DE60016460T2 - Verwendungen und zusammenstellungen von nitratestern als sedativa - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Nitratester und ihre Verwendung als Sedativa. Spezieller betrifft diese Erfindung organische Nitrate, die eine therapeutische Nützlichkeit als Sedativa aufweisen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der Nitratester Glyceryltrinitrat (GTN) oder Nitroglycerin ist als ein Vasodilator in der Behandlung von Angina pectoris über hundert Jahre lang eingesetzt worden und die herrschende, heutige Meinung ist es, dass GTN seine therapeutische Wirkung durch in vivo-Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) ausübt. Andere organische Nitrate (Nitratester), wie Isosorbiddinitrat sind ebenso als effektive und klinisch wichtige Vasodilatoren identifiziert worden. NO selbst ist als endothelialer, relaxierender Faktor (EDRF; Endothelium Derived Relaxing Factor) identifiziert worden und mehrere Klassen von Verbindungen, z. B. Nitrosothiole, sind zusätzlich zu organischen Nitraten als NO-Donoren oder NO-Prodrugs vorgeschlagen worden.
  • Mehrere organische Nitrate, in denen ein Alkylmononitrat an eine Gruppierung mit analgetischen Eigenschaften angefügt ist, wie Aspirin (ASA) oder ein nicht-steroider anti-inflammatorischer Wirkstoff (NSAID), sind als Analgetika berichtet worden, die verringerte gastrointestinale Irritations- und Ulcerationseigenschaften besitzen, wie man sagt durch Freisetzung von NO. Es ist vorgeschlagen worden, dass die Kombination des Vasodilators Nitroglycerin mit opioiden Analgetika, wie Morphin, in der Bekämpfung sowohl von operativem Schmerz als auch von Schmerz aufgrund Krebs wirksam ist. Jedoch ist kein Versuch unternommen worden, organische Nitrate selbst als sedierende Mittel zu entwickeln. Daher besteht ein Bedarf für synthetische organische Nitrate als neue und nützliche therapeutische Mittel zur Sedierung.
  • AUFGABE DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verwendungen und Zusammensetzungen zur Verwendung als Sedativa.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beruht, zumindest teilweise, auf der Erkenntnis, dass, obwohl die starken vasodilatorischen Effekte organischer Nitrate entweder (a) schädlich zu oder alternativ dazu (b) synergistisch mit ihren analgetischen Wirkungen sein können, die Regulierung dieser beiden Wirkungen zur Entwicklung von therapeutischen Mitteln, die in der Behandlung und Linderung von Schmerz nützlich sind, erforderlich ist. Schmerz kann beispielsweise durch ein analgetisches, ein anti-inflammatorisches und/oder ein sedatives Mittel behandelt oder gelindert werden.
  • Mögliche schädliche Wirkungen organischer Nitrate können beispielsweise durch eine NO-Donor-potenzierende Hyperalgesie über einen von cyclischem Guanosin-3',5'-monophos phat (cGMP)-unabhängigen Mechanismus auftreten. Alternativ können synergistische Effekte organischer Nitrate beispielsweise durch die Fähigkeit eines NO-Donors auftreten, eine Analgesie durch Aktivierung von löslicher Guanylylcyclase (GCase) und die Erhöhung von cGMP-Spiegeln zu induzieren. Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung oder Linderung von Schmerz durch Verwendung eines organischen Nitrats, wobei die Regulierung dieser beiden Wirkungen erzielt wird. Gemäß der Erfindung sorgt die Auswahl eines geeigneten organischen Nitrats für die Modulierung und Balance zwischen der Fähigkeit des organischen Nitrats zur Freisetzung von NO und seiner Stärke zur GCase-Aktivierung. Da gastrointestinale Toxizität als schädliche Nebenwirkung einiger analgetischer Wirkstoffe bekannt ist und es bekannt ist, dass NO-Donormoleküle gastro-protektiv sind, wird hierin dargelegt, dass therapeutische Analgesie durch Verwendung eines geeigneten organischen Nitrats erzielt werden kann. Diese Aussage beruht, zumindest teilweise, auf Bioassay-Daten derartiger Verbindungen.
  • Diese Erfindung stellt Verwendungen und Zusammensetzungen zur Verfügung, die als Sedativa geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verwendungen schließen das Verabreichen einer therapeutischen Verbindung (Nitratester), der für Sedierung sorgt, an einen Patienten ein. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen moduliert eine erfindungsgemäß verwendete therapeutische Verbindung die Spiegel der cyclischen Nukleotide cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) und cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP).
  • Unter einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die folgende Formel (Ib) besitzt:
    Figure 00020001
    in der F2 eine organische Gruppe ist, die in einem cyclischen Ringsystem mit G2 verbunden sein kann und die anorganische Gegenionen enthalten kann, jedoch keine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN, YN für NH, NRW, CO, O oder CH2 stehen, und wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1- bis C8-Alkylgruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel (Ib), in denen F2 für eine Nitratgruppe steht; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht, wobei RN ein organischer Rest ist, der eine ein S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in der β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist, und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht, wobei mm, nn und oo 0 oder 1 sind und WN, XN, YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen, wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1- bis C8-Alkylgruppe ist.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums zur Verfügung, wobei der Nitratester die Formel (II) besitzt:
    Figure 00030001
    wobei m, n und p ganze Zahlen von 0 bis 10 sind; R3,17 jeweils unabhängig für Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A stehen; R1,4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder A stehen, wobei A ausgewählt ist aus einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder Substituierten cyclischen aliphatischen Gruppierung mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Ring, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen im Ring enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Gruppierung, die eine Verknüpfung aus 0 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen R1 und R3 und/oder zwischen R17 und R4 umfasst, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Verknüpfung enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die Verknüpfungen, ausgewählt aus C=O, C=S und C=NOH enthält, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe; einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe; Amino, ausgewählt aus Alkylamino, die Dialkylamino, cyclischem Amino, cyclischem Diamino, cyclischem Triamino, Arylamino, Diarylamino und Alkylarylamino; Hydroxy; Alkoxy; und einer substituierten oder unsubstituierten Aryloxygruppe; R2, R5, R18 gegebenenfalls für Wasserstoff, A oder X-Y stehen; R19 für X-Y steht; wobei X und/oder Y eine Schwefel-enthaltende funktionelle Gruppe umfasst/umfassen und wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1 – C6-Verbindungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A sind; M für H, Na+, K+, NH4 +, N+HkR11 (4–k), wobei k für 0–3 steht, oder ein anderes pharmazeutisch-annehmbares Gegenion steht; und unter der Maßgabe, dass R4 nicht für H steht, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R3 Nitratgruppen sind. Vorzugsweise steht X-Y in diesen Verbindungen für SSR5.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung schließen Verbindungen der Formel (II) ein in denen jedes aus n und p 1 ist; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen sind, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können, oder die C1 – C6-Verbindungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten sind, die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; und R18 für A steht. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, in denen p 1 ist und R19 für SSR5 steht, oder diejenigen, in denen, wenn m = n = p = 1; R2, R18 und R1 = H; und R17, R3 Nitratgruppen sind, R4 nicht für C1-C3-Alkyl steht.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung in der Erfindung sind diejenigen, in denen R5 für A steht; R1 und R3 dasselbe oder verschieden sind und aus H und C1-C4, Alkylketten, die ein O enthalten können, das R1 und R3 unter Bildung von Pentosyl-, Hexosyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylringen verknüpft, wobei die Ringe gegebenenfalls Hydroxylsubstituenten tragen können, ausgewählt sind; R2 und R4 dasselbe oder verschieden sind und aus H, einer Nitratgruppe, C1-C4-Alkylketten, die gegebenenfalls 1–3 Nitratgruppen tragen, und Acylgruppen (-C(O)R5) ausgewählt sind; R7 und R11 gleiche oder verschiedene C1-C8 Alkyl- oder Acylgruppen sind; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 – R3 in cyclischen Derivaten stehen; und M für H, Na+, K+, NH4 + oder N+HkR11 (4–k) steht, wobei k für 0–3 steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (II), in denen R5 für A steht, beinhalten auch diejenigen, in denen m = 1, n = 1 und p = 1, insbesondere diejenigen, in denen X und/oder Y eine Schwefel-enthaltende funktionelle Gruppe enthält und in denen X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt, oder diejenigen Verbindungen der Formel (II), in denen R5 für A steht; m = 1, n = 1 und p = 1; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten, oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 oder R3 in cyclischen Derivaten stehen; X für CH2, O, NH, NMe, S, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9 steht; und Y für SO2M, SO3M, SR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt.
  • Die Erfindung stellt des Weiteren neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Nitratester der Erfindung in einer wirksamen Menge und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel zur Verwendung zur Herstellung eines Sedativums zur Verfügung.
  • Ebenso werden Nitratester der Erfindung zur Verfügung gestellt, die die Spiegel der cyclischen Nukleotide cGMP und/oder cAMP modulieren oder die die Guanylylcyclaseaktivität modulieren und die zur Herstellung eines Sedativums eingesetzt werden sollen.
  • Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Bewirkung von Sedierung. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine therapeutische Verbindung der Erfindung in einer für die spezielle Indikation wirksamen Menge und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel.
  • Die Erfindung stellt ebenso verpackte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Bewirkung von Sedierung zur Verfügung. Die verpackten pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine therapeutische Verbindung der Erfindung und Instruktionen zur Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Graph, der die Wirkung von reinem IVd (Rauten); mit L-Cystein versetzt (2 mM, Dreiecke); mit Dithiothreitol versetzt (2 mM, DTT, Quadrate); auf die Aktivität löslicher GCase in einem Rattenaortahomogenat, auf maximale GTN-Antwon normalisiert, zeigt. Balken bedeuten den Mittelwert ± Standardabweichungen, getrennt für jeden Punkt berechnet.
  • 2 ist ein Graph, der den Vergleich von GTN (Quadrate), IIIm (Kreise) und IVh (Dreiecke) mit L-Cystein versetzt (1 mM) auf die Aktivität löslicher GCase in Rattenaortahomogenat (a) und Rattenhippocampushomogenat (b) zeigt. Datenpunkte bedeuten den Mittelwert doppelter Bestimmungen, die an identischen GCase-Präparierungen durchgeführt worden sind.
  • 3 ist ein Graph, der den Vergleich von GTN (Quadrate), Va (Kreise) und Vb (Dreiecke) versetzt mit L-Cystein (1 mM) auf die Aktivität löslicher GCase in Rattenaortahomogenat (a) und Rattenhippocampushomogenat (b) zeigt. Die Datenpunkte bedeuten den Mittelwert ± Standardabweichungen, für jeden Punkt getrennt berechnet (n = 8 – 11).
  • 4 ist ein Graph, der den Vergleich der Akkumulierung von cyclischem GMP in isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch Verdünnungsmittel (basal, leerer Balken), GTN (gefüllter Balken), Va (gepunkteter Balken) oder IIIm (schraffierter Balken). Segmente der Rattenaorta wurden Verdünnungsmittel 1 μM Wirkstoff (a) oder 10 μM Wirkstoff (b) für 1 min. ausgesetzt und der Gehalt an cyclischem GMP wurde durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Datenpunkte sind der Mittelwert ± Standardabweichungen (a, n=8; b, n=5).
  • 5 ist ein Graph, der den Vergleich der Akkumulierung von cyclischem GMP in isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch Verdünnungsmittel (basal, leerer Balken), GTN (gefüllter Balken), IVk (gepunkteter Balken), Vb (gekreuzt-schraffierter Balken) oder Vc (schraffierter Balken). Segmente von Rattenaorta wurden Verdünnungsmittel, 1 μM Wirkstoff (a) oder 10 μM Wirkstoff (b) für 1 min. ausgesetzt und der Gehalt an cyclischem GMP wurde durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Datenpunkte sind der Mittelwert ± Standardabweichungen (a, n=5; b, n=4).
  • 6 ist ein Graph, der die Akkumulierung von cyclischem GMP in Scheiben von Rattenhippocampus zeigt, induziert durch Verdünnungsmittel (basal, leerer Balken), GTN (gefüllter Balken) und Va (gepunkteter Balken). Schnitte von Rattenhippocampus (400 μm) wurden präpariert und Verdünnungsmittel, 10 μM Wirkstoff (a) oder 100 μM Wirkstoff (b) für 3 min. ausgesetzt, und der Gehalt an cyclischem GMP wurde durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Datenpunkte sind der Mittelwert ± Standardabweichungen (a, n=4; b, n=5).
  • 7 ist ein Graph, der den Vergleich der Relaxation isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch GTN (Quadrate), Va (leere Dreiecke), Verbindung IVc (Rauten), Verbindung IVd (leere Quadrate), Verbindung IVf (Dreiecke) und Verbindung IVg (leere Rauten). Die Datenpunkte stellen die Mittelwerte ± Standardabweichungen dar (n = 5 – 8).
  • 8 ist ein Graph, der den Vergleich der Relaxation isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch GTN (Quadrate), IVk (leere Dreiecke), Vb (Rauten), IIIm (leere Quadrate), Vc (Dreiecke) und IVh (leere Rauten). Die Datenpunkte stellen die Mittelwerte ± Standardabweichungen dar (n = 3 – 8).
