KR20000016354A - 니트레이트 에스테르 및 신경학적 이상 증상에 대한 그의 용도 - Google Patents
니트레이트 에스테르 및 신경학적 이상 증상에 대한 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000016354A KR20000016354A KR1019980709928A KR19980709928A KR20000016354A KR 20000016354 A KR20000016354 A KR 20000016354A KR 1019980709928 A KR1019980709928 A KR 1019980709928A KR 19980709928 A KR19980709928 A KR 19980709928A KR 20000016354 A KR20000016354 A KR 20000016354A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- nitrate
- scn
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title 1
- -1 Aliphatic nitrate esters Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical group C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 16
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001805 pentosyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JEBDAQCJIFFAFF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCBr JEBDAQCJIFFAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- CYACGDOQOAHSLC-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC1CO1 CYACGDOQOAHSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000000039 congener Substances 0.000 abstract description 3
- 101000629921 Homo sapiens Translocon-associated protein subunit delta Proteins 0.000 abstract 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 102100026226 Translocon-associated protein subunit delta Human genes 0.000 abstract 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 abstract 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 230000004044 response Effects 0.000 description 25
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 23
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 12
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 11
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 9
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 7
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 7
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009042 allosteric modification Effects 0.000 description 2
- 239000003282 amino acid receptor affecting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 2
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitroglycerol Chemical compound [O-][N+](=O)OC(CO)CO[N+]([O-])=O GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJQIIJHCSOAOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCCl DPJQIIJHCSOAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPSVHAYVNZDDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydroxypropyldisulfanyl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CSSCC(O)CO KEPSVHAYVNZDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940117892 Glutamate receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- SUAJWTBTMNHVBZ-UHFFFAOYSA-N clonitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CCl)O[N+]([O-])=O SUAJWTBTMNHVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- LBJLVZKEUWCGIA-UHFFFAOYSA-N diethylamine NONOate Chemical class CCNCC.CCN(CC)N(O)N=O LBJLVZKEUWCGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/105—Persulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/14—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and esterified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/02—Thiocyanates
- C07C331/10—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/02—Thiosulfates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
신경보호제로서의 효능을 갖는 니트레이트기의 β 또는 γ 위치에 황 또는 인을 포함하는 지방족 니트레이트 에스테르를 제공한다. 바람직한 니트레이트 에스테르를 3-브로모-1,2-프로판디올을 니트로화 반응 및 후속 반응에 의해 목적하는 모노-, 디- 또는 테트라-니트레이트 에스테르를 생성시킬 수도 있다.
Description
니트레이트 에스테르, 글리세릴 트리니트레이트(GTN) 또는 니트로글리세린은 백년 이상 동안 협심증의 치료에서 혈관확장제로 사용되어왔으며, 현재까지 GTN은 생체내에서 질소 산화물(NO)의 방출을 통해 치료 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 이소소르바이드(isosorbide) 디니트레이트와 같은 다른 유기 니트레이트도 역시 효과적이고 임상학적으로 중요한 혈관확장제로서 입증되었다. NO 자체는 내피 유도성 이완 인자(EDRF: Endothelium Derived Relaxing Factor)로서 알려져 있으며, 유기 니트레이트에 더하여, 니트로소티올과 같은 몇몇 종류의 화합물이 NO 도너(donors) 또는 NO 프로드러그(prodrug)로서 제시되어 왔다. 이러한 종류의 화합물 및 GTN 자체는의 대표적인 예들에서는, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA: N-methyl-D-aspartate) 자극성 아미노산 수용체의 산화환원 조절 부위와의 상호작용에 의해 신경 독성(neurotoxic) 또는 신경 보호성(neuroprotective) 효과를 나타낸다고 개시되어있다. 따라서, GTN은 일차적으로 유력한 혈관확장제이며 이차적으로 신경보호 특성을 갖는다. 예컨대, 프로판올아민이나 시스테인 작용기를 도입하는 등에 의해, GTN과관련하여 혈관확장제로서의 다른 니트레이트 에스테르의 효용성이나 효능을 증가시키고자 하는 몇몇 시도가 있었다. 하지만, GTN의 혈관확장제 및 신경보호 효과를 각각 조절하고자 하는 시도는 없었다. 실제로, 체위성 고혈압증, 쇠약증 및 뇌빈혈의 기타 증후들이 치료중에 관찰되는 GTN의 혈관확장 효과에 수반되는 부장용들이어서, 임상학적으로 유용한 신경보호 치료제로서는 GTN 자체가 절대적으로 금기시되는 것이다.
니트레이트 에스테르의 강력한 혈관확장 효과가 GTN의 신경 보호 효과에 (a) 해로운 효과를 미치거나, 또는 (b) 공동 상승적임을 입증할 수 있으므로, 이 두 효과의 조절 작용에 새로운 유용한 신경 보호 치료제를 개발하는 것이 필요하다는 것이 가정된다. 또한, 이러한 조절 작용이 황- 또는 질소-를 포함하는 작용기를 니트레이트 에스테르의 구조에 도입한 니트레이트 에스테르 또는 그의 동족체를 사용함으로써 달성될 수 있다는 것이 가정된다. 니트레이트 에스테르와, NMDA 수용체를 포함한 아미노산 신경전달물질 수용체와의 상호작용은 신경보호 특성을 갖는 화합물을 예시하게 되겠지만, γ-아미노부티르산(GABA: γ-aminobutyric acid) 수용체 반응의 조절 작용은 인지력을 향상시킬 수 있는 니트레이트 에스테르를 예시하게 될 것이다. 이러한 가정들은 일부분적으로, 이러한 화합물들에 대한 생물학적 정량 데이타에 근거한 것이다. 따라서, 신경보호 및/또는 인지력 향상에 사용되는, 새롭고 유용한 치료제로서 황이나 인의 작용기를 포함하는 합성 지방족 니트레이트 에스테르 또는 그의 동족체가 요망된다. 따라서, 이들 화합물들이 다음과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다: 발작; 파킨슨 병; 알츠하이머 병; 헌팅톤 병; 다발성 경화증; 근위축성측색경화증; AIDS-유발성 치매; 간질; 알콜 중독증; 알콜 금단증; 약물-유발성 발작; 바이러스/박테리아/고열-유발성 발작; 두부의 손상; 저혈당증; 저산소증; 심근경색증; 뇌혈관폐색증; 뇌혈관 출혈; 출혈; 식물성, 동물성 및 해양성 환경적 촉진성 독소; 외상, 약물-유발성 뇌손상, 노화 등의 모든 타입의 치매.
