KR100557005B1 - 니트레이트에스테르및신경계통이상증상에대한그의용도 - Google Patents

니트레이트에스테르및신경계통이상증상에대한그의용도 Download PDF

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Abstract

신경보호제로서의 효능을 갖는 니트레이트기의 β 또는 γ 위치에 황 또는 인을 포함하는 지방족 니트레이트 에스테르를 제공한다. 바람직한 니트레이트 에스테르를 3-브로모-1,2-프로판디올을 니트로화 반응 및 후속 반응에 의해 목적하는 모노-, 디- 또는 테트라-니트레이트 에스테르를 생성시킬 수도 있다.

Description

니트레이트 에스테르 및 신경 계통 이상 증상에 대한 그의 용도
본 발명은 1996년 6월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/658,145호의 일부 계속 출원으로서, 그의 기재 내용을 본 명세서에서 참고한다.
본 발명은 신규한 지방족 니트레이트 에스테르 및 신경 보호제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로 말하자면, 본 발명은 니트레이트기에 대하여 β 또는 γ 위치에 황 원자 또는 인 원자를 니트레이트 에스테르를 함유하고, 신경 보호제 및/또는 인지력 증진제로서의 치료 용도가 있는, 니트레이트 에스테르 및 그의 유도체에 관한 것이다.
니트레이트 에스테르, 글리세릴 트리니트레이트(GTN) 또는 니트로글리세린은 수 백년에 걸쳐 협심증을 치료함에 있어서 혈관 확장제로 사용되어 왔으며, 현재의 가장 유력한 확신은 GTN이 생체 내에서 질소 산화물(NO)의 방출을 통하여 치료 효과를 발휘한다는 것이다. 이소소르바이드(isosorbide) 디니트레이트 등의 기타의 유기 니트레이트도 역시 효능이 있고, 임상학적으로 중요한 혈관 확장제로서 확인된 바 있다. NO 자체는 내피 유도형 이완 인자(EDRF: Endothelium Derived Relaxing Factor)로서 알려져 있으며, 유기 니트레이트 이외에, 예컨대, 니트로소티올 등의 수 종의 화합물이 NO 공여체(donors) 또는 NO 프로드러그(prodrug)로서 제안되어 왔다. 이러한 종류의 화합물 및 GTN 자체의 잘 알려져 있는 예들은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA: N-methyl-D-aspartate) 자극성 아미노산 수용체의 산화-환원 조절 부위와의 상호 작용에 의하여 신경 독성 또는 신경 보호 효과를 나타낸다고 제안되어 왔다. 따라서, GTN은 첫째로 유효한 혈관 확장제이며, 둘째로 신경보호 특성이 있다. 예컨대, 프로판올아민이나 시스테인 작용기를 도입함으로써, 혈관 확장제로서의 GTN에 대하여 대체 니트레이트 에스테르 효능 또는 역가를 중가시키고자 하는 여러 시도가 행해져 왔다. 그러나, GTN의 혈관 확장 및 신경 보호 효과를 별도로 조절하려는 시도는 없었다. 실제로, 기립성 고혈압증, 쇠약증 및 뇌빈혈의 기타 증후들은 GTN의 혈관 확장 효과와 관련되고 치료시 관찰되는 부작용들이며, 이들 부작용은 임상학적으로 유용한 신경 보호 치료제인 GTN 자체의 매우 금기적인 것이다.
니트레이트 에스테르의 유효한 혈관 확장 효과는 GTN의 신경 보호 효과에 (a) 해로운 것이라거나, 또는 (b) GTN의 신경 보호 효과의 상승 작용이 있다는 것을 입증할 수 있으므로, 본 발명에서는 새롭고 유용한 신경 보호 치료제를 개발하는 데 있어서 이들 두 가지 효과의 조절이 필요하다고 가정한다. 또한, 이러한 조절은 황 함유 또는 질소 함유 작용기를 니트레이트 에스테르의 구조에 도입한 니트레이트 에스테르를 사용하거나 또는 그의 유도체를 사용함으로써 달성될 수 있다고 가정한다. 니트레이트 에스테르와, NMDA 수용체를 비롯한 아미노산 신경 전달 물질 수용체와의 상호 작용에 의하여 신경 보호 특성이 있는 화합물들이 제시되겠지만, γ-아미노부티르산(GABA: γ-aminobutyric acid) 수용체 반응의 조절에 의하여 인지력을 향상시킬 수 있는 여러 종류의 니트레이트 에스테르가 제시될 것이다. 이러한 가정들은, 이들 화합물에 대한 생물학적 정량 데이터에 일부 근거한 것이다. 따라서, 신경 보호 및/또는 인지력 향상에 사용하기 위한 새롭고 유용한 치료제로서 황 작용기 또는 인 작용기를 함유하는 합성 지방족 니트레이트 에스테르 또는 그의 유도체가 요망된다. 그러므로, 본 발명자는 이들 화합물이 다음과 같은 질병, 즉, 발작증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅톤 병; 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, AIDS 유발성 치매, 간질, 알코올 중독증; 알코올 금단증, 약물 유발성 발작증, 바이러스/박테리아/고열 유발성 발작증, 두부의 손상, 저혈압증; 저산소증, 심근경색증. 뇌혈관 폐색증, 뇌혈관 출혈, 출혈, 식물, 동물 및 해양 유래의 환경 촉진 독소증, 모든 종류의 치매, 외상, 약물 유발성 뇌손상, 노화의 치료에 사용될 수 있다고 생각한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 니트레이트기에 대하여 β 또는 γ 위치에 황 또는 인이 결합되어 있는 신규한 지방족 니트레이트 에스테르 또는 그의 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신규한 S 함유 또는 P 함유 니트레이트 에스테르 및 그의 신규한 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 신경 보호제 및/또는 인지력 증진제로서 사용하기 위한 신규의 프로드러그를 제공하고자 하는 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 한 가지 특징에 따르면, 다음 식을 갖는 니트레이트에 대하여 β 또는 γ 위치에 S 원자 또는 P 원자가 치환되어 있는, 1개 이상의 니트레이트기를 함유하는 다음 화학식의 지방족 니트레이트 에스테르, 또는 그의 유도체가 제공된다.