  • 9 ist ein Graph, der den Vergleich der prozentualen Änderung im mittleren Arteriendruck (MAP) bei unbeschränkten Ratten bei Bewusstsein, nach subkutaner Verabreichung von 400 μmol/kg GTN (Quadrate) oder Va (leere Kreise), zeigt. Die Datenpunkte stehen für den Mittelwert ± Standardabweichungen (n=6).
  • 10 ist ein Graph, der den Vergleich der prozentualen Änderung im mittleren arteriellen Druck bei mit Inactin anästhesierten Ratten nach intravenöser Bolusinjektion von GTN (Quadrate) oder Va (leere Kreise) zeigt. Die Datenpunkte stehen für den Mittelwert ± Standardabweichungen (n=4).
  • 11 ist ein Graph, der die Plasmaniveaus (μM) von Vb (Kreise) und ihres Mononitratmetaboliten Vc (leere Quadrate) nach subkutaner Verabreichung von 200 μmol/kg Vb bei uneingeschränkten Ratten bei Bewusstsein zeigt. Die Datenpunkte repräsentieren den Mittelwert von zwei Experimenten.
  • 12 ist ein Graph, der die durch Verbindung IVd (a) und IVc (b) induzierte Relaxation in unbehandelter (Quadrate) und GTN-toleranter (Kreise) isolierter Rattenaorta zeigt. Die Aorten wurden durch Behandlung mit 0,5 mM GTN für 30 min. tolerant gemacht. Die Datenpunkte stehen für den Mittelwert ± Standardabweichung (n = 3 – 6).
  • 13 ist ein Graph, der die Wirkung von Vn und Va im Krümmtest an Mäusen zeigt. Vm erzeugt einen dosisabhängigen analgetischen Effekt (A). Va erzeugt ebenso Analgesie im Krümmungstest an Mäusen (B). Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichungen (n = 10 – 20).
  • 14 ist ein Graph, der die Wirkung von Vm auf Pfotenzuckungen bei Ratten nach Injektion von Formalin in den Fußballen zeigt. Im Vergleich zu Vehikel-behandelten Kontrolltieren erniedrigte Vm die anfängliche Schmerzreaktion auf die Formalininjektion (zur Zeit = 0, *, p < 0,05) und die sekundäre Hyperalgesie, die sich zwischen 20 und 40 min. nach der Formalininjektion entwickelte (A). Für jedes Tier wurde eine kumulative Punktzahl (Gesamtzahl der Zuckungen während 60 min.) berechnet (B). Vm senkte die kumulativen Pfotenzuckungen während 60 min. nach Formalininjektion erheblich. Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichungen (N = 6 – 7).
  • 15 ist ein Graph, der (A) die Wirkungen von Chlormethiazol (CHLOR) und IVk (jeweils 200 μM) auf den Membranstrom, der durch 10 μM GABA in einem Xenopus-Oocyt induziert wird, der die α1β1γ2L-Isoform der humanen rekombinanten GABAA-Rezeptoren expremiert, und (B) die Wirkung von IVk auf den Verlust des Aufrichtungsreflexes bei Mäusen nach intraperitonealer Injektion von 100 mg/kg und 200 mg/kg zeigt. Die Daten in Teil B sind Mittelwerte ± Standardabweichung für drei Tiere bei jeder Dosis.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß werden Verwendungen und Zusammensetzungen bereitgestellt, die für Sedierung sorgen.
  • Erfindungsgemäß kann die sedative Aktivität durch Modulierung einer Wechselwirkung mit Guanylylcyclase (GCase; das für die cGMP-Produktion in verschiedenen Körperbereichen verantwortliche Enzym) und/oder durch Modulieren der Spiegel von cGMP- und cAMP-Messengermolekülen beeinflusst werden.
  • Die Begriffe "organisches Nitrat" und "Nitratester" werden hierin in austauschbarer Art und Weise verwendet, wobei zwischen ihnen keine Unterscheidung getroffen wird.
  • In vivo wird die GCase-Aktivierung durch Stickstoffinonoxid (NO), dem proximalen Aktivator von GCase bewirkt, der endogen durch Enzymeinwirkung auf Arginin in Reaktion auf viele biologische Trigger gebildet wird (J. R. Stone und M. A. Marletta, Biochemistry (1996) 35, 1093). Eines der Hauptziele für organische Nitrate ist die GCase-Aktivierung, die zur Produktion von cGMP führt. In dieser Hinsicht fungieren organische Nitrate als NO- Ersatzstoffe. In einigen Fällen gibt es Hinweise darauf, dass organische Nitrate auch als NO-Donoren fungieren können, jedoch sollte zwischen diesen beiden Eigenschaften differenziert werden und sie können durch Wahl des geeigneten organischen Nitrats moduliert werden. NO-Donoren setzen nämlich NO frei, das mit spezifischen biologischen Zielen in Wechselwirkung tritt. Im Gegensatz dazu Wechselwirken NO-Ersatzstoffe mit denselben biologischen Zielen, jedoch werden derartige Wechselwirkungen nicht durch vorherige NO-Freisetzung aus dem NO-Ersatzstoff vermittelt. Im weiteren Gegensatz dazu vermitteln NO-Mimetika ohne Rücksicht auf das spezifische Ziel dieselben physiologischen Ereignisse wie NO.
  • In einer Anzahl an in vivo-Modelsystemen erhaltene experimentelle Hinweise stützen die Ansicht, dass erhöhte cGMP-Spiegel helfen, Analgesie zu bewirken. Natriumnitroprussid (SNP), das NO nicht-enzymatisch freisetzt, blockierte die hyperalgetische Wirkung von Prostaglandin (PGE2) in einem Rattenpfoten-Drucktest (Ferreira et al., 1991). Darüber hinaus wurde diese Wirkung durch einen Inhibitor von cGMP-Phosphodiesterase ermöglicht und wurde durch einen Inhibitor von GCase blockiert (Ferreira et al., 1991). Die peripheren analgetischen Wirkungen von Morphin wurden Erhöhungen von cGMP-Spiegeln in sensorischen Nervenfasern sowohl in den Rattenpfotendruck- als auch den Formalintests zugerechnet (Ferreira et al., 1991; Granados-Soto et al., 1997), weil die Inhibierung der GCase-Aktivität die analgetischen Wirkungen von lokal appliziertem Morphin abschwächte. Es ist auch berichtet worden, dass die Aktivierung des NO-cGMP-Systems durch NO-Donoren wie SNP eine Betaendorphin-induzierte Analgesie in einem thermischen Tail-Flick-Test bei Mäusen ermöglicht (Xu et al., 1995), einen Effekt, der durch einen selektiven Inhibitor (Zaprinast) einer cGMP-spezifischen Phosphordiesterase ermöglicht wurde.
  • Man nimmt an, dass die Sensibilisierung sensorischer Nervenfasern, was zur Hyperalgesie führt, zu erhöhten Konzentrationen an cAMP und Kalziumionen in sensorischen Nervenzellen führt, ein Prozess, der durch Aktivierung des NO-cGMP-Pfads abgeschwächt oder dem dadurch entgegen gewirkt werden kann (Ferreira, 1993; Cunha et al., 1999).
  • Es ist gezeigt worden, dass NO-Donoren Hyperalgesie durch Modulierung der cAMP-Spiegel getrennt von der und zusätzlich zur Modulierung der cGMP-Spiegel in Schmerzmodellen bei Ratten und in der Nozizeptor-Sensibilisierung modulieren (Aley et al., 1998). Man erwartet daher, dass die Modulierung von cAMP/cGMP-Spiegeln in der Induzierung von Analgesie und in der Schmerzbewältigung bei Personen, die unter einer Verletzung, Krankheit oder Alterung leiden, wirksam ist.
  • Wir haben in unserer ebenfalls anhängigen Anmeldung USSN 09/267 379, angemeldet am 15. März 1999, gezeigt, dass neue Nitratester verschiedene Wirkungen zur Aktivierung löslicher GCase und zur Bewirkung von cGMP-Akkumulation in Gefäß- und Gehirngewebe besitzen. Des Weiteren haben wir gezeigt, dass die Struktur des organischen Nitrats zur Änderung der Stärke und der Wirksamkeit sowohl hinsichtlich der Aktivierung von GCase und der Akkumulierung von cGMP als auch der von diesen Prozessen herrührenden Wirkungen in intak tem Gewebe, z. B. Aortastreifenrelaxation, variiert werden kann. Es ist gezeigt worden, dass die Aktivierung von GCase und die Akkumulierung von cGMP bei der Induktion von Analgesie wichtig sind. Hierin zeigen wir, dass neue organische Nitrate in Tierversuchen zur Schmerzbewältigung wirksame Analgetika sind. Das Mauskrümmmodell mit einer relativ kurzen Dauer von Minuten ist ein präklinisches Modell für akuten Schmerz, wohingegen die Formalininjektion in die Rattenpfote ein präklinisches Modell für akuten und Sensibilisierungsschmerz mit einer Dauer von Minuten bis Stunden ist, das Hyperalgesie/Allodynie, die Schmerz aufgrund von Gewebeschädigung zugrunde liegen, effektiv nachahmt (Yaksh, 1999).
  • Die Erfindung besteht im Verschaffen von Sedierung für einen Patienten, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung (organisches Nitrat) an den Patienten umfasst, die die Sedierung des Patienten bewirkt. Unter bestimmten Gesichtspunkten stellt die Erfindung die Verwendungen und Zusammensetzungen zur Verfügung, die zur Angstreduktion und/oder zur Schlafunterstützung oder Schlafinduktion nützlich sind.
  • γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der hauptsächliche inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren (einschließlich des Menschen). GABA wirkt auf drei Hauptklassen von Neurotransmitter-Rezeptoren ein, die als Typ A (GABAA), Typ B (GABAB) und Typ C (GABAC) bezeichnet werden. GABAA-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung vieler Verhaltensfunktionen und physiologischer Funktionen. Somit befinden sich Wirkstoffe, die die GABAA-Rezeptorfunktion modulieren, unter den am Weitreichendsten eingesetzten in der klinischen Medizin. Beispielsweise werden Wirkstoffe, die die GABAA-Rezeptorfunktion selektiv verstärken (z. B. die Benzodiazepine), extensiv zum Angstabbau, zur Erzeugung von Sedierung und zur Schlafinduktion eingesetzt. Angesichts der Wichtigkeit dieses Rezeptormechanismus in der klinischen Medizin gibt es eine beständige Suche nach neuen chemischen Einheiten, die die GABAA-Funktion modulieren. Nachteilige Wirkungen, die mit gegenwärtig erhältlichen Hypnotika in Verbindung stehen, beinhalten die Folgenden: Beeinträchtigung durch Restsedierung und psychomotorische Beeinträchtigung; anterograde Amnesie und kognitive Schwächung; Tagangst; wiederkehrende Schlaflosigkeit; sowie Arzneimitteltoleranz und physische Abhängigkeit. Viele dieser nachteiligen Wirkungen, insbesondere kognitive und psychomotorische Beeinträchtigung, treten mit höherer Häufigkeit bei älteren Personen auf, denen diese Arzneimittel häufig verschrieben werden. Wir zeigen hierin, dass organische Nitrate, die als positive allosterische Modulatoren der GAGAA-Rezeptorfunktion agieren, im gesamten Tier sedative Eigenschaften besitzen, die mit denen bekannter Arzneimittel vergleichbar sind. Diese Wirkung organischer Nitrate ist bislang nicht erkannt oder berichtet worden. Unsere Entdeckungen liefern direkte Anzeichen dafür, dass Nitratester als Sedativa nützlich sind. Derartige Mittel sind als Therapeutika zur Behandlung von Zuständen, wie z. B. Angst und Schmerz in Verbindung mit Krankheitszuständen; und als Hypnotika nützlich. Darüber hinaus berichten wir hierin, dass organische Nitrate, die sedative Eigenschaften besitzen, ebenso als Mittel wirken können, die die Wahrnehmung fördern, und man erwartet daher, dass sie eine erheblich verringerte Häufigkeit von Restwahrnehmungsverschlechterung und motorischer Verschlechterung im Vergleich zu gegenwärtig erhältlichen sedativen-hypnotischen Verbindungen besitzen. Gemäß der Erfindung können Nitratester auch prophylaktisch zur Prävention oder Reduktion von Angst, zur Schlafunterstützung und/oder zur Wahrnehmungsverstärkung eingesetzt werden.
  • Therapeutische Verbindungen der Erfindung umfassen mindestens eine Nitratgruppe. Die Nitratgruppe(n) kann können gegebenenfalls kovalent an einen Träger (z. B. eine aromatische Gruppe, eine aliphatische Gruppe, ein Peptid, ein Steroid, eine Nukleobase, ein Nukleosid, ein Peptidmimetikum, ein Steroidmimetikum, ein Nukleosidanalogon oder dergleichen) gebunden sein. Zusätzlich zu seiner Funktion als Träger für die Nitratfunktionalität kann es das Trägermolekül der Verbindung ermöglichen, biologische Membranen zu durchqueren und/oder bevorzugt ohne übermäßiges oder vorzeitiges Metabolisieren biodistributiert zu werden. Des Weiteren kann es das Trägermolekül zusätzlich zu seiner Funktion als Träger für die Nitratfunktionalität ermöglichen, dass die Verbindung durch einen Synergismus mit der Nitratfunktionalität verstärkte sedative Wirkungen ausübt.
