Utilización, según la reivindicación 1, en la que F_{2} es un grupo nitrato; E y G_{1} son grupos metileno; F_{1} es H; y G_{2} es R^{N}-Z^{N};
en la que R^{N} es un radical orgánico que posee un grupo heteroarilo con un átomo de S, donde dicho átomo de S se encuentra en las posiciones \beta, \gamma o \delta respecto a un grupo nitrato, tal como se identifica en la fórmula Ib; y Z^{N} es W^{N}_{mm}-X^{N}_{nn}-Y^{N}_{oo};
en la que cada mm, nn, oo son 0 ó 1 y W^{N}, X^{N}, Y^{N} son NH, NR^{NN}, CO, O o CH_{2};
en la que R^{NN} es un grupo alquilo C_{1}-C_{12}.
6. Utilización, según la reivindicación 2, en la que R^{5} es A.
7. Utilización, según la reivindicación 6, en la que:
R^{1} y R^{3} son el mismo o diferentes y se seleccionan de entre H y cadenas alquílicas C_{1}-C_{4}, cuyas cadenas pueden incluir un enlace de O a R^{1} y R^{3} para formar anillos pentosilo, hexosilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cuyos anillos, opcionalmente, pueden tener sustituyentes hidroxilo;
R^{2} y R^{4} son el mismo o diferentes y se seleccionan de entre H, un grupo nitrato, cadenas alquílicas C_{1}-C_{4} que, opcionalmente, tienen de 1 a 3 grupos nitrato, y grupos acilo (-C(O)R^{5});
R^{7}, R^{11} son el mismo o diferentes grupos alquilo o acilo C_{1}-C_{6};
R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes y son grupos alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden contener de 1 a 4 sustituyentes ONO_{2}; o conexiones de C_{1} o C_{2} a R^{1}-R^{3} en derivados cíclicos; y
M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, N^{+}H_{k}R^{11}_{(4-k)}, donde k va de 0 a 3.
8. Utilización, según la reivindicación 6, en la que m = 1, n = 1, p = 1.
9. Utilización, según la reivindicación 8, en la que:
X es CH_{2}, CF_{2}, O, NH, NMe, NHOH, N_{2}H_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, C(O), SO, SO_{2}, C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5};
Y es CH_{3}, CF_{2}H, CF_{3}, OH, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R^{13}, N_{2}HR^{13}R^{14}, N_{3}, SCN, SCN_{2}H_{2}(R^{15})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R^{15}), SC(O)N(R^{15})_{2}, SC(O)NHR^{15}, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}, PO_{2}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR^{15})(OR^{16}), P(O)(OR^{16})(OM), P(O)(R^{15})(OR^{8}), P(O)(OM)R^{15}, CO_{2}H, C(O)R^{12}, C(O)(OR^{13}), C(O)(SR^{13}), SR^{5}, SSR^{7} o SSR^{5}, o no existe,
en la que X y/o Y comprenden un grupo funcional que contiene azufre.
10. Utilización, según la reivindicación 8, en la que:
R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} son el mismo o diferentes y son grupos alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono; o conexiones de C_{1} o C_{2} a R^{1} o R^{3} en derivados cíclicos;
X es CH_{2}, O, NH, NMe, S, SO_{3}M, SH, SR^{7}, SO_{2}M, S(O)R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)OR^{8}, S(O)_{2}OR^{9}; e
Y es SO_{2}M, SO_{3}M, SR^{7}, SSR^{5}, o no existe.
11. Utilización, según la reivindicación 2, con la condición de que cuando m = n = p = 1 y R^{2}, R^{18}, R^{1} = H y R^{17}, R^{3} son grupos nitrato, R^{4} no es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
12. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, comprendiendo dicho medicamento, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en la que el compuesto terapéutico modula los niveles de los nucleótidos cíclicos GMPc y/o AMPc en dicho sujeto.
14. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en la que el compuesto terapéutico modula la actividad de la guanilil ciclasa en dicho sujeto.
15. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, en la que R^{NN} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8}.
16. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
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17. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
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18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Utilización de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para proporcionar sedación, teniendo dicho éster de nitrato la fórmula IVk:
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163 
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20. Utilización, según la reivindicación 2, en la que X y/o Y contienen un grupo funcional que contiene azufre.
21. Utilización, según la reivindicación 20, en la que R^{19} es SSR^{5}.
22. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
164
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171
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173
23. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
174
175
24. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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