상기 식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이고;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나, 또는 존재하지 않으며;
R5, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16은 동일하거나 상이한 것으로서, 1~4 개의 ONO2 치환기 또는 R1~R3에 대하여 C1 또는 C2 연결기를 함유하는 탄소 원자수가 1-12개인 알킬기이고;
R7, R11은 C1~C8 알킬기 또는 아실기이며;
R2 및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, H, ONO2, 임의로 1~3 니트레이트기가 결합된 C1~C4 알킬기 및 아실기(-C(O)R10)로 구성된 군에서 선택된 것이고;
R1 및 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, H, C1~C4 알킬 및 1개의 O를 포함할 수 있고, R1 및 R3 가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함하는 펜토실환, 헥소실환, 시클로펜틸환 또는 시클로헥실환을 형성하는 사슬들(chains)로 구성된 군에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0~3임)인데;
다만, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
본 발명의 또 한 가지 특징에 따르면, 다음 화학식의 지방족 니트레이트 에스테르의 유효량과 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 약학적으로 허용되는 담체와 배합한 약학 조성물이 된다.
상기 식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이고;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나, 또는 존재하지 않으며;
R5, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16은 동일하거나 상이한 것으로서, 1~4 개의 ONO2 치환기 또는 R1~R3에 대하여 C1 또는 C2 연결기를 함유하는 탄소 원자수가 1~12개인 알킬기이고;
R7, R11은 C1~C8 알킬기 또는 아실기이며;
R2 및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, H, ONO2, 임의로 1~3 니트레이트기가 결합된 C1-C4 알킬기 및 아실기(-C(O)R10)로 구성된 군에서 선택된 것이고;
R1 및 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, H, C1-C4 알킬 및 1개의 O를 포함할 수 있고, R1 및 R3 가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함하는 펜토실환, 헥소실환, 시클로펜틸환 또는 시클로헥실환을 형성하는 사슬들(chains)로 구성된 군에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0~3임)인데;
다만, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3이 H인 경우, R6은 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 다음 화학식의 지방족 니트레이트 에스테르 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자의 신경 보호 작용을 행하는 방법이 제공된다.
상기 식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이고;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나, 또는 존재하지 않으며;
R5, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16은 동일하거나 상이한 것으로서, 1~4 개의 ONO2 치환기 또는 R1~R3에 대하여 C1 또는 C2 연결기를 함유하는 탄소 원자수가 1~12개인 알킬기이고;
R7, R11은 C1~C8 알킬기 또는 아실기이며;
R2 및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기가 결합된 C1~C4 알킬기 및 아실기(-C(O)R10)로 구성된 군에서 선택된 것이고;
R1 및 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, H, C1~C4 알킬 및 1개의 O를 포함할 수 있고, R1 및 R3 가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함하는 펜토실환, 헥소실환, 시클로펜틸환 또는 시클로헥실환을 형성하는 사슬들(chains)로 구성된 군에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0~3임)인데;
다만, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3이 H인 경우, R6은 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
도 1은 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 구아닐 고리화 효소(Gcase: Guanylyl cyclase) 활성에 대한 L-시스테인(2 mM)이 첨가된 GTN의 효과를 나태낸 그래프이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출된 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 2는 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 1의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(삼각형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(다이아몬드형); 디티오트레티올(DTT: dithiothretiol, 2 mM)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제 중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 3은 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 2의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 4는 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 3의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 5는 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 7의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 6은 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 4의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 7은 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 8의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 8은 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 10의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 9는 래트 대동맥 균질화액의 상청액 분획 105,000g 중에서의 가용성 Gcase 활성에 대한 화합물 11의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 제제중에서 수행한 최대 GTN 반응에 대하여 표준화한 것이다. 37℃에서 10분간 실험 배양을 수행하였다. 막대들은 각 점에서 별도로 산출한 평균± 표준 오차를 나타낸 것이다.