  • Unter einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die Formel (Ib) besitzt:
    Figure 00100001
    in der F2 eine organische Gruppe ist, die in einem cyclischen Ringsystem mit G2 verbunden sein kann und die anorganische Gegenionen enthalten kann, jedoch keine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; und wobei RNN eine C1 – C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1 – C8-Alkylgruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Anwendung in der Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel (Ib) worin F2 eine Nitrogruppe ist, E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitrogruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; und wobei RNN eine C1 – C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1 – C8-Alkylgruppe ist.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums zur Verfügung, wobei der Nitratester die Formel (II) besitzt:
    Figure 00110001
    in der m, n und p ganze Zahlen von 0 bis 10 sind; R3,17 jeweils unabhängig für Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A stehen; R1,4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder A stehen, wobei A ausgewählt ist aus einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten cyclischen aliphatischen Gruppierung mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Ring, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen im Ring enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Gruppierung, die eine Verknüpfung aus 0 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen R1 und R3 und/oder zwischen R17 und R4 umfasst, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Verknüpfung enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Ni trat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die Verknüpfungen, ausgewählt aus C=O, C=S und C=NOH enthält, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe; einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe; Amino, ausgewählt aus Alkylamino, Dialkylamino, cyclischem Amino, cyclischem Diamino, cyclischem Triamino, Arylamino, Diarylamino und Alkylarylamino; Hydroxy; Alkoxy; und einer substituierten oder unsubstituierten Aryloxygruppe; R2, R5 und R18 gegebenenfalls für Wasserstoff, A oder X-Y stehen; R19 für X-Y steht, wobei X und/oder Y eine Schwefel-enthaltende funktionelle Gruppe umfassen/umfasst und wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1–24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1 – C6-Verknüpfungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten, die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A sind; M für H, Na+, K+, NH4 +, N+HKR11 (4–k), wobei K für 0 bis 3 steht, oder für ein anderes pharmazeutisch annehmbares Gegenion steht; und unter der Maßgabe, dass R4 nicht für H steht, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R3 für Nitratgruppen stehen. Vorzugsweise ist X-Y in diesen Verbindungen SSR5.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel (II), in denen jedes aus n und p 1; ist R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1–24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können, oder C1 – C6-Verbindungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten sind, die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; und R18 für A steht. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, in denen p für 1 steht und R19 für SSR5 steht oder diejenigen, in denen R4 nicht C1 – C3 Alkyl ist, wenn m = n = p = 1; R2, R18 und R1 = H; und R17, R3 Nitratgruppen sind.
  • Wiederum andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung in der Erfindung sind diejenigen, in denen R5 für A steht; R1 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H und C1 – C4-Alkylketten, die ein O enthalten können, das R1 und R3 unter Bildung von Pentosyl-, Hexosyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylringen verknüpft, wobei die Ringe gegebenenfalls Hydroxylsubstituenten tragen können; R2 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, einer Nitratgruppe, C1 – C4-Alkylketten, die gegebenenfalls 1–3 Nitratgruppen tragen, und Acylgruppen (-C(O)R5); R7 und R11 gleiche oder verschiedene C1 – C8-Alkyl- oder Alcylgruppen sind R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder für C1- oder C2-Verbindungen zu R1 – R3 in cyclischen Derivaten stehen; und M für H, Na+, K+, NH4 + oder N+HkR11 (4–k) steht, wobei k für 0–3 steht.
  • Bevorzugte Verbindungen Formel (II), in denen R5 für A steht, beinhalten auch diejenigen, in denen m = 1, n = 1 und p = 1, insbesondere solche, in denen X und/oder Y eine Schwefelenthaltende funktionelle Gruppe enthalten/enthält und in denen X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt; oder diejenigen Verbindungen der Formel (II), in denen R5 für A steht; m = 1, n = 1 und p = 1; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 oder R3 in cyclischen Derivaten stehen; X für CH2, O, NH, NMe, S, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9 steht; und Y für SO2M, SO3M, SR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt. In weiter bevorzugten Ausführungsformen besitzt eine Verbindung der Erfindung die Formel IIIe, IIIg, IIIh, IIIi, IIIk, IIIl, IIIm, IIIn, IIIq, IIIr, IIIs, IIIu, IIIv, IIIz, IIIab, IIIac, IIIad, IIIae, IIIag, IIIah, IIIai, IIIaj oder IIIam, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine therapeutische Verbindung der Erfindung durch die folgende Formel (Formel IV) dargestellt:
    Figure 00200002
    in der n = 0, X für CH2 steht oder nicht vorliegt und Y ausgewählt ist aus F, Br, Cl, CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR6, SSR7 oder SSR5 steht. R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 sind unter der Maßgabe wie oben definiert, dass die Verbindung ein Schwefelatom enthält. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen sind R2 und R4 gegebenenfalls H, eine Nitratgruppe oder eine Verbindung zu R5 – R16 in cyclischen Derivaten.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen besitzt eine Verbindung der Erfindung die Formel IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVk, IVm, IVn, IVp, IVq, IVr, IVs oder IVt, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung werden Verbindungen gemäß der Erfindung durch die folgende Formel (V) dargestellt:
    Figure 00240001
    in der R2 gegebenenfalls H oder eine Verbindung zu R5 in cyclischen Derivaten ist, R4 für H oder eine Nitratgruppe steht und R5 wie oben beschrieben ist.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden die Verbindungen der Erfindung durch die folgenden Formeln (Formeln Va–Vba) dargestellt:
  • Figure 00240002
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung neue Verbindungen zur Verfügung, die durch Strukturen der Formel III, der Formel IV und der Formel V dargestellt werden können. Tabelle 1 listet die Daten auf, die zu diesen Verbindungen und anderen Referenzverbindungen gehören, wobei im Stand der Technik anerkannte Charakterisierungstechniken eingesetzt wurden. Des Weiteren stellt die Verbindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine therapeutische Verbindung (Nitratester) der Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfassen.
  • Figure 00330002
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Man wird bemerken, dass die Struktur einiger der Verbindungen dieser Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome enthält. Dementsprechend versteht es sich, dass die Isomere (z. B. Enantiomere, Diasteriomere), die auf eine derartige Asymmetrie zurückzuführen sind, im Umfang dieser Erfindung enthalten sind. Derartige Isomere können in im Wesentlichen reiner Form durch klassische Trennungstechniken und durch asymmetrische Synthese (siehe beispielsweise Beispiel 21 unten) erhalten werden. Soweit nichts gegenteiliges ausdrücklich angemerkt ist, sollen die hierin genannten Verbindungen dahin ausgelegt werden, dass sie sowohl die R- als auch die S-Stereoisomere an jedem stereogenen Zentrum umfassen.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Verbindung der Erfindung ein Kation (d. h. in bestimmten Ausführungsformen enthält eines aus X oder Y ein Kation, z. B. in der Verbindung der Formel IVb). Wenn die kationische Gruppe ein Proton ist, dann gilt die Verbindung als eine Säure. Wenn das Proton durch ein Metallion oder dessen Äquivalent ersetzt ist, ist die Verbindung ein Salz.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der therapeutischen Verbindung liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Beispielsweise kann M ein pharmazeutisch annehmbares Alkalimetallkation (z. B. Li, Na, K), ein Ammoniumion, ein Erdalkalimetallkation (z. B. Ca, Ba, Mg), ein höherwertiges Kation oder ein polykationisches Gegenion (z. B. ein Polyammoniumkation) (siehe z. B. Berge et al. (1977)) sein. Man wird erkennen, dass die Stöchiometrie eines anionischen Anteils der Verbindung zu einem salzbildenden Kation in Abhängigkeit von der Ladung des anionischen Anteils der Verbindung und der Ladung des Gegenions variieren wird. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten ein Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, andere Salze werden jedoch auch innerhalb ihres pharmazeutisch annehmbaren Rahmens betrachtet.
  • Therapeutische Verbindungen der Erfindung können in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel verabreicht werden. Wie es hierin verwendet wird, beinhaltet ein "pharmazeutisch annehmbares Vehikel" ein beliebiges und sämtliche Lösungsmittel, Exzipientien, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakterielle und fungizide Mittel, isotonische Mittel und absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen, die mit der Aktivität der Verbindung kompatibel sind und die für den Patienten physiologisch annehmbar sind. Ein Beispiel eines pharmazeutisch annehmbaren Vehikels ist gepufferte normale Kochsalzlösung (0,15 M NaCl). Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Stand der Technik gut bekannt. Sofern ein beliebiges herkömmliches Medium oder Mittel nicht mit der therapeutischen Verbindung inkompatibel ist, ist seine Verwendung in den pharmazeutischen Verabreichungen geeigneten Zusammensetzungen vorgesehen. Ergänzende aktive Verbindungen können ebenso in die Zusammensetzungen eingearbeitet sein.
  • Träger- oder Substituentengruppierungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können ebenso Gruppierungen beinhalten, die es einer therapeutischen Verbindung gestatten, selektiv an ein Zielorgan abgegeben zu werden. Beispielsweise kann die Abgabe einer therapeutischen Verbindung an das Gehirn durch eine Trägergruppierung verstärkt werden, wobei entweder ein aktiver oder ein passiver Transport (eine "Targeting-Gruppierung") eingesetzt wird. Zur Veranschaulichung kann das Trägermolekül eine Redox-Gruppierung sein, wie es beispielsweise in den US-Patentschriften 4 540 654 und 5 389 623, beide von Bodor, beschrieben ist. Diese Patenschriften beschreiben mit Dihydropyridingruppierungen verknüpfte Wirkstoffe, die in das Gehirn eintreten können, wo sie zu einer geladenen Pyridiniumspezies oxidiert werden, die in das Gehirn eingeschlossen wird. Auf diese Weise akkumulieren die Wirkstoffe im Gehirn. Andere Trägergruppierungen beinhalten Verbindungen wie Aminosäuren oder Thyroxin, die in vivo passiv oder aktiv transportiert werden können. Eine derartige Trägergruppierung kann in vivo metabolisch entfernt werden oder sie kann als Teil einer aktiven Verbindung intakt bleiben. Strukturelle Mimetika von Aminosäuren (und anderen aktiv transportierten Gruppierungen), einschließlich Peptidomimetika, sind ebenso in der Erfindung nützlich. Wie er hierin verwendet wird, soll der Begriff "Peptidomimetikum" Peptidanaloga einschließen, die als geeignete Ersatzstoffe für Peptide in Wechselwirkungen mit beispielsweise Rezeptoren und Enzymen dienen. Das Peptidomimetikum muss nicht nur eine Affinität sondern auch eine Wirksamkeit und Substratfunktion besitzen. Ein Peptidomimetikum zeigt nämlich Funktionen eines Peptids ohne Beschränkung der Struktur auf Aminosäurebestandteile. Peptidomimetika, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung, sind in Morgan et al., (1989) "Approaches to the discovery of non-peptide ligands for peptide receptors and peptidases", in Annual Reports in Medicinal Chemistry (Vinick, F. J., Herausgeber), S. 243-252, Academic Press, San Diego, CA., beschrieben. Viele Targeting-Gruppierungen sind bekannt und diese beinhalten beispielsweise Asialoglycoproteine (siehe z. B. Wu, US-Patent 5 166 320) und andere Liganden, die via Rezeptor-vermittelnde Endocytose in Zellen transportiert werden (hinsichtlich weiterer Beispiele für Targeting-Gruppierungen, die kovalent oder nicht-kovalent an ein Zielmolekül gebunden sein können, sei auf den folgenden Text verwiesen).
  • Der Begriff "Patient" soll lebende Organismen beinhalten, bei denen Schmerz auftreten kann. Beispiele für Patienten beinhalten Menschen, Menschenaffen, Affen, Kühe, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten und transgene Spezies von diesen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an einen zu behandelnden Patienten kann unter Verwendung bekannter Verfahrensweisen bei Dosierungen und über Zeiträume erfolgen, die zur Bewirkung von Sedierung an dem Patienten wirksam sind. Eine wirksame Menge der therapeutischen Verbindung, die notwendig ist um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, kann nach Faktoren wie dem Patienten, dem Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten und der Fähigkeit der therapeutischen Verbindung, Sedierung an dem Patienten zu bewirken, schwanken. Dosierungssysteme können so eingestellt werden, dass sie für die optimale therapeutische Reaktion sorgen. Beispielsweise können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann anteilig reduziert werden, wie es durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation indiziert ist. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines wirksamen Dosisbereichs für eine therapeutische Verbindung der Erfindung (z. B. Va) liegt zwischen 0,5 und 5000 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise zwischen 50 und 1000 mg/kg/Tag und stärker bevorzugt zwischen 250 und 750 mg/kg/Tag. In einer wässrigen Zusammensetzung liegen bevorzugte Konzentrationen an aktiver Verbindung (d. h. die therapeutische Verbindung, die Schmerz lindern kann) zwischen 5 und 500 mM, stärker bevorzugt zwischen 10 und 100 mM und noch stärker bevorzugt zwischen 20 und 50 mM.
