DE60016460T2 - USES AND COMPOSITIONS OF NITRATESTERS AS SEDATIVA - Google Patents

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Abstract

Use of certain nitrate ester compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the manufacture of a medicament for treating pain or providing analgesia.

Description

GEBIET DER ERFINDUNGAREA OF INVENTION

Diese Erfindung betrifft Nitratester und ihre Verwendung als Sedativa. Spezieller betrifft diese Erfindung organische Nitrate, die eine therapeutische Nützlichkeit als Sedativa aufweisen.These The invention relates to nitrate esters and their use as sedatives. More particularly, this invention relates to organic nitrates containing a therapeutic utility as sedatives.

Hintergrund der Erfindungbackground the invention

Der Nitratester Glyceryltrinitrat (GTN) oder Nitroglycerin ist als ein Vasodilator in der Behandlung von Angina pectoris über hundert Jahre lang eingesetzt worden und die herrschende, heutige Meinung ist es, dass GTN seine therapeutische Wirkung durch in vivo-Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) ausübt. Andere organische Nitrate (Nitratester), wie Isosorbiddinitrat sind ebenso als effektive und klinisch wichtige Vasodilatoren identifiziert worden. NO selbst ist als endothelialer, relaxierender Faktor (EDRF; Endothelium Derived Relaxing Factor) identifiziert worden und mehrere Klassen von Verbindungen, z. B. Nitrosothiole, sind zusätzlich zu organischen Nitraten als NO-Donoren oder NO-Prodrugs vorgeschlagen worden.Of the Nitrate ester glyceryl trinitrate (GTN) or nitroglycerin is as a Vasodilator in the treatment of angina over a hundred Been used for years and the prevailing, today's opinion is it that GTN has its therapeutic effect through in vivo release of nitric oxide (NO). Other organic nitrates (nitrate esters), such as isosorbide dinitrate, are also identified as effective and clinically important vasodilators Service. NO itself is an endothelial relaxing factor (EDRF; Endothelium Derived Relaxing Factor) has been identified and several Classes of compounds, e.g. As nitrosothiols are in addition to organic nitrates as NO donors or NO prodrugs proposed Service.

Mehrere organische Nitrate, in denen ein Alkylmononitrat an eine Gruppierung mit analgetischen Eigenschaften angefügt ist, wie Aspirin (ASA) oder ein nicht-steroider anti-inflammatorischer Wirkstoff (NSAID), sind als Analgetika berichtet worden, die verringerte gastrointestinale Irritations- und Ulcerationseigenschaften besitzen, wie man sagt durch Freisetzung von NO. Es ist vorgeschlagen worden, dass die Kombination des Vasodilators Nitroglycerin mit opioiden Analgetika, wie Morphin, in der Bekämpfung sowohl von operativem Schmerz als auch von Schmerz aufgrund Krebs wirksam ist. Jedoch ist kein Versuch unternommen worden, organische Nitrate selbst als sedierende Mittel zu entwickeln. Daher besteht ein Bedarf für synthetische organische Nitrate als neue und nützliche therapeutische Mittel zur Sedierung.Several organic nitrates in which an alkylmononitrate is attached to a grouping with analgesic properties, such as aspirin (ASA) or a non-steroidal anti-inflammatory Drug (NSAID) have been reported as analgesics that decreased have gastrointestinal irritation and ulceration properties, as it is said by release of NO. It has been suggested that the combination of the vasodilator nitroglycerin with opioids Analgesics, such as morphine, in the fight against both surgical pain as well as pain due to cancer is effective. However, no An attempt has been made to use organic nitrates themselves as sedatives To develop means. Therefore, there is a need for synthetic organic nitrates as new and useful therapeutic agent for sedation.

AUFGABE DER ERFINDUNGOBJECT OF THE INVENTION

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verwendungen und Zusammensetzungen zur Verwendung als Sedativa.A Object of the present invention is to provide of uses and compositions for use as sedatives.

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGSHORT DESCRIPTION THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung beruht, zumindest teilweise, auf der Erkenntnis, dass, obwohl die starken vasodilatorischen Effekte organischer Nitrate entweder (a) schädlich zu oder alternativ dazu (b) synergistisch mit ihren analgetischen Wirkungen sein können, die Regulierung dieser beiden Wirkungen zur Entwicklung von therapeutischen Mitteln, die in der Behandlung und Linderung von Schmerz nützlich sind, erforderlich ist. Schmerz kann beispielsweise durch ein analgetisches, ein anti-inflammatorisches und/oder ein sedatives Mittel behandelt oder gelindert werden.The present invention is based, at least in part, on the discovery that that, though the strong vasodilatory effects of organic nitrates either (a) harmful to or alternatively (b) synergistic with its analgesic Can be effects the regulation of these two effects for the development of therapeutic Remedies that are useful in the treatment and relief of pain, is required. Pain can be caused, for example, by an analgesic, an anti-inflammatory and / or sedative agent or alleviated.

Mögliche schädliche Wirkungen organischer Nitrate können beispielsweise durch eine NO-Donor-potenzierende Hyperalgesie über einen von cyclischem Guanosin-3',5'-monophos phat (cGMP)-unabhängigen Mechanismus auftreten. Alternativ können synergistische Effekte organischer Nitrate beispielsweise durch die Fähigkeit eines NO-Donors auftreten, eine Analgesie durch Aktivierung von löslicher Guanylylcyclase (GCase) und die Erhöhung von cGMP-Spiegeln zu induzieren. Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung oder Linderung von Schmerz durch Verwendung eines organischen Nitrats, wobei die Regulierung dieser beiden Wirkungen erzielt wird. Gemäß der Erfindung sorgt die Auswahl eines geeigneten organischen Nitrats für die Modulierung und Balance zwischen der Fähigkeit des organischen Nitrats zur Freisetzung von NO und seiner Stärke zur GCase-Aktivierung. Da gastrointestinale Toxizität als schädliche Nebenwirkung einiger analgetischer Wirkstoffe bekannt ist und es bekannt ist, dass NO-Donormoleküle gastro-protektiv sind, wird hierin dargelegt, dass therapeutische Analgesie durch Verwendung eines geeigneten organischen Nitrats erzielt werden kann. Diese Aussage beruht, zumindest teilweise, auf Bioassay-Daten derartiger Verbindungen.Possible harmful effects organic nitrates can for example, by NO donor-potentiating hyperalgesia over one of cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (cGMP) -independent mechanism occur. Alternatively you can synergistic effects of organic nitrates, for example the ability an NO donor, an analgesia by activation of soluble To induce guanylyl cyclase (GCase) and elevation of cGMP levels. The present invention relates to the treatment or alleviation pain by use of an organic nitrate, wherein the Regulation of these two effects. According to the invention The selection of a suitable organic nitrate ensures the modulation and balance between the ability of organic nitrate for releasing NO and its starch GCase activation. As gastrointestinal toxicity as a harmful side effect of some analgesic agents is known and it is known that NO donor molecules gastroprotective It is stated herein that therapeutic analgesia is Use of a suitable organic nitrate can be achieved. This statement is based, at least in part, on bioassay data of such Links.

Diese Erfindung stellt Verwendungen und Zusammensetzungen zur Verfügung, die als Sedativa geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verwendungen schließen das Verabreichen einer therapeutischen Verbindung (Nitratester), der für Sedierung sorgt, an einen Patienten ein. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen moduliert eine erfindungsgemäß verwendete therapeutische Verbindung die Spiegel der cyclischen Nukleotide cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) und cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP).These The invention provides uses and compositions which are suitable as sedatives. The uses of the invention include this Administering a therapeutic compound (nitrate ester), the for sedation takes care of a patient. In certain preferred embodiments modulates a used according to the invention therapeutic compound the levels of cyclic nucleotides cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (cGMP) and cyclic adenosine 3', 5'-monophosphate (cAMP).

Unter einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die folgende Formel (Ib) besitzt:

Figure 00020001
in der F2 eine organische Gruppe ist, die in einem cyclischen Ringsystem mit G2 verbunden sein kann und die anorganische Gegenionen enthalten kann, jedoch keine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN, YN für NH, NRW, CO, O oder CH2 stehen, und wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1- bis C8-Alkylgruppe ist.In one aspect, the invention relates to the use of a nitrate ester for the manufacture of a sedative, wherein the nitrate ester has the following formula (Ib):
Figure 00020001
wherein F 2 is an organic group which may be linked to G 2 in a cyclic ring system and which may contain inorganic counterions but is not a nitrate group; E and G 1 are methylene groups; F 1 is H; and G 2 is R N -Z N -; wherein R N is an organic group having an S atom-containing heteroaryl group, wherein the S atom is in β-, γ- or δ-position to a nitrate group as characterized in formula Ib; and Z N is W N mm -X N nn -Y N oo ; wherein mm, nn and oo are 0 or 1 and W N , X N , Y N are NH, NR is W , CO, O or CH 2 , and wherein R NN is a C 1 -C 12 alkyl group, preferably a C 1 - to C 8 alkyl group.

Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel (Ib), in denen F2 für eine Nitratgruppe steht; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht, wobei RN ein organischer Rest ist, der eine ein S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in der β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist, und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht, wobei mm, nn und oo 0 oder 1 sind und WN, XN, YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen, wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1- bis C8-Alkylgruppe ist.Preferred compounds for use in the invention include compounds of formula (Ib) wherein F 2 is a nitrate group; E and G 1 are methylene groups; F 1 is H; and G 2 is R N -Z N -, wherein R N is an organic radical having an S atom-containing heteroaryl group, the S atom being in the β, γ or δ position to form a nitrate group is as identified in formula Ib and Z N is W N mm -X N nn -Y N oo, wherein mm nn, and oo are 0 or 1 and W N, X N, Y N NH, NR NN , CO, O or CH 2 , wherein R NN is a C 1 -C 12 alkyl group, preferably a C 1 - to C 8 alkyl group.

Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums zur Verfügung, wobei der Nitratester die Formel (II) besitzt:

Figure 00030001
wobei m, n und p ganze Zahlen von 0 bis 10 sind; R3,17 jeweils unabhängig für Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A stehen; R1,4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder A stehen, wobei A ausgewählt ist aus einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder Substituierten cyclischen aliphatischen Gruppierung mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Ring, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen im Ring enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Gruppierung, die eine Verknüpfung aus 0 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen R1 und R3 und/oder zwischen R17 und R4 umfasst, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Verknüpfung enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die Verknüpfungen, ausgewählt aus C=O, C=S und C=NOH enthält, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe; einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe; Amino, ausgewählt aus Alkylamino, die Dialkylamino, cyclischem Amino, cyclischem Diamino, cyclischem Triamino, Arylamino, Diarylamino und Alkylarylamino; Hydroxy; Alkoxy; und einer substituierten oder unsubstituierten Aryloxygruppe; R2, R5, R18 gegebenenfalls für Wasserstoff, A oder X-Y stehen; R19 für X-Y steht; wobei X und/oder Y eine Schwefel-enthaltende funktionelle Gruppe umfasst/umfassen und wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1 – C6-Verbindungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A sind; M für H, Na+, K+, NH4 +, N+HkR11 (4–k), wobei k für 0–3 steht, oder ein anderes pharmazeutisch-annehmbares Gegenion steht; und unter der Maßgabe, dass R4 nicht für H steht, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R3 Nitratgruppen sind. Vorzugsweise steht X-Y in diesen Verbindungen für SSR5.In another aspect, the invention provides the use of a nitrate ester for the manufacture of a sedative, wherein the nitrate ester has the formula (II):
Figure 00030001
where m, n and p are integers from 0 to 10; R 3.17 are each independently hydrogen, nitrate or A; R 1,4 each independently represents hydrogen or A, wherein A is selected from a substituted or unsubstituted aliphatic group of 1 to 24 carbon atoms in the chain, which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturation in the chain and optionally 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl groups or heterocyclic groups; an unsubstituted or substituted cyclic aliphatic moiety having from 3 to 7 carbon atoms in the aliphatic ring which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturations in the ring and optionally bears from 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl or heterocyclic groups; an unsubstituted or substituted aliphatic moiety comprising a linkage of 0 to 5 carbon atoms between R 1 and R 3 and / or between R 17 and R 4 , which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturation in the linkage and optionally 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl groups or heterocyclic groups; a substituted or unsubstituted aliphatic group having from 1 to 24 carbon atoms in the chain containing linkages selected from C = O, C = S and C = NOH, which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturation in the chain and optionally 1 to 4 hydroxyl, nitrate, amino, aryl groups or heterocyclic groups; a substituted or unsubstituted aryl group; a substituted or unsubstituted heterocyclic group; Amino selected from alkylamino, the dialkylamino, cyclic amino, cyclic diamino, cyclic triamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino; hydroxy; alkoxy; and a substituted or unsubstituted aryloxy group; R 2 , R 5 , R 18 are optionally hydrogen, A or XY; R 19 is XY; wherein X and / or Y comprises a sulfur-containing functional group and wherein X is CH 2 , CF 2 , O, NH, NMe, NHOH, N 2 H 3 , S, SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , C (O), SO, SO 2 , C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 and Y is CH 3 , CF 2 H, CF 3 , OH, NH 2 , NHR 6 , NR 6 R 7 , CN, NHOH, N 2 H 3 , N 2 H 2 R 13 , N 2 HR 13 R 14 , N 3 , SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M , SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , PO 2 HM, PO 3 M 2 , P (O) (OR 15 ) (OR 16 ), P (O) (OR 16 ) (OM), P (O) (R 15 ) (OR 8 ), P (O) (OM) R 15 , CO 2 H , C (O) R 12 , C (O) (OR 13 ), C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 is or is absent; R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different alkyl or acyl groups containing from 1 to 24 carbon atoms and the 1-4 ONO 2 May contain substituents; or C 1 -C 6 compounds to R 1 -R 4 in cyclic derivatives which may contain 1 to 4 ONO 2 substituents; or each independently is hydrogen, a nitrate group or A; M is H, Na + , K + , NH 4 + , N + H k R 11 (4-k) , where k is 0-3, or another pharmaceutically-acceptable counterion; and provided that R 4 is not H if m = n = p = 1 and R 2 , R 18 , R 1 = H and R 17 , R 3 are nitrate groups. Preferably, XY in these compounds is SSR 5 .

Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung schließen Verbindungen der Formel (II) ein in denen jedes aus n und p 1 ist; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen sind, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können, oder die C1 – C6-Verbindungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten sind, die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; und R18 für A steht. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, in denen p 1 ist und R19 für SSR5 steht, oder diejenigen, in denen, wenn m = n = p = 1; R2, R18 und R1 = H; und R17, R3 Nitratgruppen sind, R4 nicht für C1-C3-Alkyl steht.Preferred compounds for use in the invention include compounds of formula (II) wherein each of n and p is 1; R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different alkyl or acyl groups containing 1 to 24 carbon atoms and the 1-4 are ONO 2 substituents, or the C 1 -C 6 compounds to R 1 - R 4 in cyclic derivatives which may contain 1-4 ONO 2 substituents; and R 18 is A Other preferred compounds of formula (II) are those in which p is 1 and R 19 is SSR 5 or those in which, when m = n = p = 1; R 2 , R 18 and R 1 = H; and R 17 , R 3 are nitrate groups, R 4 is not C 1 -C 3 alkyl.

Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung in der Erfindung sind diejenigen, in denen R5 für A steht; R1 und R3 dasselbe oder verschieden sind und aus H und C1-C4, Alkylketten, die ein O enthalten können, das R1 und R3 unter Bildung von Pentosyl-, Hexosyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylringen verknüpft, wobei die Ringe gegebenenfalls Hydroxylsubstituenten tragen können, ausgewählt sind; R2 und R4 dasselbe oder verschieden sind und aus H, einer Nitratgruppe, C1-C4-Alkylketten, die gegebenenfalls 1–3 Nitratgruppen tragen, und Acylgruppen (-C(O)R5) ausgewählt sind; R7 und R11 gleiche oder verschiedene C1-C8 Alkyl- oder Acylgruppen sind; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 – R3 in cyclischen Derivaten stehen; und M für H, Na+, K+, NH4 + oder N+HkR11 (4–k) steht, wobei k für 0–3 steht.Other preferred compounds of formula (II) for use in the invention are those in which R 5 is A; R 1 and R 3 are the same or different, and from H and C 1 -C 4 , alkyl chains which may contain an O linking R 1 and R 3 to form pentosyl, hexosyl, cyclopentyl or cyclohexyl rings; Rings may optionally carry hydroxyl substituents are selected; R 2 and R 4 are the same or different and are selected from H, a nitrate group, C 1 -C 4 alkyl chains optionally bearing 1-3 nitrate groups, and acyl groups (-C (O) R 5 ); R 7 and R 11 are the same or different C 1 -C 8 alkyl or acyl groups; R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are alkyl groups containing 1-12 carbon atoms and containing 1-4 ONO 2 substituents can; or C 1 or C 2 compounds to R 1 - R 3 in cyclic derivatives; and M is H, Na + , K + , NH 4 + or N + H k R 11 (4-k) , where k is 0-3.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (II), in denen R5 für A steht, beinhalten auch diejenigen, in denen m = 1, n = 1 und p = 1, insbesondere diejenigen, in denen X und/oder Y eine Schwefel-enthaltende funktionelle Gruppe enthält und in denen X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt, oder diejenigen Verbindungen der Formel (II), in denen R5 für A steht; m = 1, n = 1 und p = 1; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten, oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 oder R3 in cyclischen Derivaten stehen; X für CH2, O, NH, NMe, S, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9 steht; und Y für SO2M, SO3M, SR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt.Preferred compounds of the formula (II) in which R 5 is A also include those in which m = 1, n = 1 and p = 1, in particular those in which X and / or Y is a sulfur-containing functional group in which X is CH 2 , CF 2 , O, NH, NMe, NHOH, N 2 H 3 , S, SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC ( O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , C (O), SO, SO 2 , C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 and Y is CH 3 , CF 2 H, CF 3 , OH, NH 2 , NHR 6 , NR 6 R 7 , CN, NHOH, N 2 H 3 , N 2 H 2 R 13 , N 2 HR 13 R 14 , N 3 , SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S ( O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , PO 2 HM, PO 3 M 2 , P (O) (OR 15 ) (OR 16 ), P (O) (OR 16 ) (OM), P (O) (R 15 ) (OR 8 ), P (O) (OM) R 15 , CO 2 H, C (O) R 12 , C (O) (OR 13 ), C ( O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 is or is absent, or those compounds of the formula (II) in which R 5 is A; m = 1, n = 1 and p = 1; R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are alkyl groups containing 1-12 carbon atoms or C 1 or C 2 compounds to R 1 or R 3 in cyclic derivatives; X is CH 2 , O, NH, NMe, S, SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S ( O) 2 OR 9 stands; and Y is SO 2 M, SO 3 M, SR 7 or SSR 5 or absent.

Die Erfindung stellt des Weiteren neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Nitratester der Erfindung in einer wirksamen Menge und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel zur Verwendung zur Herstellung eines Sedativums zur Verfügung.The Invention further provides novel pharmaceutical compositions, a nitrate ester of the invention in an effective amount and a pharmaceutically acceptable vehicle for use in manufacture a sedative available.

Ebenso werden Nitratester der Erfindung zur Verfügung gestellt, die die Spiegel der cyclischen Nukleotide cGMP und/oder cAMP modulieren oder die die Guanylylcyclaseaktivität modulieren und die zur Herstellung eines Sedativums eingesetzt werden sollen.As well Nitrate esters of the invention are provided which contain the mirrors the cyclic nucleotides cGMP and / or cAMP modulate or the the guanylyl cyclase activity modulate and used to make a sedative should.

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Bewirkung von Sedierung. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine therapeutische Verbindung der Erfindung in einer für die spezielle Indikation wirksamen Menge und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel.Of Furthermore, the present invention relates to novel pharmaceutical Compositions for effecting sedation. A pharmaceutical Composition comprises a therapeutic compound of the invention in a for the special indication effective amount and a pharmaceutical acceptable vehicle.

Die Erfindung stellt ebenso verpackte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Bewirkung von Sedierung zur Verfügung. Die verpackten pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine therapeutische Verbindung der Erfindung und Instruktionen zur Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung.The invention also provides packaged pharmaceutical compositions for effecting sedation. The packaged pharmaceutical compositions contain a therapeutic Compound of the invention and instructions for using the pharmaceutical composition.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGENSHORT DESCRIPTION THE DRAWINGS

1 ist ein Graph, der die Wirkung von reinem IVd (Rauten); mit L-Cystein versetzt (2 mM, Dreiecke); mit Dithiothreitol versetzt (2 mM, DTT, Quadrate); auf die Aktivität löslicher GCase in einem Rattenaortahomogenat, auf maximale GTN-Antwon normalisiert, zeigt. Balken bedeuten den Mittelwert ± Standardabweichungen, getrennt für jeden Punkt berechnet. 1 is a graph showing the effect of pure IVd (diamonds); spiked with L-cysteine (2 mM, triangles); added with dithiothreitol (2mM, DTT, squares); on the activity of soluble GCase in a rat aortic homogenate normalized to maximum GTN response. Bars mean the mean ± standard deviations, calculated separately for each point.

2 ist ein Graph, der den Vergleich von GTN (Quadrate), IIIm (Kreise) und IVh (Dreiecke) mit L-Cystein versetzt (1 mM) auf die Aktivität löslicher GCase in Rattenaortahomogenat (a) und Rattenhippocampushomogenat (b) zeigt. Datenpunkte bedeuten den Mittelwert doppelter Bestimmungen, die an identischen GCase-Präparierungen durchgeführt worden sind. 2 Figure 4 is a graph comparing the comparison of GTN (squares), IIIm (circles) and IVh (triangles) with L-cysteine (1 mM) on the activity of soluble GCase in rat aortic homogenate (A) and rat hippocampus homogenate (B) shows. Data points represent the average of duplicate determinations made on identical GCase preparations.

3 ist ein Graph, der den Vergleich von GTN (Quadrate), Va (Kreise) und Vb (Dreiecke) versetzt mit L-Cystein (1 mM) auf die Aktivität löslicher GCase in Rattenaortahomogenat (a) und Rattenhippocampushomogenat (b) zeigt. Die Datenpunkte bedeuten den Mittelwert ± Standardabweichungen, für jeden Punkt getrennt berechnet (n = 8 – 11). 3 Figure 4 is a graph comparing the comparison of GTN (squares), Va (circles) and Vb (triangles) with L-cysteine (1 mM) on the activity of soluble GCase in rat aortic homogenate (A) and rat hippocampus homogenate (B) shows. The data points mean the mean ± standard deviations, calculated separately for each point (n = 8 - 11).

4 ist ein Graph, der den Vergleich der Akkumulierung von cyclischem GMP in isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch Verdünnungsmittel (basal, leerer Balken), GTN (gefüllter Balken), Va (gepunkteter Balken) oder IIIm (schraffierter Balken). Segmente der Rattenaorta wurden Verdünnungsmittel 1 μM Wirkstoff (a) oder 10 μM Wirkstoff (b) für 1 min. ausgesetzt und der Gehalt an cyclischem GMP wurde durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Datenpunkte sind der Mittelwert ± Standardabweichungen (a, n=8; b, n=5). 4 Figure 3 is a graph showing the comparison of accumulation of cyclic GMP in isolated rat aorta induced by diluent (basal, open bar), GTN (filled bar), Va (dotted bar), or IIIm (hatched bar). Segments of rat aorta were diluent 1 μM active ingredient (A) or 10 μM active ingredient (B) for 1 min. and the content of cyclic GMP was determined by radioimmunoassay. The data points are the mean ± standard deviations (a, n = 8, b, n = 5).

5 ist ein Graph, der den Vergleich der Akkumulierung von cyclischem GMP in isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch Verdünnungsmittel (basal, leerer Balken), GTN (gefüllter Balken), IVk (gepunkteter Balken), Vb (gekreuzt-schraffierter Balken) oder Vc (schraffierter Balken). Segmente von Rattenaorta wurden Verdünnungsmittel, 1 μM Wirkstoff (a) oder 10 μM Wirkstoff (b) für 1 min. ausgesetzt und der Gehalt an cyclischem GMP wurde durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Datenpunkte sind der Mittelwert ± Standardabweichungen (a, n=5; b, n=4). 5 Figure 4 is a graph showing the comparison of accumulation of cyclic GMP in isolated rat aorta induced by diluent (basal, open bar), GTN (filled bar), IVk (dotted bar), Vb (crossed-hatched bar), or Vc (hatched Bar). Segments of rat aorta were diluents, 1 μM drug (A) or 10 μM active ingredient (B) for 1 min. and the content of cyclic GMP was determined by radioimmunoassay. The data points are the mean ± standard deviations (a, n = 5, b, n = 4).

6 ist ein Graph, der die Akkumulierung von cyclischem GMP in Scheiben von Rattenhippocampus zeigt, induziert durch Verdünnungsmittel (basal, leerer Balken), GTN (gefüllter Balken) und Va (gepunkteter Balken). Schnitte von Rattenhippocampus (400 μm) wurden präpariert und Verdünnungsmittel, 10 μM Wirkstoff (a) oder 100 μM Wirkstoff (b) für 3 min. ausgesetzt, und der Gehalt an cyclischem GMP wurde durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Datenpunkte sind der Mittelwert ± Standardabweichungen (a, n=4; b, n=5). 6 Figure 10 is a graph showing the accumulation of cyclic GMP into rat hippocampal slices induced by diluent (basal, open bar), GTN (filled bar), and Va (dotted bar). Rat hippocampal sections (400 μm) were prepared and diluent, 10 μM active ingredient (A) or 100 μM active ingredient (B) for 3 min. and the content of cyclic GMP was determined by radioimmunoassay. The data points are the mean ± standard deviations (a, n = 4, b, n = 5).