발명의 목적
본 발명의 목적은 니트레이트기의 β 또는 γ 위치에 황이나 인 작용기를 갖는 신규한 지방족 니트레이트 에스테르, 또는 그의 동족체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신규한 S- 또는 P- 함유 니트레이트 에스테르 및 그의 신규한 동족체 니트레이트 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 신경보호제 및/또는 인지력 증진제로서 사용될 수 있는 신규 의약을 제공하고자 하는 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 일 특징에 따르면, 다음 식을 갖는, 니트레이트기의 β 또는 γ 위치에 S 또는 P 원자를 포함하는, 하나 이상의 니트레이트기를 함유하는 지방족 니트레이트 에스테르, 또는 그의 동족체가 제공되는데:
식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;
R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;
R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;
R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;
단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 다음 식을 갖는 지방족 니트레이트 에스테르 및 의약적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유하고, 약리학적으로 허용되는 담체와 배합한 의약 조성물이 제공되는데:
식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;
R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;
R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;
R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;
단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 다음 식을 갖는 지방족 니트레이트 에스테르 및 그의 의약적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 치료가 필요한 환자에게서의 신경 보호 작용의 유효화 방법이 제공되는데:
식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;
R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;
R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;
R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;
단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
본 발명은, 그의 전문을 참고자료로서 첨부한, 1996년 6월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 제 08/658,145 호를 최초 출원으로 하는 그의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 신규한 지방족 니트레이트(nitrate) 에스테르 및 신경 보호제로서 그의 용도에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 니트레이트기의 β또는 γ 위치에 황 또는 인 원자를 포함하는 니트레이트 에스테르, 및 신경보호제 및/또는 인지력 증진제(cognition enhancers)로서의 치료 용도를 갖는 그의 동족체(congeners)에 관한 것이다.
도 1은 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 구아닐 고리화효소(Gcase: Guanylyl cyclase) 활성에 대한, L-시스테인(2 mM)을 첨가한 GTN의 효과를 나타낸 그래프이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 2는 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 1, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(삼각형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(다이아몬드형); 디티오트레티올(DTT: dithiothretiol, 2 mM)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 3는 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 2, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 4는 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 3, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 5는 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 7, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 6은 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 4, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 7은 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 8, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 8은 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 10, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 9는 래트 대동맥 균질화액의 105,000 g 상등액 분획에서 가용성 Gcase 활성에 대한 다음 화학식 11, 화합물의 효과를 각각 희석하지 않은 상태(다이아몬드형); L-시스테인(2 mM)을 첨가한 상태(삼각형); 디티오트레티올(2 mM, DTT)을 첨가한 상태(사각형)로 나타낸 그래프인데, 동일한 Gcase 조제물에서 수행된 최대 GTN 반응에 대해 표준화시킨 것이다. 37 ℃에서 10 분 동안 실험 배양시켰다. 막대들은 각 점에서 각각 산출된 평균±표준오차를 나타낸 것이다.
도 10은 비처리된 및 GTN 내성이 있는 래트 대동맥에서, 다음 화학식 2의 화합물에 의해 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 11은 분리된 래트 대동맥에서, 다음 화학식 3 (a) 및 4 (b)의 화합물에 의해 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 12는 분리된 래트 대동맥에서, GTN 및 다음 화학식 5의 화합물에 대한 농도 반응을 비교하여 나타낸 그래프이다. 데이타 점들은 평균±SD(n=5-6)을 표시한 것이다.
도 13은 분리된 래트 대동맥에서,tert-부틸 니트로소티올에 의해 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 14는 비처리된 및 GTN 내성이 있는 분리된 래트 대동맥에서, 다음 화학식 5의 화합물에 의해 유도되는 이완 작용을 나타낸 그래프이다.
도 15는 α1β2γ2L 수용체 이소포름을 발현시키는 난모세포에서 기록되는 GABAA수용체-활성화된 막조직 전류를 나타낸 그래프이다. GABA(10 μM)은 피크 정상-상태(steady-state) 전류 반응이 얻어질 때까지 적용하였다. 다음 화학식 2의 화합물(Bunte salt, 10-100 μM)을 난모세포를 GABA에 노출시키기 전에 30 초 동안 선- 처리하였다(pre-applied). 100 μM 정도에서, 분트염(Bunte salt)이 10 μM GABA에 대한 반응의 55% 정도를 억제하였다. 5 가지의 다양한 난모세포에서 마찬가지의 결과들이 얻어졌다.
도 16은 질소 산화물 도너가Xenopus난모세포에서 발현되는 GABAA수용체에 대한 효과가 없음을 나타낸 그래프이다. 수용액에서 질소 산화물을 자발적으로 방출하는 디에틸아민 노노에이트 염(DEA: Diethylamine nonoate salt)과t-부틸니트로소티올(t-BuSNO)은 α1β2γ2L 수용체 이소포름을 발현시키는 난모세포에서 기록되는 GABAA수용체-활성화된 막조직 전류에 대한 효과가 없었다. 대조적으로, 니트로글리세린(GTN)은 GABA 반응을 가역적으로 억제시켰다.