  • Gemäß der Erfindung sollen die therapeutischen Verbindungen an einen Patienten auf einem Weg verabreicht werden, der eine Sedierung bewirkt. Geeignete Verabreichungswege beinhalten sublingual, oral, bukkal, transdermal, nasal, subkutan, intraokular, intravenös, intramuskulär und intraperitoneal (z. B. durch Injektion), sind jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Verabreichungswege sind oral und transdermal. Die therapeutischen Verbindungen können mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel verabreicht werden. In Abhängigkeit vom Verabreichungsweg kann die aktive Verbindung in ein Material eingehüllt sein um die Verbindung vor der Wirkung von Säuren, Enzymen und anderen natürlichen Bedingungen zu schützen, die die Verbindung inaktivieren können.
  • Therapeutische Verbindungen der Erfindung können zur Gewährleistung einer geeigneten Verteilung in vivo formuliert werden. Beispielsweise schließt die Blut-Hirnschranke (BBB) viele hochgradig hydrophile Verbindungen aus. Um zu gewährleisten, dass die therapeutischen Verbindungen der Erfindung die BBB passieren, können sie beispielsweise in Liposomen formuliert werden. Hinsichtlich Verfahren zur Herstellung von Liposomen sei beispielsweise auf die US-Patentschriften 4 522 811, 5 374 548 und 5 399 331 verwiesen. Die Liposomen können eine oder mehrere Gruppierungen umfassen, die selektiv in spezifische Zellen oder Organe transportiert werden ("Targeting-Gruppierungen"), was auf diese Weise für eine gezielte Wirkstoffabgabe sorgt (siehe beispielsweise Ranade et al., 1989). Exemplarische Targeting-Gruppierungen beinhalten Folat oder Biotin (siehe z. B. US-Patent 5 416 016 von Low et al.); Mannoside (Umezawa et al., 1988); Antikörper (Bloeman et al., 1995; Owais et al., 1995); einen Rezeptor für Oberflächen-aktives Protein A (Briscoe et al., 1995). In einer bevorzugten Ausführungsform sind die therapeutischen Verbindungen der Erfindung in Liposomen formuliert; in einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließen die Liposomen eine Targeting-Gruppierung ein.
  • Die Abgabe und die in vivo-Verteilung können ebenso durch Änderung einer anionischen Gruppe der Verbindungen der Erfindung beeinträchtigt werden. Beispielsweise können anionische Gruppen wie Phosphonat oder Carboxylat verestert werden, um Verbindungen mit wünschenswerten pharmakogenetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, Bioverteilungseigenschaften oder anderen Eigenschaften zu liefern. Exemplarische Verbindungen beinhalten IVl und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon.
  • Zur Verabreichung einer therapeutischen Verbindung gemäß einer anderen als der parenteralen Verabreichung ist es notwendig, die Verbindung mit einem Material zu überziehen, das ihre Inaktivierung verhindert, oder die Verbindung mit einem derartigen Material zusammen zu verabreichen. Beispielsweise kann eine therapeutische Verbindung an einen Patienten in einem geeigneten Träger, z. B. in Liposomen oder einem Verdünnungsmittel, verabreicht werden. Pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel beinhalten Kochsalzlösung und wässrige Pufferlösungen. Liposomen beinhalten Wasser-in-Öl-in-Wasser-CGF-Emulsionen sowie herkömmliche Liposomen (Strejan et al., J. Neuroimmunol. (1984) 7, 27).
  • Eine therapeutische Verbindung kann ebenso parenteral verabreicht werden (z. B. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal, intraspinal oder intracerebral). Dispersionen können in Glycerin, flüssigem Polyethylenglykol, Lactose, Dextrose und Gemischen davon sowie in Ölen hergestellt werden. Unter herkömmlichen Bedingungen für Lagerung und Verwendung können diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel enthalten um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für einen injizierbaren Einsatz geeignet sind, beinhalten sterile wässrige Lösungen (sofern wasserlöslich) oder Dispersionen und stabile Pulver zur improvisierten Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In jedem Fall muss die Zusammensetzung steril sein und sie muss zu dem Ausmaß flüssig sein, dass eine einfache Injizierbarkeit mit einer Spritze vorliegt. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und sie muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze konserviert sein. Das Vehikel kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, wobei beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, Dextrose und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthalten sind. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, z. B. Lecithin, durch das Beibehalten der erforderlichen Partikelgröße im Falle einer Dispersion und durch die Verwendung von Oberflächen-aktiven Stoffen beibehalten werden.
  • Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Ascorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, erzielt werden. In einigen Fällen wird es bevorzugt sein, dass isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid oder Polyalkohole wie Mannitol und Sorbitol in der Zusammensetzung enthalten sind. Eine anhaltende Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann etwa durch ein in der Zusammensetzung enthaltenes Mittel bewirkt werden, das die Absorption verzögert, z. B. Aluminiummonostearat oder Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen können hergestellt werden, indem eine therapeutische Verbindung in der erforderlichen Menge in ein geeignetes Lösungsmittel mit einem Ingrediens oder einer Kombination von Ingredientien, die voranstehend aufgelistet sind, wie es erforderlich ist, eingearbeitet wird und nachfolgend einer Filtersterilisation unterzogen wird. Im Allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem die therapeutische Verbindung in ein steriles Vehikel eingearbeitet wird, das ein basisches Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Ingredientien aus den oben Aufgelisteten enthält. Im Falle steriler Pulver zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Verfahren zur Herstellung Vakuumtrocknen und Gefriertrocknen, die ein Pulver des aktiven Ingrediens (d. h. der therapeutischen Verbindung) und beliebiger zusätzlicher erwünschter Ingredientien aus einer zuvor steril filtrierten Lösung davon ergeben.
  • Eine therapeutische Verbindung kann beispielsweise mit einem inerten Lösungsmittel oder einem assimilierbaren essbaren Träger oral verabreicht werden. Eine therapeutische Verbindung und andere Ingredientien können ebenso in einer Gelatinekapsel mit harter oder weicher Schale eingeschlossen sein, zu Tabletten komprimiert sein oder direkt in die Nahrung des Patienten eingearbeitet sein. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann eine therapeutische Verbindung in Exzipientien eingearbeitet sein und in Form ingestierbarer Tabletten, buckaler Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Sirups, Oblaten und dergleichen eingesetzt werden. Der prozentuale Anteil der therapeutischen Verbindung in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich schwanken. Die Mengen der therapeutischen Ver bindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.
  • Insbesondere ist es vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform zur Erleichterung der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Wie hierin verwendet bezieht sich eine Dosierungseinheitsform auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für die zu behandelnden Patienten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge der therapeutischen Verbindung, die so berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Vehikel enthält. Die Spezifizierung für die Dosierungseinheitsformen der Erfindung wird durch (a) die einzigartigen Charakteristika der therapeutischen Verbindung und die zu erzielende spezielle therapeutische Wirkung und (b) die Einschränkungen, die dem Stand der Technik bezüglich des Compoundierens einer derartigen therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz und Entzündung an Patienten oder zur Bewirkung von Sedierung inhärent sind, diktiert und ist direkt davon abhängig.
  • Eine therapeutische Zusammensetzung kann in einer Form zur zeitlichen Freisetzung oder Depotform verabreicht werden um eine zeitlich anhaltende Freisetzung einer therapeutischen Verbindung zu erhalten. Eine therapeutische Verbindung der Erfindung kann ebenso transdermal verabreicht werden (z. B. durch Darreichung einer therapeutischen Verbindung mit einem geeigneten Träger, in Patch-Form oder in einer Salbe oder Creme).
  • Aktive Verbindungen sollen in einer therapeutisch wirksamen Dosierung verabreicht werden, die ausreichend ist, die Sedierung in einem Patienten zu beeinflussen. Die Fähigkeit einer Verbindung, Sedierung zu bewirken, kann anhand von Modellsystemen bewertet werden, durch die eine Prognose bezüglich einer nutzbaren Sedierung in der Behandlung humaner Erkrankungen getroffen werden kann, wie im Stand der Technik bekannte Tiermodellsysteme (einschließlich z. B. der Verlust des Aufrichtreflexes bei der Maus, wie oben beschrieben worden ist, siehe unten). Die Bewertung kann auch durch in vitro-Methoden erfolgen (einschließlich z. B. der Modulierung der Aktivität von GABAA-Rezeptoren wie voranstehend und im Folgenden beschrieben, siehe unten).
  • Das Überwachen der klinischen Erscheinungsformen einer Krankheit kann bei der Beurteilung der sedativen Wirksamkeit einer Verbindung der Erfindung nützlich sein.
  • Das Behandeln oder Lindern von Schmerz kann das Bewirken von Analgesie, das Bewirken von Sedierung, das Inhibieren oder die Prävention von Inflammation und/oder das Verbessern der Erscheinungsformen oder der Auswirkung schmerzinduzierender Stimuli beinhalten. Das Modulieren eines biologischen Prozesses, wie die biologischen Spiegel von cGMP oder CAMP oder die Aktivität löslicher GCase, beinhaltet die Regulierung von Erhöhungen und Senkungen in einer derartigen Aktivität und Inhibierung, Verstärkung, Agonismus oder Antagonismus des biologischen Prozesses.
  • Bestimmte Verbindungen zur Verwendung in den Methoden der Erfindung sind im Handel erhältlich, wohingegen andere neue Verbindungen sind (diesbezüglich sei auf das Nachfolgende und die gleichzeitig anhängige Anmeldung USSN 09/267 379 der Anmelderin, eingereicht am 15. März 1999, verwiesen). Beide Arten können durch im Stand der Technik bekannte Standardtechniken synthetisiert werden. Im Allgemeinen können Nitratester aus dem entsprechenden Alkohol, Oxiran oder Alken durch Standardmethoden hergestellt werden, die die folgenden enthalten: Nitrierung von Alkoholen und Oxiranen in gemischten wässrig/organischen Lösungsmitteln unter Verwendung von Gemischen aus Salpetersäure und Schwefelsäure und/oder deren Salzen unter Temperaturkontrolle (siehe Yang et al., 1996); Nitrierung von Alkoholen und Oxiranen in Essigsäureanhydrid unter Verwendung von Salpetersäure oder ihren Salzen mit oder ohne zugegebenem Säurekatalysator unter Temperaturkontrolle (siehe z. B. Louw et al., 1976); Nitrierung eines Alkohols mit einem Nitroniumsalz, z. B. einem Tetrafluorborat; Nitrierung eines Alkens mit Thaliumnitrat in einem geeigneten Lösungsmittel (Ouellette et al., 1976). Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch wie im Folgenden beschrieben hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter und sollen in keiner Hinsicht einschränkend sein.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Charakterisierung der Guanylylcyclaseaktivierung
  • Die Aktivierung löslicher Guanylylcyclase (GCase) durch die Nitrate IIIm, IVa, IVb, IVd, IVe, IVf IVg, IVj, Va, Vb und GTN wurde unter Einsatz eines teilweise gereinigten Enzyms, das frisch aus der 105.000 g-Überstandsfraktion von Rattenaortahomogenaten hergestellt worden war, und unter Verwendung der durch Bennett et al. (1992) beschriebenen Radioimmunoassay-Methode untersucht. Die Dosis-Wirkungs-Kurven wurden für die GCase-Aktivierung durch die Nitrate IVa, IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVj und GTN in Gegenwart und Abwesenheit von Cystein und Dithiothreitol (DTT; beides 2 mM) erhalten. In allen Fällen wurden die Daten auf die maximale GTN-Wirkung, durchgeführt an identischen GCase-Präparaten, normalisiert. Experimentelle Inkubationen wurden 10 min. lang bei 37°C durchgeführt. Die Daten für IVd sind in 1 zusammengefasst. Die GCase-Assaydaten zeigen, dass IVd GCase mit einem submillimolaren EC-50 (effektive Konzentration für 50% der maximalen Wirkung) aktiviert, ohne dass ein zugesetztes Thiol vorliegt. Dies steht im Gegensatz zu GTN, das zugegebenes Cystein erfordert.
  • Die Verbindung IVd aktiviert auch GCase in Anwesenheit von DTT, im Gegensatz zu GTN, bei dem dies rätselhafterweise nicht der Fall ist. Relativ zu GTN selbst wurde ein weiter Wirksamkeitsbereich für diese neuen Nitratester beobachtet. In diesem Assay wurde bei den eingesetzten Konzentrationen an Nitrat durch Glycerinmononitrate keine Aktivierung von GCase beobachtet.
  • Die in vitro-Aktivierung von GCase durch einige dieser organischen Nitrate erfolgt durch Freisetzung von NO, weil in Gegenwart von Cystein eine erhebliche Menge an NO in Geschwindigkeiten freigesetzt wird, die amperometrisch unter Verwendung der durch Artz und Thatcher (1998) beschriebenen Methode messbar sind. Im Vergleich setzt Nitroglycerin, das nach gegenwärtiger Auffassung von anderen Fachleuten nur als ein therapeutisches NO-Donoragens fungiert, weder in Abwesenheit noch Anwesenheit von Cystein NO mit einer amperometrisch messbaren Geschwindigkeit frei. Relative Geschwindigkeiten für die NO-Freisetzung bei 37°C und pH 7,4 in der Gegenwart von Cystein (2 mM) aus den Nitraten Vj, Vu, Vi, Vh, Vg, Vf und Ve (1 mM) betrugen 1,0, 1,0, 1,8, 0, 1,2, 0,5 bzw. 1,8. Auf diese Weise kann eine strukturelle Modifizierung dieser organischen Nitrate dazu eingesetzt werden, ihre Fähigkeit, NO freizusetzen, zu kontrollieren und auch die GCase-Aktivität zu modulieren.