7 ist ein Graph, der den Vergleich der Relaxation isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch GTN (Quadrate), Va (leere Dreiecke), Verbindung IVc (Rauten), Verbindung IVd (leere Quadrate), Verbindung IVf (Dreiecke) und Verbindung IVg (leere Rauten). Die Datenpunkte stellen die Mittelwerte ± Standardabweichungen dar (n = 5 – 8). 7 Figure 4 is a graph showing the comparison of relaxation of isolated rat aorta induced by GTN (squares), Va (open triangles), compound IVc (diamonds), compound IVd (open squares), compound IVf (triangles), and compound IVg (open diamonds ). The data points represent the means ± standard deviations (n = 5 - 8).

8 ist ein Graph, der den Vergleich der Relaxation isolierter Rattenaorta zeigt, induziert durch GTN (Quadrate), IVk (leere Dreiecke), Vb (Rauten), IIIm (leere Quadrate), Vc (Dreiecke) und IVh (leere Rauten). Die Datenpunkte stellen die Mittelwerte ± Standardabweichungen dar (n = 3 – 8). 8th Figure 4 is a graph showing the comparison of relaxation of isolated rat aorta induced by GTN (squares), IVk (empty triangles), Vb (diamonds), IIIm (empty squares), Vc (triangles) and IVh (empty diamonds). The data points represent the means ± standard deviations (n = 3 - 8).

9 ist ein Graph, der den Vergleich der prozentualen Änderung im mittleren Arteriendruck (MAP) bei unbeschränkten Ratten bei Bewusstsein, nach subkutaner Verabreichung von 400 μmol/kg GTN (Quadrate) oder Va (leere Kreise), zeigt. Die Datenpunkte stehen für den Mittelwert ± Standardabweichungen (n=6). 9 Figure 3 is a graph comparing the percentage change in mean arterial pressure (MAP) in conscious unrestrained rats after subcutaneous administration of 400 μmol / kg GTN (squares) or Va (open circles). The data points represent the mean ± standard deviations (n = 6).

10 ist ein Graph, der den Vergleich der prozentualen Änderung im mittleren arteriellen Druck bei mit Inactin anästhesierten Ratten nach intravenöser Bolusinjektion von GTN (Quadrate) oder Va (leere Kreise) zeigt. Die Datenpunkte stehen für den Mittelwert ± Standardabweichungen (n=4). 10 Figure 4 is a graph comparing the percent change in mean arterial pressure in inactin anesthetized rats after intravenous bolus injection of GTN (squares) or Va (open circles). The data points represent the mean ± standard deviations (n = 4).

11 ist ein Graph, der die Plasmaniveaus (μM) von Vb (Kreise) und ihres Mononitratmetaboliten Vc (leere Quadrate) nach subkutaner Verabreichung von 200 μmol/kg Vb bei uneingeschränkten Ratten bei Bewusstsein zeigt. Die Datenpunkte repräsentieren den Mittelwert von zwei Experimenten. 11 Figure 4 is a graph showing the plasma levels (μM) of Vb (circles) and its mononitrate metabolite Vc (open squares) after subcutaneous administration of 200 μmol / kg Vb in uncontrolled conscious rats. The data points represent the mean of two experiments.

12 ist ein Graph, der die durch Verbindung IVd (a) und IVc (b) induzierte Relaxation in unbehandelter (Quadrate) und GTN-toleranter (Kreise) isolierter Rattenaorta zeigt. Die Aorten wurden durch Behandlung mit 0,5 mM GTN für 30 min. tolerant gemacht. Die Datenpunkte stehen für den Mittelwert ± Standardabweichung (n = 3 – 6). 12 is a graph showing that by compound IVd (A) and IVc (B) induced relaxation in untreated (squares) and GTN-tolerant (circles) isolated rat aorta. The aortae were treated by treatment with 0.5 mM GTN for 30 min. tolerant. The data points represent the mean ± standard deviation (n = 3 - 6).

13 ist ein Graph, der die Wirkung von Vn und Va im Krümmtest an Mäusen zeigt. Vm erzeugt einen dosisabhängigen analgetischen Effekt (A). Va erzeugt ebenso Analgesie im Krümmungstest an Mäusen (B). Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichungen (n = 10 – 20). 13 Figure 10 is a graph showing the effect of Vn and Va in the mouse's writhing test. Vm produces a dose-dependent analgesic effect (A) , Va also produces analgesia in the curvature test on mice (B) , The data are means ± standard deviations (n = 10 - 20).

14 ist ein Graph, der die Wirkung von Vm auf Pfotenzuckungen bei Ratten nach Injektion von Formalin in den Fußballen zeigt. Im Vergleich zu Vehikel-behandelten Kontrolltieren erniedrigte Vm die anfängliche Schmerzreaktion auf die Formalininjektion (zur Zeit = 0, *, p < 0,05) und die sekundäre Hyperalgesie, die sich zwischen 20 und 40 min. nach der Formalininjektion entwickelte (A). Für jedes Tier wurde eine kumulative Punktzahl (Gesamtzahl der Zuckungen während 60 min.) berechnet (B). Vm senkte die kumulativen Pfotenzuckungen während 60 min. nach Formalininjektion erheblich. Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichungen (N = 6 – 7). 14 Figure 10 is a graph showing the effect of Vm on rat pawing after injection of formalin in the footpad. In comparison to vehicle-treated control animals, Vm lowered the initial pain response to formalin injection (at present = 0, *, p <0.05) and secondary hyperalgesia, which ranged between 20 and 40 min. developed after formalin injection (A) , For each animal a cumulative score (total number of twitches during 60 min.) Was calculated (B) , Vm lowered cumulative paw lags for 60 min. significantly after formalin injection. The data are means ± standard deviations (N = 6 - 7).

15 ist ein Graph, der (A) die Wirkungen von Chlormethiazol (CHLOR) und IVk (jeweils 200 μM) auf den Membranstrom, der durch 10 μM GABA in einem Xenopus-Oocyt induziert wird, der die α1β1γ2L-Isoform der humanen rekombinanten GABAA-Rezeptoren expremiert, und (B) die Wirkung von IVk auf den Verlust des Aufrichtungsreflexes bei Mäusen nach intraperitonealer Injektion von 100 mg/kg und 200 mg/kg zeigt. Die Daten in Teil B sind Mittelwerte ± Standardabweichung für drei Tiere bei jeder Dosis. 15 is a graph that (A) the effects of chloromethiazole (CHLOR) and IVk (200 μM each) on the membrane current induced by 10 μM GABA in a Xenopus oocyte expressing the α1β1γ2L isoform of human recombinant GABA A receptors, and (B) shows the effect of IVk on the loss of erectile reflex in mice after intraperitoneal injection of 100 mg / kg and 200 mg / kg. The data in part B are means ± standard deviation for three animals at each dose.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Erfindungsgemäß werden Verwendungen und Zusammensetzungen bereitgestellt, die für Sedierung sorgen.According to the invention Uses and compositions provided that provide sedation.

Erfindungsgemäß kann die sedative Aktivität durch Modulierung einer Wechselwirkung mit Guanylylcyclase (GCase; das für die cGMP-Produktion in verschiedenen Körperbereichen verantwortliche Enzym) und/oder durch Modulieren der Spiegel von cGMP- und cAMP-Messengermolekülen beeinflusst werden.According to the invention, the sedative activity by modulating an interaction with guanylyl cyclase (GCase; that for responsible for cGMP production in various parts of the body Enzyme) and / or modulated by modulating levels of cGMP and cAMP messenger molecules become.

Die Begriffe "organisches Nitrat" und "Nitratester" werden hierin in austauschbarer Art und Weise verwendet, wobei zwischen ihnen keine Unterscheidung getroffen wird.The Terms "organic Nitrate "and" Nitrate esters "are used herein in used interchangeably, with no between them Distinction is made.

In vivo wird die GCase-Aktivierung durch Stickstoffinonoxid (NO), dem proximalen Aktivator von GCase bewirkt, der endogen durch Enzymeinwirkung auf Arginin in Reaktion auf viele biologische Trigger gebildet wird (J. R. Stone und M. A. Marletta, Biochemistry (1996) 35, 1093). Eines der Hauptziele für organische Nitrate ist die GCase-Aktivierung, die zur Produktion von cGMP führt. In dieser Hinsicht fungieren organische Nitrate als NO- Ersatzstoffe. In einigen Fällen gibt es Hinweise darauf, dass organische Nitrate auch als NO-Donoren fungieren können, jedoch sollte zwischen diesen beiden Eigenschaften differenziert werden und sie können durch Wahl des geeigneten organischen Nitrats moduliert werden. NO-Donoren setzen nämlich NO frei, das mit spezifischen biologischen Zielen in Wechselwirkung tritt. Im Gegensatz dazu Wechselwirken NO-Ersatzstoffe mit denselben biologischen Zielen, jedoch werden derartige Wechselwirkungen nicht durch vorherige NO-Freisetzung aus dem NO-Ersatzstoff vermittelt. Im weiteren Gegensatz dazu vermitteln NO-Mimetika ohne Rücksicht auf das spezifische Ziel dieselben physiologischen Ereignisse wie NO.In In vivo, GCase activation by nitric oxide (NO), the proximal activator of GCase causes endogenous enzyme action is formed on arginine in response to many biological triggers (J.R. Stone and M.A. Marletta, Biochemistry (1996) 35, 1093). One of the main goals for Organic nitrates is the GCase activation that is responsible for production of cGMP leads. In this regard, organic nitrates act as NO substitutes. In some cases There is evidence that organic nitrates also act as NO donors can, however, it should differentiate between these two properties be and they can be modulated by choice of the appropriate organic nitrate. Put NO donors namely NO free, that interacts with specific biological targets occurs. In contrast, NO substitutes interact with them biological targets, however, such interactions do not mediated by prior NO release from the NO-substitute. In contrast, NO mimetics mediate without consideration to the specific goal the same physiological events as NO.

In einer Anzahl an in vivo-Modelsystemen erhaltene experimentelle Hinweise stützen die Ansicht, dass erhöhte cGMP-Spiegel helfen, Analgesie zu bewirken. Natriumnitroprussid (SNP), das NO nicht-enzymatisch freisetzt, blockierte die hyperalgetische Wirkung von Prostaglandin (PGE2) in einem Rattenpfoten-Drucktest (Ferreira et al., 1991). Darüber hinaus wurde diese Wirkung durch einen Inhibitor von cGMP-Phosphodiesterase ermöglicht und wurde durch einen Inhibitor von GCase blockiert (Ferreira et al., 1991). Die peripheren analgetischen Wirkungen von Morphin wurden Erhöhungen von cGMP-Spiegeln in sensorischen Nervenfasern sowohl in den Rattenpfotendruck- als auch den Formalintests zugerechnet (Ferreira et al., 1991; Granados-Soto et al., 1997), weil die Inhibierung der GCase-Aktivität die analgetischen Wirkungen von lokal appliziertem Morphin abschwächte. Es ist auch berichtet worden, dass die Aktivierung des NO-cGMP-Systems durch NO-Donoren wie SNP eine Betaendorphin-induzierte Analgesie in einem thermischen Tail-Flick-Test bei Mäusen ermöglicht (Xu et al., 1995), einen Effekt, der durch einen selektiven Inhibitor (Zaprinast) einer cGMP-spezifischen Phosphordiesterase ermöglicht wurde.Experimental evidence obtained in a number of in vivo model systems supports the view that increased cGMP levels help to cause analgesia. Sodium nitroprusside (SNP), which releases NO non-enzymatically, blocked the hyperalgesic effect of prostaglandin (PGE 2 ) in a rat paw pressure test (Ferreira et al., 1991). In addition, this effect was enabled by an inhibitor of cGMP phosphodiesterase and was blocked by an inhibitor of GCase (Ferreira et al., 1991). The peripheral analgesic effects of morphine have been attributed to increases in cGMP levels in sensory nerve fibers in both rat paw pressure and formalin tests (Ferreira et al., 1991; Granados-Soto et al., 1997) because of the inhibition of GCase activity attenuated the analgesic effects of locally administered morphine. It has also been reported that activation of the NO-cGMP system by NO donors such as SNP facilitates beta-endorphin-induced analgesia in a thermal tail-flick test in mice (Xu et al., 1995), an effect that by a selective inhibitor (zaprinast) of a cGMP-specific phosphodiesterase.

Man nimmt an, dass die Sensibilisierung sensorischer Nervenfasern, was zur Hyperalgesie führt, zu erhöhten Konzentrationen an cAMP und Kalziumionen in sensorischen Nervenzellen führt, ein Prozess, der durch Aktivierung des NO-cGMP-Pfads abgeschwächt oder dem dadurch entgegen gewirkt werden kann (Ferreira, 1993; Cunha et al., 1999).Sensitization of sensory nerve fibers is believed to increase hyperalgesia increased levels of cAMP and calcium ions in sensory nerve cells, a process that can be attenuated or counteracted by activation of the NO-cGMP pathway (Ferreira, 1993, Cunha et al., 1999).

Es ist gezeigt worden, dass NO-Donoren Hyperalgesie durch Modulierung der cAMP-Spiegel getrennt von der und zusätzlich zur Modulierung der cGMP-Spiegel in Schmerzmodellen bei Ratten und in der Nozizeptor-Sensibilisierung modulieren (Aley et al., 1998). Man erwartet daher, dass die Modulierung von cAMP/cGMP-Spiegeln in der Induzierung von Analgesie und in der Schmerzbewältigung bei Personen, die unter einer Verletzung, Krankheit oder Alterung leiden, wirksam ist.It It has been shown that NO donors hyperalgesia by modulating the cAMP level separate from and in addition to modulate cGMP levels in pain models in rats and in nociceptor sensitization (Aley et al., 1998). It is therefore expected that the modulation of cAMP / cGMP levels in the induction of analgesia and in pain management in persons suffering from an injury, illness or aging suffer, is effective.

Wir haben in unserer ebenfalls anhängigen Anmeldung USSN 09/267 379, angemeldet am 15. März 1999, gezeigt, dass neue Nitratester verschiedene Wirkungen zur Aktivierung löslicher GCase und zur Bewirkung von cGMP-Akkumulation in Gefäß- und Gehirngewebe besitzen. Des Weiteren haben wir gezeigt, dass die Struktur des organischen Nitrats zur Änderung der Stärke und der Wirksamkeit sowohl hinsichtlich der Aktivierung von GCase und der Akkumulierung von cGMP als auch der von diesen Prozessen herrührenden Wirkungen in intak tem Gewebe, z. B. Aortastreifenrelaxation, variiert werden kann. Es ist gezeigt worden, dass die Aktivierung von GCase und die Akkumulierung von cGMP bei der Induktion von Analgesie wichtig sind. Hierin zeigen wir, dass neue organische Nitrate in Tierversuchen zur Schmerzbewältigung wirksame Analgetika sind. Das Mauskrümmmodell mit einer relativ kurzen Dauer von Minuten ist ein präklinisches Modell für akuten Schmerz, wohingegen die Formalininjektion in die Rattenpfote ein präklinisches Modell für akuten und Sensibilisierungsschmerz mit einer Dauer von Minuten bis Stunden ist, das Hyperalgesie/Allodynie, die Schmerz aufgrund von Gewebeschädigung zugrunde liegen, effektiv nachahmt (Yaksh, 1999).We have in our co-pending Application USSN 09 / 267,379, filed March 15, 1999, shows that new Nitrate esters have various effects to activate soluble GCase and to cause cGMP accumulation in vascular and brain tissue have. Furthermore, we showed that the structure of the organic nitrate to change the strength and the effectiveness of both activation of GCase and the accumulation of cGMP as well as those of these processes stemming Effects in intact tissue, e.g. B. aortic strip relaxation, varies can be. It has been shown that the activation of GCase and the accumulation of cGMP in the induction of analgesia important are. Here we show that new organic nitrates are used in animal experiments for pain management are effective analgesics. The Mauskrümmmodell with a relative short duration of minutes is a preclinical model for acute Pain, whereas the formalin injection into the rat paw preclinical Model for acute and sensitizing pain lasting for minutes is up to hours, the hyperalgesia / allodynia, the pain due of tissue damage underlying, effectively mimicking (Yaksh, 1999).

Die Erfindung besteht im Verschaffen von Sedierung für einen Patienten, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung (organisches Nitrat) an den Patienten umfasst, die die Sedierung des Patienten bewirkt. Unter bestimmten Gesichtspunkten stellt die Erfindung die Verwendungen und Zusammensetzungen zur Verfügung, die zur Angstreduktion und/oder zur Schlafunterstützung oder Schlafinduktion nützlich sind.The The invention is to provide sedation to a patient who has the Administration of an effective amount of a compound (organic Nitrate) to the patient, which includes the sedation of the patient causes. In certain aspects, the invention provides the Uses and compositions available for anxiety reduction and / or for sleep support or sleep induction are useful.

γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der hauptsächliche inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren (einschließlich des Menschen). GABA wirkt auf drei Hauptklassen von Neurotransmitter-Rezeptoren ein, die als Typ A (GABAA), Typ B (GABAB) und Typ C (GABAC) bezeichnet werden. GABAA-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung vieler Verhaltensfunktionen und physiologischer Funktionen. Somit befinden sich Wirkstoffe, die die GABAA-Rezeptorfunktion modulieren, unter den am Weitreichendsten eingesetzten in der klinischen Medizin. Beispielsweise werden Wirkstoffe, die die GABAA-Rezeptorfunktion selektiv verstärken (z. B. die Benzodiazepine), extensiv zum Angstabbau, zur Erzeugung von Sedierung und zur Schlafinduktion eingesetzt. Angesichts der Wichtigkeit dieses Rezeptormechanismus in der klinischen Medizin gibt es eine beständige Suche nach neuen chemischen Einheiten, die die GABAA-Funktion modulieren. Nachteilige Wirkungen, die mit gegenwärtig erhältlichen Hypnotika in Verbindung stehen, beinhalten die Folgenden: Beeinträchtigung durch Restsedierung und psychomotorische Beeinträchtigung; anterograde Amnesie und kognitive Schwächung; Tagangst; wiederkehrende Schlaflosigkeit; sowie Arzneimitteltoleranz und physische Abhängigkeit. Viele dieser nachteiligen Wirkungen, insbesondere kognitive und psychomotorische Beeinträchtigung, treten mit höherer Häufigkeit bei älteren Personen auf, denen diese Arzneimittel häufig verschrieben werden. Wir zeigen hierin, dass organische Nitrate, die als positive allosterische Modulatoren der GAGAA-Rezeptorfunktion agieren, im gesamten Tier sedative Eigenschaften besitzen, die mit denen bekannter Arzneimittel vergleichbar sind. Diese Wirkung organischer Nitrate ist bislang nicht erkannt oder berichtet worden. Unsere Entdeckungen liefern direkte Anzeichen dafür, dass Nitratester als Sedativa nützlich sind. Derartige Mittel sind als Therapeutika zur Behandlung von Zuständen, wie z. B. Angst und Schmerz in Verbindung mit Krankheitszuständen; und als Hypnotika nützlich. Darüber hinaus berichten wir hierin, dass organische Nitrate, die sedative Eigenschaften besitzen, ebenso als Mittel wirken können, die die Wahrnehmung fördern, und man erwartet daher, dass sie eine erheblich verringerte Häufigkeit von Restwahrnehmungsverschlechterung und motorischer Verschlechterung im Vergleich zu gegenwärtig erhältlichen sedativen-hypnotischen Verbindungen besitzen. Gemäß der Erfindung können Nitratester auch prophylaktisch zur Prävention oder Reduktion von Angst, zur Schlafunterstützung und/oder zur Wahrnehmungsverstärkung eingesetzt werden.γ-aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the mammalian (including human) central nervous system. GABA acts on three major classes of neurotransmitter receptors, designated Type A (GABA A ), Type B (GABA B ) and Type C (GABA C ). GABA A receptors play an important role in the regulation of many behavioral functions and physiological functions. Thus, drugs that modulate GABA A receptor function are among the most widely used in clinical medicine. For example, drugs that selectively amplify GABA A receptor function (eg, benzodiazepines) are used extensively for anxiety reduction, sedation generation, and sleep induction. Given the importance of this receptor mechanism in clinical medicine, there is a constant search for new chemical entities that modulate the GABA A function. Adverse effects associated with currently available hypnotics include the following: sedative depression and psychomotor impairment; anterograde amnesia and cognitive impairment; Tagangst; recurring insomnia; as well as drug tolerance and physical dependence. Many of these adverse effects, particularly cognitive and psychomotor impairment, are more likely to occur in older people who are frequently prescribed these medicines. We show herein that organic nitrates acting as positive allosteric modulators of the GAGA A receptor function have sedative properties throughout the animal that are comparable to those of known drugs. This effect of organic nitrates has not yet been recognized or reported. Our findings provide direct evidence that nitrate esters are useful as sedatives. Such agents are useful as therapeutics for the treatment of conditions such. Anxiety and pain associated with disease states; and useful as hypnotics. In addition, we report herein that organic nitrates possessing sedative properties may also function as perceptual enhancers and are therefore expected to have a significantly reduced incidence of residual perceptual deterioration and motor deterioration compared to currently available sedative-hypnotic ones Own connections. According to the invention, nitrate esters may also be used prophylactically for the prevention or reduction of anxiety, sleep support and / or perceptual enhancement.

Therapeutische Verbindungen der Erfindung umfassen mindestens eine Nitratgruppe. Die Nitratgruppe(n) kann können gegebenenfalls kovalent an einen Träger (z. B. eine aromatische Gruppe, eine aliphatische Gruppe, ein Peptid, ein Steroid, eine Nukleobase, ein Nukleosid, ein Peptidmimetikum, ein Steroidmimetikum, ein Nukleosidanalogon oder dergleichen) gebunden sein. Zusätzlich zu seiner Funktion als Träger für die Nitratfunktionalität kann es das Trägermolekül der Verbindung ermöglichen, biologische Membranen zu durchqueren und/oder bevorzugt ohne übermäßiges oder vorzeitiges Metabolisieren biodistributiert zu werden. Des Weiteren kann es das Trägermolekül zusätzlich zu seiner Funktion als Träger für die Nitratfunktionalität ermöglichen, dass die Verbindung durch einen Synergismus mit der Nitratfunktionalität verstärkte sedative Wirkungen ausübt.Therapeutic compounds of the invention comprise at least one nitrate group. The nitrate group (s) may optionally be covalently bound to a carrier (eg, an aromatic group, an aliphatic group, a peptide, a steroid, a nucleobase, a nucleoside, a peptide mimetic, a steroid mimetic, a nucleoside analog, or the like) , In addition to its function as a carrier for the Nit In addition, the carrier molecule of the compound may allow it to cross biological membranes and / or be biodistributed, preferably without excessive or premature metabolism. Furthermore, in addition to acting as a carrier for the nitrate functionality, the carrier molecule may allow the compound to exert enhanced sedative effects through synergism with the nitrate functionality.

Unter einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die Formel (Ib) besitzt:

Figure 00100001
in der F2 eine organische Gruppe ist, die in einem cyclischen Ringsystem mit G2 verbunden sein kann und die anorganische Gegenionen enthalten kann, jedoch keine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; und wobei RNN eine C1 – C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1 – C8-Alkylgruppe ist.In one aspect, the invention relates to the use of a nitrate ester for the manufacture of a sedative, wherein the nitrate ester has the formula (Ib):
Figure 00100001
wherein F 2 is an organic group which may be linked to G 2 in a cyclic ring system and which may contain inorganic counterions but is not a nitrate group; E and G 1 are methylene groups; F 1 is H; and G 2 is R N -Z N -; wherein R N is an organic group having an S atom-containing heteroaryl group, wherein the S atom is in β, γ or δ position to a nitrate group as characterized in formula Ib; and Z N is W N mm -X N nn -Y N oo ; wherein mm, nn and oo are 0 or 1 and W N , X N and Y N are NH, NR is NN , CO, O or CH 2 ; and wherein R NN is a C 1 -C 12 -alkyl group, preferably a C 1 -C 8 -alkyl group.

Bevorzugte Verbindungen zur Anwendung in der Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel (Ib) worin F2 eine Nitrogruppe ist, E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom-enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitrogruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; und wobei RNN eine C1 – C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1 – C8-Alkylgruppe ist.Preferred compounds for use in the invention include compounds of formula (Ib) wherein F2 is a nitro group, E and G 1 are methylene groups; F 1 is H; and G 2 is R N -Z N -; wherein R N is an organic group having an S atom-containing heteroaryl group, wherein the S atom is in β, γ or δ position to a nitro group as characterized in formula Ib; and Z N is W N mm -X N nn -Y N oo ; wherein mm, nn and oo are 0 or 1 and W N , X N and Y N are NH, NR is NN , CO, O or CH 2 ; and wherein R NN is a C 1 -C 12 -alkyl group, preferably a C 1 -C 8 -alkyl group.

Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums zur Verfügung, wobei der Nitratester die Formel (II) besitzt:

Figure 00110001
in der m, n und p ganze Zahlen von 0 bis 10 sind; R3,17 jeweils unabhängig für Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A stehen; R1,4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder A stehen, wobei A ausgewählt ist aus einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten cyclischen aliphatischen Gruppierung mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Ring, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen im Ring enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Gruppierung, die eine Verknüpfung aus 0 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen R1 und R3 und/oder zwischen R17 und R4 umfasst, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Verknüpfung enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Ni trat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die Verknüpfungen, ausgewählt aus C=O, C=S und C=NOH enthält, die gegebenenfalls O, S, NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe; einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe; Amino, ausgewählt aus Alkylamino, Dialkylamino, cyclischem Amino, cyclischem Diamino, cyclischem Triamino, Arylamino, Diarylamino und Alkylarylamino; Hydroxy; Alkoxy; und einer substituierten oder unsubstituierten Aryloxygruppe; R2, R5 und R18 gegebenenfalls für Wasserstoff, A oder X-Y stehen; R19 für X-Y steht, wobei X und/oder Y eine Schwefel-enthaltende funktionelle Gruppe umfassen/umfasst und wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1–24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1 – C6-Verknüpfungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten, die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A sind; M für H, Na+, K+, NH4 +, N+HKR11 (4–k), wobei K für 0 bis 3 steht, oder für ein anderes pharmazeutisch annehmbares Gegenion steht; und unter der Maßgabe, dass R4 nicht für H steht, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R3 für Nitratgruppen stehen. Vorzugsweise ist X-Y in diesen Verbindungen SSR5.In another aspect, the invention provides the use of a nitrate ester for the manufacture of a sedative, wherein the nitrate ester has the formula (II):
Figure 00110001
where m, n and p are integers from 0 to 10; R 3.17 are each independently hydrogen, nitrate or A; R 1,4 each independently represents hydrogen or A, wherein A is selected from a substituted or unsubstituted aliphatic group of 1 to 24 carbon atoms in the chain, which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturation in the chain and optionally 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl groups or heterocyclic groups; an unsubstituted or substituted cyclic aliphatic moiety having 3 to 7 carbon atoms in the aliphatic ring, which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturations in the ring and optionally bears 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl or heterocyclic groups; an unsubstituted or substituted aliphatic moiety comprising a linkage of 0 to 5 carbon atoms between R 1 and R 3 and / or between R 17 and R 4 , which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturation in the linkage and optionally 1 to 4 hydroxy, Ni tri, amino, aryl groups or heterocyclic groups carries; a substituted or unsubstituted aliphatic group having from 1 to 24 carbon atoms in the chain containing linkages selected from C = O, C = S and C = NOH, which may optionally contain O, S, NR 6 and unsaturation in the chain and optionally 1 to 4 hydroxyl, nitrate, amino, aryl groups or heterocyclic groups; a substituted or unsubstituted aryl group; a substituted or unsubstituted he terocyclic group; Amino selected from alkylamino, dialkylamino, cyclic amino, cyclic diamino, cyclic triamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino; hydroxy; alkoxy; and a substituted or unsubstituted aryloxy group; R 2 , R 5 and R 18 are optionally hydrogen, A or XY; R 19 is XY, wherein X and / or Y comprises / comprises a sulfur-containing functional group and wherein X is CH 2 , CF 2 , O, NH, NMe, NHOH, N 2 H 3 , S, SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S ( O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , C (O), SO, SO 2 , C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 and Y is CH 3 , CF 2 H, CF 3 , OH, NH 2 , NHR 6 , NR 6 R 7 , CN, NHOH, N 2 H 3 , N 2 H 2 R 13 , N 2 HR 13 R 14 , N 3 , SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M , SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , PO 2 HM, PO 3 M 2 , P (O) (OR 15 ) (OR 16 ), P (O) (OR 16 ) (OM), P (O) (R 15 ) (OR 8 ), P (O) (OM) R 15 , CO 2 H , C (O) R 12 , C (O) (OR 13 ), C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 is or is absent; R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different alkyl or acyl groups containing 1-24 carbon atoms and the 1-4 ONO 2 May contain substituents; or C 1 -C 6 linkages to R 1 -R 4 in cyclic derivatives which may contain 1-4 ONO 2 substituents; or each independently is hydrogen, a nitrate group or A; M is H, Na + , K + , NH 4 + , N + H K R 11 (4-k) , where K is 0 to 3, or another pharmaceutically acceptable counterion; and with the proviso that R 4 is not H when m = n = p = 1 and R 2 , R 18 , R 1 = H and R 17 , R 3 are nitrate groups. Preferably, XY in these compounds is SSR 5 .

Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel (II), in denen jedes aus n und p 1; ist R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1–24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können, oder C1 – C6-Verbindungen zu R1 – R4 in cyclischen Derivaten sind, die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; und R18 für A steht. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, in denen p für 1 steht und R19 für SSR5 steht oder diejenigen, in denen R4 nicht C1 – C3 Alkyl ist, wenn m = n = p = 1; R2, R18 und R1 = H; und R17, R3 Nitratgruppen sind.Preferred compounds for use in the invention include compounds of formula (II) wherein each of n and p is 1; R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different alkyl or acyl groups containing 1-24 carbon atoms and the 1-4 are ONO 2 substituents, or C 1 -C 6 compounds to R 1 -R 4 in cyclic derivatives which may contain 1-4 ONO 2 substituents; and R 18 is A Other preferred compounds of formula (II) are those in which p is 1 and R 19 is SSR 5 or those in which R 4 is not C 1 -C 3 alkyl when m = n = p = 1; R 2 , R 18 and R 1 = H; and R 17 , R 3 are nitrate groups.

Wiederum andere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung in der Erfindung sind diejenigen, in denen R5 für A steht; R1 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H und C1 – C4-Alkylketten, die ein O enthalten können, das R1 und R3 unter Bildung von Pentosyl-, Hexosyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylringen verknüpft, wobei die Ringe gegebenenfalls Hydroxylsubstituenten tragen können; R2 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, einer Nitratgruppe, C1 – C4-Alkylketten, die gegebenenfalls 1–3 Nitratgruppen tragen, und Acylgruppen (-C(O)R5); R7 und R11 gleiche oder verschiedene C1 – C8-Alkyl- oder Alcylgruppen sind R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten und die 1–4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder für C1- oder C2-Verbindungen zu R1 – R3 in cyclischen Derivaten stehen; und M für H, Na+, K+, NH4 + oder N+HkR11 (4–k) steht, wobei k für 0–3 steht.Still other preferred compounds of formula (II) for use in the invention are those in which R 5 is A; R 1 and R 3 are the same or different and are selected from H and C 1 -C 4 -alkyl chains which may contain an O linking R 1 and R 3 to form pentosyl, hexosyl, cyclopentyl or cyclohexyl rings, wherein the rings may optionally bear hydroxyl substituents; R 2 and R 4 are the same or different and are selected from H, a nitrate group, C 1 - C 4 alkyl chains optionally bearing 1-3 nitrate groups, and acyl groups (-C (O) R 5 ); R 7 and R 11 are the same or different C 1 -C 8 alkyl or alcyl groups R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and for alkyl groups containing 1-12 carbon atoms which may contain 1-4 ONO 2 substituents; or for C 1 or C 2 compounds to R 1 - R 3 in cyclic derivatives; and M is H, Na + , K + , NH 4 + or N + H k R 11 (4-k) , where k is 0-3.

Bevorzugte Verbindungen Formel (II), in denen R5 für A steht, beinhalten auch diejenigen, in denen m = 1, n = 1 und p = 1, insbesondere solche, in denen X und/oder Y eine Schwefelenthaltende funktionelle Gruppe enthalten/enthält und in denen X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht und Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt; oder diejenigen Verbindungen der Formel (II), in denen R5 für A steht; m = 1, n = 1 und p = 1; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und für Alkylgruppen, die 1–12 Kohlenstoffatome enthalten oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 oder R3 in cyclischen Derivaten stehen; X für CH2, O, NH, NMe, S, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9 steht; und Y für SO2M, SO3M, SR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt. In weiter bevorzugten Ausführungsformen besitzt eine Verbindung der Erfindung die Formel IIIe, IIIg, IIIh, IIIi, IIIk, IIIl, IIIm, IIIn, IIIq, IIIr, IIIs, IIIu, IIIv, IIIz, IIIab, IIIac, IIIad, IIIae, IIIag, IIIah, IIIai, IIIaj oder IIIam, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:Preferred Compounds Formula (II) in which R 5 is A also include those in which m = 1, n = 1 and p = 1, especially those in which X and / or Y contains / contains a sulfur-containing functional group and X is CH 2 , CF 2 , O, NH, NMe, NHOH, N 2 H 3 , S, SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O ) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , C (O), SO, SO 2 , C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 and Y is CH 3 , CF 2 H, CF 3 , OH , NH 2 , NHR 6 , NR 6 R 7 , CN, NHOH, N 2 H 3 , N 2 H 2 R 13 , N 2 HR 13 R 14 , N 3 , SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O ) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , PO 2 HM, PO 3 M 2 , P (O) (OR 15 ) (OR 16 ), P (O) (OR 16 ) (OM), P (O) (R 15 ) (OR 8 ), P (O) (OM) R 15 , CO 2 H, C (O) R 12 , C (O) (OR 13 ), C (O ) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 is or is absent; or those compounds of the formula (II) in which R 5 is A; m = 1, n = 1 and p = 1; R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are alkyl groups containing 1-12 carbon atoms or C 1 or C 2 compounds R 1 or R 3 are in cyclic derivatives; X is CH 2 , O, NH, NMe, S, SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S ( O) 2 OR 9 stands; and Y is SO 2 M, SO 3 M, SR 7 or SSR 5 or absent. In further preferred embodiments, a compound of the invention has the formula IIIe, IIIg, IIIh, IIIi, IIIk, IIII, IIIm, IIIn, IIIq, IIIr, IIIs, IIIu, IIIv, IIIz, IIIab, IIIac, IIIad, IIIae, IIIag, IIIah , IIIai, IIIaj or IIIam selected from the following compounds:

Figure 00130001
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Unter einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine therapeutische Verbindung der Erfindung durch die folgende Formel (Formel IV) dargestellt:

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in der n = 0, X für CH2 steht oder nicht vorliegt und Y ausgewählt ist aus F, Br, Cl, CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2M, CO2H, CO2R11, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR6, SSR7 oder SSR5 steht. R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 sind unter der Maßgabe wie oben definiert, dass die Verbindung ein Schwefelatom enthält. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen sind R2 und R4 gegebenenfalls H, eine Nitratgruppe oder eine Verbindung zu R5 – R16 in cyclischen Derivaten.In a further aspect of the invention, a therapeutic compound of the invention is represented by the following formula (Formula IV):
Figure 00200002
in which n = 0, X is CH 2 or is absent and Y is selected from F, Br, Cl, CH 3 , CF 2 H, CF 3 , OH, NH 2 , NHR 6 , NR 6 R 7 , CN, NHOH, N 2 H 3 , N 2 H 2 R 13 , N 2 HR 13 R 14 , N 3 , S, SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O ) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , PO 2 HM, PO 3 M 2 , P (O) (OR 15 ) (OR 16 ), P (O) (OR 16 ) (OM), P (O) (R 15 ) (OR 8 ), P (O) (OM) R 15 , CO 2 M, CO 2 H, CO 2 R 11 , C (O) R 12 , C (O) (OR 13 ), C (O) (SR 13 ), SR 6 , SSR 7 or SSR 5 stands. R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are as defined above the compound contains a sulfur atom. In certain preferred embodiments, R 2 and R 4 are optionally H, a nitrate group or a compound to R 5 - R 16 in cyclic derivatives.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen besitzt eine Verbindung der Erfindung die Formel IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVk, IVm, IVn, IVp, IVq, IVr, IVs oder IVt, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist:In certain preferred embodiments a compound of the invention has the formula IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVk, IVm, IVn, IVp, IVq, IVr, IVs or IVt, from the following compounds selected is:

Figure 00210001
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Figure 00220001
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Figure 00230001
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Unter einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung werden Verbindungen gemäß der Erfindung durch die folgende Formel (V) dargestellt:

Figure 00240001
in der R2 gegebenenfalls H oder eine Verbindung zu R5 in cyclischen Derivaten ist, R4 für H oder eine Nitratgruppe steht und R5 wie oben beschrieben ist.In a further aspect of the invention compounds according to the invention are represented by the following formula (V):
Figure 00240001
where R 2 is optionally H or a compound to R 5 in cyclic derivatives, R 4 is H or a nitrate group and R 5 is as described above.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden die Verbindungen der Erfindung durch die folgenden Formeln (Formeln Va–Vba) dargestellt:In certain preferred embodiments The compounds of the invention are represented by the following formulas (Formulas Va-Vba) shown:

Figure 00240002
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Figure 00290001
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Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung neue Verbindungen zur Verfügung, die durch Strukturen der Formel III, der Formel IV und der Formel V dargestellt werden können. Tabelle 1 listet die Daten auf, die zu diesen Verbindungen und anderen Referenzverbindungen gehören, wobei im Stand der Technik anerkannte Charakterisierungstechniken eingesetzt wurden. Des Weiteren stellt die Verbindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine therapeutische Verbindung (Nitratester) der Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfassen.Under In another aspect, the invention provides novel compounds to disposal, those represented by structures of formula III, formula IV and formula V can be represented. Table 1 lists the data related to these connections and others Belong to reference links, in the art recognized characterization techniques were used. Furthermore, the compound represents new pharmaceutical Compositions available, the one therapeutic compound (nitrate ester) of the invention and a pharmaceutically acceptable vehicle.

Figure 00330002
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Figure 00340001
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Figure 00350001
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Figure 00360001
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Man wird bemerken, dass die Struktur einiger der Verbindungen dieser Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome enthält. Dementsprechend versteht es sich, dass die Isomere (z. B. Enantiomere, Diasteriomere), die auf eine derartige Asymmetrie zurückzuführen sind, im Umfang dieser Erfindung enthalten sind. Derartige Isomere können in im Wesentlichen reiner Form durch klassische Trennungstechniken und durch asymmetrische Synthese (siehe beispielsweise Beispiel 21 unten) erhalten werden. Soweit nichts gegenteiliges ausdrücklich angemerkt ist, sollen die hierin genannten Verbindungen dahin ausgelegt werden, dass sie sowohl die R- als auch die S-Stereoisomere an jedem stereogenen Zentrum umfassen.you will notice that the structure of some of the compounds of this Invention contains asymmetric carbon atoms. Accordingly understands it is that the isomers (eg, enantiomers, diastereomers), the are due to such asymmetry, in the scope of this Invention are included. Such isomers may be substantially pure Form through classical separation techniques and through asymmetric ones Synthesis (see for example Example 21 below) can be obtained. Unless otherwise expressly stated, should the compounds herein may be construed to both the R and S stereoisomers on each stereogenic Center include.

In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Verbindung der Erfindung ein Kation (d. h. in bestimmten Ausführungsformen enthält eines aus X oder Y ein Kation, z. B. in der Verbindung der Formel IVb). Wenn die kationische Gruppe ein Proton ist, dann gilt die Verbindung als eine Säure. Wenn das Proton durch ein Metallion oder dessen Äquivalent ersetzt ist, ist die Verbindung ein Salz.In certain embodiments For example, a therapeutic compound of the invention comprises a cation (i.e. H. in certain embodiments contains one of X or Y is a cation, e.g. In the compound of formula IVb). If the cationic group is a proton, then the Compound as an acid. When the proton is replaced by a metal ion or its equivalent, it is the connection a salt.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der therapeutischen Verbindung liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Beispielsweise kann M ein pharmazeutisch annehmbares Alkalimetallkation (z. B. Li, Na, K), ein Ammoniumion, ein Erdalkalimetallkation (z. B. Ca, Ba, Mg), ein höherwertiges Kation oder ein polykationisches Gegenion (z. B. ein Polyammoniumkation) (siehe z. B. Berge et al. (1977)) sein. Man wird erkennen, dass die Stöchiometrie eines anionischen Anteils der Verbindung zu einem salzbildenden Kation in Abhängigkeit von der Ladung des anionischen Anteils der Verbindung und der Ladung des Gegenions variieren wird. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten ein Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, andere Salze werden jedoch auch innerhalb ihres pharmazeutisch annehmbaren Rahmens betrachtet.pharmaceutical acceptable salts of the therapeutic compound are within the scope of the invention. For example, M can be a pharmaceutical acceptable alkali metal cation (e.g., Li, Na, K), an ammonium ion, an alkaline earth metal cation (eg Ca, Ba, Mg), a higher value Cation or a polycationic counterion (eg a polyammonium cation) (see, for example, Berge et al., (1977)). You will realize that the stoichiometry an anionic portion of the compound to a salt-forming Cation in dependence from the charge of the anionic portion of the compound and the charge of the counterion will vary. Preferred pharmaceutically acceptable Salts include a sodium, potassium or calcium salt, others However, salts are also within their pharmaceutically acceptable Frame.

Therapeutische Verbindungen der Erfindung können in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel verabreicht werden. Wie es hierin verwendet wird, beinhaltet ein "pharmazeutisch annehmbares Vehikel" ein beliebiges und sämtliche Lösungsmittel, Exzipientien, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakterielle und fungizide Mittel, isotonische Mittel und absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen, die mit der Aktivität der Verbindung kompatibel sind und die für den Patienten physiologisch annehmbar sind. Ein Beispiel eines pharmazeutisch annehmbaren Vehikels ist gepufferte normale Kochsalzlösung (0,15 M NaCl). Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Stand der Technik gut bekannt. Sofern ein beliebiges herkömmliches Medium oder Mittel nicht mit der therapeutischen Verbindung inkompatibel ist, ist seine Verwendung in den pharmazeutischen Verabreichungen geeigneten Zusammensetzungen vorgesehen. Ergänzende aktive Verbindungen können ebenso in die Zusammensetzungen eingearbeitet sein.Therapeutic compounds of the invention may be administered in a pharmaceutically acceptable vehicle. As used herein, a "pharmaceutically acceptable vehicle" includes any and all solvents, excipients, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents and absorption delaying agents, and the like that are compatible with the activity of the compound and are useful in the art Patients are physiologically acceptable. An example of a pharmaceutically acceptable vehicle is buffered normal saline (0.15 M NaCl). The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. So unless any conventional medium or agent is incompatible with the therapeutic compound, its use in pharmaceutical compositions is intended to provide suitable compositions. Supplementary active compounds may also be incorporated in the compositions.

Träger- oder Substituentengruppierungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können ebenso Gruppierungen beinhalten, die es einer therapeutischen Verbindung gestatten, selektiv an ein Zielorgan abgegeben zu werden. Beispielsweise kann die Abgabe einer therapeutischen Verbindung an das Gehirn durch eine Trägergruppierung verstärkt werden, wobei entweder ein aktiver oder ein passiver Transport (eine "Targeting-Gruppierung") eingesetzt wird. Zur Veranschaulichung kann das Trägermolekül eine Redox-Gruppierung sein, wie es beispielsweise in den US-Patentschriften 4 540 654 und 5 389 623, beide von Bodor, beschrieben ist. Diese Patenschriften beschreiben mit Dihydropyridingruppierungen verknüpfte Wirkstoffe, die in das Gehirn eintreten können, wo sie zu einer geladenen Pyridiniumspezies oxidiert werden, die in das Gehirn eingeschlossen wird. Auf diese Weise akkumulieren die Wirkstoffe im Gehirn. Andere Trägergruppierungen beinhalten Verbindungen wie Aminosäuren oder Thyroxin, die in vivo passiv oder aktiv transportiert werden können. Eine derartige Trägergruppierung kann in vivo metabolisch entfernt werden oder sie kann als Teil einer aktiven Verbindung intakt bleiben. Strukturelle Mimetika von Aminosäuren (und anderen aktiv transportierten Gruppierungen), einschließlich Peptidomimetika, sind ebenso in der Erfindung nützlich. Wie er hierin verwendet wird, soll der Begriff "Peptidomimetikum" Peptidanaloga einschließen, die als geeignete Ersatzstoffe für Peptide in Wechselwirkungen mit beispielsweise Rezeptoren und Enzymen dienen. Das Peptidomimetikum muss nicht nur eine Affinität sondern auch eine Wirksamkeit und Substratfunktion besitzen. Ein Peptidomimetikum zeigt nämlich Funktionen eines Peptids ohne Beschränkung der Struktur auf Aminosäurebestandteile. Peptidomimetika, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung, sind in Morgan et al., (1989) "Approaches to the discovery of non-peptide ligands for peptide receptors and peptidases", in Annual Reports in Medicinal Chemistry (Vinick, F. J., Herausgeber), S. 243-252, Academic Press, San Diego, CA., beschrieben. Viele Targeting-Gruppierungen sind bekannt und diese beinhalten beispielsweise Asialoglycoproteine (siehe z. B. Wu, US-Patent 5 166 320) und andere Liganden, die via Rezeptor-vermittelnde Endocytose in Zellen transportiert werden (hinsichtlich weiterer Beispiele für Targeting-Gruppierungen, die kovalent oder nicht-kovalent an ein Zielmolekül gebunden sein können, sei auf den folgenden Text verwiesen).Carrier or Substituent moieties useful in the present invention can as well Groupings that make it a therapeutic compound allow to be delivered selectively to a target organ. For example may be the delivery of a therapeutic compound to the brain a carrier grouping reinforced using either active or passive transport (a "targeting grouping"). By way of illustration, the carrier molecule can be a redox moiety, as described, for example, in US Pat. Nos. 4,540,654 and 5 389 623, both by Bodor. These sponsorships describe active substances linked to dihydropyridine groups, that can enter the brain, where they are oxidized to a charged Pyridiniumspezies, the is trapped in the brain. Accumulate in this way the active ingredients in the brain. Other carrier groupings include Compounds like amino acids or thyroxine, which can be passively or actively transported in vivo. A such carrier grouping can be metabolically removed in vivo or may be part of it remain active in an active connection. Structural mimetics of amino acids (and other actively-transported moieties), including peptidomimetics, are also useful in the invention. As used herein, the term "peptidomimetic" is intended to include peptide analogs which as suitable substitutes for peptides in interactions with, for example, receptors and enzymes. The peptidomimetic must have not only an affinity but also an efficacy and have substrate function. A peptidomimetic shows functions a peptide without restriction the structure on amino acid components. peptidomimetics Methods for their preparation and use are described in Morgan et al., (1989) "Approaches to the discovery of non-peptide ligands for peptide receptors and peptidases ", in Annual Reports in Medicinal Chemistry (Vinick, F.J., Ed.), pp. 243-252, Academic Press, San Diego, CA. Many targeting groupings are known and these include, for example, asialoglycoproteins (see, for example, Wu, US Patent 5,166,320) and other ligands via Receptor-mediating endocytosis can be transported in cells (for further examples of targeting groupings, which are covalently or non-covalently bound to a target molecule could be, please refer to the following text).

Der Begriff "Patient" soll lebende Organismen beinhalten, bei denen Schmerz auftreten kann. Beispiele für Patienten beinhalten Menschen, Menschenaffen, Affen, Kühe, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten und transgene Spezies von diesen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an einen zu behandelnden Patienten kann unter Verwendung bekannter Verfahrensweisen bei Dosierungen und über Zeiträume erfolgen, die zur Bewirkung von Sedierung an dem Patienten wirksam sind. Eine wirksame Menge der therapeutischen Verbindung, die notwendig ist um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, kann nach Faktoren wie dem Patienten, dem Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten und der Fähigkeit der therapeutischen Verbindung, Sedierung an dem Patienten zu bewirken, schwanken. Dosierungssysteme können so eingestellt werden, dass sie für die optimale therapeutische Reaktion sorgen. Beispielsweise können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann anteilig reduziert werden, wie es durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation indiziert ist. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines wirksamen Dosisbereichs für eine therapeutische Verbindung der Erfindung (z. B. Va) liegt zwischen 0,5 und 5000 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise zwischen 50 und 1000 mg/kg/Tag und stärker bevorzugt zwischen 250 und 750 mg/kg/Tag. In einer wässrigen Zusammensetzung liegen bevorzugte Konzentrationen an aktiver Verbindung (d. h. die therapeutische Verbindung, die Schmerz lindern kann) zwischen 5 und 500 mM, stärker bevorzugt zwischen 10 und 100 mM und noch stärker bevorzugt zwischen 20 und 50 mM.Of the The term "patient" is intended to mean living organisms include pain that can occur. Examples of patients include humans, apes, monkeys, cows, sheep, goats, dogs, Cats, mice, rats and transgenic species of these. The administration of the compositions according to the invention A patient to be treated can be identified using known methods Procedures are done at dosages and over periods of time to effect of sedation on the patient are effective. An effective amount the therapeutic compound necessary for a therapeutic Effect can depend on factors such as the patient, age, Sex and weight of the patient and the ability of the therapeutic Compound causing sedation on the patient will fluctuate. dosing systems can be adjusted so that they are optimal for therapeutic Provide a response. For example, several divided doses Every day be administered or the dose may be proportionately reduced, as indicated by the requirements of the therapeutic situation is. A non-limiting Example of Effective Dose Range for a Therapeutic Compound of the invention (eg Va) is between 0.5 and 5000 mg / kg body weight / day, preferably between 50 and 1000 mg / kg / day and more preferred between 250 and 750 mg / kg / day. In an aqueous composition preferred concentrations of active compound (i.e., the therapeutic Compound that can relieve pain) between 5 and 500 mM, more preferred between 10 and 100 mM and even more preferably between 20 and 50 mM.