도 10은 비처리되고 GTN 내성이 있는 래트 대동맥내에서 화합물 2에 의하여 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 11은 분리된 래트 대동맥에서 화합물 3 (a) 및 4 (b)에 의하여 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 12는 분리된 래트 대동맥에서의 GTN 및 화합물 5에 대한 농도 반응 곡선을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 13은 분리된 래트 대동맥에서 tert-부틸 니트로소티올에 의하여 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 14는 비처리된 GTN 내성이 있는 분리된 래트 대동맥에서 화합물 5에 의하여 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 15는 α1β2γ2L 이소형(isoform)을 발현시키는 난모 세포 내에 기록되는 GABAA 수용체 활성화 막전류를 나타낸 그래프이다. 피크 정상 상태 전류 반응이 얻어질 때까지 GABA(10 μM)을 인가하였다. 난모 세포를 GABA에 노출시키기 전에 화합물 2 [분테염(Bunte salt), 10-100 μM)을 30초간 예비 투여하였다. 100 μM에서, 상기 분테염은 10 μM GABA에 대한 반응의 55% 억제를 나타내었다. 5 개의 상이한 난모 세포에서 유사한 결과들을 얻었다.
도 16은 질소 산화물 공여체가 제노푸스(Xenopus) 난모 세포에서 발현되는 GABAA 수용체에 대하여 효과가 없다는 것을 나타낸 그래프이다. 수용액 상태의 질소 산화물을 자발적으로 방출하는 디에틸아민 노노에이트 염(DEA: Diethylamine nonoate salt)과 t-부틸니트로소티올(t-BuSNO)은 α1β2γ2L 수용체 이소형을 발현시키는 난모 세포 내에 기록되는 GABAA 수용체 활성화 막전류에 대하여 효과가 없었다. 반면에, 니트로글리세린(GTN)은 GABA 반응의 가역적 억제를 나타내었다.
도 17은 GABAA 수용체의 활성화에 대한 농도 반응 상관 관계는 유기 니트레이트 에스테르에 의하여 비경쟁적 방식으로 변경된다는 것을 나타낸 그래프이다. 분테염 2(30 초긴 예비 투여)이 피크 전류 진폭을 304 nA에서 150 nA로 감소시켰다. 그러나, GABA에 대한 EC50 농도(최대 반응의 50%를 나타내는 GABA의 농도)에는 변화가 없었다. 이것은 유기 니트레이트가 GABAA 수용체 활성화 중에 알로스테릭(allosteric) 변형을 나타낸다는 것을 암시하는 것이다.
도 18은 흑질(黑質: substantia nigra)에 NMDA를 주입하기 1 시간 전에 피하 이식된 GTN(0.2 mg/hr 또는 0.4 mg/hr)의 선조체(線條體) 티로신 하이드록실라아제 (TH: Tyrosin hydroxylase) 활성에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 19는 흑질에 NMDA를 주입하기 1 시간 전에 피하 이식된 GTN(0.4 mg/hr)의 선조체 TH 활성에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 20은 선조체 TH 활성의 감소율(%)을 나타낸 그래프이다. 스프라그-다울리(Sprague-Dawely) 종의 수컷 래트의 흑질에 NMDA를 정의(stereotactic) 주입하고, 선조체를 절개하여 TH 활성에 대한 분석을 행하였다. 각 동물들의 선조체에 대측 성(對側性) 선조체에 비교하여, 동측성(同側性) 선조체의 TH 활성의 감소율(%)로 서 명백한 신경 독성과 대조하였다. 로사르탄(Losartan)으로 예비 처리된 동물들은 신경 보호 반응의 어떠한 증거도 나타내지 않았으나, GTN으로 예비 처리된 동물들은 현저한 양의 신경 보호 반응을 나타내었다.
도 21a와 21b는 혈압 변동 상태를 나타낸 그래프이다. 대동맥 카테터가 삽입된 스프라그-다울리 종의 수컷 래트를 압력 변환기와 연결시키고, 4 내지 8 기간 동안의 혈압을 기록하였다. 전형적인 동물에 대한 평균 대동맥 혈압(MAP) 곡선을 상부에 나타내었다. (a) 뒷목 부위에 이식된 GTN 패치로 0.4 mg/hr 경피 처리한 동물들은 이식 후 250 분만에 MAP의 15% 감소를 나타내었다. (b) 로사르탄 30 mg/kg 을 1회 복강내 주사한 동물들은 주사 후 250 분만에 MAP의 20% 감소를 나타내었다. 이들 데이터로부터, NMDA 주입 실험에 대한 치료 원칙을 세울 수 있었다.