  • Zum Test für mögliche Unterschiede in der GCase-Aktivierung durch Nitrate wurden die Wirkungen von IIIm, IVh, Va, Vb und GTN in Gehirn- und Gefäßgewebe untersucht. IVh besaß keine Wirkung auf die GCase-Aktivität in Rattenaorta oder Rattenhippocampus (2). IIIm besaß eine höhere Wirksamkeit hinsichtlich der Stimulierung der GCase-Aktivität im Vergleich zu GTN sowohl bei Rattenaorta als auch bei Rattenhippocampus (2). Man fand, dass Vb hinsichtlich Wirksamkeit und Stärke der Aktivierung von GCase sowohl bei Rattenaorta als auch bei Rattenhippocampus äquivalent zu GTN war (3). Man fand, dass Va eine höhere Wirksamkeit, jedoch eine gleiche Stärke im Vergleich zu GTN bei Rattenaorta aufwies (3a). Im Gegensatz dazu besaß Va eine höhere Wirksamkeit und eine höhere Stärke hinsichtlich der Stimulierung von GCase bei Rattenhippocampus (3b). Diese Daten zeigen, dass Nitrate verschiedene Wirkungen hinsichtlich der GCase-Aktivierung aufweisen, die sowohl von der Struktur der Verbindung als auch vom Gewebe abhängen, das hinsichtlich GCase-Aktivität untersucht worden ist, was die Auffassung unterstützt, dass die durch GCase-Aktivierung hervorgerufenen Wirkungen der Nitrate, z. B. Analgesie und Vasodilation, trennbar sind und in gewebespezifischer und/oder aktivitätsspezifischer Weise durch geeignete Wahl eines organischen Nitrats reguliert werden können.
  • Als weitere Beispiele des Potentials zur Modulierung von Stärke, Wirksamkeit und Gewebeselektivität bezüglich der Aktivierung von GCase durch Wahl eines geeigneten organischen Nitrats wurden die Nitrate Va und Vt an Gehirn- und Gefäßgewebe untersucht. In Gegenwart (+) und Abwesenheit (–) von 1 mM Cystein wurden die Stärke (EC-50-Werte) und die Wirksamkeit (maximale Aktivierung) hinsichtlich der Aktivierung von GCase aus Rattenhippocampus gemessen (Tabelle 2).
  • Figure 00470001
  • Beispiel 2: Charakterisierung der Akkumulation von cyclischem GMP
  • Zur weiteren Ausweitung der GCase-Daten wurden die Wirkungen der Nitrate Va, IIIm, Vb, Vc und IVk auf die Akkumulierung von cyclischem GMP in intakter isolierter Rattenaorta untersucht (4, 5). Brustaortastreifen wurden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten präpariert (Charles-River, Canada), wie in McGuire et al. (1994) und Stewart et al. (1989) beschrieben. Die Gewebe wurden mit Phenylephrin (0,1 μM) submaximal kontrahiert und 1 min. lang verschiedenen Konzentrationen an Wirkstoff ausgesetzt. Die Akkumulierung von cyclischem GMP wurde unter Verwendung der durch Bennett et al. (1992) beschriebenen Radioimmunoassay-Methode bestimmt. Bei Konzentrationen von 1 μM und 10 μM, erhöhten GTN und IVk die Akkumulierung von cGMP signifikant (5). Bei einer Konzentration von 1 μM erfolgte bei Va, IIIm, Vb und Vc keine signifikante Erhöhung der Akkumulierung von cyclischem GMP (4a, 5a). Bei einer Konzentration von 10 μM erhöhten Va, Vb und IVk die Akkumulierung von cyclischem GMP signifikant, während IIIm und Vc dies nicht vermochten (4b und 5b).
  • Schnitte von Rattenhippocampus (400 μm) wurden präpariert und in oxygenierter Krebslösung bei 37°C inkubiert. Nach einer 60-minütigen Gleichgewichtsperiode wurden die Gehirnschnitte mit verschiedenen Konzentrationen an Va oder GTN 3 min. lang stimuliert. Die Akkumulierung von cyclischem GMP wurde wie oben bezüglich der Aortastreifen bestimmt. 6 zeigt, dass Va einen konzentrationsabhängigen Anstieg im Gehirnspiegel an cGMP in vitro in Gehirnschnitten von Rattenhippocampus verursacht und dass bei hoher Konzentration (100 μM) Va hinsichtlich der Erhöhung der cGMP-Spiegel in Gehirnschnitten des Hippocampus in vitro wirksamer ist als GTN. Diese Daten stehen in sehr guter Übereinstimmung mit den unterschiedlichen Wirkungen von Va und GTN auf die in 3b dargestellte GCase-Aktivität im Hippocampus.
  • Beispiel 3: Charakterisierung der Relaxation isolierter Blutgefäße
  • Zur Erweiterung der GCase-Daten wurden die relaxierenden Wirkungen der Nitrate IIIm, IVc, IVd, IVf, IVg, IVh, IVk, Va, Vb und Vc an Rattenaortagewebe untersucht. Brustaortastreifen wurden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles-River, Canada), wie in McGuire et al. (1994) und Stewart et al. (1989) beschrieben präpariert. Die Gewebe wurden submaximal mit Phenylephrin (0,1 μM) kontrahiert und verschiedenen Konzentrationen an Ni tratestern ausgesetzt, wobei Konzentrations-Wirkungs-Kurven erhalten wurden. Bei diesem Assay mit intaktem Gewebe wurde beobachtet, dass alle Nitrate Relaxation des Gewebes mit einer maximalen Relaxationsreaktion gleich der mit GTN-erhaltenen verursachten. Jedoch unterschieden sich die Verbindungen hinsichtlich der Stärke mit EC-50-Werten von 7,87 nM, 94,3 nM, 6,59 μM, 25,2 μM, 11,0 μM und 0,203 μM für GTN und Verbindungen Va, IVd, IVg, IVf bzw. IVc (7). In einer anderen Versuchsreihe betrugen die EC-50-Werte für die Relaxation 0,61 nM, 3,19 nM, 8,40 nM, 0,153 μM, 0,437 μM und 6,89 μM für GTN, IVk, Vb, IIIm, Vc bzw. IVh (8). Die Verbindungen IVd und IVc wurden bezüglich ihrer Fähigkeit untersucht, Gefäßrelaxation in Geweben zu bewirken, die gegen die relaxierende Wirkung von GTN tolerant gemacht worden waren. Die GTN-Toleranz wurde durch Inkubieren der Gewebe mit einer hohen Konzentration an GTN (0,5 mM GTN über einen Zeitraum von 30 min.) induziert. Unter diesen Bedingungen unterschieden sich die maximalen relaxierenden Wirkungen von IVd (12a) und IVc (12b) nicht signifikant von denen des unbehandelten Gewebes. Der EC-50-Wert für die Relaxation wurde nahezu auf das Dreifache erhöht, der Unterschied war statistisch jedoch nicht signifikant.
  • Beispiel 4: Charakterisierung der Blutdruckänderungen im Gesamttier
  • Zur Untersuchung der unterschiedlichen Wirkungen von Nitraten auf Blutdruckreaktionen wurden Va und GTN in Ratten injiziert, deren Bauchschlagader zur Blutdruckaufzeichnung kanüliert wurde. Im ersten Experiment wurden Va und GTN subkutan bei einer Dosis von 400 μmol/kg Körpergewicht in bei Bewusstsein befindliche, sich frei bewegende Tiere injiziert. GTN verursachte eine geringfügige und transiente Abnahme des Blutdrucks bei diesen Tieren, wohingegen Va keinen wahrnehmbaren Effekt auf den arteriellen Blutdruck besaß (9). Va und GTN wurden dann an anästhesierten Ratten getestet, deren untere Hohlvene ebenso kanüliert wurde, um intravenöse Bolusinjektionen von Wirkstoffen zu erlauben. In dieser Präparation verursachte GTN einer erhebliche und dosisabhängige Abnahme des arteriellen Blutdrucks. Im Gegensatz dazu besaß Va bei gleicher Dosis sehr mäßige Wirkungen auf den Blutdruck bei Dosen unter 2 μmol/kg Körpergewicht (10). Diese Daten sind in sehr guter Übereinstimmung mit den für diese beiden Wirkstoffe unter Verwendung des isolierten Blutgefäßpräparats erhaltenen Ergebnissen.
  • Die Plasmaspiegel der Nitrate Vb und Vc (der endnitrierte Metabolit von Vb) wurden gemessen, um Einblick über die Verarbeitung dieser Moleküle im Körper zu erhalten. Zur Entnahme von Blutproben wurden Kanülen in der Bauchschlagader platziert. Nach einer zweitägigen Erholungsperiode wurde eine einzelne subkutane Dosis von Vb (200 μmol/kg) verabreicht und Blutproben wurden über einen Zeitraum von sechs Stunden gesammelt. Die Proben wurden zentrifugiert, das Plasma gesammelt und die Konzentration an Vb und Vc durch Gas-Flüssig-Chromatographie gemäß dem Verfahren von McDonald und Bennett (1990) bestimmt. Die für Vb und Vc erhaltenen Daten zeigen, dass Nitrate maximale Plasmaspiegel innerhalb von 30 Minuten nach subkutaner Injektion erreichen und danach mit gleichmäßiger Geschwindigkeit abnehmen (11). Diese Daten legen nahe, dass Nitrate eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion besitzen.
  • Beispiel 5: Charakterisierung der analgetischen Wirkungen neuer organischer Nitrate in einem Modell für akuten Schmerz
  • Die Injektion von verdünnten Essigsäurelösungen in das Peritoneum einer Maus induziert Krümmungsbewegungen, die quantifiziert werden können. Wir übernahmen die von Bak et al. (1998) beschriebene Methodik zum Test der analgetischen Wirkungen organischer Nitrate in diesem Maus-Modell. Jeder Maus wurde eine intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer 0,6%-igen Essigsäurelösung in destilliertem Wasser gegeben. Nach einer 5-minütigen Verzögerung wurde die Anzahl der Krümmungsbewegungen über einen Zeitraum von 10 Minuten gezählt. Zum Test der Wirksamkeit der neuen organischen Nitrate in diesem Model wurden die Wirkstoffe zu Dosen von 100–500 mg/kg (gegeben durch subkutane Injektion) 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht. In diesem Modell für akuten Schmerz induzierte Vm eine signifikante, dosisabhängige analgetische Wirkung, die sich durch eine Abnahme der Zahl der Krümmungen über eine 10-minütige Periode nach intraperitonealer Injektion von verdünnter Essigsäure manifestierte (13a). Va war ebenfalls in der Lage, als ein Analgetikum (erniedrigte Anzahl an Krümmungen) in diesem Modell zu fungieren, wenn es mit einer Dosis von 500 mg/kg subkutan verabreicht wurde (13b).
  • Beispiel 6: Charakterisierung der analgetischen Wirkungen neuer organischer Nitrate in einem Modell für Hyperalgesie/Allodynie
  • Unter leichter Halothananästhesie wurde männlichen Sprague-Dawley-Ratten 0,05 ml 5%-iges Formalin in die dorsale Oberfläche einer Hinterpfote wie in Malmberg und Yaksh (Anesthesiology (1993) 79, 270-281) beschrieben subkutan injiziert. Die Anzahl an spontanen Pfotenzuckungen wurde in 1-minütigen Blöcken bei 5-minütigen Intervallen über einen Zeitraum von 60 Minuten bestimmt. Eine Formalininjektion in die Pfote erzeugt zwei ausgeprägte Schmerzphasen: Eine akute Phase, die innerhalb der ersten 5–10 Minuten auftritt und eine verzögerte Phase, die sich zwischen 15 und 30 Minuten nach der Formalininjektion entwickelt. Die akute Phase der Schmerzreaktion auf Formalin wird durch die Aktivierung der peripheren sensorischen Nociceptorafferenzen (C-Fasern) durch den peripheren Stimulus verursacht. Man glaubt, dass die verzögerte Schmerzreaktion eine Hyperalgesie/Allodynie ist, die durch eine Kombination aus einer Sensibilisierung der peripheren sensorischen Afferenzen und einer Sensibilisierung der synaptischen Verbindungen im Rückenmark verursacht wird. Man glaubt, dass der Formalintest an der Ratte ein geeignetes Modell für den bei Menschen auftretenden Gewebeverletzungsschmerz darstellt (Tjolsen et al., Pain (1992) 51, 5-17; Yaksh, TIPS (1999) 20, 329-337). In diesem experimentellen Modell von inflammatorischem Gewebeverletzungsschmerz reduziert Vm (500 mg/kg) beide Phasen der Schmerzreaktion auf die Formalininjektion signifikant (14a, b).