도 17은 GABAA수용체의 활성화에 대한 농도 반응 상관 관계가 유기 니트레이트 에스테르에 의한 비경쟁적 방식으로 변경됨을 나타낸 그래프이다. 분트염 2(30 초 동안 선-처리)이 피크 전류 진폭(peak current apmplitude)을 304 nA에서 150 nA로 감소시켰다. 하지만, GABA에 대한 EC50농도(GABA 농도는 최대 반응의 50%를 생성시킴)는 변화되지 않았다. 이는 유기 니트레이트가 GABAA수용체 활성화에서 알로스테릭한 변형을 생성시키다는 것을 제시해준다.
도 18은 선조체(strialtal) 티로신 하이드록실라제(TH: tyrosine hydroxylase) 활성에 대한, 흑질에 NMDA를 주입하기 1 시간 전에 피하 이식된 GTN(0.2 mg/hr 또는 0.4 mg/hr)의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 19는 선조체 (TH) 활성에 대한, 흑질에 NMDA를 주입하기 1 시간 전에 피하 이식된 GTN(0.4 mg/hr)의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 20은 선조체 TH 활성에서 퍼센트 감소를 나타낸 그래프이다. 수놈 Sprague-Dawely 래트의 흑질에 NMDA를 스테레오택틱하게(stereotatically) 주입하고, 선조체(striata)를 절개하여 TH 활성에 대해 분석하였다. 각 동물들의 선조체를 대측 선조체에 비교되는, 동측 선조체의 TH 활성에서의 퍼센트 감소로서 신경 독성을 발현시키는 것을 비교하였다. GTN이 투여된 동물들은 현저한 양의 신경 보호 반응을 나타낸 반면, 로사르탄(losartan)으로 선-처리된 동물들은 신경 보호 반응의 어떠한 증거도 나타나지 않았다.
도 21a와 21b는 혈압 프로필을 나타낸 그래프이다. 대동맥 카테테르를 갖는 수놈 Sprague-Dawely 래트를 압력 전환기와 연결시켜, 4 내지 8 시간 동안의 혈압을 기록하였다. 전형적인 동물에 대한 평균 대동맥 압력(MAP) 곡선을 상부에 나타내었다. (a) 등 쪽 목 부부에 이식된 패치로 GTN 0.4 mg/h 경피 처리된 동물들은, 이식하고 250 분 후에 MAP에서 15% 감소를 나타내었다. (b) 로사르탄 30 mg/kg 단일 복강내 주사한 동물들은, 주사하고 250 분 후에 MAP에서 20% 감소를 나타내었다. 이 데이타를 통해, NMDA 주입 실험에 대한 치료 원칙을 세울 수 있었다.
본 발명에 의한 간단한 니트레이트 에스테르는, 니트레이트기 또는 그의 동족체의 β 또는 γ 위치에 S 도는 P 원자를 갖는 니트레이트기 하나 이상을 포함한다. 따라서, 본 발명의 에스테르 및 의약적으로 허용되는 그의 염은 다음과 같은 일반식을 갖는데:
식 중에서,
X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;
Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;
R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;
R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;
R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;
M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;
단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아니라는 조건이 있다.
본 발명에 의한 화합물들은 다음과 같은 식을 갖는 9 가지의 주요 범주에 속하는 것이다:
상기 화학식 1의 화합물은 분트염(2)를 통해 합성되었다. 화합물 2는 3-할로프로판-1,2-디올을 메틸렌클로라이드(50 mL)에서의 질산(68-70%, 4.0 eq)과 황산(95%, 4.0 eq)의 차가운 혼합물 적가하고, 30 분 동안 실온에서 반응시켜 합성하였다. 유기층을 분리하고, 씻어 건조한 후에 농축시켜 황색 오일상을 생성시킨 후에, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 45% 수율의 3-할로프로판-1,2-디올 디니트레이트: 3-브로모프로판-1,2-디올 디니트레이트(화합물 10) 또는 3-클로로프로판-1,2-디올 디니트레이트(화합물 11)을 생성시켰다. 분트염(화합물 2)는 니트레이트 10 또는 11을 3:1 MeOH /H2O에서 동량 몰부의 Na2S2O3와 50 ℃로 10 시간 동안 반응시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조하였다. 이 분트염 2는 촉매량의 황산을 포함한 에탄올과 물의 혼합 용매(1:1)내에서 소량 몰 정도에서 과량의 과산화수소수 H2O2(30%)로 2일 동안 산화시켰다. 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)로 추출하여 농축시킨 후에, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 테트라니트레이트(1)를 제조하였다. 화합물 1과 2의 C13NMR 스펙트럼은 각각 6 및 3 시그날을 나타내었는데, 이는 화합물 1에는 2 개의 키랄 센터가 있는 것으로, 화합물 2에는 1 개의 키랄 센터가 있는 것으로 추정된 바와 같다(표 1 참조). 분트염 모노니트레이트 8은 상기 분트염 디니트레이트 2에 관한 방법과 동일한 방법에 의해, 이 때는 출발물질로 2-클로로에틸 니트레이트 또는 2-브로모에틸 니트레이트를 사용하여 합성하였다.
상기한 바와 같은 CH2Cl12/aq.HNO3/H2SO4의 이상계 매질에서의 비스-(2,3-디하이드록시프로필)디설파이드의 니트로화 반응을 통해, 크로마토그래피 실리카겔 정제한 후에 각각 10% 및 5%의 수율로 설틴(sultine) 3 및 설톤(sultone) 4가 생성되었다. 이들 생성물로부터 얻어진 NMR 스펙트럼은 용매에 매우 크게 좌우되었으며, 글리세롤 디니트레이트의 것과 유사하였지만, 커다란 제미날(geminal) 커플링이 다운필드의 메틸렌 프로톤보다 업필드에서 나타난다고하는 현저한 차이가 있었다(표 1 참조). 질량 분석 데이타: Cl-이온 포획에의한 소프트 케미칼 이온화 반응에 준한 최종 구조 동정으로부터, 화합물 3 및 4가 각각 설틴 및 설톤임이라고 결정되었다.