본 발명에 의한 단순 니트레이트 에스테르는, 니트레이트기에 대하여 β 또는 γ 위치에 S 원자 또는 P 원자가 위치하는 니트레이트기 또는 이들의 유도체를 1개 이상 함유한다. 따라서, 본 발명의 에스테르는 다음 일반식으로 표현되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
상기 식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이고;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나, 또는 존재하지 않으며;
R5, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16은 동일하거나 상이한 것으로서, 1~4 개의 ONO2 치환기 또는 R1~R3 에 대하여 C1 또는 C2 연결기를 함유하는 탄소 원자수가 1~12개인 알킬기이고;
R7, R11은 C1-C8 알킬기 또는 아실기이며;
R2 및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, H, ONO2, 임의로 1~3 니트레이트기를 결합된 C1~C4 알킬기 및 아실기(-C(O)R10)로 구성된 군에서 선택된 것이고;
R1 및 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, H, C1~C4 알킬 및 1개의 O를 포함할 수 있고, R1 및 R3 가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함하는 펜토실환, 헥소실환, 시클로펜틸환 또는 시클로헥실환을 형성하는 사슬들(chains)로 구성된 군에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0~3임)인데;
다만, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
본 발명에 의한 화합물들은 다음의 화학식으로 나타내는 9 종의 주요 범주에 속한다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
상기 화학식 1의 화합물은 분테염 (2)를 통하여 합성되었다. 화합물 2는 3-할로프로판-1,2-디올을 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 질산(68-70%, 4.0 eq)과 황산(95%, 4.0 eq)의 차가운 화합물에 적가하고, 30분간 실온에서 반응시켜 합성하였다. 유기층을 분리하고, 세척, 건조 및 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 45% 수율의 3-할로프로판-1,2-디올 디니트레이트, 즉, 3-브로모프로판-1,2-디올 디니트레이트(화합물 10) 또는 3-클로로프로판-1,2-디올 디니트레이트(화합물 11) 중 어느 한 가지를 45% 수율로 생성시켰다. 분테염(화합물 2)은 니트레이트 10 또는 11을 3:1 MeOH/H2O 중에서 등몰량의 Na2S2O3와 50 ℃에서 10시간 반응시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 제조하였다. 이 분테염 2는 촉매량의 황산을 함유하는 에탄올과 물의 혼합물(1:1) 중에서 적은 몰량의 과량의 과산화수소수 H2O2(30%)로 2일간 산화시켰다. 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)로 추출하여 농축하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 테트라니트레이트 (1)을 제조하였다. 화합물 1에는 2 개의 키랄 센터가 존재하고, 화합물 2에는 1 개의 키랄 센터가 존재하고 있는 것으로 기대되는 바와 같이, 화합물 1 및 2의 C13 NMR 스펙트럼은 각각 6개 및 3개의 시그널을 나타내었다(표 1 참조). 분테염 모노니트레이트 8은, 출발 물질로서 2-클로로에틸 니트레이트 또는 2-브로모에틸 니트레이트를 사용하여 상기 분테염인 디니트레이트 2에 관한 방법과 동일한 방법에 의하여 합성하였다.
전수한 매질인 CH2Cl2/HNO3 수용액/H2SO4의의 이상계(二相系) 매질 중에서의 비스-(2,3-디하이드록시프로필)디술파이드의 니트로화 반응은 크로마토그래피 실리카겔에 의한 정제 후 술틴(sultine) 3 및 술톤(sultone) 4를 각각 10% 및 5%의 수율로 생성시켰다. 이들 생성물로부터 얻은 NMR 스펙트럼은 용매 의존성이 매우 높고, 글리세롤 디니트레이트의 것과 유사하였으나, 현저한 차이는 이중 커플링(geminal coupling)이 다운필드의 메틸렌 프로톤보다 업필드와 관련있다는 것이다(표 1 참조). 질량 스펙트럼 데이터, 즉, Cl- 이온의 포획에 의한 소프트 케미칼 이온화 반응에 준한 최종적인 구조의 동정에 의하여, 화합물 3 및 4는 각각 술틴 및 술톤인 것으로 결정되었다.
상기 화학식 5의 화합물은 두 가지 방법에 의하여 합성되었다. 제1 방법에서는, 3-할로프로판-1,2-디올을 실릴화하여 트리에틸 포스파이트와의 아르부조프(Arbuzov) 반응의 기재를 생성시켰다. 그 결과 생성된 포스포네이트를 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 니트로화 반응시켜 화합물 5를 얻고, 이것을 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제2 방법에서는, 1-할로-2,3-에폭시프로판과의 아르부조프 반응에 의하여 1-포스포노-2,3-에폭시프로판을 얻고, 전술한 화합물 1의 합성 방법과 동일한 니트로화 공정을 이용하여 디니트레이트 5로 전환시켰다. 크로마토그래피법으로 단리시켜, 화합물 5를 얻었다. 31P NMR δ=23 ppm; 13C NMR δ=16, 27, 62, 71, 75 ppm; 1H NMR δ=1.3, 2.2, 4.1, 4.4-5.0, 5.5 ppm.
상기 화학식 6의 화합물은 브로모에틸니트레이트를 메탄올계 용매 중에서 크라운 에테르 촉매의 존재하에 또는 부재하에 과량의 티오아세테이트 염과 밤새 교반시켜 합성하였다. 생성물은 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 50% 수율로 얻었다.
상기 화학식 7의 화합물은 디니트레이트 10을 아세톤 중에서 티오시아네이트 알칼리 금속염 (1 당량)과 상기 디니트레이트 10을 실온에서 수 일간 교반시켜 합성하였다. 생성된 백색 석출물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시킴으로써, 무색의 오일인 목적하는 생성물을 얻었다 (수율 50%, 표 1 참조).
상기 화학식 9의 화합물은 디니트레이트 10을 상전이 촉매 또는 크라운 에테르의 존재하에 또는 부재하에 아세톤 중에서 시아나이드 알카리 금속염과 상기 디니트레이트 10을 실온에서 수 일간 교반시켜 합성하였다. 석출물을 여과하여 반응 혼합물로부터 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켜, 무색의 오일인 목적하는 생성물을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ 5.30-5.43(1H, m), 4.82-4.90(1H, dd), 4.65-4.75(1H, dd), 3.85-3.97(2H, dd).