  • Beispiel 7: Synthese von IIIe
  • Zu Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde allmählich unter Rühren 70%-ige Salpetersäure (0,26 ml) gegeben, während die Temperatur durch äußere Kühlung zwischen 20 und 30° gehalten wurde. Unter kontinuierlichem kräftigen Rühren wurde das Gemisch auf –30–35°C abgekühlt und 2', 3'-Didesoxy-3-thiocytosin (0,25 g) wurde zugesetzt. Nach 10 Minuten bei –35° wurde das Reaktionsgemisch auf –20° erwärmt und dann 15 Minuten lang bei –20–10° und 10 Minuten bei 0°C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Daraufhin wurde NaHCO3 portionsweise zugesetzt, bis sich kein CO2 mehr entwickelte. Die wässrige Lösung wurde mit 3 × 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. 0,38 g eines leicht gelblichen Öls wurden erhalten. Das Öl kristallisierte innerhalb eines Tages und wurde aus CHCl3 umkristallisiert. Ausbeute 52%. Die Umwandlung zum Nitrat wurde durch die signifikante Tieffeldverschiebung des Multipletts für das C5'-Proton von δ = 3,6 ppm nach δ = 4,85 ppm bewiesen.
  • Beispiel 8: Synthese des Nitrats IIIf (Referenzbeispiel)
  • 0,26 ml (4,15 mmol) konzentrierte HNO3 wurde zu 2 ml Essigsäureanhydrid in derartiger Weise gegeben, dass die Temperatur 25 – 30°C nicht überstieg. Das Gemisch wurde auf 0 – 5°C abgekühlt und 0,3 g (1,88 mmol) 5-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-methylthiazol wurden in mehreren Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min. bei 0 – 5°C gerührt und dann wurden 0,45 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min. lang gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 5 ml gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und das organische Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und das Dinitrat IIIf wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel/Ethylacetateluent) gereinigt. Ein leicht gelber Feststoff wurde erhalten. Ausbeute: 0,150 g (32%).
  • Beispiel 9: Synthese von Nitrat IIIf
  • Nitrat IIIf wurde nach zwei Synthesewegen erhalten. Syntheseweg I verlief über die Elimenierungsreaktion von IIIm in basischer Lösung. Syntheseweg II verlief über die Nitrierung von trans-3-Brom-4-hydroxytetrahydrothiophen-1,1-dioxid, was das Nitrat IIIn ergab, und nachfolgende Umsetzung mit einer schwachen Base, z. B. Natriumthiocyanat, in 2-Butanon. Eine Reinigung kann mittels Siliciumdioxid-Flash-Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat 1:1 als Eluent erzielt werden.
  • Beispiel 10: Synthese von Nitrat IIIf
  • 1,4-Dibrom-2,3-butandiol kann (a) unter Verwendung eines Nitrierungsgemisches, das aus HNO3 und H2SO4 hergestellt worden ist, im Verlauf von 2 Tagen oder (b) unter Verwendung einer Acetylnitratumsetzung im Verlauf von 2 Stunden nitriert werden. Die Aufarbeitung erfordert das Quenchen des Reaktionsgemisches in Eiswasser über eine Stunde, Extraktion, Trocknen und Eindampfen. Eine erfolgreiche Reinigung der Titelverbindung durch Silicagel- Chromatographie wird im 25 g-Maßstab unter Verwendung eines Gemisches aus 70% Hexan und 30% CH2Cl2 als Eluent erzielt.
  • Beispiel 11: Synthese von Nitrat Ve
  • 4-Methylbenzolthiol wurde durch Anpassung der Literaturvorschriften aus p-Toluidin erhalten (J.-P. Morizur, Bull. Soc. Chim. Fr. (1964), 1338-1342; Bourgeois, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1899), 18, 445-450). p-Toluidinhydrochlorid (14,2 g, 0,098 mol) wurde bei 5°C mit konzentrierter Salzsäure (16,5 ml) und Natriumnitrit (7,2 g, 0,104 mol) in Wasser (12 ml) diazotiert. Die Lösung des Diazoniumsalzes wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden hinweg zu einer Lösung von Ethylxanthat (24 g, 0,149 mol) in Wasser (30 ml) bei 45–50°C gegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Der Xanthatester wurde als ein kastanienbraunes Öl abgetrennt, mit 50 ml 10%-iger NaOH und bis zum Erreichen eines neutralen pH mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet (20 g Rohprodukt). Das rohe Xanthat wurde in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und diese Lösung wurde Portionsweise mit 20 g KOH (Pellets) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren und unter Ar 8 Stunden lang refluxiert und dann unter Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 3 × 100 ml Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer 6N H2SO4-Lösung angesäuert und mit 3 × 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingedampft und einer Flash-Chromatographie an Silicagel mit Hexanen:Ethylacetat=9:1 als Eluent unterzogen, was 10 g (81,56%) 4-Methylbenzolthiol ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,18-7,24 (m, arom, 2H), 7,04–7,11 (d, arom, 2H, J 7,93), 3,41 (s, 1H), 2,32 (s, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 21,34, 128,95, 130,24, 130,29, 136,05.
  • Das Dinitrat IVd (9,67 mmol) wurde in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Argon gehalten. Diese Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g (6,46 mmol) 4-Methylbenzolthiol und 7 ml 1M NaOH versetzt. Die resultierende Emulsion wurde 15 min. lang gerührt und dann mit 3 × 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flash-Säulen-Chromatographie an Silicagel mit Hexanen:Ethylacetat=9:1 als Eluent gereinigt, was das Produkt Ve ergab (1,097 g, 52,22%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,44–7,51 (m, arom, 2H), 7,17–7,24 (d, arom, 2H, J 7,91), 5,47–5,59 (m, 1H), 4,83–4,93 (dd, 1H, J 12,81, 2,78), 4,57–4,67 (dd, 1H, J 12,82, 5,71), 3,02–3,12 (dd, 1H, J 14,48, 6,01), 2,9–2,99 (dd, 1H, J 14,47, 7,72), 2,38 (s, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 21,53, 36,78, 69,82, 77,68, 130,52, 130,62, 132,55, 139,23.
  • Beispiel 12: Synthese von Nitrat IIIm
  • 3,4-Epoxytetrahydrothiophen-1,1-dioxid (250 mg, 1,9 mmol) wurde 24 Stunden lang in 10 ml Wasser und 25 mg Toluolsulfonsäure refluxiert. Nach den ersten 6 Stunden wurden weitere 25 mg der Säure zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschicht-Chromatographie (DC; 5% Methanol in Dichlormethan) beobachtet. Reinigung erfolgte durch Si-Flash-Säulen- Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/CH2Cl2 als Eluent, was 200 mg Diol ergab. Das Diol wurde in einer gekühlten Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (2 mol Äq.) und Salpetersäure (70%, 2 mol Äq.) in einem Eisbad nitriert. Die Temperatur wurde so nah wie möglich an 0°C gehalten. Das Eisbad wurde entfernt und man ließ das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang rühren (die Reaktion wurde durch DC mit 100% CH2Cl2 als Eluent beobachtet). Die Säureschicht wurde entfernt und die organische Schicht mit (i) Wasser, (ii) 10%-iger Natriumcarbonatlösung, (iii) 10% Harnstoff und (iv) Wasser gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen ergab das Rohprodukt, das durch Flash-Säulen-Chromatographie mit Dichlormethan als Eluent gereinigt wurde. Ein alternativer Syntheseweg beinhaltet die direkte Nitrierung von 3,4-Epoxytetrahydrothiophen-1,1-dioxid in einem ähnlichen Nitrierungsgemisch.
  • Beispiel 13: Synthese von Nitrat IVk
  • 1,17 ml (18,2 mmol) konzentrierte HNO3 wurden unter Rühren und Kühlen (0–5°C) zu 1 ml (18,2 mmol) konzentrierte H2SO4 gegeben und dann wurden 2 g (14 mmol) 4-Methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazol tropfenweise in das Nitrierungsgemisch gegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit festem NaHCO3 neutralisiert. Das organische Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und durch Säulen-Chromatographie gereinigt (Silicagel/Ethylacetat als Eluent), was ein farbloses öliges Produkt ergab. Ausbeute: 1,18 g (45%).
  • Beispiel 14: Synthese von Nitrat IVi
  • 0,03 g (0,035 ml) Allylcyanid wurden zu einer gerührten Suspension von 0,22 g (0,5 mmol) Tl(NO3)3·3H2O in 2 ml Pentan gegeben. Nach 20-minütigem kräftigen Rühren wurde die Pentanlösung dekantiert und zur Trockene eingedampft. Nach dem Eindampfen wurde das zurückbleibende Öl (0,44 g) einer Säulen-Chromatographie (CH2Cl2, Rf 0,64 (CH2Cl2)) unterworfen. Das reine Öl kristallisierte sofort während des Versuchs, es in CDCl3 zu lösen. Ausbeute 0,065g (76%). Die Struktur von IVi wurde durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt: 1297,03, 1678,91, 2258,91 (CN). Massen-Spektrum: m/z (CI+, Fragment, %): 191,9 (M+H, 2,44), 129,0 (16,41), 81,9 (100). Berechnet für C4H5N3O6 191,02.
  • Beispiel 15: Synthese von Nitrat IVm
  • 0,9 g (0,75 ml, 4,92 mmol) Allylphenylsulfon wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,43 g (5,47 mmol) Tl(NO3)3·3H2O in 10 ml Pentan gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Pentanlösung wurde dekantiert. 2 × 10 ml Methanol wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, es wurde 10 Minuten lang gerührt und die Extrakte wurden zur Pentanlösung gegeben. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockene eingedampft und durch Siliciumdioxid-Flash-Säulen-Chromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 als Eluent gereinigt. Ausbeute: 0,08 g (15%). IR (KBr): 1152,39, 1290,91, 1273,12, 1353,83, 1646,08. Massen-Spektrum: m/z (CI+, Fragment, %): 307,0 (M+1, 66,5), 244,0 (100%). Berechnet für C9H10N2O8S 306,02.
  • Beispiel 16: Synthese des Nitrats Va
  • 2,2 g (7,3 mmol) Nitrat IVd wurden in 5 g kaltem H2O2 (30%, 0°C) gelöst und nachfolgend wurde 1 g 10%-ige H2SO4 zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0–5°C gerührt, bis sich ein weißes Öl abschied (ca. 30–60 min.). Die wässrige Schicht wurde verworfen und das Öl wurde in Dichlormethan gelöst, hintereinander mit Wasser, dann mit NaHCO3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels erzeugte 1,3 g des Rohprodukts, das durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, CH2Cl2/Hexane: 70/30) gereinigt wurde. Ausbeute: 0,650 g (45%).
  • Beispiel 17: Synthese von Nitrat Vc
  • 3 g (8,88 mmol) 1,4-Dibrom-2,3-dinitrobutandiol und 2,81 g (18 mmol) Na2S2O3·5H2O wurden in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 45 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde 4 Tage lang auf 40–45° erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Reduktion des Volumens der Lösungsmittel teilweise eingedampft. Das resultierende Gemisch wurde mit 4 × 50 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen (H2O), getrocknet (MgSO4) und zum Minimum eingedampft. Säulen-Chromatographie lieferte die Titelverbindung in 10%-iger Ausbeute, die vom Hauptprodukt Vb abgetrennt wurde.
  • Beispiel 18: Synthese von Nitrat Vy
  • Die Titelverbindung wurde durch die Reaktion von IVd mit 4-Methyl-5-thiazolethanthiol in einer ähnlichen Vorgehensweise zu der in Beispiel 11 verwendeten synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat als Eluent) gereinigt, was das Produkt ergab (50 mg, 37,32%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,22 (s, 1H), 5,49–5,6 (m, 1H), 4,9–5,00 (dd, 1H), 4,64–4,78 (dd, 1H), 3,14–3,22 (t, 2H), 2,89–3,07 (m, 4H), 2,45 (s, 3H). Massen-Spektrum m/z (EI+, Fragment, %): 355,0. Berechnet für C9H13N3O6S3: 355,0. Der 4-Methyl-5-thiazolvorläufer wurde aus 4-Methyl-5-thiazolethanol, Thioharnstoff und Bromwasserstoffsäure durch Anpassen der Literaturvorschriften (R. L. Frank, P. V. Smith, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 2103-2104) erhalten. Ein Gemisch aus 2 g 4-Methyl-5-thiazolethanol (13,965 mmol), 1,063 g (13,965 mmol) Thioharnstoff und 9,45 g (56 mmol) Bromwasserstoff als 48%-ige Bromwasserstoffsäure wurde 7 Stunden lang unter Rühren und unter Ar refluxiert. Eine Lösung aus 2,24 g (56 mmol) NaOH in 20 ml Wasser wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde ohne Rühren 2 Stunden lang refluxiert. Die Schichten wurden getrennt und die angesäuerte wässrige Schicht wurde mit 30 ml-Protionen CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte und die ursprüngliche organische Schicht wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, was 1,9 g Rohprodukt ergab, das durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt wurde (Ausbeute: 1,6 g, 75%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,5 (s, 1H), 2,94–3,02 (t, 2H), 2,62–2,72 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,38–1,45 (t, 1H). 13C-NMR(75,48 MHz): 15,41, 26,41, 31,51, 39,72, 129,36, 149,90.
  • Beispiel 19: Synthese von Nitrat IIIk und IIIl
  • Die Synthese erfolgte aus dem Dinitrat IIIj durch Refluxieren mit Natrium- oder Kaliumthiocyanat (2 Äq.) in 2-Butanon für einen Zeitraum von 8 Stunden. Nach dem Abkühlen wurde ein Niederschlag durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde eingeengt. Die Nitrate IIIk und IIIl wurden durch Siliciumdioxid-Flash-Säulen-Chromatographie mit Hexan/Dichlormethan als Eluent getrennt.