Gemäß der Erfindung sollen die therapeutischen Verbindungen an einen Patienten auf einem Weg verabreicht werden, der eine Sedierung bewirkt. Geeignete Verabreichungswege beinhalten sublingual, oral, bukkal, transdermal, nasal, subkutan, intraokular, intravenös, intramuskulär und intraperitoneal (z. B. durch Injektion), sind jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Verabreichungswege sind oral und transdermal. Die therapeutischen Verbindungen können mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel verabreicht werden. In Abhängigkeit vom Verabreichungsweg kann die aktive Verbindung in ein Material eingehüllt sein um die Verbindung vor der Wirkung von Säuren, Enzymen und anderen natürlichen Bedingungen zu schützen, die die Verbindung inaktivieren können.According to the invention The therapeutic compounds should be administered to a patient at one Be administered, which causes sedation. Suitable routes of administration include sublingual, oral, buccal, transdermal, nasal, subcutaneous, intraocular, intravenous, intramuscularly and intraperitoneally (eg, by injection), but are not limited. Preferred routes of administration are oral and transdermal. The therapeutic Connections can with a pharmaceutically acceptable vehicle. In dependence The route of administration may be the active compound in a material shrouded be around the compound from the action of acids, enzymes and other natural To protect conditions which can disable the connection.

Therapeutische Verbindungen der Erfindung können zur Gewährleistung einer geeigneten Verteilung in vivo formuliert werden. Beispielsweise schließt die Blut-Hirnschranke (BBB) viele hochgradig hydrophile Verbindungen aus. Um zu gewährleisten, dass die therapeutischen Verbindungen der Erfindung die BBB passieren, können sie beispielsweise in Liposomen formuliert werden. Hinsichtlich Verfahren zur Herstellung von Liposomen sei beispielsweise auf die US-Patentschriften 4 522 811, 5 374 548 und 5 399 331 verwiesen. Die Liposomen können eine oder mehrere Gruppierungen umfassen, die selektiv in spezifische Zellen oder Organe transportiert werden ("Targeting-Gruppierungen"), was auf diese Weise für eine gezielte Wirkstoffabgabe sorgt (siehe beispielsweise Ranade et al., 1989). Exemplarische Targeting-Gruppierungen beinhalten Folat oder Biotin (siehe z. B. US-Patent 5 416 016 von Low et al.); Mannoside (Umezawa et al., 1988); Antikörper (Bloeman et al., 1995; Owais et al., 1995); einen Rezeptor für Oberflächen-aktives Protein A (Briscoe et al., 1995). In einer bevorzugten Ausführungsform sind die therapeutischen Verbindungen der Erfindung in Liposomen formuliert; in einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließen die Liposomen eine Targeting-Gruppierung ein.Therapeutic compounds of the invention may be formulated to ensure proper distribution in vivo. For example, the blood-brain barrier (BBB) excludes many highly hydrophilic compounds. For example, to ensure that the therapeutic compounds of the invention pass BBB, they can be formulated into liposomes. With regard to methods for the preparation of liposomes, reference is made, for example, to US Pat. Nos. 4,522,811, 5,374,548 and 5,399,331. The Liposomes may include one or more moieties that are selectively transported into specific cells or organs ("targeting moieties"), thus providing targeted drug delivery (see, for example, Ranade et al., 1989). Exemplary targeting moieties include folate or biotin (see, for example, U.S. Patent 5,416,016 to Low et al.); Mannosides (Umezawa et al., 1988); Antibodies (Bloeman et al., 1995; Owais et al., 1995); a receptor for surface active protein A (Briscoe et al., 1995). In a preferred embodiment, the therapeutic compounds of the invention are formulated in liposomes; In a more preferred embodiment, the liposomes include a targeting moiety.

Die Abgabe und die in vivo-Verteilung können ebenso durch Änderung einer anionischen Gruppe der Verbindungen der Erfindung beeinträchtigt werden. Beispielsweise können anionische Gruppen wie Phosphonat oder Carboxylat verestert werden, um Verbindungen mit wünschenswerten pharmakogenetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, Bioverteilungseigenschaften oder anderen Eigenschaften zu liefern. Exemplarische Verbindungen beinhalten IVl und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon.The Levels and in vivo distribution can also be changed an anionic group of the compounds of the invention. For example, you can anionic groups such as phosphonate or carboxylate are esterified, to make connections with desirable pharmacogenetic and pharmacodynamic properties, biodistribution properties or to supply other properties. Exemplary connections include IVI and pharmaceutically acceptable salts or esters thereof.

Zur Verabreichung einer therapeutischen Verbindung gemäß einer anderen als der parenteralen Verabreichung ist es notwendig, die Verbindung mit einem Material zu überziehen, das ihre Inaktivierung verhindert, oder die Verbindung mit einem derartigen Material zusammen zu verabreichen. Beispielsweise kann eine therapeutische Verbindung an einen Patienten in einem geeigneten Träger, z. B. in Liposomen oder einem Verdünnungsmittel, verabreicht werden. Pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel beinhalten Kochsalzlösung und wässrige Pufferlösungen. Liposomen beinhalten Wasser-in-Öl-in-Wasser-CGF-Emulsionen sowie herkömmliche Liposomen (Strejan et al., J. Neuroimmunol. (1984) 7, 27).to Administration of a therapeutic compound according to a other than parenteral administration, it is necessary to To coat compound with a material that their inactivation prevents, or the connection with such a material together to administer. For example, a therapeutic compound to a patient in a suitable carrier, e.g. B. in liposomes or a diluent, be administered. Pharmaceutically acceptable diluents include saline and watery Buffer solutions. Liposomes include water-in-oil-in-water CGF emulsions as well as conventional Liposomes (Strejan et al., J. Neuroimmunol. (1984) 7, 27).

Eine therapeutische Verbindung kann ebenso parenteral verabreicht werden (z. B. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal, intraspinal oder intracerebral). Dispersionen können in Glycerin, flüssigem Polyethylenglykol, Lactose, Dextrose und Gemischen davon sowie in Ölen hergestellt werden. Unter herkömmlichen Bedingungen für Lagerung und Verwendung können diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel enthalten um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für einen injizierbaren Einsatz geeignet sind, beinhalten sterile wässrige Lösungen (sofern wasserlöslich) oder Dispersionen und stabile Pulver zur improvisierten Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In jedem Fall muss die Zusammensetzung steril sein und sie muss zu dem Ausmaß flüssig sein, dass eine einfache Injizierbarkeit mit einer Spritze vorliegt. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und sie muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze konserviert sein. Das Vehikel kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, wobei beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, Dextrose und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthalten sind. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, z. B. Lecithin, durch das Beibehalten der erforderlichen Partikelgröße im Falle einer Dispersion und durch die Verwendung von Oberflächen-aktiven Stoffen beibehalten werden.A therapeutic compound may also be administered parenterally (eg, intramuscularly, intravenously, intraperitoneal, intraspinal or intracerebral). Dispersions can be in Glycerol, liquid Polyethylene glycol, lactose, dextrose and mixtures thereof and in oils become. Under conventional conditions for storage and use can These preparations contain a preservative for growth of microorganisms to prevent. Pharmaceutical compositions, the for suitable for injectable use, include sterile aqueous solutions (if provided) water soluble) or dispersions and stable powders for improvised production sterile injectable solutions or dispersions. In any case, the composition must be sterile be and she must be fluid to the extent that a simple injectability with a syringe is present. she must be stable under the conditions of manufacture and storage and it must be against the contaminating action of microorganisms how bacteria and fungi are conserved. The vehicle may be a solvent or a dispersion medium, for example water, ethanol, Polyol (for example, glycerol, propylene glycol, dextrose and liquid polyethylene glycol and the like), suitable mixtures thereof and vegetable oils are. The appropriate fluidity For example, by the use of a coating, for. As lecithin, by maintaining the required particle size in the case a dispersion and through the use of surface-active Substances are retained.

Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Ascorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, erzielt werden. In einigen Fällen wird es bevorzugt sein, dass isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid oder Polyalkohole wie Mannitol und Sorbitol in der Zusammensetzung enthalten sind. Eine anhaltende Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann etwa durch ein in der Zusammensetzung enthaltenes Mittel bewirkt werden, das die Absorption verzögert, z. B. Aluminiummonostearat oder Gelatine.The Preventing the action of microorganisms can be due to various antibacterial and fungicidal agents, e.g. Parabens, chlorobutanol, Phenol, ascorbic acid, Thimerosal and the like can be achieved. In some cases it is preferable that isotonic agents, for example, sugars, Sodium chloride or polyalcohols such as mannitol and sorbitol in the Composition are included. A sustained absorption of the injectable Compositions may include, for example, a compound contained in the composition Be effected, which delays the absorption, z. B. aluminum monostearate or gelatin.

Sterile injizierbare Lösungen können hergestellt werden, indem eine therapeutische Verbindung in der erforderlichen Menge in ein geeignetes Lösungsmittel mit einem Ingrediens oder einer Kombination von Ingredientien, die voranstehend aufgelistet sind, wie es erforderlich ist, eingearbeitet wird und nachfolgend einer Filtersterilisation unterzogen wird. Im Allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem die therapeutische Verbindung in ein steriles Vehikel eingearbeitet wird, das ein basisches Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Ingredientien aus den oben Aufgelisteten enthält. Im Falle steriler Pulver zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Verfahren zur Herstellung Vakuumtrocknen und Gefriertrocknen, die ein Pulver des aktiven Ingrediens (d. h. der therapeutischen Verbindung) und beliebiger zusätzlicher erwünschter Ingredientien aus einer zuvor steril filtrierten Lösung davon ergeben.sterile injectable solutions can be prepared by adding a therapeutic compound in the required Amount in a suitable solvent with an ingredient or a combination of ingredients, the listed above are incorporated as required and is subsequently subjected to a filter sterilization. In general, dispersions are prepared by adding the therapeutic compound is incorporated into a sterile vehicle which is a basic dispersion medium and the required other ingredients from those listed above contains. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions are the preferred methods for producing vacuum drying and Freeze-drying comprising a powder of the active ingredient (i.e. therapeutic compound) and any additional desired Ingredients from a previously sterile filtered solution thereof result.

Eine therapeutische Verbindung kann beispielsweise mit einem inerten Lösungsmittel oder einem assimilierbaren essbaren Träger oral verabreicht werden. Eine therapeutische Verbindung und andere Ingredientien können ebenso in einer Gelatinekapsel mit harter oder weicher Schale eingeschlossen sein, zu Tabletten komprimiert sein oder direkt in die Nahrung des Patienten eingearbeitet sein. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann eine therapeutische Verbindung in Exzipientien eingearbeitet sein und in Form ingestierbarer Tabletten, buckaler Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Sirups, Oblaten und dergleichen eingesetzt werden. Der prozentuale Anteil der therapeutischen Verbindung in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich schwanken. Die Mengen der therapeutischen Ver bindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.A therapeutic compound can be orally administered, for example, with an inert solvent or an assimilable edible carrier. A therapeutic compound and other ingredients may also be included in a hard or soft shell gelatin capsule to tablet be compressed or incorporated directly into the patient's diet. For oral therapeutic administration, a therapeutic compound may be incorporated in excipients and used in the form of ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers and the like. The percentage of therapeutic compound in the compositions and formulations may, of course, vary. The amounts of therapeutic compound in such therapeutically useful compositions is such that a suitable dosage is obtained.

Insbesondere ist es vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform zur Erleichterung der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Wie hierin verwendet bezieht sich eine Dosierungseinheitsform auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für die zu behandelnden Patienten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge der therapeutischen Verbindung, die so berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Vehikel enthält. Die Spezifizierung für die Dosierungseinheitsformen der Erfindung wird durch (a) die einzigartigen Charakteristika der therapeutischen Verbindung und die zu erzielende spezielle therapeutische Wirkung und (b) die Einschränkungen, die dem Stand der Technik bezüglich des Compoundierens einer derartigen therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz und Entzündung an Patienten oder zur Bewirkung von Sedierung inhärent sind, diktiert und ist direkt davon abhängig.Especially it is advantageous to use parenteral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage to formulate. As used herein, a dosage unit form refers on physically discrete units as uniform dosages for the too treating patients, each unit being a predetermined one Amount of the therapeutic compound that is calculated so that you the desired achieved therapeutic effect, in conjunction with the required contains pharmaceutical vehicle. The specification for the dosage unit forms of the invention are characterized by (a) the unique Characteristics of the therapeutic compound and the achievable specific therapeutic effect and (b) the limitations, the prior art with respect to the Compounding such a therapeutic composition for the treatment of pain and inflammation in patients or for Inherent effect of sedation are dictated and directly dependent on it.

Eine therapeutische Zusammensetzung kann in einer Form zur zeitlichen Freisetzung oder Depotform verabreicht werden um eine zeitlich anhaltende Freisetzung einer therapeutischen Verbindung zu erhalten. Eine therapeutische Verbindung der Erfindung kann ebenso transdermal verabreicht werden (z. B. durch Darreichung einer therapeutischen Verbindung mit einem geeigneten Träger, in Patch-Form oder in einer Salbe oder Creme).A Therapeutic composition may be in a temporal form Release or depot form administered by a time-lapse To obtain release of a therapeutic compound. A therapeutic Compound of the invention may also be administered transdermally (eg by administering a therapeutic compound with a suitable carrier, in patch form or in an ointment or cream).

Aktive Verbindungen sollen in einer therapeutisch wirksamen Dosierung verabreicht werden, die ausreichend ist, die Sedierung in einem Patienten zu beeinflussen. Die Fähigkeit einer Verbindung, Sedierung zu bewirken, kann anhand von Modellsystemen bewertet werden, durch die eine Prognose bezüglich einer nutzbaren Sedierung in der Behandlung humaner Erkrankungen getroffen werden kann, wie im Stand der Technik bekannte Tiermodellsysteme (einschließlich z. B. der Verlust des Aufrichtreflexes bei der Maus, wie oben beschrieben worden ist, siehe unten). Die Bewertung kann auch durch in vitro-Methoden erfolgen (einschließlich z. B. der Modulierung der Aktivität von GABAA-Rezeptoren wie voranstehend und im Folgenden beschrieben, siehe unten).Active compounds should be administered in a therapeutically effective dosage sufficient to affect sedation in a patient. The ability of a compound to effect sedation can be evaluated by model systems that can be used to predict useful sedation in the treatment of human disease, such as animal model systems known in the art (including, for example, loss of the righting reflex in the mouse as described above, see below). Evaluation may also be by in vitro methods (including, for example, modulating the activity of GABA A receptors as described above and below, see below).

Das Überwachen der klinischen Erscheinungsformen einer Krankheit kann bei der Beurteilung der sedativen Wirksamkeit einer Verbindung der Erfindung nützlich sein.Monitoring The clinical manifestations of a disease may be considered in the assessment the sedative activity of a compound of the invention.

Das Behandeln oder Lindern von Schmerz kann das Bewirken von Analgesie, das Bewirken von Sedierung, das Inhibieren oder die Prävention von Inflammation und/oder das Verbessern der Erscheinungsformen oder der Auswirkung schmerzinduzierender Stimuli beinhalten. Das Modulieren eines biologischen Prozesses, wie die biologischen Spiegel von cGMP oder CAMP oder die Aktivität löslicher GCase, beinhaltet die Regulierung von Erhöhungen und Senkungen in einer derartigen Aktivität und Inhibierung, Verstärkung, Agonismus oder Antagonismus des biologischen Prozesses.The Treating or relieving pain can cause analgesia, causing sedation, inhibiting or preventing Inflammation and / or improving manifestations or the effect of pain-inducing stimuli. The Modulating a biological process, such as the biological levels of cGMP or CAMP or the activity of soluble GCase, involves regulation of elevations and decreases in such activity and inhibition, enhancement, agonism or antagonism of the biological process.

Bestimmte Verbindungen zur Verwendung in den Methoden der Erfindung sind im Handel erhältlich, wohingegen andere neue Verbindungen sind (diesbezüglich sei auf das Nachfolgende und die gleichzeitig anhängige Anmeldung USSN 09/267 379 der Anmelderin, eingereicht am 15. März 1999, verwiesen). Beide Arten können durch im Stand der Technik bekannte Standardtechniken synthetisiert werden. Im Allgemeinen können Nitratester aus dem entsprechenden Alkohol, Oxiran oder Alken durch Standardmethoden hergestellt werden, die die folgenden enthalten: Nitrierung von Alkoholen und Oxiranen in gemischten wässrig/organischen Lösungsmitteln unter Verwendung von Gemischen aus Salpetersäure und Schwefelsäure und/oder deren Salzen unter Temperaturkontrolle (siehe Yang et al., 1996); Nitrierung von Alkoholen und Oxiranen in Essigsäureanhydrid unter Verwendung von Salpetersäure oder ihren Salzen mit oder ohne zugegebenem Säurekatalysator unter Temperaturkontrolle (siehe z. B. Louw et al., 1976); Nitrierung eines Alkohols mit einem Nitroniumsalz, z. B. einem Tetrafluorborat; Nitrierung eines Alkens mit Thaliumnitrat in einem geeigneten Lösungsmittel (Ouellette et al., 1976). Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch wie im Folgenden beschrieben hergestellt werden.Certain Compounds for use in the methods of the invention are in Commercially available, whereas other new connections are (in this regard, see the following and the co-pending ones Applicant's USSN 09 / 267,379 filed Mar. 15, 1999, ) Directed. Both types can synthesized by standard techniques known in the art become. In general, you can Nitrate esters from the corresponding alcohol, oxirane or alkene Standard methods that contain the following: Nitration of alcohols and oxiranes in mixed aqueous / organic solvents using mixtures of nitric acid and sulfuric acid and / or their salts under temperature control (see Yang et al., 1996); Nitration of alcohols and oxiranes in acetic anhydride using of nitric acid or their salts with or without added acid catalyst under temperature control (see, eg, Louw et al., 1976); Nitration of an alcohol with a Nitronium salt, z. B. a tetrafluoroborate; Nitration of an alkene with thalium nitrate in a suitable solvent (Ouellette et al., 1976). Compounds of the present invention may also be described as follows getting produced.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter und sollen in keiner Hinsicht einschränkend sein.The The following examples further illustrate the present invention and are not intended to be limiting in any way.

BeispieleExamples

Beispiel 1: Charakterisierung der GuanylylcyclaseaktivierungExample 1: Characterization the guanylyl cyclase activation

Die Aktivierung löslicher Guanylylcyclase (GCase) durch die Nitrate IIIm, IVa, IVb, IVd, IVe, IVf IVg, IVj, Va, Vb und GTN wurde unter Einsatz eines teilweise gereinigten Enzyms, das frisch aus der 105.000 g-Überstandsfraktion von Rattenaortahomogenaten hergestellt worden war, und unter Verwendung der durch Bennett et al. (1992) beschriebenen Radioimmunoassay-Methode untersucht. Die Dosis-Wirkungs-Kurven wurden für die GCase-Aktivierung durch die Nitrate IVa, IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVj und GTN in Gegenwart und Abwesenheit von Cystein und Dithiothreitol (DTT; beides 2 mM) erhalten. In allen Fällen wurden die Daten auf die maximale GTN-Wirkung, durchgeführt an identischen GCase-Präparaten, normalisiert. Experimentelle Inkubationen wurden 10 min. lang bei 37°C durchgeführt. Die Daten für IVd sind in 1 zusammengefasst. Die GCase-Assaydaten zeigen, dass IVd GCase mit einem submillimolaren EC-50 (effektive Konzentration für 50% der maximalen Wirkung) aktiviert, ohne dass ein zugesetztes Thiol vorliegt. Dies steht im Gegensatz zu GTN, das zugegebenes Cystein erfordert.The activation of soluble guanylyl cyclase (GCase) by the nitrates IIIm, IVa, IVb, IVd, IVe, IVf IVg, IVj, Va, Vb and GTN was accomplished using a partially purified enzyme prepared fresh from the 105,000 g supernatant fraction of rat aorta homogenates and using the methods described by Bennett et al. (1992) radioimmunoassay method described. Dose-response curves were obtained for GCase activation by nitrates IVa, IVb, IVd, IVe, IVf, IVg, IVj and GTN in the presence and absence of cysteine and dithiothreitol (DTT, both 2 mM). In all cases, the data were normalized to the maximum GTN effect performed on identical GCase preparations. Experimental incubations were 10 min. long at 37 ° C performed. The data for IVd are in 1 summarized. The GCase assay data show that IVd activates GCase with a submillimolar EC-50 (effective concentration for 50% of maximum effect) with no added thiol. This is in contrast to GTN, which requires added cysteine.

Die Verbindung IVd aktiviert auch GCase in Anwesenheit von DTT, im Gegensatz zu GTN, bei dem dies rätselhafterweise nicht der Fall ist. Relativ zu GTN selbst wurde ein weiter Wirksamkeitsbereich für diese neuen Nitratester beobachtet. In diesem Assay wurde bei den eingesetzten Konzentrationen an Nitrat durch Glycerinmononitrate keine Aktivierung von GCase beobachtet.The Compound IVd also activates GCase in the presence of DTT, in contrast to GTN, in which, mysteriously not the case. Relative to GTN itself, a broader range of efficacy has emerged for these new ones Nitrate ester observed. In this assay was used in the Levels of nitrate due to glycerol mononitrate no activation observed by GCase.

Die in vitro-Aktivierung von GCase durch einige dieser organischen Nitrate erfolgt durch Freisetzung von NO, weil in Gegenwart von Cystein eine erhebliche Menge an NO in Geschwindigkeiten freigesetzt wird, die amperometrisch unter Verwendung der durch Artz und Thatcher (1998) beschriebenen Methode messbar sind. Im Vergleich setzt Nitroglycerin, das nach gegenwärtiger Auffassung von anderen Fachleuten nur als ein therapeutisches NO-Donoragens fungiert, weder in Abwesenheit noch Anwesenheit von Cystein NO mit einer amperometrisch messbaren Geschwindigkeit frei. Relative Geschwindigkeiten für die NO-Freisetzung bei 37°C und pH 7,4 in der Gegenwart von Cystein (2 mM) aus den Nitraten Vj, Vu, Vi, Vh, Vg, Vf und Ve (1 mM) betrugen 1,0, 1,0, 1,8, 0, 1,2, 0,5 bzw. 1,8. Auf diese Weise kann eine strukturelle Modifizierung dieser organischen Nitrate dazu eingesetzt werden, ihre Fähigkeit, NO freizusetzen, zu kontrollieren und auch die GCase-Aktivität zu modulieren.The in vitro activation of GCase by some of these organic nitrates takes place by release of NO, because in the presence of cysteine a significant amount of NO is released at speeds that amperometrically using the by Artz and Thatcher (1998) method described are measurable. By comparison, nitroglycerin, that after present View of other professionals as just a therapeutic NO donor agent, neither in the absence nor presence of cysteine NO with an amperometric measurable speed free. Relative rates for NO release at 37 ° C and pH 7.4 in the presence of cysteine (2 mM) from the nitrates Vj, Vu, Vi, Vh, Vg, Vf and Ve (1 mM) were 1.0, 1.0, 1.8, 0, 1.2, 0.5 or 1.8. In this way, a structural modification of this organic nitrates are used to enhance their ability to Release NO, control and also modulate GCase activity.

Zum Test für mögliche Unterschiede in der GCase-Aktivierung durch Nitrate wurden die Wirkungen von IIIm, IVh, Va, Vb und GTN in Gehirn- und Gefäßgewebe untersucht. IVh besaß keine Wirkung auf die GCase-Aktivität in Rattenaorta oder Rattenhippocampus (2). IIIm besaß eine höhere Wirksamkeit hinsichtlich der Stimulierung der GCase-Aktivität im Vergleich zu GTN sowohl bei Rattenaorta als auch bei Rattenhippocampus (2). Man fand, dass Vb hinsichtlich Wirksamkeit und Stärke der Aktivierung von GCase sowohl bei Rattenaorta als auch bei Rattenhippocampus äquivalent zu GTN war (3). Man fand, dass Va eine höhere Wirksamkeit, jedoch eine gleiche Stärke im Vergleich zu GTN bei Rattenaorta aufwies (3a). Im Gegensatz dazu besaß Va eine höhere Wirksamkeit und eine höhere Stärke hinsichtlich der Stimulierung von GCase bei Rattenhippocampus (3b). Diese Daten zeigen, dass Nitrate verschiedene Wirkungen hinsichtlich der GCase-Aktivierung aufweisen, die sowohl von der Struktur der Verbindung als auch vom Gewebe abhängen, das hinsichtlich GCase-Aktivität untersucht worden ist, was die Auffassung unterstützt, dass die durch GCase-Aktivierung hervorgerufenen Wirkungen der Nitrate, z. B. Analgesie und Vasodilation, trennbar sind und in gewebespezifischer und/oder aktivitätsspezifischer Weise durch geeignete Wahl eines organischen Nitrats reguliert werden können.To test for possible differences in nitrate GCase activation, the effects of IIIm, IVh, Va, Vb, and GTN in brain and vascular tissues were examined. IVh had no effect on GCase activity in rat aorta or rat hippocampus ( 2 ). IIIm was more effective in stimulating GCase activity compared to GTN in both rat aorta and rat hippocampus ( 2 ). Vb was found to be equivalent to GTN in both rat aortic and rat hippocampal efficacy and severity of activation of GCase ( 3 ). Va was found to have higher potency but equal strength compared to GTN in rat aorta ( 3a ). In contrast, Va had higher potency and higher potency in stimulating GCase in rat hippocampus ( 3b ). These data indicate that nitrates have several effects on GCase activation that depend on both the structure of the compound and the tissue that has been assayed for GCase activity, supporting the view that GCase activation-induced effects the nitrates, z. As analgesia and vasodilation, are separable and can be regulated in a tissue-specific and / or activity-specific manner by suitable choice of an organic nitrate.