니트레이트 1~5 및 7에 의한 가용성 구아닐 고리화 효소 (Gcase)의 활성화는 문헌 [Bennett et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. (1992) 70, 1297]에 개시되어 있는 바와 같은 방사선 면역 분석법을 이용하여, 래트 대동맥 균질화액으로부터 새롭게 조제된 부분 정제 효소를 이용하여 측정되었다. 상기 문헌의 기재 내용은 본 명세서에서 참고한다. 시스테인과 디티오트레이톨(DTT; 모두 2 mM)의 존재 및 부재 하에 니트레이트 1~5 및 7과 GTN에 의한 Gcase 활성화에 대한 용량 반응 곡선을 얻었다. 이들 곡선으로부터 얻은 데이터는 도 1 내지 9에 요약되어 있는데, 이로부터 GTN+시스테인에 대하여 나타낸 최대 반응과 동등 반응을 얻는데 필요한 니트레이트의 농도, 각 니트레이트에 대하여 측정한 최대 반응 및 투여시의 역가를 알 수 있다. 시스테인의 첨가를 요하는 GTN에 반하여, 티올이 첨가되지 않은 상태에서 디니트레이트 2는 밀리몰 이하의 EC-50으로 Gcase를 활성화시킨다는 것을 보여주고 있다 (도 1, 3). 화합물 2와 4도 역시 GTN과는 달리 DTT의 존재하에 Gcase를 활성화시킨다 (도 3, 6). 화합물 5에 의한 Gcase의 활성화는 시스테인 의존적이었으며, 그 반응은 GTN을 사용하여 관찰되는 것의 대략 1/3이었다. 화합물 7에 의한 Gcase의 활성화는 시스테인 의존적이었으며, 그 반응은 매우 낮았다 (EC-50 > 1 mM, 도 7). 테트라니트레이트 1에 의한 활성 역시 낮았으며, 이 분석시의 글리세롤-1,2-디니트레이트와 거의 동등하였다 (도 2). GTN 자체에 관련하여, 신규한 유기 니트레이트 에스테르에 대한 광범위한 역가가 관찰되었다. 이 분석에 있어서, 사용된 니트레이트의 농도에서 글리세롤 모노니트레이트에 의한 Gcase의 활성화가 관찰되지 않았다.
상기 Gcase 데이터를 확장하기 위하여, 래트 대동맥 조직에 대한 니트레이트 2, 3, 4 및 5의 이완 작용 효과를 측정하였다. 본 명세서에서 참고하는 문헌[McGuire et al., J. Exp. Ther. (1994) 271, 708 및 Stewart et al,. Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 403]에 개시된 바와 같이, 스프라그 다울리 종의 수컷 래트로부터 흉부 대동맥 스트립을 준비하였다. 조직을 페닐에프린(phenylephrine, 0.1 μM)을 사용하여 거의 수축시키고, 다양한 농도의 니트로 혈관 확장제에 노출시켜 농도 반응 곡선을 얻었다. 이러한 자연 그대로의 조직을 분석함에 있어서, 니트레이트 2, 3, 4 및 5는 최대 이완 반응이 GTN을 사용하여 얻은 것과 동등한 조직의 이완 작용을 일으키는 것으로 관찰되었다. 그러나, 이들 화합물은 화합물 2, 3, 4 및 5의 각각에 대한 3.9 μM (도 10), 3.4 μM (도 11), 9.1 μM (도 11), 0.2 μM (도 12)의 EC-50 값에 의한 역가가 상이하였다. 니트로소티올(tert-부틸니트로소티올, 도 13) 및 GTN 자체 (도 12)에 대한 EC-50 값은 각각 11.2 μM 및 14 nM이었다. 화합물 1 및 5에 대하여 GTN의 이완 효과에 대한 내성이 생긴 조직내에서 혈관 이완 작용을 일으키는 능력에 대한 시험을 행하였다. GTN 내성은 조직을 고농도의 GTN (30분간 0.5 mM GTN)과 함께 배양하여 유도시켰다. 이들 조건하에서, 화합물 2 (도 10) 및 화합물 5 (도 14)의 최대 이완 효과는 미처리 조직의 것과 큰 차이가 없었다. 이완 작용에 대한 EC-50은 대략 3배 증가되었지만, 그 차이는 통계적으로 유의한 것이 아니었다.