상기 화학식 5의 화합물은 두 가지 방법에 의해 합성되었다. 첫 번째 방법에서는, 3-할로프로판-1,2-디올을 실릴화하여 트리리에틸 포스파이트와의 Arbuzou 반응의 기재를 생성시켰다. 이렇게 생성된 포스포네이트를 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 니트로화 반응시켜 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5를 생성시켰다. 두 번째 방법에서는, 1-할로-2,3-에폭시프로판과의 Arbuzou 반응을 통해, 1-포스포노-2,3-에폭시프로판을 생성시킨 후에, 상기 화합물 1의 합성에서 전술한 바와 같은 니트로화 공정을 이용하여 디니트레이트 5로 전환시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 다음과 같은 데이타를 갖는 화합물 5를 얻었다:31P NMR δ=23 ppm;13C NMR δ=16, 27, 62, 71, 75 ppm;1H NMR δ=1.3, 2.2, 4.1, 4.4-5.0, 5.5 ppm.
상기 화학식 6의 화합물은 브로모에틸니트레이트로부터 합성되었는데, 메탄올계 용매 중에서 크라운 에테르 촉매의 존재 하에서 또는 이 촉매 없이 과량의 티오아세테이트 염과 밤새 교반시켜 합성되었다. 생성물은 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 50% 수율로 얻어졌다.
상기 화학식 7의 화합물은 디니트레이트 10으로부터 합성되었는데, 아세톤내에서 티오시아네이트 알카리 금속염(1 당량)과 상기 디니트레이트 10을 실온에서 하루 동안 교반시켜 합성하였다. 생성된 백색 석출물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시킴으로써, 무색 오일상으로 목적하는 생성물을 얻었다(수율 50%, 표 1 참조).
상기 화학식 9의 화합물은 디니트레이트 10으로부터 합성되었는데, 상전이 촉매 또는 크라운 에테르의 존재 하에서, 또는 이러한 촉매 없이, 아세톤내에서 시아나이드 알카리 금속염과 상기 디니트레이트 10을 실온에서 하루 동안 교반시켜 합성하였다. 석출물을 여과하여 반응 혼합물로부터 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켜, 무색 오일로서 목적하는 생성물을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 5.30-5.43(1H, m), 4.82-4.90(1H, dd), 4.65-4.75(1H, dd), 3.85-3.97(2H, dd).
니트레이 1-5, 7에 의한 가용성 구아닐 고리화 효소(Gcase)의 활성화는, 전문이 참고문헌으로 첨부된 Bennett 등의 Can. J. Physiol. Pharmacol. (1992) 70, 1297에 개시된 바와 같은 방사선 면역 분석(radioimmunoassay) 방법을 이용하여, 래트 대동맥 균질화액으로부터 바로 제조된 부분 정제된 효소를 이용하여 측정되었다. 시스테인과 디티오트레이톨(DTT; 모두 2 mM)의 존재 하에서, 및 부존재 하에서, 니트레이트 1-5, 7과 GTN에 의한 Gcase 활성화에 대한 투여량-반응 곡선을 얻었다. 이러한 곡선들로부터의 데이타는 도 1-9에 약술하였는데, 이로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다: GTN+시스테인에 대해 나타나는 최대 반응과 동일한 반응이 얻기 위해 필요한 니트레이트의 농도; 각 니트레이트에 대해 측정된 최대 반응; 및 적용시의 효능. Gcase 분석 데이타로부터, GTN은 시스테인이 첨가될 필요가 있는 반면에 티올이 전혀 첨가되지 않은 상태에서 밀리몰 이하의 EC-50으로 디니트레이트 2가 Gcase를 활성화시키는 것을 알 수 있다(도 1, 3). 화합물 2와 4는 또한, GTN과는 달리 DTT의 존재 하에서 Gcase를 활성화시킨다(도 3, 6). 화합물 5에 의한 Gcase의 활성화는 시스테인-종속적이었으며, 반응은 대략 GTN으로 관찰되는 것에 1/3 정도 이었다. 화합물 7에 의한 Gcase의 활성화는 시스테인-종속적이었으며, 반응은 매우 미미하였다(EV-50〉1 mM, 도 7). 테트라니트레이트 1에 의한 활성 역시 낮았으며, 이러한 분석에서의 글리세롤-1,2-디니트레이트와 전적으로 동일하였다(도 2). GTN 자체에 관련하여서는, 신규나 유기 니트레이트 에스테르에 대해 광범위한 효능이 관찰되었다. 글리세롤 모노니트레이트에 의한 Gcase의 활성화는 사용된 니트레이트이의 농도로는 이 분석에서 관찰되지 않았다.