  • Beispiel 20: Synthese von Nitrat IIIaj
  • Ein Gemisch aus 8,56 g (63 mmol) 4-Brom-1-buten, 32 ml 88%-ige Ameisensäure und 11 ml 30%-iges H2O2 wurden 2 Stunden lang bei 50–56° gerührt (M. Pailer, Monash. Chem., 1971, 102, 1048-1054). Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt, bevor H2O und HCOOH durch Destillation entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit 50 ml einer methanolischen HCl-Lösung versetzt und 1 Stunde lang refluxiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt, was 3,4-Dihydroxy-1-butylbromid ergab, wovon 8 g in einem Gemisch aus 6,5 ml konzentrierter H2SO4 und 7,3 ml 70%-iger HNO3 auf die übliche Weise nitriert wurden. Die resultierende grünliche Lösung wurde vorsichtig zu Eiswasser gegeben und die Schichten wurden getrennt. Der wässrige Anteil wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 10 ml 10% NaHCO3, und dann mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie zu IIIaa gereinigt (Silicagel, CH2Cl2/Hexane 70/30). Ausbeute: 3,85 g (32%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,48–5,57 (1H, m), 4,79–4,88 (1H, dd, J 13,08, 3,05), 4,44–4,54 (1H, dd, J 13,08, 5,48), 3,38–3,55 (2H, m), 2,12–2,41 (2H, Überlagerung 2 Multipletts). 13C-NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 76,92, 70,74, 31,76, 27,02.
  • Zu einer Lösung von IIIaa (1,8 g, 6,98 mmol) in 30 ml CH3OH und 10 ml H2O wurden 1,1 g (6,98 mmol) Na2S2O3 gegeben und die resultierende Suspension wurde 2,5 Tage lang kräftig gerührt, was eine gelbliche trübe Lösung ergab. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, was 2,5 g des Rohprodukts, IIIai, als gelblicher Feststoff ergab. Das NMR-Spektrum zeigte das gewünschte Produkt in 96%-iger Reinheit. 13C-NMR: (CD, OD, 100,61 MHz): 79,60, 72,88, 31,12, 29,91. Dieses Produkt (0,43 g, 1,37 mmol) wurde in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und mit der Emulsion von 0,23 g (1,28 mmol) des Ethylesters von Thiosalicylsäure in 1,3 ml 1 M NaOH versetzt. Die resultierende Lösung wurde sofort trüb und wurde 3 min. lang gerührt und nachfolgend mit Ethylacetat (4 × 15 ml) extrahiert. Die resultierenden Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Verdampfen eingeengt. Der Rückstand wurde einer Flash-Säulen-Chromatographie an Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat=9:1 als Eluent (Rf=0,23) unterzogen, was 0,27 g (55%) von IIIaj ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,06–8,12 (1H, dd, J 8,12, 0,36), 7,99–8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,15), 7,51–7,59 (1H, m, J 7,24, 1,44), 7,21–7,29 (1H, m, J 7,35, 0,54), 5,40–5,49 (1H, m), 4,70–4,78 (1H, dd, J 13,04, 2,95), 4,33–4,45 (3H, m, Überlagerung von dd (J 13,08, 6,01) von 1H aus CH2ONO2 und Quart. Von O-CH2-CH3), 2,66–2,87 (2H, m), 2,06–2,15 (2H, Quart., J 6,92), 1,35–1,43 (3H, t, J 7,14). 13C- NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 166,21, 140,41, 132,78, 131,46, 127,63, 125,48, 77,25, 71,03, 61,42, 32,51, 28,29, 14,17. Massen-Spektrum: m/z (EI+, Fragment, %): 392,3 (M+, 3,69), 153 (100). Berechnet für C13H16N2O8S2 392,03.
  • Beispiel 21: Chirale Synthese von Nitrat IVd
  • Ein 50 ml Rundkolben, der mit einer Magnetröhre ausgestattet war, wurde mit 10 ml tert-Butylalkohol, 10 ml Wasser und 2,8 g eines Katalysators (AD-Mix-β, Aldrich: K. B. Sharpless, W. Amberg, Y. L. Bennani, G. A. Crispino, J. Hartung, K.-S. Jeong, H.-L. Kwong, K. Morikawa, Z.-M. Wang, D. Xu, X.-L. Zhang, J. Org. Chem. (1992), 57, 2768-2771) beschickt. Rühren bei Raumtemperatur ergab zwei klare Phasen; die untere wässrige Phase erschien hellgelb. Das Gemisch wurde auf 4°C abgekühlt und 0,2 ml (2 mmol) Allylbromid wurden auf einmal zugegeben und die heterogene Aufschlemmung 2,5 Stunden lang kräftig bei 4–5° gerührt (unter Reaktionsbeobachtung durch DC, Hexan:Methanol=1:9). Während das Gemisch bei 0°C gerührt wurde, wurde festes Natriumsulfat (3 g) zugesetzt und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 1 Stunde lang. Dann wurden 20 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und nach der Trennung der Schichten wurde die wässrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Hexan:Methanol=1:9, Rf=0,5) gereinigt, was chirales 1-Brom-2,3-propandiol ergab. Ausbeute: 0,2 g (55,5%). Optische Rotation: negativ. Die Nitrierung von 1-Brom-2,3-dinitroxypropan wurde unter Verwendung von HNO3/H2SO4 (K. Yang, J. D. Artz, J. Lock, C. Sanchez, B. M. Bennett, A. B. Fraser, G. R. J. Thatcher, J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1996), 1, 1073-1075) erreicht und das Produkt wurde durch Flash-Chromatogaphie an Silicagel (Hexan: CH2Cl2 = 2:3, Rf=0,5) gereinigt. Ausbeute: 55,5%. Optische Rotation: negativ. Das Dinitrat IVd wurde aus chiralem 1-Brom-2,3-propandiol durch unsere übliche Vorgehensweise (K. Yang, J. D. Artz, J. Lock, C. Sanchez, B. M. Bennett, A. B. Fraser, G. R. J. Thatcher, J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1996), 1, 1073-1075) synthetisiert und durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Ethylacetat:Methanol=9:1) gereinigt. Ausbeute: 2,27%. Optische Rotation: positiv.
  • Beispiel 22: Chirale Synthese von Nitrat Vm
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung des stereochemisch-reinen, chiralen Dinitrats IVd (1 g, 3,3 mmol) mit Ethylthiosalicylat (0,6 g, 3,3 mmol) in Gegenwart von 3,3 ml 1 M NaOH synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc:1/10) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,04–8,11 (m, arom. 2H), 7,55–7,62 (m, arom. 1H), 7,30–7,34 (m, arom. 1H), 5,43–5,54 (m, 1H), 4,88–4,97 (dd, 1H, J 12,95, 2,79), 4,62–4,71 (dd, 1H, J 12,94, 5,35), 4,45–4,39 (q, 2H, J 7,12), 2,92–3,08 (m, 2H), 1,39–1,47 (t, 3H, J 7,13). 13C-NMR (75,48 MHz): 14,17, 26,23, 35,95, 61,55, 69,54, 77,24, 125,56, 125,92, 127,91, 131,52, 132,93, 139,56, 166,189. Massen-Spektrum, m/z (EI+, Fragment, %): 378,18 (1,04), 152,9 (100). Berechnet für C12H14N2O8S2: 378,02.
  • Beispiel 23: Synthese von Vx
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von IVd (0,345 g, 1,15 mmol) mit Captoprilmethylester (0,2 g, 0,865 mmol) in Gegenwart von 1 ml 1 M NaOH synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat) gereinigt, was 0,1 g (18,03%) unsymmetrisches Disulfid ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,49–5,61 (m, 1H), 4,88–4,90 (m, 1H), 4,62–4,74 (m, 1H), 4,40–4,55 (m, 1H), 3,59–3,78 (m, Überlagerung 5H), 2,69–3,21 (m, 5H), 2,14–2,29 (m, 1H), 1,90–2,12 (m, 3H), 1,22–1,28 (d, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): Ein Gemisch der Enantiomere wird beobachtet: 17,39, 25,20, 29,40, 36,41, 36,51, 38,55, 41,94, 42,19, 47,32, 52,56, 59,12, 69,90, 70,29, 77,89, 78,00, 173,01, 173,48.
  • Beispiel 24: Synthese von Nitrat Vq
  • Die Titelverbindung wurde durch die Umsetzung von IVd (2,4 g, 8 mmol) mit 4,4'-Thiobisbenzolthiol (0,5 g, 2 mmol) in Gegenwart von 4,4 ml 1 M NaOH synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Hexane/CH2Cl2:3/7) gereinigt, was 0,28 g (21,82%) Disulfid ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,2–7,6 (m, arom. 8H), 5,42-5,56 (m, 2H), 4,82–4,95 (dd, 2H), 4,55–4,67 (dd, 2H), 2,93–3,15 (m, 4H).
  • Beispiel 25: Synthese von Nitrat Vr
  • Die Titelverbindung wurde durch die Umsetzung von IVd (0,5 g, 1,58 mmol) mit Ethyl-2-mercapto-3-(3',4'-methylendioxyphenyl)propenoat (0,2 g, 0,8 mmol) synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Hexane/CH2Cl2:3/7) gereinigt, was Vr (0,1 g, 28,09%) ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,97 (s, 1H), 7,48–7,51 (d, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 6,84–6,89 (d, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,48–5,58 (m, 1H), 4,81–4,89 (dd, 1H), 4,53–4,61 (dd, 1H), 4,25–4,4 (m, 2H), 3,05–3,10 (m, 2H), 1,35–1,45 (t, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 14,17, 36,27, 62,15, 69,71, 76,57, 101,77, 108,27, 110,31, 125,20, 127,55, 127,87, 146,87, 147,811, 149,76, 165,89.
  • Ethyl-2-mercapto-3-(3'4'-methylendioxyphenyl)propenoat wurde nach dem folgenden Syntheseweg erhalten:
    • (1) Ethylisothiocyanat (10 g, 0,115 mol), 7,9 g (0,086 mol) Mercaptoessigsäure und 5 ml Pyridin wurden in C6H6 refluxiert, abgekühlt und filtriert, was 3-Ethylrodanin ergab, welches in der nächsten Stufe ohne jegliche weitere Reinigung eingesetzt wurde. Die Umsetzung von 3-Ethylrodanin mit Piperonal in Gegenwart von Natriumacetat wurde in CH3OH unter 1-stündigem Refluxieren durchgeführt. Der nach Abkühlen und Filtration erhaltene gelbe Niederschlag wurde mehrere Male mit CH3OH auf dem Filter gewaschen und aus CH3OH kristallisiert, was 3-Ethyl-5-Piperilidenrodanin ergibt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,72 (s, 1H), 7,1–7,3 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 3,95–4,15 (q, 2H), 1,15–1,20 (t, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 12,76, 40,28, 103,07, 110,21, 110,47, 120,68, 127,89, 128,07, 134,01, 149,23, 150,74, 167,57, 193,68.
    • (2) 3-Ethyl-5-Piperilidenrodanin (1 g, 3,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 0,16 g (6,8 mmol) in 8 ml absolutem Ethanol gegeben und das Gemisch wurde 30 min. lang refluxiert. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wurde mit 5 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit 10%-iger HCl hydrolisiert und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft. Da die Untersuchung durch DC des rohen Reaktionsgemisches das Vorliegen von Piperonal zeigte, wurde das Gemisch in CH2Cl2 gelöst und die erhaltene Lösung mit 1 M NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert und nachfolgend mit verdünnter HCl neutralisiert. Das freie Thiol wurde mit Ethylether extrahiert. Nach dem Einengen wurde das Produkt durch Säulen-Chromatographie gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylether: 8/2 eluiert wurde. Ausbeute: 0,4 g (62,4%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,25–7,29 (d, 1H, J 1,46), 7,1–7,18 (m, 1H), 6,85–6,9 (d, 1H, J 8,13), 6,01 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,28–4,38 (q, 2H, J 7,12), 1,35–1,42 (t, 3H, J 7,13). 13C-NMR (75,48 MHz): 14,20, 62,5, 101,41, 108,37, 109,43, 121,06, 125,45, 129,20, 134,68, 147,80, 148,05, 165,43.
  • Beispiel 26: Synthese von Nitrat IVs
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von IVb mit Dithiothreitol in CH3OH synthetisiert und als ein Öl in 15-20%-iger Ausbeute isoliert (Achtung: übler Geruch). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,23–5,32 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J 12,82, 3,22), 4,68 (1H, dd, J 12,83, 6,09), 2,77–2,94 (2H, m), 1,66 (1H, t, J 9,07). 13C-NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 79,39, 69,30, 23,68.
  • Beispiel 27: Synthese von Nitrat IVt
  • Die Titelverbindung wurde durch die Umsetzung von Nitrat IVs mit Acetylchlorid in CHCl3 synthetisiert. Isolierte Ausbeute: 50%. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,29–5,38 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J 12,94, 3,11), 4,55 (1H, dd, J 12,94, 6,37), 3,30 (1H, dd, J 14,06, 5,98), 3,13 (1H, dd, J 14,61, 6,35). 13C-NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 194,10, 77,00, 69,79, 30,42, 27,78. Massen-Spektrum: m/z (EI+, Fragment, %):240,0 (M+, 1,17), 193,9 (M-NO2, 10,86), 148,8 (100). Berechnet für C5H8N2O7S 240,01.
  • Beispiel 28: Synthese von Nitrat IIIw
  • Diethyl-1-chlor-2-trimethylsiloxypropylphosphonat wurde durch Anpassung der Literaturmethoden (T. Azuhata, Y. Okamoto, Synthesis (1983), 916-917) erhalten. Dieses Phosphonat wurde quantitativ zu Diethyl-1-chlor-2-hydroxypropylphosphonat unter Verwendung von CH3OH umgewandelt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das resultierende Reaktionsgemisch auf ein Minimum eingedampft und einer Nitrierung mit einem Gemisch aus HNO3 und H2SO4 unterworfen. Aufarbeitung und Flash-Säulen-Chromatographie an Siliziumdioxid (Ethylacetat als Eluent) ergab reines Produkt in 25% Ausbeute. 31P (CDCl3, 162 MHz): 24,60. 1H (CDCl3, 300 MHz): 5,31–5,45 (m, 1H), 3,92–4,08 (m, 4H), 3,63–3,81 (m, 2H), 2,03–2,30 (m, 2H), 1,16-1,24 (Überlagerung von 2 t, 6H, J7). 13C(CDCl3, 75 MHz): 76,83, 62,15 (d, J 6,37), 43,77 (d, J 8,95), 27,08 (d, J 142,00), 15,99 (d, J 5,88).
  • Beispiel 29: Synthese von Nitrat IIIx
  • Die Behandlung von IIIw mit 1 mol Me3SiBr über einen Zeitraum von 1 Stunde mit nachfolgender Zugabe von CH3OH lieferte die monodealkylierte Phosphonsäure in hoher Rein heit. Die Umwandlung der freien Säure in ihr Natriumsalz IIIx wurde unter Verwendung des Kationenaustauschharzes Amberlite IR-122-Na+-Form erreicht. 31P(CD3OD, 122 MHz): 17,62. 1H(CD3OD, 300 MHz): 5,38–5,63 (m, 1H), 3,75–4,25 (Überlagerung von 2 m, 4H), 1,88–2,20 (m, 2H), 1,12–1,28 (t, 3H). 13C(CD3OD, 75 MHz): 81,14, 61,17 (d, J 5,41), 45,56 (d, J 5,94), 29,35 (d, J 131,74), 17,00 (d, J 6,75).
  • Beispiel 30:
  • Die Wirkung von IVk wurde an Xenopus-Oocyten, die humane rekombinante GABAA-Rezeptoren exprimieren, durch die Zwei-Elektroden-Spannungsklemmtechnik untersucht, wie sie in Reynolds und Maitra (European Journal of Pharmacology (1996), 314, 151-156) beschrieben worden ist. Die Kontroll-GABA-Reaktion wurde durch den positiven Kontrollwirkstoff, Chlormethiazol, bei einer Konzentration von 200 μM wesentlich verstärkt (15a). Im Gegensatz dazu erzeugte eine Konzentration von 200 μM IVk eine geringere, jedoch immer noch signifikante Verstärkung der Kontroll-GABA-Reaktion in demselben Oocyten (15a). Eine verringerte Wirksamkeit mit IVk legt die Möglichkeit nahe, dass es ein partieller allosterischer Modulator der GABAA-Rezeptorfunktion ist und dass es daher selektivere Verhaltenswirkungen als wirksamere Verbindungen haben kann.
  • Die Wirkung eines Wirkstoffs, der kurze Perioden der Sedierung/Hypnose bei Tieren induziert, ist durch den Verlust des Aufrichtreflexes charakterisiert (Verlust der Fähigkeit des Tieres, seinen Körper aufzurichten, wenn es auf seinen Rücken gelegt wird). Die Reaktion des Verlustes des Aufrichtreflexes ist ein allgemein verwendeter Test für sedativ-hypnotische Agentien. IVk erzeugte einen dosisabhängigen und reversiblen Verlust des Aufrichtreflexes bei Mäusen, wenn es durch intraperitoneale Injektion zu Dosen von 100 und 200 mg/kg gegeben wurde (15b). Daher zeigt das organische Nitrat IVk die Aktivität eines Sedativums/Hypnotikums und stellt eine neue Klasse von Verbindungen dar, die eine Verwendbarkeit als neue Mittel gegen Angst, Sedativa und/oder Hypnotika haben können.
  • Beispiel 31: Synthese von Nitrat Vah
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von Nitrat IVs mit 2-Acetoxybenzoylchlorid in CHCl3 synthetisiert. Isolierte Ausbeute: 45%. (CDCl3, 300 MHz): 8,21 (1H, dd, J 8,01, 1,62), 7,65 (1H, td, J 7,9, 1,63), 7,39 (1H, td, J 6,7, 1,1), 7,14 (1H, dd, J 8,07, 1,1), 5,29-5,38 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J 12,94, 3,11), 4,55 (1H, dd, J 12,94, 6,37), 3,30 (1H, dd, J 14,06, 5,98), 3,13 (1H, dd, J 14,61, 6,35), 2,33 (3H, s). (CDCl3, 75,48 MHz): 169,13, 164,58, 150,28, 136,05, 134,32, 126,44, 126,27, 124,19, 77,00, 69,79, 30,42, 20,79.
  • Beispiel 32: Charakterisierung der Wahrnehmungs-verstärkenden Eigenschaften eines neuen sedativ-hypnotischen Nitratesters
  • Adulte männliche Long-Evans-Ratten (250–300 g) wurden zum Überprüfen des räumlichen Lernens im Morris-Wasser-Labyrinth eingesetzt. Ein kreisförmiges Becken (1,83 m Durchmesser und 38 cm tief) wurde mit Wasser (21°C) gefüllt, das durch Zugabe von 500 ml einer nicht-toxischen weißen Farbe undurchsichtig gemacht worden war. Eine kreisförmige Rettungsplattform (25 cm hoch, 20 cm Durchmesser), die sich etwa 2 cm unter der Wasseroberfläche befand, diente als eine Rettung aus dem Wasser. Die Plattform wurde in das Zentrum eines der vier Quadranten des Beckens von der Wand entfernt platziert. Den Ratten wurden insgesamt 12 Versuche gegeben, die in Gruppen zu 3 Versuchsblöcken erfolgten (d. h. 4 Versuche pro Block; etwa 5 Minuten zwischen den Blöcken). Ein Versuch begann damit, dass die Ratte in dem Becken mit Blick zur Beckenwand freigelassen wurde. Für jeden Versuchsblock wurden die Ratten von den vier Hauptpunkten vom Umfang durch quasi statistische Zuordnung entlassen. Ein Versuch dauerte, bis die Ratte die nicht sichtbare Plattform bestieg, wonach man sie 15 Sekunden lang auf der Plattform beließ. Wenn die Ratte die Plattform nach 60-sekündigem Schwimmen nicht lokalisierte, wurde sie manuell zur Plattform geführt und 15 Sekunden lang dort vor Beginn des nächsten Versuchs belassen. Die Zeit bis zur Lokalisierung der nicht-sichtbaren Plattform wurde durch einen Experimentator gemessen, der in einer festen Position relativ zum Becken stand. Verschiedene Gruppen von Ratten empfingen entweder Scopolamin (0,5 mg/kg, i.p.) + Dimethylsulfoxid (Vehikel) (1 ml/kg, s.c.), oder Scopolamin + IVk (10 mg/kg, s.c.). Scopolamin wurde stets 25 Minuten vor dem Test verabreicht und Wirkstoff- oder Vehikelinjektionen wurden 5 Minuten später (20 Minuten vor den Testen) gegeben. Alle Wirkstoffverabreichungen wurden in einem Volumen von 1 mg/kg Körpergewicht gegeben. Den mit Scopolamin vorbehandelten Ratten misslang das Lernen des Ortes der nicht-sichtbaren Rettungsplattform sogar bei wiederholten Versuchen (Tabelle 3). Bei einer Dosis von 10 mg/kg induzierte IVk eine Aufhebung der durch Scopolamin beeinträchtigen Aufgabenerfassung in dem Morris-Wasser-Labyrinth (Tabelle 3).
  • Tabelle 3: Wirkung von IVk auf das durch Scopolamin beeinträchtigte Lernen im Morris-Wasser-Labyrinth.
    Figure 00590001
  • Die Daten zeigen die Zeit zum Erreichen der nicht-sichtbaren Plattform (Durchschnittswert ± Standardabweichung in Sekunden) für die Vehikelkontrolle und die mit IVk behandelten Tiere (die Anzahl der Tiere ist in Klammern gezeigt). Die Zwei-Weg-Varianzanalyse zeigt signifikante Wirkungen der Wirkstoffbehandlung und des Versuchsblocks, was nahelegt, dass IVk eine zeitabhängige Aufhebung der durch Scopolamin erzeugten Wahrnehmungsbeeinträchtigung erzeugte.
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Claims (24)

  1. Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die folgende Formel (Ib) besitzt:
    Figure 00620001
    in der F2 eine organische Gruppe ist, die in einem cyklischen Ringsystem mit G2 verbunden sein kann und die anorganische Gegenionen enthalten kann, jedoch keine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe ist.
  2. Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die folgende Formel (II) besitzt:
    Figure 00630001
    wobei m, n und p ganze Zahlen von 0 bis 10 sind; R3,17 jeweils unabhängig für Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A stehen; und R1,4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder A stehen; wobei A ausgewählt ist aus einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten cyklischen aliphatischen Gruppierung mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Ring, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen im Ring enthalten kann, sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Gruppierung, die eine Verknüpfung aus 0 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen R1 und R3 und/oder zwischen R17 und R4 umfasst, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen in der Verknüpfung enthalten kann, sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die Verknüpfungen, ausgewählt aus C=O, C=S und C=NOH enthält, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann, und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe; einer substituierten oder unsubstituierten heterocyklischen Gruppe; Amino, ausgewählt aus Alkylamino, Dialkylamino, cyklischem Amino, cyklischem Diamino, cyklischem Triamino, Arylamino, Diarylamino und Alkylarylamino; Hydroxy; Alkoxy; und einer substituierten oder unsubstituierten Aryloxygruppe; R2, R5 und R18 gegebenenfalls für Wasserstoff, A oder X-Y stehen; R19 für X-Y steht; wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht; Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15) SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt, wobei X und/oder Y eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe umfassen/umfasst; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1-C6-Verbindungen zu R1 bis R4 in cyklischen Derivaten, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A sind; M H, Na+, K+, NH4 +, N+HkR11 (4–k), wobei k für 0 bis 3 steht, oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Gegenion ist; und unter der Maßgabe, dass R4 nicht für H steht, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R3 Nitratgruppen sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei n und p jeweils für 1 stehen; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 dieselben oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1-C6-Verbindungen zu R1 bis R4 in cyklischen Derivaten, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können, sind; und R18 für A steht.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei p 1 ist und R19 für SSR5 steht.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei F2 eine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn oder oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R5 für A steht.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei R1 und R3 dasselbe oder verschieden sind und aus H und C1-C4-Alkylketten, die ein O enthalten können, das R1 und R3 unter Bildung von Pentosyl-, Hexosyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylringen verknüpft, wobei die Ringe gegebenenfalls Hydroxylsubstituenten tragen können, ausgewählt sind; R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und aus H, einer Nitratgruppe, C1-C4-Alkylketten, die gegebenenfalls 1 bis 3 Nitratgruppen tragen, und Acylgruppen (-C(O)R5) ausgewählt sind; R7 und R11 gleiche oder verschiedene C1-C8-Alkyl- oder -Acylgruppen sind; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 bis R3 in cyklischen Derivaten sind; und M für H, Na+, K+, NH4 + oder N+HkR11 (4–k), wobei k für 0 bis 3 steht, ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei m = 1, n = 1 und p = 1.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2O9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht; Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15) SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2O9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16) P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt, wobei X und/oder Y eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe umfassen/umfasst.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 oder R3 in cyklischen Derivaten sind; X für CH2, O, NH, NMe, S, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S)O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9 steht; und Y für SO2M, SO3M, SR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt.
  11. Verwendung nach Anspruch 2 unter der Maßgabe, dass R4 keine C1- bis C3-Alkylgruppe ist, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R13 Nitratgruppen sind.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei das Sedativum des Weiteren ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfasst.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei die therapeutische Verbindung die Konzentrationen der cyklischen Nukleotide cGMP und/oder cAMP im Patienten moduliert.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei die therapeutische Verbindung die Guanylylcyclaseaktivität im Patienten moduliert.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 5, wobei RNN eine C1-C8-Alkylgruppe ist.
  16. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00670001
    Figure 00680001
  17. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00680002
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 16 und 17 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfasst.
  19. Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die Formel IVk besitzt:
    Figure 00740002
  20. Verwendung nach Anspruch 2, wobei X und/oder Y eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe enthalten/enthält.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei R19 für SSR5 steht.
  22. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00740003
    Figure 00750001
    Figure 00760001
  23. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00760002
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 22 und 23 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfasst.
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