제노푸스(Xenopus) 난노 세포 발현 시스템 및 2 전극 전압-클램프 리코딩법을 이용하여 아미노산 신경 전달 물질 수용체에 대한 유기 니트레이트의 직접적인 효과를 시험하였다. α1β2γ2L의 서부유닛으로 구성된 인체 재조합 γ-아미노부티르산 타입 A (GABAA) 수용체를 본 명세서에서 참조하는 문헌 [Reynold and Marita, Eur. J. Pharmacol. (1996) 314, 151-156]에 개시되어 있는, 제노푸스(Xenopus) 난모 세포 내에 발현시켰다. 개별 난모 세포 내의 GABAA 수용체 활성화 막전류를 기록하고, GTN 및 본 발명에 의한 니트레이트 에스테르에 의한 이 전류의 변조 분석하였다. GTN 및 분테염인 화합물 2는 유사한 역가의 GABAA 수용체 활성화된 막전류를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 10~100 μM 농도의 니트레이트가 GABA 반응의 농도 의존성 억제를 나타내었다 (도 15). 이러한 효과는, 질소 산화물을 생성하는 화합물은 GABAA 수용체 기능을 억제하기 위한 GTN 및 분테염 2의 이러한 효과와 유사한 효과를 나타내지 않으므로, 질소 산화물의 생성 또는 방출과 무관한 것으로 보인다. 본 발명에 의한 GTN 및 분테염 2 등의 유기 니트레이트는 GABAA 수용체와의 결합에 있어서 GABA와 경쟁적이지 않다. 오히려, 이들은 GABA에 대한 상기 수용체의 겉보기 친화성을 변화시키지 않고 최대 전류를 감소시키는 수용체의 알로스테릭 변형을 일으킨다 (도 17). 본 발명에 의한 기타의 유기 니트레이트도 GABAA 수용체 활성화 막전류에 대하여 유사한 억제 효과가 있는 것으로 밝혀지게 되었다. 학습과 기억의 거동(擧動) 모델에 있어서, GABAA 수용체 기능을 감소시키는 약물은 학습 및 기억 능력을 증가시킨다 [Venault, P.G., Ghapouthier, L., Prade de Carvalho and Rossier, J., Encephale, (1992) 18, 655]. 따라서, GABAA 수용체 기능의 조절 물질로서 작용하도록 개발된 유기 니트레이트의 거동 효과는 환자에 있어서의 기억력 및 인지력을 향상시키게 될 것이다. 그러므로, 이들 니트레이트 에스테르는 발작증, 모든 종류의 치매, 외상, 약물 유발성 뇌손상 및 노화 등의 치료에 사용될 수 있다고 인식되게 될 것이다.
구조적 특성 때문에, GTN은 뇌의 뉴런 상에서의 글루타메이트 수용체의 과도한 활성화를 비롯한 흥분 독성(excitotoxic) 손상에 의하여 유도되는 뉴런 손상 또는 상실을 방지할 수 있다 래트의 흑질 선조체 (nigrostriatal) 도파민 뉴런에 대한 GTN의 신경 보호 작용은, 본 명세서에서 참조하는 문헌 [Connop et al., Brain Research (1995) 676, 124-132]에 개시되어 있는 종전의 방법에 의하여, 도파민성 뉴런 흥분 독성 모델에서 측정하였다. 다자란 래트 (300~325g)의 오른쪽 흑질에 글루타메이트 수용체 작용약인 N-메틸-D-아스파테이트(MNDA) 15 nmoles을 주입하였다. GTN을 함유하는 피하 팻치(GTN을 0.2 또는 0.4 mg/hr 속도로 방출)를 NMDA의 병소(病巢) 주사 1 시간 전 또는 후에 뒷목 부위의 피하에 이식하였다 (도 19). 별도의 실험으로, 안지오텐신(angiotensin) II 타입 I 수용체를 차단시킴으로써 작용하는 혈관 확장제인 로사르탄을 NMDA의 주입 전에 GTN 대신 투여하였다. 이들 동물의 혈압을 관찰하였다. NMDA를 주사한 후 4일 만에, 도파민 뉴런의 표지 물질인 티로신 하이드록실라아제(TH)의 활성을 뇌의 주사 부위 및 주사하지 않은 부위의 선조체에서 측정하였다. GTN 부재하에, NMDA를 주사한 경우에는 동측성 선조체 TH 활성이 53% 감소되었는데, 이는 상기 선조체에 반영되는 도파민 뉴런의 현저한 감소상태를 나타내는 것이다 (도 18). NMDA를 0.2 및 0.4 mg/hr의 GTN과 함께 사용하여 치료하면, 선조체 TH 활성이 각각 25% 및 18% 감소되었다 (도 18). NMDA 주사 후 1 시간 만에 GTN (0.4 mg/hr)으로 처리된 동물들에 있어서는, 선조체 TH 활성이 15% 감소되었다 (도 19). 이들 값을 GTN 부재하에 얻은 값과 비교하면, GTN에 의한 치료에 따른 도파민성 뉴런의 감소 상태가 현저히 저하되는 것으로 나타났다. 이들 데이터는 GTN이 도파민성 뉴런에 대한 NMDA 유발성 흥분 독소 손상을 현저히 감소시킨다는 것을 보여주었다. 로사르탄(30 mg/kg)으로 처리한 동물에 있어서는, TH 활성이 53% 감소되었다. 이 값은 NMDA가 주사된 동물에서 얻은 것과 상이하지 않았다. 상기 데이터는 로사르탄이 NMDA 유발성 도파민성 뉴런 손상을 억제하지 않는다는 것을 나타내었다. 혈압 실험시, GTN (0.4 mg/hr)에 의한 치료는 평균 대동맥 혈압 (MAP)을 15% 감소시키고, 로사르탄 (30 mg/kg)에 의한 치료는 MAP를 20% 감소시켰다 (도 20). 이들 혈압과 독성 실험의 결과는 GTN 및 로사르탄은 모두 혈압을 강하시키지만, GTN만이 신경 보호 반응을 일으키기 때문에, MNDA 유발성 도파민 뉴런 손상을 감소시키는 GTN의 성능이 혈압을 강하시키는 성능과는 무관하다는 것을 보여주었다. 따라서, 이들 니트레이트 에스테르들은, 발작증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증; AIDS 유발성 치매, 간질, 알코올 중독증, 알코올 금단증, 약물 유발성 발작증, 바이러스/박테리아/고열 유발성 발작증, 두부 손상, 저혈당증, 저산소증, 심근 경색증, 뇌혈관 폐색증, 뇌혈관 출혈증, 출혈증, 식물, 동물, 및 해양 유래의 환경성 흥분 독서의 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다.