Als weitere Beispiele des Potentials zur Modulierung von Stärke, Wirksamkeit und Gewebeselektivität bezüglich der Aktivierung von GCase durch Wahl eines geeigneten organischen Nitrats wurden die Nitrate Va und Vt an Gehirn- und Gefäßgewebe untersucht. In Gegenwart (+) und Abwesenheit (–) von 1 mM Cystein wurden die Stärke (EC-50-Werte) und die Wirksamkeit (maximale Aktivierung) hinsichtlich der Aktivierung von GCase aus Rattenhippocampus gemessen (Tabelle 2).When other examples of the potential for modulating strength, effectiveness and tissue selectivity with respect to Activation of GCase by choice of a suitable organic nitrate The nitrates Va and Vt were examined on brain and vascular tissue. In present (+) and absence (-) of 1 mM cysteine were the starch (EC-50 values) and efficacy (maximum activation) in terms of activation of rat hippocampal GCase (Table 2).

Figure 00470001
Figure 00470001

Beispiel 2: Charakterisierung der Akkumulation von cyclischem GMPExample 2: Characterization the accumulation of cyclic GMP

Zur weiteren Ausweitung der GCase-Daten wurden die Wirkungen der Nitrate Va, IIIm, Vb, Vc und IVk auf die Akkumulierung von cyclischem GMP in intakter isolierter Rattenaorta untersucht (4, 5). Brustaortastreifen wurden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten präpariert (Charles-River, Canada), wie in McGuire et al. (1994) und Stewart et al. (1989) beschrieben. Die Gewebe wurden mit Phenylephrin (0,1 μM) submaximal kontrahiert und 1 min. lang verschiedenen Konzentrationen an Wirkstoff ausgesetzt. Die Akkumulierung von cyclischem GMP wurde unter Verwendung der durch Bennett et al. (1992) beschriebenen Radioimmunoassay-Methode bestimmt. Bei Konzentrationen von 1 μM und 10 μM, erhöhten GTN und IVk die Akkumulierung von cGMP signifikant (5). Bei einer Konzentration von 1 μM erfolgte bei Va, IIIm, Vb und Vc keine signifikante Erhöhung der Akkumulierung von cyclischem GMP (4a, 5a). Bei einer Konzentration von 10 μM erhöhten Va, Vb und IVk die Akkumulierung von cyclischem GMP signifikant, während IIIm und Vc dies nicht vermochten (4b und 5b).To further extend the GCase data, the effects of nitrates Va, IIIm, Vb, Vc and IVk on the accumulation of cyclic GMP in intact isolated rat aorta were investigated ( 4 . 5 ). Thoracic aortic strips were prepared from male Sprague-Dawley rats (Charles River, Canada) as described in McGuire et al. (1994) and Stewart et al. (1989). The tissues were submaximal-contracted with phenylephrine (0.1 μM) and incubated for 1 min. long exposed to different concentrations of active ingredient. Accumulation of cyclic GMP was performed using the methods described by Bennett et al. (1992) radioimmunoassay method described. At concentrations of 1 μM and 10 μM, GTN and IVk significantly increased the accumulation of cGMP ( 5 ). At a concentration of 1 μM, Va, IIIm, Vb and Vc did not significantly increase the accumulation of cyclic GMP ( 4a . 5a ). At a concentration of 10 μM, Va, Vb, and IVk significantly increased the accumulation of cyclic GMP, while IIIm and Vc failed to do so (Fig. 4b and 5b ).

Schnitte von Rattenhippocampus (400 μm) wurden präpariert und in oxygenierter Krebslösung bei 37°C inkubiert. Nach einer 60-minütigen Gleichgewichtsperiode wurden die Gehirnschnitte mit verschiedenen Konzentrationen an Va oder GTN 3 min. lang stimuliert. Die Akkumulierung von cyclischem GMP wurde wie oben bezüglich der Aortastreifen bestimmt. 6 zeigt, dass Va einen konzentrationsabhängigen Anstieg im Gehirnspiegel an cGMP in vitro in Gehirnschnitten von Rattenhippocampus verursacht und dass bei hoher Konzentration (100 μM) Va hinsichtlich der Erhöhung der cGMP-Spiegel in Gehirnschnitten des Hippocampus in vitro wirksamer ist als GTN. Diese Daten stehen in sehr guter Übereinstimmung mit den unterschiedlichen Wirkungen von Va und GTN auf die in 3b dargestellte GCase-Aktivität im Hippocampus.Rat hippocampal sections (400 μm) were prepared and incubated in oxygenated Krebs solution at 37 ° C. After a 60 minute period of equilibration, brain sections were cultured with varying concentrations of Va or GTN for 3 min. long stimulated. The accumulation of cyclic GMP was determined as above with respect to the aortic strips. 6 shows that Va causes a concentration-dependent increase in brain levels of cGMP in vitro in brain sections of rat hippocampus and that at high concentration (100 μM) Va is more effective than GTN in increasing cGMP levels in hippocampal brain sections in vitro. These data are in very good agreement with the different effects of Va and GTN on the 3b represented GCase activity in the hippocampus.

Beispiel 3: Charakterisierung der Relaxation isolierter BlutgefäßeExample 3: Characterization the relaxation of isolated blood vessels

Zur Erweiterung der GCase-Daten wurden die relaxierenden Wirkungen der Nitrate IIIm, IVc, IVd, IVf, IVg, IVh, IVk, Va, Vb und Vc an Rattenaortagewebe untersucht. Brustaortastreifen wurden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles-River, Canada), wie in McGuire et al. (1994) und Stewart et al. (1989) beschrieben präpariert. Die Gewebe wurden submaximal mit Phenylephrin (0,1 μM) kontrahiert und verschiedenen Konzentrationen an Ni tratestern ausgesetzt, wobei Konzentrations-Wirkungs-Kurven erhalten wurden. Bei diesem Assay mit intaktem Gewebe wurde beobachtet, dass alle Nitrate Relaxation des Gewebes mit einer maximalen Relaxationsreaktion gleich der mit GTN-erhaltenen verursachten. Jedoch unterschieden sich die Verbindungen hinsichtlich der Stärke mit EC-50-Werten von 7,87 nM, 94,3 nM, 6,59 μM, 25,2 μM, 11,0 μM und 0,203 μM für GTN und Verbindungen Va, IVd, IVg, IVf bzw. IVc (7). In einer anderen Versuchsreihe betrugen die EC-50-Werte für die Relaxation 0,61 nM, 3,19 nM, 8,40 nM, 0,153 μM, 0,437 μM und 6,89 μM für GTN, IVk, Vb, IIIm, Vc bzw. IVh (8). Die Verbindungen IVd und IVc wurden bezüglich ihrer Fähigkeit untersucht, Gefäßrelaxation in Geweben zu bewirken, die gegen die relaxierende Wirkung von GTN tolerant gemacht worden waren. Die GTN-Toleranz wurde durch Inkubieren der Gewebe mit einer hohen Konzentration an GTN (0,5 mM GTN über einen Zeitraum von 30 min.) induziert. Unter diesen Bedingungen unterschieden sich die maximalen relaxierenden Wirkungen von IVd (12a) und IVc (12b) nicht signifikant von denen des unbehandelten Gewebes. Der EC-50-Wert für die Relaxation wurde nahezu auf das Dreifache erhöht, der Unterschied war statistisch jedoch nicht signifikant.To expand the GCase data, the relaxant effects of the nitrates IIIm, IVc, IVd, IVf, IVg, IVh, IVk, Va, Vb and Vc on rat aorta tissues were examined. Breast aortic strips were obtained from male Sprague-Dawley rats (Charles River, Canada) as described in McGuire et al. (1994) and Stewart et al. (1989). The tissues were submaximal-contracted with phenylephrine (0.1 μM) and exposed to various concentrations of nickel esters to obtain concentration-response curves. In this intact tissue assay, it was observed that all nitrates caused tissue relaxation with a maximal relaxation response equal to that obtained with GTN. However, the compounds differed in strength from EC-50 values of 7.87 nM, 94.3 nM, 6.59 μM, 25.2 μM, 11.0 μM and 0.203 μM for GTN and compounds Va, IVd, IVg, IVf or IVc ( 7 ). In another series of experiments, the relaxation EC-50 values were 0.61 nM, 3.19 nM, 8.40 nM, 0.153 μM, 0.437 μM, and 6.89 μM for GTN, IVk, Vb, IIIm, Vc, respectively IVh ( 8th ). Compounds IVd and IVc were examined for their ability to effect vascular relaxation in tissues that had been tolerated against the relaxant activity of GTN. GTN tolerance was induced by incubating the tissues with a high concentration of GTN (0.5 mM GTN over a period of 30 min.). Under these conditions, the maximum relaxant effects of IVd ( 12a ) and IVc ( 12b ) not significantly from those of the untreated tissue. The EC-50 relaxation value was almost tripled, but the difference was not statistically significant.

Beispiel 4: Charakterisierung der Blutdruckänderungen im GesamttierExample 4: Characterization the blood pressure changes in the total animal

Zur Untersuchung der unterschiedlichen Wirkungen von Nitraten auf Blutdruckreaktionen wurden Va und GTN in Ratten injiziert, deren Bauchschlagader zur Blutdruckaufzeichnung kanüliert wurde. Im ersten Experiment wurden Va und GTN subkutan bei einer Dosis von 400 μmol/kg Körpergewicht in bei Bewusstsein befindliche, sich frei bewegende Tiere injiziert. GTN verursachte eine geringfügige und transiente Abnahme des Blutdrucks bei diesen Tieren, wohingegen Va keinen wahrnehmbaren Effekt auf den arteriellen Blutdruck besaß (9). Va und GTN wurden dann an anästhesierten Ratten getestet, deren untere Hohlvene ebenso kanüliert wurde, um intravenöse Bolusinjektionen von Wirkstoffen zu erlauben. In dieser Präparation verursachte GTN einer erhebliche und dosisabhängige Abnahme des arteriellen Blutdrucks. Im Gegensatz dazu besaß Va bei gleicher Dosis sehr mäßige Wirkungen auf den Blutdruck bei Dosen unter 2 μmol/kg Körpergewicht (10). Diese Daten sind in sehr guter Übereinstimmung mit den für diese beiden Wirkstoffe unter Verwendung des isolierten Blutgefäßpräparats erhaltenen Ergebnissen.To study the different effects of nitrates on blood pressure responses, Va and GTN were injected into rats whose abdominal aorta was cannulated for blood pressure recording. In the first experiment, Va and GTN became subcutaneously conscious at a dose of 400 μmol / kg of body weight injected freely moving animals. GTN caused a slight and transient decrease in blood pressure in these animals, whereas Va had no noticeable effect on arterial blood pressure ( 9 ). Va and GTN were then tested on anesthetized rats whose inferior vena cava was also cannulated to allow intravenous bolus injections of drugs. In this preparation, GTN caused a significant and dose-dependent decrease in arterial blood pressure. In contrast, Va at the same dose had very moderate effects on blood pressure at doses below 2 μmol / kg body weight ( 10 ). These data are in very good agreement with the results obtained for these two drugs using the isolated blood vessel preparation.

Die Plasmaspiegel der Nitrate Vb und Vc (der endnitrierte Metabolit von Vb) wurden gemessen, um Einblick über die Verarbeitung dieser Moleküle im Körper zu erhalten. Zur Entnahme von Blutproben wurden Kanülen in der Bauchschlagader platziert. Nach einer zweitägigen Erholungsperiode wurde eine einzelne subkutane Dosis von Vb (200 μmol/kg) verabreicht und Blutproben wurden über einen Zeitraum von sechs Stunden gesammelt. Die Proben wurden zentrifugiert, das Plasma gesammelt und die Konzentration an Vb und Vc durch Gas-Flüssig-Chromatographie gemäß dem Verfahren von McDonald und Bennett (1990) bestimmt. Die für Vb und Vc erhaltenen Daten zeigen, dass Nitrate maximale Plasmaspiegel innerhalb von 30 Minuten nach subkutaner Injektion erreichen und danach mit gleichmäßiger Geschwindigkeit abnehmen (11). Diese Daten legen nahe, dass Nitrate eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion besitzen.The plasma levels of nitrates Vb and Vc (the end-nitrated metabolite of Vb) were measured to provide insight into the processing of these molecules in the body. Cannulae were placed in the abdominal aorta to collect blood samples. After a two-day recovery period, a single subcutaneous dose of Vb (200 μmol / kg) was administered and blood samples were collected over a period of six hours. The samples were centrifuged, the plasma collected and the concentration of Vb and Vc determined by gas-liquid chromatography according to the method of McDonald and Bennett (1990). The data obtained for Vb and Vc show that nitrates reach maximum plasma levels within 30 minutes after subcutaneous injection and then decrease at a uniform rate ( 11 ). These data suggest that nitrates have excellent bioavailability after subcutaneous injection.

Beispiel 5: Charakterisierung der analgetischen Wirkungen neuer organischer Nitrate in einem Modell für akuten SchmerzExample 5: Characterization the analgesic effects of new organic nitrates in a model for acute pain

Die Injektion von verdünnten Essigsäurelösungen in das Peritoneum einer Maus induziert Krümmungsbewegungen, die quantifiziert werden können. Wir übernahmen die von Bak et al. (1998) beschriebene Methodik zum Test der analgetischen Wirkungen organischer Nitrate in diesem Maus-Modell. Jeder Maus wurde eine intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer 0,6%-igen Essigsäurelösung in destilliertem Wasser gegeben. Nach einer 5-minütigen Verzögerung wurde die Anzahl der Krümmungsbewegungen über einen Zeitraum von 10 Minuten gezählt. Zum Test der Wirksamkeit der neuen organischen Nitrate in diesem Model wurden die Wirkstoffe zu Dosen von 100–500 mg/kg (gegeben durch subkutane Injektion) 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht. In diesem Modell für akuten Schmerz induzierte Vm eine signifikante, dosisabhängige analgetische Wirkung, die sich durch eine Abnahme der Zahl der Krümmungen über eine 10-minütige Periode nach intraperitonealer Injektion von verdünnter Essigsäure manifestierte (13a). Va war ebenfalls in der Lage, als ein Analgetikum (erniedrigte Anzahl an Krümmungen) in diesem Modell zu fungieren, wenn es mit einer Dosis von 500 mg/kg subkutan verabreicht wurde (13b).The injection of diluted acetic acid solutions into the mouse peritoneum induces curvature movements that can be quantified. We took over from Bak et al. (1998) for testing the analgesic effects of organic nitrates in this mouse model. Each mouse was given an intraperitoneal injection of 0.5 ml of a 0.6% acetic acid solution in distilled water. After a 5-minute delay, the number of turns was counted over a period of 10 minutes. To test the efficacy of the new organic nitrates in this model, the drugs were administered at doses of 100-500 mg / kg (given by subcutaneous injection) 15 minutes before the intraperitoneal injection of the acetic acid. In this acute pain model, Vm induced a significant, dose-dependent analgesic effect manifested by a decrease in the number of bends over a 10-minute period after intraperitoneal injection of dilute acetic acid ( 13a ). Va was also able to function as an analgesic (reduced number of writhing) in this model when subcutaneously administered at a dose of 500 mg / kg ( 13b ).

Beispiel 6: Charakterisierung der analgetischen Wirkungen neuer organischer Nitrate in einem Modell für Hyperalgesie/AllodynieExample 6: Characterization the analgesic effects of new organic nitrates in a model for hyperalgesia / allodynia

Unter leichter Halothananästhesie wurde männlichen Sprague-Dawley-Ratten 0,05 ml 5%-iges Formalin in die dorsale Oberfläche einer Hinterpfote wie in Malmberg und Yaksh (Anesthesiology (1993) 79, 270-281) beschrieben subkutan injiziert. Die Anzahl an spontanen Pfotenzuckungen wurde in 1-minütigen Blöcken bei 5-minütigen Intervallen über einen Zeitraum von 60 Minuten bestimmt. Eine Formalininjektion in die Pfote erzeugt zwei ausgeprägte Schmerzphasen: Eine akute Phase, die innerhalb der ersten 5–10 Minuten auftritt und eine verzögerte Phase, die sich zwischen 15 und 30 Minuten nach der Formalininjektion entwickelt. Die akute Phase der Schmerzreaktion auf Formalin wird durch die Aktivierung der peripheren sensorischen Nociceptorafferenzen (C-Fasern) durch den peripheren Stimulus verursacht. Man glaubt, dass die verzögerte Schmerzreaktion eine Hyperalgesie/Allodynie ist, die durch eine Kombination aus einer Sensibilisierung der peripheren sensorischen Afferenzen und einer Sensibilisierung der synaptischen Verbindungen im Rückenmark verursacht wird. Man glaubt, dass der Formalintest an der Ratte ein geeignetes Modell für den bei Menschen auftretenden Gewebeverletzungsschmerz darstellt (Tjolsen et al., Pain (1992) 51, 5-17; Yaksh, TIPS (1999) 20, 329-337). In diesem experimentellen Modell von inflammatorischem Gewebeverletzungsschmerz reduziert Vm (500 mg/kg) beide Phasen der Schmerzreaktion auf die Formalininjektion signifikant (14a, b).Under light halothane anesthesia, 0.05 ml of 5% formalin was subcutaneously injected into the dorsal surface of a hind paw in male Sprague-Dawley rats as described in Malmberg and Yaksh (Anesthesiology (1993) 79, 270-281). The number of spontaneous paw lobes was determined in 1 minute blocks at 5 minute intervals over a period of 60 minutes. A formalin injection into the paw produces two distinct phases of pain: an acute phase that occurs within the first 5-10 minutes and a delayed phase that develops between 15 and 30 minutes after formalin injection. The acute phase of pain response to formalin is caused by the activation of peripheral sensory nociceptor (c) fibers by the peripheral stimulus. It is believed that the delayed pain response is hyperalgesia / allodynia, which is caused by a combination of sensitization of peripheral sensory afferents and sensitization of synaptic connections in the spinal cord. The formalin test in the rat is believed to be a suitable model of human tissue pain associated with tissue injury (Tjolsen et al., Pain (1992) 51, 5-17, Yaksh, TIPS (1999) 20, 329-337). In this experimental model of inflammatory tissue injury pain, Vm (500 mg / kg) significantly reduces both phases of pain response to formalin injection ( 14a . b ).

Beispiel 7: Synthese von IIIeExample 7: Synthesis of IIIe

Zu Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde allmählich unter Rühren 70%-ige Salpetersäure (0,26 ml) gegeben, während die Temperatur durch äußere Kühlung zwischen 20 und 30° gehalten wurde. Unter kontinuierlichem kräftigen Rühren wurde das Gemisch auf –30–35°C abgekühlt und 2', 3'-Didesoxy-3-thiocytosin (0,25 g) wurde zugesetzt. Nach 10 Minuten bei –35° wurde das Reaktionsgemisch auf –20° erwärmt und dann 15 Minuten lang bei –20–10° und 10 Minuten bei 0°C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Daraufhin wurde NaHCO3 portionsweise zugesetzt, bis sich kein CO2 mehr entwickelte. Die wässrige Lösung wurde mit 3 × 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. 0,38 g eines leicht gelblichen Öls wurden erhalten. Das Öl kristallisierte innerhalb eines Tages und wurde aus CHCl3 umkristallisiert. Ausbeute 52%. Die Umwandlung zum Nitrat wurde durch die signifikante Tieffeldverschiebung des Multipletts für das C5'-Proton von δ = 3,6 ppm nach δ = 4,85 ppm bewiesen.To acetic anhydride (3 ml) was added gradually with stirring 70% nitric acid (0.26 ml) while maintaining the temperature between 20 and 30 ° by external cooling. With continued vigorous stirring, the mixture was cooled to -30-35 ° C and 2 ', 3'-dideoxy-3-thiocytosine (0.25 g) was added. After 10 minutes at -35 °, the reaction mixture was warmed to -20 ° and then 15 mi for a long time at -20-10 ° and 10 minutes at 0 ° C stirred. The resulting reaction mixture was poured into ice-water and stirred for 1 hour. NaHCO 3 was then added in portions until no more CO 2 evolved. The aqueous solution was extracted with 3 × 20 ml of ethyl acetate. The combined extracts were dried (MgSO 4 ) and concentrated. 0.38 g of a slightly yellowish oil was obtained. The oil crystallized within one day and was recrystallized from CHCl 3 . Yield 52%. The conversion to nitrate was evidenced by the significant downfield shift of the multiplet for the C5' proton from δ = 3.6 ppm to δ = 4.85 ppm.

Beispiel 8: Synthese des Nitrats IIIf (Referenzbeispiel)Example 8: Synthesis of Nitrate IIIf (Reference Example)

0,26 ml (4,15 mmol) konzentrierte HNO3 wurde zu 2 ml Essigsäureanhydrid in derartiger Weise gegeben, dass die Temperatur 25 – 30°C nicht überstieg. Das Gemisch wurde auf 0 – 5°C abgekühlt und 0,3 g (1,88 mmol) 5-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-methylthiazol wurden in mehreren Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min. bei 0 – 5°C gerührt und dann wurden 0,45 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min. lang gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 5 ml gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und das organische Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und das Dinitrat IIIf wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel/Ethylacetateluent) gereinigt. Ein leicht gelber Feststoff wurde erhalten. Ausbeute: 0,150 g (32%).0.26 ml (4.15 mmol) of concentrated HNO 3 was added to 2 ml of acetic anhydride in such a way that the temperature did not exceed 25-30 ° C. The mixture was cooled to 0-5 ° C and 0.3 g (1.88 mmol) of 5- (1,2-dihydroxyethyl) -4-methylthiazole was added in several portions keeping the temperature below 5 ° C. The reaction mixture was 45 min. stirred at 0 - 5 ° C and then 0.45 ml of water were added. The mixture was stirred for 30 min. stirred for a long time and then evaporated on a rotary evaporator. The residue was neutralized by adding 5 ml of saturated NaHCO 3 solution and the organic product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated and the dinitrate IIIf was purified by column chromatography (silica gel / ethyl acetate eluent). A slightly yellow solid was obtained. Yield: 0.150 g (32%).

Beispiel 9: Synthese von Nitrat IIIfExample 9: Synthesis of Nitrate IIIf

Nitrat IIIf wurde nach zwei Synthesewegen erhalten. Syntheseweg I verlief über die Elimenierungsreaktion von IIIm in basischer Lösung. Syntheseweg II verlief über die Nitrierung von trans-3-Brom-4-hydroxytetrahydrothiophen-1,1-dioxid, was das Nitrat IIIn ergab, und nachfolgende Umsetzung mit einer schwachen Base, z. B. Natriumthiocyanat, in 2-Butanon. Eine Reinigung kann mittels Siliciumdioxid-Flash-Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat 1:1 als Eluent erzielt werden.nitrate IIIf was obtained after two synthetic routes. Synthesis path I proceeded via the Elimination reaction of IIIm in basic solution. Synthesis path II proceeded via the Nitration of trans-3-bromo-4-hydroxytetrahydrothiophene-1,1-dioxide, what resulted in the nitrate IIIn, and subsequent reaction with a weak base, z. As sodium thiocyanate, in 2-butanone. A cleaning can be analyzed by silica flash column chromatography Use of hexane: ethyl acetate 1: 1 can be obtained as eluent.

Beispiel 10: Synthese von Nitrat IIIfExample 10: Synthesis of nitrate IIIf

1,4-Dibrom-2,3-butandiol kann (a) unter Verwendung eines Nitrierungsgemisches, das aus HNO3 und H2SO4 hergestellt worden ist, im Verlauf von 2 Tagen oder (b) unter Verwendung einer Acetylnitratumsetzung im Verlauf von 2 Stunden nitriert werden. Die Aufarbeitung erfordert das Quenchen des Reaktionsgemisches in Eiswasser über eine Stunde, Extraktion, Trocknen und Eindampfen. Eine erfolgreiche Reinigung der Titelverbindung durch Silicagel- Chromatographie wird im 25 g-Maßstab unter Verwendung eines Gemisches aus 70% Hexan und 30% CH2Cl2 als Eluent erzielt.1,4-dibromo-2,3-butanediol may be (a) made using a nitration mixture made from HNO 3 and H 2 SO 4 over 2 days or (b) using an acetyl nitrate reaction over 2 Be nitrided for hours. Work-up requires quenching of the reaction mixture in ice-water for one hour, extraction, drying and evaporation. Successful purification of the title compound by silica gel chromatography is achieved on a 25 g scale using a mixture of 70% hexane and 30% CH 2 Cl 2 as eluent.