이 Gcase 데이타를 연장시키기 위해, 래트 대동맥 조직에 대한 니트레이트 2,3,4 및 5의 이완 작용 효과를 측정하였다. McGuire 등의 J. Exp. Ther. (1994) 271, 708 및 Stewart 등의 Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 403에 개시된 q와 같이(전문이 참고 문헌으로 첨부됨), 수놈 Sprague-Dawely 래트로부터 가슴 대동맥 스트립(thoracic aortic strips)를 제조하였다. 조직은 페닐에프린(phenylephtine, 0.1 μM)로 하악 수축되고, 다양한 농도의 니트로 혈관 확장제에 노출시켜 농도 반응 곡선을 얻었다. 이러한 손상되지 않은 조직 분석에서, 니트레이트 2,3,4 및 5는 GTN에 의해 얻어지는 것과 동일한 최대 이완 반응을 갖는, 조직의 이완 작용을 야기시키는 것으로 관찰되었다. 하지만, 화합물들은 각각 화합물 2,3,4 및 5에 대한 3.9 μM(도 10), 3.4 μM(도 11), 9.1 μM(도 11), 0.2 μM(도 12)의 EC-50 지수에 의한 효능에서 상이한 점을 나타내었다. 니트로소티올(tert-부틸니트로소티올, 도 13) 및 GTN 자체(도 12)에 대한 EC-50 지수는 각각 11.2 μM 및 14 nM이였다. 화합물 2 및 5는 GTN의이완 효과에 내성이 이루어지는 조직에서 혈관 이완 작용을 야기시키는 성능에 대해 테스트되었다. GTN 내성은 조직을 고농도의 GTN(30 분 동안 0.5 mM GTN)으로 배양시킴으로써 유도되었다. 이러한 조건 하에서, 화합물 2(도 10) 및 5(도 14)의 최대 이완 효과는 비처리된 조직의 것과 현저한 차이를 나타내지 않았다. 이완 작용에 대한 EC-50은 대략 3 배 정도 증가되었지만, 그 차이가 통계적으로 유의한 것은 아니었다.
아미노산 신경전달물질 수용체에 대한 유기 니트레이트의 직접적인 효과는 Xenous 난모세포 발현 시스템과 2-전극 전압-클래프 리코딩법을 이용하여 테스트되었다. α1β2γ2L의 서브유닛으로 이루어진 인체 재조합 γ-아미노부티르산 타입 A(GABAA) 수용체를 Reynold 및 Marita의 Eur. J. Pharmacol. (1996) 314, 151-156(전문이 참고문헌으로 첨부된)에 개시된 바와 같이, Xenopus 난모세포에서 발현시켰다. GABAA수용체 활성화된 막조직 전류는 개별 난모세포에서 기록되었으며, GTN과 본 발명에 의한 니트레이트 에스테르에 의한 이 전류의 조절 반응을 분석하였다. GTN과 분트염, 화합물 2가 동일한 효능으로 GABAA수용체-활성화된 막조직 전류를 억제시키는 것이 발견되었다. 니트레이느 10-100 μM의 농도가 GABA 반응의 농도-종속성 억제 반응을 일으켰다(도 15). 이러한 효과는, 질소 산화물 생성 화합물이 GABAA수용체 작용을 억제하는 GTN과 분트염 2의 이러한 효과와 동일한 효과를 나타내지 않기에, 질소 산화물의 생성 또는 방출과 무관하다는 것을 나타낸다. 오히려, 이들은 GABA에 대한 수용체의 명백한 친화도를 변화시키지 않고 최대 전류를 감소시키는 수용체의 알로스테릭한 변형을 일으킨다(도 17). 본 발명에 의한 다른 유기 니트레이트도 GABAA수용체-활성화된 막조직 전류에 대해 유사한 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다. 학습과 기억의 행동 연구에서, GABAA수용체 기능을 감소시키는 약물이 학습 수행 및 기억력에서의 성능을 증가시킨다(Venault, P.G., Ghapouthier, L., Prado de Carvalho and Rossier, J., Encephale, (1992) 18, 655). 따라서, GABAA수용체 기능의 조절 물질로서 작용하도록 개발된 유기 니트레이트의 행동성 효과는 환자들내에서 기억력 및 인지력을 향상시킬 것이다. 따라서, 이러한 니트레이트 에스테르가 발작, 외상, 약물-유발성 뇌손상 및 노화 등의 모든 타입의 치매 등의 치료에 사용될 수 있다고 평가될 것이다.
GTN은, 그의 구조적 특성에 따라, 뇌의 뉴우런상에서 글르타메이트 수용체의 과도한 활성화에 기인한 흥분성독소적(excitotoxic) 손상에 의해 유도되는 뉴우런의 손상 또는 상실을 방지할 수 있다. 래트의 니그로스트라이탈 도파민 뉴우런에 대한 이러한 GTN의 신경 보호 작용은, Connop 등의 Brain Research (1995) 676, 124-132 (전문이 참고문헌으로 첨부됨)에 개시된 바와 같이, 도파민성 뉴우런 흥분성독성 모델에서 측정되었다. 다자란 래트(300-325 g)의 오른쪽 흑질에 글루타메이트 수용체 효능약 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 15 nmoles을 주입하였다. GTN을 함유하는 피하 팻치(GTN을 0.2 또는 0.4 mg/hr 속도로 방출)를 NMDA의 병소(focal) 주사 1 시간 후나, 전에 등쪽 목의 피부 아래에 이식하였다(도 19). 별도의 실험으로, 안지오텐신(angiotensin) II 타입 I 수용체를 차단시키는 작용을 하는 혈관 확장제, 로사르탄을 NMDA을 투여하기 전에 GTN 대신에 투여하였다. 이 동물들의 혈압을 관찰하였다. NMDA를 주사한지 4일 후, 도파민 뉴우런에 대한 표지 물질인, 티로신 하이드록실라제(TH)의 활성을 뇌의 주사를 맞은 부분과 주사를 맞지 않은 부분상의 선조체에서 측정하였다. GTN 없이 NMDA 주사한 경우 동측 선조체 TH 활성에서 53% 감소되어, 선조체에 반영되는 도파민 뉴우런의 현저한 감소를 나타내었다(도 18). 