이 기술 분야의 숙련자들은, 혈관 확장능이 감소시키고 신경 보호능을 증가시키는 니트레이트는 발작증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤 병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, AIDS 유발성 치매, 간질, 알코올 중독증, 알코올 금단증, 약물 유발성 발작증, 바이러스/박테리아/고열 유발성 발작증, 두부 손상, 저혈당증, 저산소증, 심근 경색증, 뇌혈관 폐색증, 뇌혈관 출혈증, 출혈증, 식물, 동물 및 해양 유래의 환경성 흥분 독소의 치료를 비롯하여, 신경 보호용으로 사용하기 위한 신규하고 유용한 치료제를 나타내는 것이라는 사실을 인해하게 될 것이다. 신경 보호제로서 제안되는 GTN 자체는 그의 과도하게 강한 혈관 확장 효능 때문에, 치료시 신경 보호제로서의 임상학적 용도가 없다.
또한, 이 기술 분야의 숙련자들은 인지력 증진시 니트레이트 에스테르의 치료 용도가 발작증, 모든 종류의 치매, 외상, 약물 유발성 뇌손상 및 노화의 치료를 비롯하여, 인지력을 증진시키기 위한 신규하고 유용한 치료 방법을 나타내는 것이라고 이해하게 될 것이다.
본 발명의 치료용 조성물은 니트레이트 에스테르와 약리학적으로 허용되는 담체로 조성된다. 상기 "약리학적으로 허용되는 담체"라는 용어에는, 예컨대 물, 식염수, 글리세롤 등의 희석제, 용매 또는 분산 매질 및 예컨대 리포좀(liposomes)등의 기타 담체 등이 포함된다. 리포좀에는 수중유중수 (water-in-oil-in-water) 유액 및 통상의 리포좀이 있다 [Strejan et al., (1984) J. Neuroimmunol 7, 27]. 본 발명의 조성물은 이를 요하는 객체에 효소, 산 또는 기타 자연 조건에 의한 불활성화 방지제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 방지제로서는 코팅제, 효소 억제제 등이 있다. 본 발명의 조성물은, 예컨대 젤라틴과 같이 활성 성분의 전달을 용이하게 하거나, 또는 흡수를 지연시키는 제제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물에는 티머졸이나 파라벤 등의 항균제 또는 항진균제가 함유될 수도 있다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 용도는 이 기술 분야에 잘 알려져 있다. 통상의 매질이나 제제가 활성 화합물과 불혼화성이 아닌 한, 본 발명의 치료 조성물에 그의 사용이 기대된다.
본 발명의 방법은 활성 화합물(니트레이트 에스테르 또는 그의 염)을 치료를요하는 객체에 생물학적 혼화성 제형으로 투여하는 방법을 제공한다. 즉, 상기 활성 화합물은 이 활성 화합물의 치료 효과가 독성 효과를 능가하는 제형으로 투여된다. 본 발명의 조성물의 치료 활성량을 투여한다는 것은 필요한 투여량 및 투여기간에 목적하는 결과를 달성하기 위한 유효량을 의미한다. 본 발명의 니트레이트 에스테르의 치료 활성량은 각자의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중과 각자의 목적하는 반응을 도출하기 위한 니트레이트 에스테르의 성능 등의 요인에 따라 달라질 수 있다.
상기 활성 화합물 (니트레이트 에스테르 또는 그의 염)은, 예컨대 주사 (피하 주사, 정맥 주사, 심실이나 뇌의 실내 주사, 척수강내 주사, 근육 주사, 해면체내 주사 등), 경구 투여, 흡입 투여, 경피 투여, 설상(舌上) 투여, 설하(舌下) 투여, 구강 투여, 비강 투여 또는 직장 투여 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 비경구 투여 또는 복강내 투여에 의하여 투여될 수도 있다. 본 발명의 양호한 구체적인 예에 있어서, 경피 팻치 (단일 투여 제형당 약 0.05 mg 내지 1 g 함유) 및 연고 또는 크림이 경피 투여 또는 국부 투여에 적합하다.
본 발명은 양호한 구체적인 예와 관련하여 상세히 기재되어 있으나, 이들 예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 원리를 이용하고, 다음의 청구의 범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위에 속하는 기타 여러 가지 구체적인 예가 가능하다.