Beispiel 11: Synthese von Nitrat VeExample 11: Synthesis from Nitrate Ve

4-Methylbenzolthiol wurde durch Anpassung der Literaturvorschriften aus p-Toluidin erhalten (J.-P. Morizur, Bull. Soc. Chim. Fr. (1964), 1338-1342; Bourgeois, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1899), 18, 445-450). p-Toluidinhydrochlorid (14,2 g, 0,098 mol) wurde bei 5°C mit konzentrierter Salzsäure (16,5 ml) und Natriumnitrit (7,2 g, 0,104 mol) in Wasser (12 ml) diazotiert. Die Lösung des Diazoniumsalzes wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden hinweg zu einer Lösung von Ethylxanthat (24 g, 0,149 mol) in Wasser (30 ml) bei 45–50°C gegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Der Xanthatester wurde als ein kastanienbraunes Öl abgetrennt, mit 50 ml 10%-iger NaOH und bis zum Erreichen eines neutralen pH mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet (20 g Rohprodukt). Das rohe Xanthat wurde in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und diese Lösung wurde Portionsweise mit 20 g KOH (Pellets) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren und unter Ar 8 Stunden lang refluxiert und dann unter Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 3 × 100 ml Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer 6N H2SO4-Lösung angesäuert und mit 3 × 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingedampft und einer Flash-Chromatographie an Silicagel mit Hexanen:Ethylacetat=9:1 als Eluent unterzogen, was 10 g (81,56%) 4-Methylbenzolthiol ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,18-7,24 (m, arom, 2H), 7,04–7,11 (d, arom, 2H, J 7,93), 3,41 (s, 1H), 2,32 (s, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 21,34, 128,95, 130,24, 130,29, 136,05.4-Methylbenzenethiol was obtained by adaptation of the literature procedures from p-toluidine (J.P. Morizur, Bull. Soc. Chim. Fr. (1964), 1338-1342; Bourgeois, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1899 ), 18, 445-450). p-Toluidine hydrochloride (14.2 g, 0.098 mol) was diazotized at 5 ° C with concentrated hydrochloric acid (16.5 ml) and sodium nitrite (7.2 g, 0.104 mol) in water (12 ml). The solution of the diazonium salt was added over a period of 1.5 hours to a solution of ethylxanthate (24 g, 0.149 mol) in water (30 ml) at 45-50 ° C. The mixture was maintained at this temperature for an additional hour with stirring. The xanthate ester was separated as a maroon oil, washed with 50 mL of 10% NaOH and washed with water until neutral pH and dried over MgSO 4 (20 g crude). The crude xanthate was dissolved in 60 ml of absolute ethanol and this solution was added portionwise with 20 g of KOH (pellets). The reaction mixture was refluxed with stirring under Ar for 8 hours and then concentrated under vacuum. The concentrate was taken up in 50 ml of water and extracted with 3 × 100 ml of diethyl ether. The aqueous layer was acidified with a 6N H 2 SO 4 solution and extracted with 3 × 100 ml CH 2 Cl 2 . The combined extracts were washed with water, dried over MgSO 4 , evaporated and flash chromatographed on silica gel with hexanes: ethyl acetate = 9: 1 as eluent to give 10 g (81.56%) of 4-methylbenzenethiol. 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.18-7.24 (m, arom 2H), 7.04-7.11 (d, arom 2H, J 7.93), 3.41 (s, 1H), 2.32 (s, 3H). 13 C-NMR (75.48 MHz): 21.34, 128.95, 130.24, 130.29, 136.05.

Das Dinitrat IVd (9,67 mmol) wurde in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Argon gehalten. Diese Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g (6,46 mmol) 4-Methylbenzolthiol und 7 ml 1M NaOH versetzt. Die resultierende Emulsion wurde 15 min. lang gerührt und dann mit 3 × 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flash-Säulen-Chromatographie an Silicagel mit Hexanen:Ethylacetat=9:1 als Eluent gereinigt, was das Produkt Ve ergab (1,097 g, 52,22%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,44–7,51 (m, arom, 2H), 7,17–7,24 (d, arom, 2H, J 7,91), 5,47–5,59 (m, 1H), 4,83–4,93 (dd, 1H, J 12,81, 2,78), 4,57–4,67 (dd, 1H, J 12,82, 5,71), 3,02–3,12 (dd, 1H, J 14,48, 6,01), 2,9–2,99 (dd, 1H, J 14,47, 7,72), 2,38 (s, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 21,53, 36,78, 69,82, 77,68, 130,52, 130,62, 132,55, 139,23.The dinitrate IVd (9.67 mmol) was dissolved in 10 mL of distilled water and the solution was kept under argon for 30 minutes. To this solution was added dropwise a solution of 0.8 g (6.46 mmol) of 4-methylbenzenethiol and 7 ml of 1M NaOH. The resulting emulsion was stirred for 15 min. stirred and then extracted with 3 × 20 ml CH 2 Cl 2 . The combined organic extracts were washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residual oil was purified by flash column chromatography on silica gel with hexanes: ethyl acetate = 9: 1 as eluent to give product Ve (1.097 g, 52.22%). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.44-7.51 (m, arom 2H), 7.17-7.24 (d, arom 2H, J 7.91), 5.47 -5.59 (m, 1H), 4.83-4.93 (dd, 1H, J 12.81, 2.78), 4.57-4.67 (dd, 1H, J 12.82, 5 , 71), 3.02-3.12 (dd, 1H, J14.48, 6.01), 2.9-2.99 (dd, 1H, J14.47, 7.72), 2, 38 (s, 3H). 13 C-NMR (75.48 MHz): 21.53, 36.78, 69.82, 77.68, 130.52, 130.62, 132.55, 139.23.

Beispiel 12: Synthese von Nitrat IIImExample 12: Synthesis of nitrate IIIm

3,4-Epoxytetrahydrothiophen-1,1-dioxid (250 mg, 1,9 mmol) wurde 24 Stunden lang in 10 ml Wasser und 25 mg Toluolsulfonsäure refluxiert. Nach den ersten 6 Stunden wurden weitere 25 mg der Säure zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschicht-Chromatographie (DC; 5% Methanol in Dichlormethan) beobachtet. Reinigung erfolgte durch Si-Flash-Säulen- Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/CH2Cl2 als Eluent, was 200 mg Diol ergab. Das Diol wurde in einer gekühlten Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (2 mol Äq.) und Salpetersäure (70%, 2 mol Äq.) in einem Eisbad nitriert. Die Temperatur wurde so nah wie möglich an 0°C gehalten. Das Eisbad wurde entfernt und man ließ das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang rühren (die Reaktion wurde durch DC mit 100% CH2Cl2 als Eluent beobachtet). Die Säureschicht wurde entfernt und die organische Schicht mit (i) Wasser, (ii) 10%-iger Natriumcarbonatlösung, (iii) 10% Harnstoff und (iv) Wasser gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen ergab das Rohprodukt, das durch Flash-Säulen-Chromatographie mit Dichlormethan als Eluent gereinigt wurde. Ein alternativer Syntheseweg beinhaltet die direkte Nitrierung von 3,4-Epoxytetrahydrothiophen-1,1-dioxid in einem ähnlichen Nitrierungsgemisch.3,4-Epoxytetrahydrothiophene-1,1-dioxide (250 mg, 1.9 mmol) was refluxed in 10 ml of water and 25 mg of toluenesulfonic acid for 24 hours. After the first 6 hours, an additional 25 mg of the acid was added. The reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC, 5% methanol in dichloromethane). Purification was by Si-flash column chromatography using 5% methanol / CH 2 Cl 2 as eluent to give 200 mg of diol. The diol was nitrated in a cooled solution of concentrated sulfuric acid (2 mol eq.) And nitric acid (70%, 2 mol eq.) In an ice bath. The temperature was kept as close as possible to 0 ° C. The ice-bath was removed and the reaction was allowed to stir for 1 h (the reaction was monitored by TLC with 100% CH 2 Cl 2 as eluent). The acid layer was removed and the organic layer was washed with (i) water, (ii) 10% sodium carbonate solution, (iii) 10% urea and (iv) water. Drying over sodium sulfate, filtration and concentration gave the crude product, which was purified by flash column chromatography with dichloromethane as eluent. An alternative synthetic route involves the direct nitration of 3,4-epoxytetrahydrothiophene-1,1-dioxide in a similar nitration mixture.

Beispiel 13: Synthese von Nitrat IVkExample 13: Synthesis of nitrate IVk

1,17 ml (18,2 mmol) konzentrierte HNO3 wurden unter Rühren und Kühlen (0–5°C) zu 1 ml (18,2 mmol) konzentrierte H2SO4 gegeben und dann wurden 2 g (14 mmol) 4-Methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazol tropfenweise in das Nitrierungsgemisch gegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit festem NaHCO3 neutralisiert. Das organische Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und durch Säulen-Chromatographie gereinigt (Silicagel/Ethylacetat als Eluent), was ein farbloses öliges Produkt ergab. Ausbeute: 1,18 g (45%).1.17 ml (18.2 mmol) of concentrated HNO 3 was added with stirring and cooling (0-5 ° C) to 1 ml (18.2 mmol) of concentrated H 2 SO 4 and then 2 g (14 mmol) of 4 Methyl-5- (2-hydroxyethyl) thiazole was added dropwise to the nitration mixture, keeping the temperature below 10 ° C. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature, diluted with 10 ml of water and neutralized with solid NaHCO 3 . The organic product was extracted with ethyl acetate and purified by column chromatography (silica gel / ethyl acetate as eluent) to give a colorless oily product. Yield: 1.18 g (45%).

Beispiel 14: Synthese von Nitrat IViExample 14: Synthesis of nitrate IVi

0,03 g (0,035 ml) Allylcyanid wurden zu einer gerührten Suspension von 0,22 g (0,5 mmol) Tl(NO3)3·3H2O in 2 ml Pentan gegeben. Nach 20-minütigem kräftigen Rühren wurde die Pentanlösung dekantiert und zur Trockene eingedampft. Nach dem Eindampfen wurde das zurückbleibende Öl (0,44 g) einer Säulen-Chromatographie (CH2Cl2, Rf 0,64 (CH2Cl2)) unterworfen. Das reine Öl kristallisierte sofort während des Versuchs, es in CDCl3 zu lösen. Ausbeute 0,065g (76%). Die Struktur von IVi wurde durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt: 1297,03, 1678,91, 2258,91 (CN). Massen-Spektrum: m/z (CI+, Fragment, %): 191,9 (M+H, 2,44), 129,0 (16,41), 81,9 (100). Berechnet für C4H5N3O6 191,02.0.03 g (0.035 ml) of allyl cyanide was added to a stirred suspension of 0.22 g (0.5 mmol) of Tl (NO 3 ) 3 .3H 2 O in 2 ml of pentane. After vigorous stirring for 20 minutes, the pentane solution was decanted and evaporated to dryness. After evaporation, the residual oil (0.44 g) was subjected to column chromatography (CH 2 Cl 2 , R f 0.64 (CH 2 Cl 2 )). The pure oil crystallized immediately during the attempt to dissolve it in CDCl 3 . Yield 0.065g (76%). The structure of IVi was confirmed by X-ray diffraction analysis: 1297.03, 1678.91, 2258.91 (CN). Mass spectrum: m / z (CI + , fragment,%): 191.9 (M + H, 2.44), 129.0 (16.41), 81.9 (100). Calculated for C 4 H 5 N 3 O 6 191.02.

Beispiel 15: Synthese von Nitrat IVmExample 15: Synthesis of nitrate IVm

0,9 g (0,75 ml, 4,92 mmol) Allylphenylsulfon wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,43 g (5,47 mmol) Tl(NO3)3·3H2O in 10 ml Pentan gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Pentanlösung wurde dekantiert. 2 × 10 ml Methanol wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, es wurde 10 Minuten lang gerührt und die Extrakte wurden zur Pentanlösung gegeben. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockene eingedampft und durch Siliciumdioxid-Flash-Säulen-Chromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 als Eluent gereinigt. Ausbeute: 0,08 g (15%). IR (KBr): 1152,39, 1290,91, 1273,12, 1353,83, 1646,08. Massen-Spektrum: m/z (CI+, Fragment, %): 307,0 (M+1, 66,5), 244,0 (100%). Berechnet für C9H10N2O8S 306,02.0.9 g (0.75 ml, 4.92 mmol) of allyl phenylsulfone was added dropwise to a stirred suspension of 2.43 g (5.47 mmol) of Tl (NO 3 ) 3 .3H 2 O in 10 ml of pentane. The resulting mixture was stirred overnight. The pentane solution was decanted. 2 × 10 ml of methanol was added to the reaction mixture, stirred for 10 minutes, and the extracts were added to the pentane solution. The combined extracts were evaporated to dryness and purified by silica flash column chromatography using CH 2 Cl 2 as eluent. Yield: 0.08 g (15%). IR (KBr): 1152.39, 1290.91, 1273.12, 1353.83, 1646.08. Mass spectrum: m / z (CI + , fragment,%): 307.0 (M + 1, 66.5), 244.0 (100%). Calculated for C 9 H 10 N 2 O 8 S 306.02.

Beispiel 16: Synthese des Nitrats VaExample 16: Synthesis of the nitrate Va

2,2 g (7,3 mmol) Nitrat IVd wurden in 5 g kaltem H2O2 (30%, 0°C) gelöst und nachfolgend wurde 1 g 10%-ige H2SO4 zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0–5°C gerührt, bis sich ein weißes Öl abschied (ca. 30–60 min.). Die wässrige Schicht wurde verworfen und das Öl wurde in Dichlormethan gelöst, hintereinander mit Wasser, dann mit NaHCO3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels erzeugte 1,3 g des Rohprodukts, das durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, CH2Cl2/Hexane: 70/30) gereinigt wurde. Ausbeute: 0,650 g (45%).2.2 g (7.3 mmol) of nitrate IVd were dissolved in 5 g of cold H 2 O 2 (30%, 0 ° C.) and subsequently 1 g of 10% H 2 SO 4 was added. The mixture was stirred at 0-5 ° C until a white oil separated (about 30-60 min.). The aqueous layer was discarded and the oil was dissolved in dichloromethane, washed successively with water, then with NaHCO 3 solution and finally with water. The organic solution was dried over MgSO 4 . Removal of the solvent produced 1.3 g of the crude product, which was purified by acid len chromatography (silica gel, CH 2 Cl 2 / hexanes: 70/30) was purified. Yield: 0.650 g (45%).

Beispiel 17: Synthese von Nitrat VcExample 17: Synthesis of nitrate Vc

3 g (8,88 mmol) 1,4-Dibrom-2,3-dinitrobutandiol und 2,81 g (18 mmol) Na2S2O3·5H2O wurden in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 45 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde 4 Tage lang auf 40–45° erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Reduktion des Volumens der Lösungsmittel teilweise eingedampft. Das resultierende Gemisch wurde mit 4 × 50 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen (H2O), getrocknet (MgSO4) und zum Minimum eingedampft. Säulen-Chromatographie lieferte die Titelverbindung in 10%-iger Ausbeute, die vom Hauptprodukt Vb abgetrennt wurde.3 g (8.88 mmol) of 1,4-dibromo-2,3-dinitrobutanediol and 2.81 g (18 mmol) of Na 2 S 2 O 3 .5H 2 O were dissolved in a mixture of 100 ml of methanol and 45 ml of water solved. The resulting solution was heated at 40-45 ° for 4 days. Thereafter, the reaction mixture was partially evaporated to reduce the volume of the solvents. The resulting mixture was extracted with 4 x 50 ml of ethyl ether. The extracts were combined, washed (H 2 O), dried (MgSO 4 ) and evaporated to the minimum. Column chromatography afforded the title compound in 10% yield, which was separated from the major product Vb.

Beispiel 18: Synthese von Nitrat VyExample 18: Synthesis from nitrate Vy

Die Titelverbindung wurde durch die Reaktion von IVd mit 4-Methyl-5-thiazolethanthiol in einer ähnlichen Vorgehensweise zu der in Beispiel 11 verwendeten synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat als Eluent) gereinigt, was das Produkt ergab (50 mg, 37,32%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,22 (s, 1H), 5,49–5,6 (m, 1H), 4,9–5,00 (dd, 1H), 4,64–4,78 (dd, 1H), 3,14–3,22 (t, 2H), 2,89–3,07 (m, 4H), 2,45 (s, 3H). Massen-Spektrum m/z (EI+, Fragment, %): 355,0. Berechnet für C9H13N3O6S3: 355,0. Der 4-Methyl-5-thiazolvorläufer wurde aus 4-Methyl-5-thiazolethanol, Thioharnstoff und Bromwasserstoffsäure durch Anpassen der Literaturvorschriften (R. L. Frank, P. V. Smith, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 2103-2104) erhalten. Ein Gemisch aus 2 g 4-Methyl-5-thiazolethanol (13,965 mmol), 1,063 g (13,965 mmol) Thioharnstoff und 9,45 g (56 mmol) Bromwasserstoff als 48%-ige Bromwasserstoffsäure wurde 7 Stunden lang unter Rühren und unter Ar refluxiert. Eine Lösung aus 2,24 g (56 mmol) NaOH in 20 ml Wasser wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde ohne Rühren 2 Stunden lang refluxiert. Die Schichten wurden getrennt und die angesäuerte wässrige Schicht wurde mit 30 ml-Protionen CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte und die ursprüngliche organische Schicht wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, was 1,9 g Rohprodukt ergab, das durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt wurde (Ausbeute: 1,6 g, 75%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,5 (s, 1H), 2,94–3,02 (t, 2H), 2,62–2,72 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,38–1,45 (t, 1H). 13C-NMR(75,48 MHz): 15,41, 26,41, 31,51, 39,72, 129,36, 149,90.The title compound was synthesized by the reaction of IVd with 4-methyl-5-thiazoleethanethiol in a similar procedure to that used in Example 11. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate as eluent) to give the product (50 mg, 37.32%). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.22 (s, 1H), 5.49 to 5.6 (m, 1H), 4.9 to 5.00 (dd, 1H), 4.64 -4.78 (dd, 1H), 3.14-3.22 (t, 2H), 2.89-3.07 (m, 4H), 2.45 (s, 3H). Mass spectrum m / z (EI + , fragment,%): 355.0. Calculated for C 9 H 13 N 3 O 6 S 3 : 355.0. The 4-methyl-5-thiazole precursor was prepared from 4-methyl-5-thiazolethanol, thiourea and hydrobromic acid by adjusting the literature procedures (RL Frank, PV Smith, J.Am.Chem.Soc. (1946), 68, 2103-2104). receive. A mixture of 2 g of 4-methyl-5-thiazolethanol (13.965 mmol), 1.063 g (13.965 mmol) of thiourea and 9.45 g (56 mmol) of hydrogen bromide as 48% hydrobromic acid was refluxed for 7 hours with stirring and under Ar , A solution of 2.24 g (56 mmol) of NaOH in 20 ml of water was then added and the mixture was refluxed without stirring for 2 hours. The layers were separated and the acidified aqueous layer was extracted with 30 ml protions CH 2 Cl 2 . The extracts and the original organic layer were combined, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 1.9 g of crude product, which was purified by column chromatography using ethyl acetate as eluent (Yield: 1.6 g, 75%). ). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.5 (s, 1H), 2.94-3.02 (t, 2H), 2.62-2.72 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.38-1.45 (t, 1H). 13 C-NMR (75.48 MHz): 15.41, 26.41, 31.51, 39.72, 129.36, 149.90.

Beispiel 19: Synthese von Nitrat IIIk und IIIlExample 19: Synthesis of nitrate IIIk and IIIl

Die Synthese erfolgte aus dem Dinitrat IIIj durch Refluxieren mit Natrium- oder Kaliumthiocyanat (2 Äq.) in 2-Butanon für einen Zeitraum von 8 Stunden. Nach dem Abkühlen wurde ein Niederschlag durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde eingeengt. Die Nitrate IIIk und IIIl wurden durch Siliciumdioxid-Flash-Säulen-Chromatographie mit Hexan/Dichlormethan als Eluent getrennt.The Synthesis was carried out from the dinitrate IIIj by refluxing with sodium or potassium thiocyanate (2 eq.) in 2-butanone for a period of 8 hours. Upon cooling, it became a precipitate separated by filtration and the filtrate was concentrated. The Nitrates IIIk and IIIl were purified by silica flash column chromatography separated with hexane / dichloromethane as eluent.

Beispiel 20: Synthese von Nitrat IIIajExample 20: Synthesis of nitrate IIIaj

Ein Gemisch aus 8,56 g (63 mmol) 4-Brom-1-buten, 32 ml 88%-ige Ameisensäure und 11 ml 30%-iges H2O2 wurden 2 Stunden lang bei 50–56° gerührt (M. Pailer, Monash. Chem., 1971, 102, 1048-1054). Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt, bevor H2O und HCOOH durch Destillation entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit 50 ml einer methanolischen HCl-Lösung versetzt und 1 Stunde lang refluxiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt, was 3,4-Dihydroxy-1-butylbromid ergab, wovon 8 g in einem Gemisch aus 6,5 ml konzentrierter H2SO4 und 7,3 ml 70%-iger HNO3 auf die übliche Weise nitriert wurden. Die resultierende grünliche Lösung wurde vorsichtig zu Eiswasser gegeben und die Schichten wurden getrennt. Der wässrige Anteil wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 10 ml 10% NaHCO3, und dann mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie zu IIIaa gereinigt (Silicagel, CH2Cl2/Hexane 70/30). Ausbeute: 3,85 g (32%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,48–5,57 (1H, m), 4,79–4,88 (1H, dd, J 13,08, 3,05), 4,44–4,54 (1H, dd, J 13,08, 5,48), 3,38–3,55 (2H, m), 2,12–2,41 (2H, Überlagerung 2 Multipletts). 13C-NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 76,92, 70,74, 31,76, 27,02.A mixture of 8.56 g (63 mmol) of 4-bromo-1-butene, 32 ml of 88% formic acid and 11 ml of 30% H 2 O 2 was stirred for 2 hours at 50-56 ° (M. Pailer, Monash. Chem., 1971, 102, 1048-1054). The resulting solution was stirred overnight before H 2 O and HCOOH were removed by distillation. The residue was added with 50 ml of a methanolic HCl solution and refluxed for 1 hour. The volatiles were removed on a rotary evaporator to give 3,4-dihydroxy-1-butylbromide, of which 8 g in a mixture of 6.5 ml of concentrated H 2 SO 4 and 7.3 ml of 70% HNO 3 to the usual Were nitrided. The resulting greenish solution was added cautiously to ice-water and the layers were separated. The aqueous portion was extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 30 mL). The combined organic layers were washed twice with 10 mL of 10% NaHCO 3 , then with water, dried over MgSO 4 , the volatiles were evaporated, and the residue was purified by chromatography to IIIaa (silica gel, CH 2 Cl 2 / hexanes 70/30 ). Yield: 3.85 g (32%). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.48 to 5.57 (1H, m), 4.79 to 4.88 (1H, dd, J 13.08, 3.05), 4.44 -4.54 (1H, dd, J 13.08, 5.48), 3.38-3.55 (2H, m), 2.12-2.41 (2H, overlay 2 multiplets). 13 C-NMR: (CDCl 3 , 75.48 MHz): 76.92, 70.74, 31.76, 27.02.

Zu einer Lösung von IIIaa (1,8 g, 6,98 mmol) in 30 ml CH3OH und 10 ml H2O wurden 1,1 g (6,98 mmol) Na2S2O3 gegeben und die resultierende Suspension wurde 2,5 Tage lang kräftig gerührt, was eine gelbliche trübe Lösung ergab. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, was 2,5 g des Rohprodukts, IIIai, als gelblicher Feststoff ergab. Das NMR-Spektrum zeigte das gewünschte Produkt in 96%-iger Reinheit. 13C-NMR: (CD, OD, 100,61 MHz): 79,60, 72,88, 31,12, 29,91. Dieses Produkt (0,43 g, 1,37 mmol) wurde in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und mit der Emulsion von 0,23 g (1,28 mmol) des Ethylesters von Thiosalicylsäure in 1,3 ml 1 M NaOH versetzt. Die resultierende Lösung wurde sofort trüb und wurde 3 min. lang gerührt und nachfolgend mit Ethylacetat (4 × 15 ml) extrahiert. Die resultierenden Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Verdampfen eingeengt. Der Rückstand wurde einer Flash-Säulen-Chromatographie an Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat=9:1 als Eluent (Rf=0,23) unterzogen, was 0,27 g (55%) von IIIaj ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,06–8,12 (1H, dd, J 8,12, 0,36), 7,99–8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,15), 7,51–7,59 (1H, m, J 7,24, 1,44), 7,21–7,29 (1H, m, J 7,35, 0,54), 5,40–5,49 (1H, m), 4,70–4,78 (1H, dd, J 13,04, 2,95), 4,33–4,45 (3H, m, Überlagerung von dd (J 13,08, 6,01) von 1H aus CH2ONO2 und Quart. Von O-CH2-CH3), 2,66–2,87 (2H, m), 2,06–2,15 (2H, Quart., J 6,92), 1,35–1,43 (3H, t, J 7,14). 13C- NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 166,21, 140,41, 132,78, 131,46, 127,63, 125,48, 77,25, 71,03, 61,42, 32,51, 28,29, 14,17. Massen-Spektrum: m/z (EI+, Fragment, %): 392,3 (M+, 3,69), 153 (100). Berechnet für C13H16N2O8S2 392,03.To a solution of IIIaa (1.8 g, 6.98 mmol) in 30 mL of CH 3 OH and 10 mL of H 2 O was added 1.1 g (6.98 mmol) of Na 2 S 2 O 3 and the resulting suspension was vigorously stirred for 2.5 days, giving a yellowish turbid solution. The solution was concentrated to dryness, giving 2.5 g of the crude, IIIai, as a yellowish solid. The NMR spectrum showed the desired product in 96% purity. 13 C-NMR: (CD, OD, 100.61 MHz): 79.60, 72.88, 31.12, 29.91. This product (0.43 g, 1.37 mmol) was dissolved in 10 mL of distilled water and combined with the emulsion of 0.23 g (1.28 mmol) of the ethyl ester of thiosalicylic acid in 1.3 mL of 1M NaOH added. The resulting solution immediately became cloudy and became 3 min. stirred and then extracted with ethyl acetate (4 × 15 ml). The resulting extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and concentrated by evaporation. The residue was subjected to flash column chromatography on silica gel with hexane: ethyl acetate = 9: 1 as eluant (R f = 0.23) to give 0.27 g (55%) of IIIaj. 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.06 to 8.12 (1H, dd, J 8.12, 0.36), 7.99 to 8.04 (1H, dd, J 7.8 , 1.15), 7.51-7.59 (1H, m, J 7.24, 1.44), 7.21-7.29 (1H, m, J 7.35, 0.54), 5.40-5.49 (1H, m), 4.70-4.78 (1H, dd, J 13.04, 2.95), 4.33-4.45 (3H, m, overlay of dd (J 13.08, 6.01) of 1H from CH 2 ONO 2 and quart of O-CH 2 -CH 3 ), 2.66-2.87 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, quart., J 6.92), 1.35-1.43 (3H, t, J 7.14). 13 C-NMR: (CDCl 3 , 75.48 MHz): 166.21, 140.41, 132.78, 131.46, 127.63, 125.48, 77.25, 71.03, 61.42 , 32, 51, 28, 29, 14, 17. Mass spectrum: m / z (EI + , fragment,%): 392.3 (M + , 3.69), 153 (100). Calculated for C 13 H 16 N 2 O 8 S 2 392.03.