0.2 및 0.4 mg/hr의 GTN과 짝지워진 NMDA의 치료에서는, 선조체 TH 활성에서 각각 25% 및 18% 감소가 초래되었다(도 18). NMDA 주사후 1 시간만에 GTN(0.4 mg/hr)으로 처리된 동물들에서는, 선조체 TH에서 15% 감소가 나타났다(도 19). 이러한 지수와 GTN 없는 경우의 치료시에 얻어진 지수의 비교로부터, GTN으로의 치료에 따른 도파민성 뉴우런의 감소가 현저히 저하됨을 알 수 있었다. 이 데이타들은 GTN이 도파민성 뉴우런에 대한 NMDA-유발성 흥분성독소적 손상을 현저히 감소시킨다는 것을 알게 되었다. 로사르탄-처리된(30 mg/kg) 동물에서는 TH 활성이 53% 감소되었다. 이 갑은 NMDA-주사된 동물들에서 얻어진 것과 상이하지 않았다. 이 지수를 통해, 로사르탄이 NMDA-유발성 도파민성 뉴우런 손상을 억제하지 않는다는 알 수 있다. 혈압 실험에서, GTN(0.4 mg/hr) 치료는 평균 대동맥 혈압(MAP)를 15% 감소시켰으며, 로사르탄(30 mg/kg) 치료는 MAP를 20% 감소시켰다(도 20). 혈압과 독성 실험 결과, GTN과 로사르탄 모두가 혈압을 저하시켰지만, GTN만이 신경 보호 반응을 일으키기 때문에, NMDA-유발성 도파민 뉴우런 손상을 감소시키는 GTN의 성능이 혈압을 저하시키는 성능과는 무관함을 알 수 있었다. 따라서, 이들 니트레이트 에스테르들이 화합물들이 다음과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다: 발작; 파킨슨 병; 알츠하이머 병; 헌팅톤 병; 다발성 경화증; 근위축성측색경화증; AIDS-유발성 치매; 간질; 알콜 중독증; 알콜 금단증; 약물-유발성 발작; 바이러스/박테리아/고열-유발성 발작; 두부의 손상; 저혈당증; 저산소증; 심근경색증; 뇌혈관폐색증; 뇌혈관 출혈; 출혈; 식물성, 동물성 및 해양성 환경적 촉진성 독소.
이 기술 분야의 당업자에게는, 혈관 확장 성능이 감소되고 신경 보호 성능이 증가되는 어떠한 니트레이트 에스테르가, 다음과 같은 질병의 치료를 포함한, 신경 보호을 위해 사용하는 신규하고 유용한 치료제를 표시하는 것이라고 여겨질 것이다: 발작; 파킨슨 병; 알츠하이머 병; 헌팅톤 병; 다발성 경화증; 근위축성측색경화증; AIDS-유발성 치매; 간질; 알콜 중독증; 알콜 금단증; 약물-유발성 발작; 바이러스/박테리아/고열-유발성 발작; 두부의 손상; 저혈당증; 저산소증; 심근경색증; 뇌혈관폐색증; 뇌혈관 출혈; 출혈; 식물성, 동물성 및 해양성 환경적 촉진성 독소. 신경 보호제로서 제시되는 GTN 자체는, 그의 과도하게 강한 혈관확장성 성능 때문에, 치료에서 신경보호제로서의 임상학적 용도를 갖지 않는다.
또한, 이 기술 분야의 당업자에게는, 인지력 증진엥서 어떠한 니트레이트 에스테르의 치료 용도가 발작, 외상, 약물-유발성 뇌손상 및 노화 등의 모든 타입의 치매의 치료를 포함하는, 인지력을 증진시키는 신규하고 유용한 치료 방법을 나타내는 것이라 여겨질 것이다.
본 발명의 치료용 조성물은 니트레이트 에스테르와 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어진다. 여기서, "약리학적으로 허용되는 담체"라 함은 예컨대, 물, 식염수, 글리세롤과 같은 희석제, 용매 또는 분산 매질, 및 예컨대, 리포좀(liposomes)과 같은 기타 담체 등을 포함하는 것이다. 리포좀에는 물-오일-물(water-in- oil-in-water) 유상액 및 통상적인 리포좀이 포함된다(Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol 7, 27). 본 발명의 조성물은 치료가 필요한 환자에게 효소, 산 도는 기타 자연 조건에 의해 이를 불활성화시키는 것을 방지하는 제제와 함께 투여될 수도 있다. 이러한 제제로는 코팅제, 엔자인 억제제 등을 들 수 있다. 본 발명의 조성물은 예컨대, 젤라틴과 같이 이 활성 성분의 전달을 용이하게 하거나, 흡수를 지연시키는 제제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 조성물에는 또한, 예컨대, 티머졸이나 파라벤 등과 같은 항박테리아성 또는 항진균성 제제가 포함될 수도 있다. 의약적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 용도는 이 기술 분야에 공지된 바이다. 통상적인 매질이나 제제가 활성 화합물과 부적합하지 않는 한, 이를 제외하고는 본 발명의 치료 조성물에서 사용될 수가 있다.
본 발명은 활성 화합물을 치료가 필요한 환자에게 생물학적으로 적합한 형태로 투여하는 방법을 제공한다. 즉, 이 활성 화합물의 치료 효과보다는 독성 효과를 중요시한 형태로 이 활성 화합물은 투여된다. 본 발명 조성물의 치료 활성 양의 투여는 효과적인 양을 필요한 기간 동안 투여하여, 목적하는 결과를 달성하는 것을 의미한다. 본 발명의 니트레이트 에스테르의 치료 활성 양은 질병 상태, 연령, 성별 및 개별 체중과 이러한 개인에서 목적하는 반응을 도출시키는 니트레이트 에스테르의 성능에 따라 달라질 것이다.
이 활성 화합물(니트레이트 에스테르 또는 그의 염)은 예컨대, 주사법(피하주사, 정맥주사, 심실이나 뇌의 실내 주사, 척수강내주사, 근육주사, 강내주사(intracavernous) 등), 경구 투여법, 흡입법, 경피법, 설법(ligual), 하설법, 구강법, 비법(nasal) 또는 직장 투여법 등과 같은 어떠한 통상적인 방법으로 투여될 수 있다. 이 활성 화합물은 또한, 경구 투여법으로나 비경구법으로 투여될 수도 있다. 본 발명의 소정의 바람직한 일례로부터, 경피 팻치(단일 투여 형태당 약 0.05 mg 내지 1 g을 함유함) 및 연고 또는 크림이 경피성으로 또는 국부 투여에 적합한 것이다.