Claims (16)

  1. 니트레이트기에 대하여 β 또는 γ 위치에 S 원자 또는 P 원자가 위치하고,다음의 일반식으로 표현되는, 지방족 니트레이트 에스테르 또는 이들의 염 또는 이들의 유도체:
    상기 식 중에서,
    X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이고;
    Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나, 또는 존재하지 않으며;
    R5, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14는 동일하거나 상이한 것으로서, 1~4 개의 ONO2 치환기 또는 R1, R2 및 R3 중 어느 하나에 대한 C1 또는 C2 연결기를 함유하는 탄소 원자 수가 1~12개인 알킬기이고;
    R7, R11은 C1~C8 알킬기 또는 아실기이며;
    R2 및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, H, ONO2, 임의로 1~3 니트레이트기가 결합된 C1~C4 알킬기 및 아실기(-C(O)R10)로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    R1 및 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, H, C1~C4 알킬 및 1개의 O를 포함할 수 있고, R1 및 R3 가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함하는 펜토실환, 헥소실환, 시클로펜틸환 또는 시클로헥실환을 형성하는 사슬들(chains)로 구성된 군에서 선택된 것이며;
    M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0~3임)이고;
    다만, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X가 CH2, O, NH, NMe, S, SCN, SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, PO2M, PO3M2, SH, SR7, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8 또는 S(O)2OR9으로 구성된 군에서 선택된 것이며;
    상기 Y가 SCN, SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6) 또는 P(O)(OR6)(OM)으로 구성된 군에서 선택된 것이거나, 또는 존재하지 않는 것인,
    지방족 니트레이트 에스테르 또는 이들의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Y 가 존재하지 않는 것인 지방족 니트레이트 에스테르 또는 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서, 다음의 화학식으로 표현되는 화합물로 구성된 군에서 선택된 지방족 니트레이트 에스테르 또는 이들의 염:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    .
  5. 대응하는 치환된 알코올을, 질산과 황산의 혼합물이 물과 유기 용매의 혼합 물에 용해된 용액, 질산염과 황산의 혼합물이 물과 유기 용매의 혼합물에 용해된 용액 및 니트로늄 테트라플루오로보레이트로 구성된 군에서 선택되는 니트로화제와 반응시켜 니트로화하고, 다음의 화학식으로 표현되는 화합물로 구성된 군에서 선택되는 지방족 니트레이트 에스테르를 회수하는 것을 포함하는, 지방족 니트레이트 에스테르의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    .
  6. 대응하는 할로-알칸올을, 메틸렌 디클로라이드 용액에 용해된 황산과 질산의 혼합물로 니트로화 반응시키고, 상기 반응 혼합물로부터 할로-알킬 니트레이트를 회수하고, 상기 할로-알킬 니트레이트를 Na2S2O3와 반응시켜 분트염(Bunte salt) (2) 또는 (8)을 생성시키는 것을 포함하는, 다음의 화학식으로 표현되는 화합물로 구성된 군에서 선택된 니트레이트 에스테르의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 8
    .
  7. 질산 수용액과 황산의 메틸렌 디클로라이드 용액의 혼합물에서 비스-(2,3-디히드록시 프로필)디설파이드를 니트로화 반응시키고, 반응 혼합물로부터 생성된 목적 화합물을 크로마토그래피에 의하여 분리하는 것을 포함하는, 다음 화학식으로 표현되는 화합물로 구성된 군에서 선택되는 니트레이트 에스테르의 제조 방법:
    화학식 3
    화학식 4
    .
  8. 3-브로모프로판-1,2-디올을 실릴화하고, 생성된 실릴 에스테르를 트리에틸포스파이트로 처리하여 포스포네이트를 생성시킨 다음, 이 포스포네이트를 니트로화 하여 다음 화학식 5로 표현되는 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것을 포함하는, 니트레이트 에스테르의 제조방법:
    화학식 5
    .
  9. 트리에틸 포스파이트를 1-브로모-2,3-에폭시프로판과 반응시켜 1-포스포노-2,3-에폭시프로판을 생성시키고, 상기 1-포스포노-2,3-에톡시프로판을 니트로화하여 다음의 화학식 5로 표현되는 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것을 포함하는, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:
    화학식 5
    .
  10. 티오아세티이트 염을 2-브로모에틸 니트레이트와 반응시켜 다음 화학식 6으로 표현되는 니트레이트 모노에스테르를 생성시키는 것을 포함하는, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:
    화학식 6
    .
  11. 티오시아네이트 염을 3-브로모-1,2-프로판 디니트레이트와 반응시켜 다음 화학식 7으로 표현되는 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것을 포함하는, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:
    화학식 7
    .
  12. 시아나이드 염을 3-브로모-1,2-프로판 디니트레이트와 반응시켜 다음 화학식 9로 표현되는 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것을 포함하는, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:
    화학식 9
    .
  13. 제12항의 분테염 (2)를 산화시키고, 이로부터 다음 화학식 (1)로 표현되는 니트레이트 에스테르를 추출하는 것을 포함하는, 화학식 (1)을 갖는 니트레이트 에스테르의 제조방법:
    화학식 1
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 지방족 니트레이트 에스테르 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합하여 함유하는 신경 보호제.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 지방족 니트레이트 에스테르 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합하여 함유하는 인지력 증진제.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 지방족 니트레이트 에스테르 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합하여 함유하는 조직 이완제.
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