Beispiel 21: Chirale Synthese von Nitrat IVdExample 21: Chiral Synthesis of nitrate IVd

Ein 50 ml Rundkolben, der mit einer Magnetröhre ausgestattet war, wurde mit 10 ml tert-Butylalkohol, 10 ml Wasser und 2,8 g eines Katalysators (AD-Mix-β, Aldrich: K. B. Sharpless, W. Amberg, Y. L. Bennani, G. A. Crispino, J. Hartung, K.-S. Jeong, H.-L. Kwong, K. Morikawa, Z.-M. Wang, D. Xu, X.-L. Zhang, J. Org. Chem. (1992), 57, 2768-2771) beschickt. Rühren bei Raumtemperatur ergab zwei klare Phasen; die untere wässrige Phase erschien hellgelb. Das Gemisch wurde auf 4°C abgekühlt und 0,2 ml (2 mmol) Allylbromid wurden auf einmal zugegeben und die heterogene Aufschlemmung 2,5 Stunden lang kräftig bei 4–5° gerührt (unter Reaktionsbeobachtung durch DC, Hexan:Methanol=1:9). Während das Gemisch bei 0°C gerührt wurde, wurde festes Natriumsulfat (3 g) zugesetzt und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 1 Stunde lang. Dann wurden 20 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und nach der Trennung der Schichten wurde die wässrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Hexan:Methanol=1:9, Rf=0,5) gereinigt, was chirales 1-Brom-2,3-propandiol ergab. Ausbeute: 0,2 g (55,5%). Optische Rotation: negativ. Die Nitrierung von 1-Brom-2,3-dinitroxypropan wurde unter Verwendung von HNO3/H2SO4 (K. Yang, J. D. Artz, J. Lock, C. Sanchez, B. M. Bennett, A. B. Fraser, G. R. J. Thatcher, J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1996), 1, 1073-1075) erreicht und das Produkt wurde durch Flash-Chromatogaphie an Silicagel (Hexan: CH2Cl2 = 2:3, Rf=0,5) gereinigt. Ausbeute: 55,5%. Optische Rotation: negativ. Das Dinitrat IVd wurde aus chiralem 1-Brom-2,3-propandiol durch unsere übliche Vorgehensweise (K. Yang, J. D. Artz, J. Lock, C. Sanchez, B. M. Bennett, A. B. Fraser, G. R. J. Thatcher, J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1996), 1, 1073-1075) synthetisiert und durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Ethylacetat:Methanol=9:1) gereinigt. Ausbeute: 2,27%. Optische Rotation: positiv.A 50 ml round bottom flask equipped with a magnetic tube was charged with 10 ml of tert-butyl alcohol, 10 ml of water and 2.8 g of a catalyst (AD-Mix-β, Aldrich: KB Sharpless, W. Amberg, YL Bennani, GA Crispino, J. Hartung, K.-S. Jeong, H.-L. Kwong, K. Morikawa, Z.-M. Wang, D. Xu, X.-L. Zhang, J. Org. Chem. (1992 ), 57, 2768-2771). Stirring at room temperature gave two clear phases; the lower aqueous phase appeared pale yellow. The mixture was cooled to 4 ° C and 0.2 ml (2 mmol) of allyl bromide were added all at once and the heterogeneous slurry vigorously stirred for 2.5 hours at 4-5 ° (under reaction observation by TLC, hexane: methanol = 1: 9). While the mixture was stirred at 0 ° C, solid sodium sulfate (3 g) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. Then, 20 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and after separating the layers, the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), concentrated in vacuo and purified by flash chromatography on silica (hexane: methanol = 1: 9, R f = 0.5) to give chiral 1-bromo-2,3-propanediol revealed. Yield: 0.2 g (55.5%). Optical rotation: negative. Nitration of 1-bromo-2,3-dinitroxypropane was carried out using HNO 3 / H 2 SO 4 (Yang, JD Artz, J. Lock, C. Sanchez, BM Bennett, AB Fraser, GRJ Thatcher, J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1996), 1, 1073-1075) and the product was purified by flash chromatography on silica gel (hexane: CH 2 Cl 2 = 2: 3, R f = 0.5). Yield: 55.5%. Optical rotation: negative. The dinitrate IVd was prepared from chiral 1-bromo-2,3-propanediol by our usual procedure (K. Yang, JD Artz, J. Lock, C. Sanchez, BM Bennett, AB Fraser, GRJ Thatcher, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. (1996), 1, 1073-1075) and purified by flash chromatography on silica (ethyl acetate: methanol = 9: 1). Yield: 2.27%. Optical rotation: positive.

Beispiel 22: Chirale Synthese von Nitrat VmExample 22: Chiral Synthesis of nitrate Vm

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung des stereochemisch-reinen, chiralen Dinitrats IVd (1 g, 3,3 mmol) mit Ethylthiosalicylat (0,6 g, 3,3 mmol) in Gegenwart von 3,3 ml 1 M NaOH synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc:1/10) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,04–8,11 (m, arom. 2H), 7,55–7,62 (m, arom. 1H), 7,30–7,34 (m, arom. 1H), 5,43–5,54 (m, 1H), 4,88–4,97 (dd, 1H, J 12,95, 2,79), 4,62–4,71 (dd, 1H, J 12,94, 5,35), 4,45–4,39 (q, 2H, J 7,12), 2,92–3,08 (m, 2H), 1,39–1,47 (t, 3H, J 7,13). 13C-NMR (75,48 MHz): 14,17, 26,23, 35,95, 61,55, 69,54, 77,24, 125,56, 125,92, 127,91, 131,52, 132,93, 139,56, 166,189. Massen-Spektrum, m/z (EI+, Fragment, %): 378,18 (1,04), 152,9 (100). Berechnet für C12H14N2O8S2: 378,02.The title compound was synthesized by reacting the stereochemically pure, chiral dinitrate IVd (1 g, 3.3 mmol) with ethyl thiosalicylate (0.6 g, 3.3 mmol) in the presence of 3.3 ml of 1 M NaOH. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexanes / EtOAc: 1/10). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.04 to 8.11 (m, 2H arom.), 7.55-7.62 (m, 1H arom.), 7.30-7.34 ( m, arom. 1H), 5.43-5.54 (m, 1H), 4.88-4.97 (dd, 1H, J 12.95, 2.79), 4.62-4.71 ( dd, 1H, J 12.94, 5.35), 4.45-4.39 (q, 2H, J 7.12), 2.92-3.08 (m, 2H), 1.39-1 , 47 (t, 3H, J 7,13). 13 C-NMR (75.48 MHz): 14.17, 26.23, 35.95, 61.55, 69.54, 77.24, 125.56, 125.92, 127.91, 131.52 , 132.93, 139.56, 166.189. Mass spectrum, m / z (EI + , fragment,%): 378.18 (1.04), 152.9 (100). Calculated for C 12 H 14 N 2 O 8 S 2 : 378.02.

Beispiel 23: Synthese von VxExample 23: Synthesis from Vx

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von IVd (0,345 g, 1,15 mmol) mit Captoprilmethylester (0,2 g, 0,865 mmol) in Gegenwart von 1 ml 1 M NaOH synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat) gereinigt, was 0,1 g (18,03%) unsymmetrisches Disulfid ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,49–5,61 (m, 1H), 4,88–4,90 (m, 1H), 4,62–4,74 (m, 1H), 4,40–4,55 (m, 1H), 3,59–3,78 (m, Überlagerung 5H), 2,69–3,21 (m, 5H), 2,14–2,29 (m, 1H), 1,90–2,12 (m, 3H), 1,22–1,28 (d, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): Ein Gemisch der Enantiomere wird beobachtet: 17,39, 25,20, 29,40, 36,41, 36,51, 38,55, 41,94, 42,19, 47,32, 52,56, 59,12, 69,90, 70,29, 77,89, 78,00, 173,01, 173,48.The title compound was synthesized by reacting IVd (0.345 g, 1.15 mmol) with captopril methyl ester (0.2 g, 0.865 mmol) in the presence of 1 mL of 1 M NaOH. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give 0.1 g (18.03%) of unsymmetrical disulfide. 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.49 to 5.61 (m, 1H), 4.88 to 4.90 (m, 1H), 4.62 to 4.74 (m, 1H) , 4.40-4.55 (m, 1H), 3.59-3.78 (m, 5H overlay), 2.69-3.21 (m, 5H), 2.14-2.29 (m , 1H), 1.90-2.12 (m, 3H), 1.22-1.28 (d, 3H). 13 C-NMR (75.48 MHz): A mixture of the enantiomers is observed: 17.39, 25.20, 29.40, 36.41, 36.51, 38.55, 41.94, 42.19, 47.32, 52.56, 59.12, 69.90, 70.29, 77.89, 78.00, 173.01, 173.48.

Beispiel 24: Synthese von Nitrat VqExample 24: Synthesis of nitrate Vq

Die Titelverbindung wurde durch die Umsetzung von IVd (2,4 g, 8 mmol) mit 4,4'-Thiobisbenzolthiol (0,5 g, 2 mmol) in Gegenwart von 4,4 ml 1 M NaOH synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Hexane/CH2Cl2:3/7) gereinigt, was 0,28 g (21,82%) Disulfid ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,2–7,6 (m, arom. 8H), 5,42-5,56 (m, 2H), 4,82–4,95 (dd, 2H), 4,55–4,67 (dd, 2H), 2,93–3,15 (m, 4H).The title compound was synthesized by the reaction of IVd (2.4 g, 8 mmol) with 4,4'-thiobisbenzenethiol (0.5 g, 2 mmol) in the presence of 4.4 ml of 1 M NaOH. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexanes / CH 2 Cl 2 : 3/7) to give 0.28 g (21.82%) of disulfide. 1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 7.2-7.6 (m, 8H arom.), 5.42-5.56 (m, 2H), 4.82-4.95 (dd, 2H), 4.55-4 , 67 (dd, 2H), 2.93-3.15 (m, 4H).

Beispiel 25: Synthese von Nitrat VrExample 25: Synthesis of Nitrate Vr

Die Titelverbindung wurde durch die Umsetzung von IVd (0,5 g, 1,58 mmol) mit Ethyl-2-mercapto-3-(3',4'-methylendioxyphenyl)propenoat (0,2 g, 0,8 mmol) synthetisiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Hexane/CH2Cl2:3/7) gereinigt, was Vr (0,1 g, 28,09%) ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,97 (s, 1H), 7,48–7,51 (d, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 6,84–6,89 (d, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,48–5,58 (m, 1H), 4,81–4,89 (dd, 1H), 4,53–4,61 (dd, 1H), 4,25–4,4 (m, 2H), 3,05–3,10 (m, 2H), 1,35–1,45 (t, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 14,17, 36,27, 62,15, 69,71, 76,57, 101,77, 108,27, 110,31, 125,20, 127,55, 127,87, 146,87, 147,811, 149,76, 165,89.The title compound was synthesized by the reaction of IVd (0.5 g, 1.58 mmol) with ethyl 2-mercapto-3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) propenoate (0.2 g, 0.8 mmol) , The crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexanes / CH 2 Cl 2 : 3/7) to give Vr (0.1 g, 28.09%). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.97 (s, 1H), 7.48-7.51 (d, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.84 -6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.48-5.58 (m, 1H), 4.81-4.89 (dd, 1H), 4.53-4 , 61 (dd, 1H), 4.25-4.4 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 1.35-1.45 (t, 3H). 13 C-NMR (75.48 MHz): 14.17, 36.27, 62.15, 69.71, 76.57, 101.77, 108.27, 110.31, 125.20, 127.55 , 127.87, 146.87, 147.811, 149.76, 165.89.

Ethyl-2-mercapto-3-(3'4'-methylendioxyphenyl)propenoat wurde nach dem folgenden Syntheseweg erhalten:

  • (1) Ethylisothiocyanat (10 g, 0,115 mol), 7,9 g (0,086 mol) Mercaptoessigsäure und 5 ml Pyridin wurden in C6H6 refluxiert, abgekühlt und filtriert, was 3-Ethylrodanin ergab, welches in der nächsten Stufe ohne jegliche weitere Reinigung eingesetzt wurde. Die Umsetzung von 3-Ethylrodanin mit Piperonal in Gegenwart von Natriumacetat wurde in CH3OH unter 1-stündigem Refluxieren durchgeführt. Der nach Abkühlen und Filtration erhaltene gelbe Niederschlag wurde mehrere Male mit CH3OH auf dem Filter gewaschen und aus CH3OH kristallisiert, was 3-Ethyl-5-Piperilidenrodanin ergibt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,72 (s, 1H), 7,1–7,3 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 3,95–4,15 (q, 2H), 1,15–1,20 (t, 3H). 13C-NMR (75,48 MHz): 12,76, 40,28, 103,07, 110,21, 110,47, 120,68, 127,89, 128,07, 134,01, 149,23, 150,74, 167,57, 193,68.
  • (2) 3-Ethyl-5-Piperilidenrodanin (1 g, 3,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 0,16 g (6,8 mmol) in 8 ml absolutem Ethanol gegeben und das Gemisch wurde 30 min. lang refluxiert. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wurde mit 5 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit 10%-iger HCl hydrolisiert und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft. Da die Untersuchung durch DC des rohen Reaktionsgemisches das Vorliegen von Piperonal zeigte, wurde das Gemisch in CH2Cl2 gelöst und die erhaltene Lösung mit 1 M NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert und nachfolgend mit verdünnter HCl neutralisiert. Das freie Thiol wurde mit Ethylether extrahiert. Nach dem Einengen wurde das Produkt durch Säulen-Chromatographie gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylether: 8/2 eluiert wurde. Ausbeute: 0,4 g (62,4%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,25–7,29 (d, 1H, J 1,46), 7,1–7,18 (m, 1H), 6,85–6,9 (d, 1H, J 8,13), 6,01 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,28–4,38 (q, 2H, J 7,12), 1,35–1,42 (t, 3H, J 7,13). 13C-NMR (75,48 MHz): 14,20, 62,5, 101,41, 108,37, 109,43, 121,06, 125,45, 129,20, 134,68, 147,80, 148,05, 165,43.
Ethyl 2-mercapto-3- (3'4'-methylenedioxyphenyl) propenoate was obtained by the following synthetic route:
  • (1) Ethyl isothiocyanate (10 g, 0.115 mol), 7.9 g (0.086 mol) mercaptoacetic acid and 5 mL pyridine were refluxed in C 6 H 6 , cooled, and filtered to give 3-ethyl-rodanine, which in the next step without any further cleaning was used. The reaction of 3-ethylrodanine with piperonal in the presence of sodium acetate was carried out in CH 3 OH under reflux for 1 hour. The yellow precipitate obtained after cooling and filtration was washed several times with CH 3 OH on the filter and crystallized from CH 3 OH to give 3-ethyl-5-piperilidenrodanine. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 7.72 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.14 (s, 2H), 3.95-4 , 15 (q, 2H), 1.15-1.20 (t, 3H). 13 C-NMR (75.48 MHz): 12.76, 40.28, 103.07, 110.21, 110.47, 120.68, 127.89, 128.07, 134.01, 149.23 , 150.74, 167.57, 193.68.
  • (2) 3-Ethyl-5-piperilidenrodanine (1 g, 3.4 mmol) was added to a stirred solution of 0.16 g (6.8 mmol) in 8 ml of absolute ethanol and the mixture was stirred for 30 min. refluxed for a long time. The cooled to room temperature solution was added with 5 ml of water and the mixture was hydrolyzed with 10% HCl and extracted with ether. The ether phase was separated, dried (MgSO 4 ) and evaporated to an oil. Since examination by TLC of the crude reaction mixture showed the presence of piperonal, the mixture was dissolved in CH 2 Cl 2 and the resulting solution was washed with 1 M NaOH. The aqueous phase was extracted twice with CH 2 Cl 2 and subsequently neutralized with dilute HCl. The free thiol was extracted with ethyl ether. After concentration, the product was purified by column chromatography, eluting with hexane / ethyl ether: 8/2. Yield: 0.4 g (62.4%). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.69 (s, 1H), 7.25-7.29 (d, 1H, J 1.46), 7.1 to 7.18 (m, 1H ), 6.85-6.9 (d, 1H, J 8.13), 6.01 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.28-4.38 (q, 2H, J 7,12), 1,35-1,42 (t, 3H, J 7,13). 13 C-NMR (75.48 MHz): 14.20, 62.5, 101.41, 108.37, 109.43, 121.06, 125.45, 129.20, 134.68, 147.80 , 148.05, 165.43.

Beispiel 26: Synthese von Nitrat IVsExample 26: Synthesis of nitrate IVs

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von IVb mit Dithiothreitol in CH3OH synthetisiert und als ein Öl in 15-20%-iger Ausbeute isoliert (Achtung: übler Geruch). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,23–5,32 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J 12,82, 3,22), 4,68 (1H, dd, J 12,83, 6,09), 2,77–2,94 (2H, m), 1,66 (1H, t, J 9,07). 13C-NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 79,39, 69,30, 23,68.The title compound was synthesized by reacting IVb with dithiothreitol in CH 3 OH and isolated as an oil in 15-20% yield (note: malodor). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.23 to 5.32 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J 12.82, 3.22), 4.68 (1H, dd , J 12.83, 6.09), 2.77-2.94 (2H, m), 1.66 (1H, t, J 9.07). 13 C-NMR: (CDCl 3 , 75.48 MHz): 79.39, 69.30, 23.68.

Beispiel 27: Synthese von Nitrat IVtExample 27: Synthesis of nitrate IVt

Die Titelverbindung wurde durch die Umsetzung von Nitrat IVs mit Acetylchlorid in CHCl3 synthetisiert. Isolierte Ausbeute: 50%. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,29–5,38 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J 12,94, 3,11), 4,55 (1H, dd, J 12,94, 6,37), 3,30 (1H, dd, J 14,06, 5,98), 3,13 (1H, dd, J 14,61, 6,35). 13C-NMR: (CDCl3, 75,48 MHz): 194,10, 77,00, 69,79, 30,42, 27,78. Massen-Spektrum: m/z (EI+, Fragment, %):240,0 (M+, 1,17), 193,9 (M-NO2, 10,86), 148,8 (100). Berechnet für C5H8N2O7S 240,01.The title compound was synthesized by the reaction of nitrate IVs with acetyl chloride in CHCl 3 . Isolated yield: 50%. 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.29 to 5.38 (1H, m), 4.76 (1H, dd, J 12.94, 3.11), 4.55 (1H, dd , J 12.94, 6.37), 3.30 (1H, dd, J 14.06, 5.98), 3.13 (1H, dd, J 14.61, 6.35). 13 C-NMR: (CDCl 3 , 75.48 MHz): 194.10, 77.00, 69.79, 30.42, 27.78. Mass spectrum: m / z (EI + , fragment,%): 240.0 (M + , 1.17), 193.9 (M-NO 2 , 10.86), 148.8 (100). Calculated for C 5 H 8 N 2 O 7 S 240.01.

Beispiel 28: Synthese von Nitrat IIIwExample 28: Synthesis of nitrate IIIw

Diethyl-1-chlor-2-trimethylsiloxypropylphosphonat wurde durch Anpassung der Literaturmethoden (T. Azuhata, Y. Okamoto, Synthesis (1983), 916-917) erhalten. Dieses Phosphonat wurde quantitativ zu Diethyl-1-chlor-2-hydroxypropylphosphonat unter Verwendung von CH3OH umgewandelt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das resultierende Reaktionsgemisch auf ein Minimum eingedampft und einer Nitrierung mit einem Gemisch aus HNO3 und H2SO4 unterworfen. Aufarbeitung und Flash-Säulen-Chromatographie an Siliziumdioxid (Ethylacetat als Eluent) ergab reines Produkt in 25% Ausbeute. 31P (CDCl3, 162 MHz): 24,60. 1H (CDCl3, 300 MHz): 5,31–5,45 (m, 1H), 3,92–4,08 (m, 4H), 3,63–3,81 (m, 2H), 2,03–2,30 (m, 2H), 1,16-1,24 (Überlagerung von 2 t, 6H, J7). 13C(CDCl3, 75 MHz): 76,83, 62,15 (d, J 6,37), 43,77 (d, J 8,95), 27,08 (d, J 142,00), 15,99 (d, J 5,88).Diethyl 1-chloro-2-trimethylsiloxypropylphosphonate was obtained by adapting the literature methods (T. Azuhata, Y. Okamoto, Synthesis (1983), 916-917). This phosphonate was quantitatively converted to diethyl 1-chloro-2-hydroxypropyl phosphonate using CH 3 OH. After stirring for 15 minutes, the resulting reaction mixture was evaporated to a minimum and subjected to nitration with a mixture of HNO 3 and H 2 SO 4 . Work-up and flash column chromatography on silica (ethyl acetate as eluent) gave pure product in 25% yield. 31 P (CDCl 3 , 162 MHz): 24.60. 1 H (CDCl 3, 300 MHz): 5.31 to 5.45 (m, 1H), 3.92 to 4.08 (m, 4H), 3.63 to 3.81 (m, 2H), 2 , 03-2.30 (m, 2H), 1.16-1.24 (Overlay of 2 t, 6H, J7). 13 C (CDCl 3 , 75 MHz): 76.83, 62.15 (d, J 6.37), 43.77 (d, J 8.95), 27.08 (d, J 142.00), 15.99 (d, J 5.88).

Beispiel 29: Synthese von Nitrat IIIxExample 29: Synthesis of nitrate IIIx

Die Behandlung von IIIw mit 1 mol Me3SiBr über einen Zeitraum von 1 Stunde mit nachfolgender Zugabe von CH3OH lieferte die monodealkylierte Phosphonsäure in hoher Rein heit. Die Umwandlung der freien Säure in ihr Natriumsalz IIIx wurde unter Verwendung des Kationenaustauschharzes Amberlite IR-122-Na+-Form erreicht. 31P(CD3OD, 122 MHz): 17,62. 1H(CD3OD, 300 MHz): 5,38–5,63 (m, 1H), 3,75–4,25 (Überlagerung von 2 m, 4H), 1,88–2,20 (m, 2H), 1,12–1,28 (t, 3H). 13C(CD3OD, 75 MHz): 81,14, 61,17 (d, J 5,41), 45,56 (d, J 5,94), 29,35 (d, J 131,74), 17,00 (d, J 6,75).The treatment of IIIw with 1 mol of Me 3 SiBr over a period of 1 hour with subsequent addition of CH 3 OH gave the monodealkylated phosphonic acid in high purity. The conversion of the free acid to its sodium salt IIIx was achieved using the cation exchange resin Amberlite IR-122-Na + form. 31 P (CD 3 OD, 122 MHz): 17.62. 1 H (CD 3 OD, 300 MHz): 5.38-5.63 (m, 1H), 3.75-4.25 (overlay of 2 m, 4H), 1.88-2.20 (m, 2H), 1.12-1.28 (t, 3H). 13 C (CD 3 OD, 75 MHz): 81.14, 61.17 (d, J 5.41), 45.56 (d, J 5.94), 29.35 (d, J 131.74) , 17.00 (d, J 6.75).

Beispiel 30:Example 30:

Die Wirkung von IVk wurde an Xenopus-Oocyten, die humane rekombinante GABAA-Rezeptoren exprimieren, durch die Zwei-Elektroden-Spannungsklemmtechnik untersucht, wie sie in Reynolds und Maitra (European Journal of Pharmacology (1996), 314, 151-156) beschrieben worden ist. Die Kontroll-GABA-Reaktion wurde durch den positiven Kontrollwirkstoff, Chlormethiazol, bei einer Konzentration von 200 μM wesentlich verstärkt (15a). Im Gegensatz dazu erzeugte eine Konzentration von 200 μM IVk eine geringere, jedoch immer noch signifikante Verstärkung der Kontroll-GABA-Reaktion in demselben Oocyten (15a). Eine verringerte Wirksamkeit mit IVk legt die Möglichkeit nahe, dass es ein partieller allosterischer Modulator der GABAA-Rezeptorfunktion ist und dass es daher selektivere Verhaltenswirkungen als wirksamere Verbindungen haben kann.The effect of IVk was tested on Xenopus oocytes expressing human recombinant GABA A receptors by the two-electrode voltage clamp technique as described in Reynolds and Maitra (European Journal of Pharmacology (1996), 314, 151-156) has been. The control GABA reaction was significantly enhanced by the positive control agent, chloromethiazole, at a concentration of 200 μM ( 15a ). In contrast, a concentration of 200 μM IVk produced a lower, but still significant, enhancement of the control GABA response in the same oocyte ( 15a ). Decreased efficacy with IVk suggests the possibility that it is a partial allosteric modulator of the GABA A receptor function and therefore may have more selective behavioral effects than more potent compounds.

Die Wirkung eines Wirkstoffs, der kurze Perioden der Sedierung/Hypnose bei Tieren induziert, ist durch den Verlust des Aufrichtreflexes charakterisiert (Verlust der Fähigkeit des Tieres, seinen Körper aufzurichten, wenn es auf seinen Rücken gelegt wird). Die Reaktion des Verlustes des Aufrichtreflexes ist ein allgemein verwendeter Test für sedativ-hypnotische Agentien. IVk erzeugte einen dosisabhängigen und reversiblen Verlust des Aufrichtreflexes bei Mäusen, wenn es durch intraperitoneale Injektion zu Dosen von 100 und 200 mg/kg gegeben wurde (15b). Daher zeigt das organische Nitrat IVk die Aktivität eines Sedativums/Hypnotikums und stellt eine neue Klasse von Verbindungen dar, die eine Verwendbarkeit als neue Mittel gegen Angst, Sedativa und/oder Hypnotika haben können.The effect of an agent that induces short periods of sedation / hypnosis in animals is characterized by the loss of the righting reflex (loss of the animal's ability to raise its body when it is placed on its back). The reaction of loss of the righting reflex is a commonly used test for sedative-hypnotic agents. IVk produced a dose-dependent and reversible loss of erectile response in mice when given by intraperitoneal injection at doses of 100 and 200 mg / kg ( 15b ). Therefore, the organic nitrate IVk exhibits the activity of a sedative / hypnotic and represents a new class of compounds that may have utility as new anti-anxiety, sedative and / or hypnotic agents.

Beispiel 31: Synthese von Nitrat VahExample 31: Synthesis from nitrate vah

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von Nitrat IVs mit 2-Acetoxybenzoylchlorid in CHCl3 synthetisiert. Isolierte Ausbeute: 45%. (CDCl3, 300 MHz): 8,21 (1H, dd, J 8,01, 1,62), 7,65 (1H, td, J 7,9, 1,63), 7,39 (1H, td, J 6,7, 1,1), 7,14 (1H, dd, J 8,07, 1,1), 5,29-5,38 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J 12,94, 3,11), 4,55 (1H, dd, J 12,94, 6,37), 3,30 (1H, dd, J 14,06, 5,98), 3,13 (1H, dd, J 14,61, 6,35), 2,33 (3H, s). (CDCl3, 75,48 MHz): 169,13, 164,58, 150,28, 136,05, 134,32, 126,44, 126,27, 124,19, 77,00, 69,79, 30,42, 20,79.The title compound was synthesized by reacting nitrate IVs with 2-acetoxybenzoyl chloride in CHCl 3 . Isolated yield: 45%. (CDCl 3 , 300 MHz): 8.21 (1H, dd, J 8.01, 1.62), 7.65 (1H, td, J 7.9, 1.63), 7.39 (1H, td, J 6.7, 1.1), 7.14 (1H, dd, J 8.07, 1.1), 5.29-5.38 (1H, m), 4.76 (1H, dd , J 12,94, 3,11), 4,55 (1H, dd, J 12,94, 6,37), 3,30 (1H, dd, J 14,06, 5,98), 3,13 (1H, dd, J 14.61, 6.35), 2.33 (3H, s). (CDCl 3 , 75.48 MHz): 169.13, 164.58, 150.28, 136.05, 134.32, 126.44, 126.27, 124.19, 77.00, 69.79, 30.42, 20.79.

Beispiel 32: Charakterisierung der Wahrnehmungs-verstärkenden Eigenschaften eines neuen sedativ-hypnotischen NitratestersExample 32: Characterization the perception-enhancing Properties of a new sedative-hypnotic nitrate ester

Adulte männliche Long-Evans-Ratten (250–300 g) wurden zum Überprüfen des räumlichen Lernens im Morris-Wasser-Labyrinth eingesetzt. Ein kreisförmiges Becken (1,83 m Durchmesser und 38 cm tief) wurde mit Wasser (21°C) gefüllt, das durch Zugabe von 500 ml einer nicht-toxischen weißen Farbe undurchsichtig gemacht worden war. Eine kreisförmige Rettungsplattform (25 cm hoch, 20 cm Durchmesser), die sich etwa 2 cm unter der Wasseroberfläche befand, diente als eine Rettung aus dem Wasser. Die Plattform wurde in das Zentrum eines der vier Quadranten des Beckens von der Wand entfernt platziert. Den Ratten wurden insgesamt 12 Versuche gegeben, die in Gruppen zu 3 Versuchsblöcken erfolgten (d. h. 4 Versuche pro Block; etwa 5 Minuten zwischen den Blöcken). Ein Versuch begann damit, dass die Ratte in dem Becken mit Blick zur Beckenwand freigelassen wurde. Für jeden Versuchsblock wurden die Ratten von den vier Hauptpunkten vom Umfang durch quasi statistische Zuordnung entlassen. Ein Versuch dauerte, bis die Ratte die nicht sichtbare Plattform bestieg, wonach man sie 15 Sekunden lang auf der Plattform beließ. Wenn die Ratte die Plattform nach 60-sekündigem Schwimmen nicht lokalisierte, wurde sie manuell zur Plattform geführt und 15 Sekunden lang dort vor Beginn des nächsten Versuchs belassen. Die Zeit bis zur Lokalisierung der nicht-sichtbaren Plattform wurde durch einen Experimentator gemessen, der in einer festen Position relativ zum Becken stand. Verschiedene Gruppen von Ratten empfingen entweder Scopolamin (0,5 mg/kg, i.p.) + Dimethylsulfoxid (Vehikel) (1 ml/kg, s.c.), oder Scopolamin + IVk (10 mg/kg, s.c.). Scopolamin wurde stets 25 Minuten vor dem Test verabreicht und Wirkstoff- oder Vehikelinjektionen wurden 5 Minuten später (20 Minuten vor den Testen) gegeben. Alle Wirkstoffverabreichungen wurden in einem Volumen von 1 mg/kg Körpergewicht gegeben. Den mit Scopolamin vorbehandelten Ratten misslang das Lernen des Ortes der nicht-sichtbaren Rettungsplattform sogar bei wiederholten Versuchen (Tabelle 3). Bei einer Dosis von 10 mg/kg induzierte IVk eine Aufhebung der durch Scopolamin beeinträchtigen Aufgabenerfassung in dem Morris-Wasser-Labyrinth (Tabelle 3).Adult male Long-Evans rats (250-300 g) were used to verify spatial learning in the Morris Water Labyrinth. A circular basin (1.83 m diameter and 38 cm deep) was filled with water (21 ° C) which had been made opaque by adding 500 ml of a non-toxic white color. A circular rescue platform (25 cm high, 20 cm diameter), located about 2 cm below the surface of the water, served as a rescue from the water. The platform was placed in the center of one of the four quadrants of the basin away from the wall. Rats were given a total of 12 experiments in groups of 3 experimental blocks (ie 4 trials per block, approximately 5 minutes between blocks). One attempt began with the rat being left in the pool facing the pool wall. For each experimental block, the rats were dismissed from the four major points of extent by quasi-statistical assignment. One trial took the rat to board the invisible platform, leaving it on the platform for 15 seconds. If the rat did not locate the platform after 60 seconds of swimming, it was manually guided to the platform and left there for 15 seconds prior to the beginning of the next attempt. The time to localization of the non-visible platform was measured by an experimenter standing in a fixed position relative to the pelvis. Different groups of rats received either scopolamine (0.5 mg / kg, ip) + dimethyl sulfoxide (vehicle) (1 ml / kg, sc), or scopolamine + IVk (10 mg / kg, sc). Scopolamine was always applied 25 minutes before the test and drug or vehicle injections were given 5 minutes later (20 minutes before testing). All drug administrations were given in a volume of 1 mg / kg body weight. The rats pretreated with scopolamine failed to learn the location of the invisible rescue platform even on repeated trials (Table 3). At a dose of 10 mg / kg, IVk induced abrogation of scopolamine impaired task detection in the Morris water labyrinth (Table 3).

Tabelle 3: Wirkung von IVk auf das durch Scopolamin beeinträchtigte Lernen im Morris-Wasser-Labyrinth.

Figure 00590001
Table 3: Effect of IVk on scopolamine impaired learning in the Morris water labyrinth.
Figure 00590001

Die Daten zeigen die Zeit zum Erreichen der nicht-sichtbaren Plattform (Durchschnittswert ± Standardabweichung in Sekunden) für die Vehikelkontrolle und die mit IVk behandelten Tiere (die Anzahl der Tiere ist in Klammern gezeigt). Die Zwei-Weg-Varianzanalyse zeigt signifikante Wirkungen der Wirkstoffbehandlung und des Versuchsblocks, was nahelegt, dass IVk eine zeitabhängige Aufhebung der durch Scopolamin erzeugten Wahrnehmungsbeeinträchtigung erzeugte.The Data shows the time to reach the non-visible platform (Average value ± standard deviation in seconds) for the vehicle control and the IVk treated animals (the number the animals are shown in parentheses). The two-way analysis of variance shows significant effects of the drug treatment and the experimental block, suggesting that IVk is a time-dependent repeal by scopolamine generated perceptual impairment produced.

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Claims (24)

Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die folgende Formel (Ib) besitzt:
Figure 00620001
in der F2 eine organische Gruppe ist, die in einem cyklischen Ringsystem mit G2 verbunden sein kann und die anorganische Gegenionen enthalten kann, jedoch keine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn und oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe ist.Use of a nitrate ester for the production of a sedative, wherein the nitrate ester has the following formula (Ib):
Figure 00620001
wherein F 2 is an organic group which may be linked to G 2 in a cyclic ring system and which may contain inorganic counterions but is not a nitrate group; E and G 1 are methylene groups; F 1 is H; and G 2 is R N -Z N -; wherein R N is an organic group having a heteroaryl group containing an S atom, said S atom being in a β, γ or δ position to a nitrate group as characterized in formula Ib; and Z N is W N mm -X N nn -Y N oo ; wherein mm, nn and oo are 0 or 1 and W N , X N and Y N are NH, NR is NN , CO, O or CH 2 ; wherein R NN is a C 1 -C 12 alkyl group. Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die folgende Formel (II) besitzt:
Figure 00630001
wobei m, n und p ganze Zahlen von 0 bis 10 sind; R3,17 jeweils unabhängig für Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A stehen; und R1,4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder A stehen; wobei A ausgewählt ist aus einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten cyklischen aliphatischen Gruppierung mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Ring, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen im Ring enthalten kann, sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Gruppierung, die eine Verknüpfung aus 0 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen R1 und R3 und/oder zwischen R17 und R4 umfasst, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen in der Verknüpfung enthalten kann, sowie gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Kette, die Verknüpfungen, ausgewählt aus C=O, C=S und C=NOH enthält, die gegebenenfalls O, S und NR6 und Unsättigungen in der Kette enthalten kann, und gegebenenfalls 1 bis 4 Hydroxy-, Nitrat-, Amino-, Arylgruppen oder heterocyklische Gruppen trägt; einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe; einer substituierten oder unsubstituierten heterocyklischen Gruppe; Amino, ausgewählt aus Alkylamino, Dialkylamino, cyklischem Amino, cyklischem Diamino, cyklischem Triamino, Arylamino, Diarylamino und Alkylarylamino; Hydroxy; Alkoxy; und einer substituierten oder unsubstituierten Aryloxygruppe; R2, R5 und R18 gegebenenfalls für Wasserstoff, A oder X-Y stehen; R19 für X-Y steht; wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht; Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15) SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16), P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt, wobei X und/oder Y eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe umfassen/umfasst; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1-C6-Verbindungen zu R1 bis R4 in cyklischen Derivaten, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Nitratgruppe oder A sind; M H, Na+, K+, NH4 +, N+HkR11 (4–k), wobei k für 0 bis 3 steht, oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Gegenion ist; und unter der Maßgabe, dass R4 nicht für H steht, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R3 Nitratgruppen sind.Use of a nitrate ester for the production of a sedative, wherein the nitrate ester has the following formula (II):
Figure 00630001
where m, n and p are integers from 0 to 10; R 3.17 are each independently hydrogen, nitrate or A; and R 1,4 are each independently hydrogen or A; wherein A is selected from a substituted or unsubstituted aliphatic group having 1 to 24 carbon atoms in the chain which may optionally contain O, S and NR 6 and unsaturation in the chain and optionally 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl groups or heterocyclic groups; an unsubstituted or substituted cyclic aliphatic moiety having 3 to 7 carbon atoms in the aliphatic ring, which may optionally contain O, S and NR 6 and unsaturations in the ring, and optionally carries 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl or heterocyclic groups ; an unsubstituted or substituted aliphatic moiety comprising a linkage of 0 to 5 carbon atoms between R 1 and R 3 and / or between R 17 and R 4 , optionally O, S and NR 6 and unsaturations may optionally contain 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl or heterocyclic groups; a substituted or unsubstituted aliphatic group having 1 to 24 carbon atoms in the chain, containing linkages selected from C = O, C = S and C = NOH, which may optionally contain O, S and NR 6 and unsaturations in the chain, and optionally carrying 1 to 4 hydroxy, nitrate, amino, aryl or heterocyclic groups; a substituted or unsubstituted aryl group; a substituted or unsubstituted heterocyclic group; Amino selected from alkylamino, dialkylamino, cyclic amino, cyclic diamino, cyclic triamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino; hydroxy; alkoxy; and a substituted or unsubstituted aryloxy group; R 2 , R 5 and R 18 are optionally hydrogen, A or XY; R 19 is XY; where X is CH 2 , CF 2 , O, NH, NMe, NHOH, N 2 H 3 , S, SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S ( O) 2 OR 9 , C (O), SO, SO 2 , C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 ; Y is CH 3 , CF 2 H, CF 3 , OH, NH 2 , NHR 6 , NR 6 R 7 , CN, NHOH, N 2 H 3 , N 2 H 2 R 13 , N 2 HR 13 R 14 , N 3 , SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ) SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 OR 9 , PO 2 HM, PO 3 M 2 , P (O) (OR 15 ) ( OR 16 ), P (O) (OR 16 ) (OM), P (O) (R 15 ) (OR 8 ), P (O) (OM) R 15 , CO 2 H, C (O) R 12 , C (O) (OR 13 ), C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 is or is absent, wherein X and / or Y comprises / comprises a sulfur-containing functional group; R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different alkyl or acyl groups containing 1 to 24 carbon atoms and the 1 to 4 ONO 2 May contain substituents; or C 1 -C 6 compounds to R 1 to R 4 in cyclic derivatives which may contain 1 to 4 ONO 2 substituents; or each independently is hydrogen, a nitrate group or A; MH, Na + , K + , NH 4 + , N + H k R 11 (4-k) , where k is 0 to 3, or another pharmaceutically acceptable counterion; and provided that R 4 is not H if m = n = p = 1 and R 2 , R 18 , R 1 = H and R 17 , R 3 are nitrate groups. Verwendung nach Anspruch 2, wobei n und p jeweils für 1 stehen; R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 dieselben oder verschiedene Alkyl- oder Acylgruppen, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten und die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1-C6-Verbindungen zu R1 bis R4 in cyklischen Derivaten, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können, sind; und R18 für A steht.Use according to claim 2, wherein n and p are each 1; R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different alkyl or acyl groups containing 1 to 24 carbon atoms and the 1 to 4 ONO 2 May contain substituents; or C 1 -C 6 compounds to R 1 to R 4 in cyclic derivatives which may contain 1 to 4 ONO 2 substituents; and R 18 is A Verwendung nach Anspruch 2, wobei p 1 ist und R19 für SSR5 steht.Use according to claim 2, wherein p is 1 and R 19 is SSR 5 . Verwendung nach Anspruch 1, wobei F2 eine Nitratgruppe ist; E und G1 Methylengruppen sind; F1 für H steht; und G2 für RN-ZN- steht; wobei RN eine organische Gruppe ist, die eine ein S-Atom enthaltende Heteroarylgruppe besitzt, wobei sich das S-Atom in β-, γ- oder δ-Position zu einer Nitratgruppe befindet, wie es in Formel Ib gekennzeichnet ist; und ZN für WN mm-XN nn-YN oo steht; wobei mm, nn oder oo für 0 oder 1 stehen und WN, XN und YN für NH, NRNN, CO, O oder CH2 stehen; wobei RNN eine C1-C12-Alkylgruppe ist.Use according to claim 1, wherein F 2 is a nitrate group; E and G 1 are methylene groups; F 1 is H; and G 2 is R N -Z N -; wherein R N is an organic group having a heteroaryl group containing an S atom, said S atom being in a β, γ or δ position to a nitrate group as characterized in formula Ib; and Z N is W N mm -X N nn -Y N oo ; wherein mm, nn or oo are 0 or 1 and W N , X N and Y N are NH, NR is NN , CO, O or CH 2 ; wherein R NN is a C 1 -C 12 alkyl group. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R5 für A steht.Use according to claim 2, wherein R 5 is A. Verwendung nach Anspruch 6, wobei R1 und R3 dasselbe oder verschieden sind und aus H und C1-C4-Alkylketten, die ein O enthalten können, das R1 und R3 unter Bildung von Pentosyl-, Hexosyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylringen verknüpft, wobei die Ringe gegebenenfalls Hydroxylsubstituenten tragen können, ausgewählt sind; R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und aus H, einer Nitratgruppe, C1-C4-Alkylketten, die gegebenenfalls 1 bis 3 Nitratgruppen tragen, und Acylgruppen (-C(O)R5) ausgewählt sind; R7 und R11 gleiche oder verschiedene C1-C8-Alkyl- oder -Acylgruppen sind; R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 4 ONO2-Substituenten enthalten können; oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 bis R3 in cyklischen Derivaten sind; und M für H, Na+, K+, NH4 + oder N+HkR11 (4–k), wobei k für 0 bis 3 steht, ist.Use according to claim 6, wherein R 1 and R 3 are the same or different and selected from H and C 1 -C 4 alkyl chains which may contain an O, R 1 and R 3 to form pentosyl, hexosyl, cyclopentyl or cyclohexyl rings, wherein the rings may optionally carry hydroxyl substituents are selected; R 2 and R 3 are the same or different and are selected from H, a nitrate group, C 1 -C 4 alkyl chains optionally carrying from 1 to 3 nitrate groups, and acyl groups (-C (O) R 5 ); R 7 and R 11 are the same or different C 1 -C 8 alkyl or acyl groups; R 5, R 6, R 8, R 9, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16 are the same or different and are alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, the ONO may contain 2 substituent 1 to 4; or C 1 or C 2 compounds to R 1 to R 3 in cyclic derivatives; and M is H, Na + , K + , NH 4 + or N + H k R 11 (4-k) , where k is 0 to 3. Verwendung nach Anspruch 6, wobei m = 1, n = 1 und p = 1.Use according to claim 6, wherein m = 1, n = 1 and p = 1. Verwendung nach Anspruch 8, wobei X für CH2, CF2, O, NH, NMe, NHOH, N2H3, S, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15), SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2O9, C(O), SO, SO2, C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht; Y für CH3, CF2H, CF3, OH, NH2, NHR6, NR6R7, CN, NHOH, N2H3, N2H2R13, N2HR13R14, N3, SCN, SCN2H2(R15)2, SCN2H3(R15) SC(O)N(R15)2, SC(O)NHR15, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S(O)2R9, S(O)OR8, S(O)2O9, PO2HM, PO3M2, P(O)(OR15)(OR16) P(O)(OR16)(OM), P(O)(R15)(OR8), P(O)(OM)R15, CO2H, C(O)R12, C(O)(OR13), C(O)(SR13), SR5, SSR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt, wobei X und/oder Y eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe umfassen/umfasst.Use according to claim 8, wherein X is CH 2 , CF 2 , O, NH, NMe, NHOH, N 2 H 3 , S, SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ), SC (O) N ( R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O ) 2 O 9 , C (O), SO, SO 2 , C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 ; Y is CH 3 , CF 2 H, CF 3 , OH, NH 2 , NHR 6 , NR 6 R 7 , CN, NHOH, N 2 H 3 , N 2 H 2 R 13 , N 2 HR 13 R 14 , N 3 , SCN, SCN 2 H 2 (R 15 ) 2 , SCN 2 H 3 (R 15 ) SC (O) N (R 15 ) 2 , SC (O) NHR 15 , SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S (O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S (O) 2 O 9 , PO 2 HM, PO 3 M 2 , P (O) (OR 15 ) ( OR 16 ) P (O) (OR 16 ) (OM), P (O) (R 15 ) (OR 8 ), P (O) (OM) R 15 , CO 2 H, C (O) R 12 , C (O) (OR 13 ), C (O) (SR 13 ), SR 5 , SSR 7 or SSR 5 is or is absent, wherein X and / or Y comprises / comprises a sulfur-containing functional group. Verwendung nach Anspruch 8, wobei R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15 und R16 dasselbe oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; oder C1- oder C2-Verbindungen zu R1 oder R3 in cyklischen Derivaten sind; X für CH2, O, NH, NMe, S, SO3M, SH, SR7, SO2M, S(O)R8, S)O)2R9, S(O)OR8, S(O)2OR9 steht; und Y für SO2M, SO3M, SR7 oder SSR5 steht oder nicht vorliegt.Use according to claim 8, wherein R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms; or C 1 or C 2 compounds to R 1 or R 3 in cyclic derivatives; X is CH 2 , O, NH, NMe, S, SO 3 M, SH, SR 7 , SO 2 M, S (O) R 8 , S) O) 2 R 9 , S (O) OR 8 , S ( O) 2 OR 9 stands; and Y is SO 2 M, SO 3 M, SR 7 or SSR 5 or absent. Verwendung nach Anspruch 2 unter der Maßgabe, dass R4 keine C1- bis C3-Alkylgruppe ist, wenn m = n = p = 1 und R2, R18, R1 = H und R17, R13 Nitratgruppen sind.Use according to claim 2, with the proviso that R 4 is not a C 1 to C 3 alkyl group when m = n = p = 1 and R 2 , R 18 , R 1 = H and R 17 , R 13 are nitrate groups. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei das Sedativum des Weiteren ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfasst.Use according to any one of claims 1, 2, 3, 4 or 5, wherein the sedative further comprises a pharmaceutically acceptable vehicle includes. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei die therapeutische Verbindung die Konzentrationen der cyklischen Nukleotide cGMP und/oder cAMP im Patienten moduliert.Use according to any one of claims 1, 2, 3, 4 or 5, wherein the therapeutic compound the concentrations of the cyclic Nucleotides cGMP and / or cAMP modulated in the patient. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei die therapeutische Verbindung die Guanylylcyclaseaktivität im Patienten moduliert.Use according to any one of claims 1, 2, 3, 4 or 5, wherein the therapeutic compound the guanylyl cyclase activity in the patient modulated. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 5, wobei RNN eine C1-C8-Alkylgruppe ist.Use according to any one of claims 1 and 5, wherein R NN is a C 1 -C 8 alkyl group. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Figure 00670001
Figure 00680001
Compound selected from the group consisting of:
Figure 00670001
Figure 00680001
 Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Figure 00680002
Figure 00690001
Figure 00700001
Figure 00710001
Figure 00720001
Figure 00730001
Figure 00740001
Compound selected from the group consisting of:
Figure 00680002
Figure 00690001
Figure 00700001
Figure 00710001
Figure 00720001
Figure 00730001
Figure 00740001
 Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 16 und 17 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfasst.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 16 and 17 and a pharmaceutically acceptable vehicle. Verwendung eines Nitratesters zur Herstellung eines Sedativums, wobei der Nitratester die Formel IVk besitzt:
Figure 00740002
Use of a nitrate ester for the production of a sedative, wherein the nitrate ester has the formula IVk:
Figure 00740002
 Verwendung nach Anspruch 2, wobei X und/oder Y eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe enthalten/enthält.Use according to claim 2, wherein X and / or Y is a Sulfur-containing functional group contains / contains. Verwendung nach Anspruch 20, wobei R19 für SSR5 steht.Use according to claim 20, wherein R 19 is SSR 5 . Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Figure 00740003
Figure 00750001
Figure 00760001
Compound selected from the group consisting of:
Figure 00740003
Figure 00750001
Figure 00760001
 Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Figure 00760002
Compound selected from the group consisting of:
Figure 00760002
 Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 22 und 23 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfasst.Pharmaceutical composition containing a compound according to one of the claims 22 and 23 and a pharmaceutically acceptable vehicle.
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