본 발명이 상기 바람직한 예와 관련하여 상세히 기술되었긴 하지만, 이러한 예들은 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 요지를 이용하며, 다음 청구범위에 기재된 바와 같은 범위와 요지를 벗어나지 않는 다른 예들이 있을 수 있다.
Claims (20)
- 다음 식을 갖는, 니트레이트기의 β 또는 γ 위치에 S 또는 P 원자를 포함하는, 하나 이상의 니트레이트기 또는 그의 동족체를 함유하는 지방족 니트레이트 에스테르, 및 이로부터 유도된 의약적으로 허용되는 염:식 중에서,X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아님.
- 제 1 항에 있어서, 상기 X가 CH2, O, NH, NMe, S, SCN, SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, PO2M, PO3M2, SH, SR7, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8또는 S(O)2OR9으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;상기 Y가 SCN, SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이거나 존재하지 않는 것인, 지방족 니트레이트 에스테르.
- 제 1 항에 있어서, 상기 Y 가 존재하지 않는 것인 지방족 니트레이트 에스테르.
- 제 1 항에 있어서, 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 화학식을 갖는, 지방족 니트레이트 에스테르:화학식 1화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6화학식 7화학식 8화학식 9.
- 다음 식을 갖는 지방족 니트레이트 에스테르 또는 그의 의약적으로 허용되는 염의 유효량을 함유하는 의약 조성물:식 중에서,X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아님.
- 제 5 항에 있어서, 상기 X가 CH2, O, NH, NMe, S, SCN, SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, PO2M, PO3M2, SH, SR7, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8또는 S(O)2OR9으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;상기 Y가 SCN, SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이거나 존재하지 않는 것인, 의약 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 X가 CH2, O, CN, NH, NMe, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, CO(OR13), S, SO, PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO2, S(O)R8, S(O)2R9, 또는 SO3M으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;상기 Y가 CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, C(O)R12, CO(SR13), SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR6)(OM), 또는 P(O)(OR5)OR6으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이거나 존재하지 않는 것인, 의약 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 화학식을 갖는 의약 조성물:화학식 1화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6화학식 7화학식 8화학식 9.
- 다음 식을 갖는 지방족 니트레이트 에스테르 또는 그의 의약적으로 허용되는 염의 유효량을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 환자에게서의 신경 보호 작용의 유효화 방법:식 중에서,X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아님.
- 다음 식을 갖는 지방족 니트레이트 에스테르 또는 그의 의약적으로 허용되는 염의 유효량을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 환자에게서 인지력을 증진시키는 방법:식 중에서,X는 CH2, O, NH, NMe, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R5)2, SCN2H3(R5), SC(O)N(R5)2, SC(O)NHR5, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), P(O)(OR6)(OM), P(O)(R5)(OR8), P(O)(OM)R5, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O), C(O)R12, C(O)(OR13), PO2M, P(O)(OR14), P(O)(R13), SO, SO2, C(O)(SR13), SR4, 또는 SSR4이며;Y는 SCN, SCN2H2(R5)2, SC(O)NHR5, SC(O)N(R5)2, SR4, SR10, SSR10, SO2M, SO3M, PO3HM, PO3M2, P(O)(OR5)(OR6), 또는 P(O)(OR6)(OM), CN, N3, N2H2R13, N2HR13R14, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(SR13)이거나 존재하지 않으며;R5,R6,R8,R9,R10,R12,R13,R14,R15,R16은 동일하거나 상이한 것으로, 사이클릭 치환기에서 R1-R3를 연결하는 C1또는 C2, 또는 1-4 개의 ONO2치환기를 갖는 1-12 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;R7,R11은 C1-C8알킬기 또는 아실기이며;R2및 R4는 동일하거나 상이한 것으로, H, ONO2, 임의로 1-3 니트레이트기를 포함하는 C1-C4알킬기, 및 아실기(-C(O)R10)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;R1및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, H, C1-C4알킬 및 하나의 O를 포함할 수도 있으며, R1및 R3가 결합하여, 임으로 하이드록시 치환기를 포함한 펜토실, 헥소실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 사슬들(chains)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며;M은 H, Na+, K+, NH4 +, N+HnR11(4-n)(여기서, n은 0-3임)이며;단, X가 O인 경우, Y는 COR12가 아니며; R3가 H인 경우, R6는 에틸이나 n-부틸이 아님.
- 선별적으로 치환된 알콜을, 소정의 유기 용매와 물의 혼합 용매내에서 질산과 황산의 혼합물, 물과 소정의 유기 용매와의 혼합 용매내에서의 질산염과 황산의 혼합물, 및 니트로늄테트라플루오로보레이트로 이루어진 군 중에서 선택된 니트로화 시약과 반응시켜 니트로화하고, 소정의 상기 생성된 니트레이트 에스테르를 회수하는 것으로 이루어진, 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 화학식을 갖는 지방족 니트레이트 에스테르의 제조 방법:화학식 1화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6화학식 7화학식 8화학식 9.
- 제 11 항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 화학식을 갖는 지방족 니트레이트 에스테르의 제조 방법으로서, 선별된 2-할로-알칸올을 메틸렌 디클로라이드내에서 황산과 질산의 혼합물로 니트로화 반응시키고, 이로부터 생성된 소정의 2-할오-알킬 니트레이트를 회수하고; 이 2-할로-알킬 니트레이트를 Na2S2O3와 반응시켜 소정의 분트염(Bunte salt) (2) 또는 (8)을 생성시키고, 임의로 상기 분트염 (2)를 산화시켜, 다음 니트레이트 에스테르 (1)을 추출해내는 것으로 이루어진 지방족 니트레이트 에스테르의 제조 방법:화학식 1화학식 2화학식 8.
- 제 11 항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 화학식을 갖는 니트레이트 에스테르의 제조 방법으로서, 질산 수용액과 메틸렌 디클로라이드내의 황산의 혼합 용매에서 비스-(2,3-디하이드록시 프로필)디설파이드를 니트로화 반응시키고, 이로부터 생성된 목적 생성물을 크로마토그래피로 분리하는 것으로 이루어진, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:화학식 3화학식 4.
- 제 11항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음 화학식 5를 갖고, 3-브로모프로판-1,2-디올을 실릴화하고, 이 실릴 에스테르를 트리에틸포스파이트로 처리하여 포스페이트를 생성시키고, 이 포스페이트를 니트로화 반응시켜 다음 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것으로 이루어진, 니트레이트 에스테르의 제조방법:화학식 5.
- 제 11항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음 화학식 5를 갖고, 트리에틸 포스파이트를 1-브로모-2,3-에폭시프로판과 반응시켜 1-포스포노-2,3-에폭시프로판을 생성시키고, 이 1-포스포노-2,3-에톡시프로판을 니트로화 반응시켜 다음 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것으로 이루어진, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:화학식 5.
- 제 11 항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음 화학식 6을 갖고, 티오아세티이트염을 2-브로모에틸 니트레이트와 반응시켜 다음 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것으로 이루어진, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:화학식 6.
- 제 11 항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음 화학식 7을 갖고, 티오시아네이트염을 3-브로모-1,2-프로판 디니트레이트와 반응시켜 다음 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것으로 이루어진 니트레이트 에스테르의 제조 방법:화학식 7.
- 제 11 항에 있어서, 상기 니트레이트 에스테르가 다음 화학식 9를 갖고, 시아나이드염과 3-브로모-1,2-프로판 디니트레이트와 반응시켜 다음 니트레이트 에스테르를 생성시키는 것으로 이루어진, 니트레이트 에스테르의 제조 방법:화학식 9.
- 유기 니트레이트 에스테르 및 그의 의약적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 환자에게서의 신경 보호 작용의 유효화 방법.
- 유기 니트레이트 에스테르 및 그의 의약적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 환자에게서 인지력을 증진시키는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980709928A KR100557005B1 (ko) | 1996-06-04 | 1997-05-30 | 니트레이트에스테르및신경계통이상증상에대한그의용도 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/658,145 | 1996-06-04 | ||
| US8/658,145 | 1996-06-04 | ||
| KR1019980709928A KR100557005B1 (ko) | 1996-06-04 | 1997-05-30 | 니트레이트에스테르및신경계통이상증상에대한그의용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000016354A true KR20000016354A (ko) | 2000-03-25 |
| KR100557005B1 KR100557005B1 (ko) | 2006-10-24 |
Family
ID=41742843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980709928A KR100557005B1 (ko) | 1996-06-04 | 1997-05-30 | 니트레이트에스테르및신경계통이상증상에대한그의용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100557005B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100812622B1 (ko) * | 2005-11-21 | 2008-03-13 | 요셉 마이쓰너 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 1가 알콜의 질산에스테르의 제조방법 |
-
1997
- 1997-05-30 KR KR1019980709928A patent/KR100557005B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100812622B1 (ko) * | 2005-11-21 | 2008-03-13 | 요셉 마이쓰너 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 1가 알콜의 질산에스테르의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100557005B1 (ko) | 2006-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0915842B1 (en) | Nitrate esters and their use for neurological conditions | |
| AU2016228304B2 (en) | Isoprenyl compounds and methods thereof | |
| US20020016311A1 (en) | Nitrate esters and their use for neurological conditions | |
| US20120004309A1 (en) | Hydroxamic Acid Derivatives, Preparation and Therapeutic Uses Thereof | |
| US7115661B1 (en) | Methods and compositions for mitigating pain | |
| EP0605622A1 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| EP0487620B1 (fr) | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| CN104114170B (zh) | 4′-去铁硫素类似物的用途 | |
| TW200524578A (en) | Protease inhibitors | |
| FR2594332A1 (fr) | Derives d'acides amino-benzoiques, d'acides hydroxy-benzoiques, d'acides cinnamiques, d'acide urocanique et de benzimidazole presentant ou non un groupement d'acide amine absorbant les uvb et/ou les uva et permettant d'eviter les photodermatoses, chez l'homme, consecutives a l'administration de medicaments, a l'emploi de cosmetiques parfumes ou de parfums | |
| KR100557005B1 (ko) | 니트레이트에스테르및신경계통이상증상에대한그의용도 | |
| RU2181123C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного | |
| FR2478629A1 (fr) | Derives d'acides 2-cyano-ethyl-2-(n-benzoylamino) alcanoiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2584409A1 (fr) | Chlorhydrates de chlorures de derives d'aminoalkyl-2 hydroxy-9 ellipticinium et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| Cambanis et al. | Potential anticancer agents. V. Aromatic nitrogen mustards related to 3-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino]-4-methylbenzoic acid | |
| JP2023513354A (ja) | カルパイン－２阻害剤化合物および治療方法 | |
| CN116969957A (zh) | 一种吲唑类化合物及其制备方法与应用 | |
| FR2706463A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aziridino spirodiazaalkylcyclotriphosphazènes substitués leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament. | |
| JPS591265B2 (ja) | キスカルサンノセイゾウホウホウ | |
| FR2463131A1 (fr) | Nouvelles 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones contenant dans les positions 3 et 5 des centres d'asymetrie a configuration absolue semblable, procede pour leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |