ES2230627T3 - Injertos tubulares a partir de submucosa purificada. - Google Patents
Injertos tubulares a partir de submucosa purificada.Info
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Abstract
SE HA DESARROLLADO UN TUBO FACIL DE PRODUCIR Y MECANICAMENTE FUERTE DE UNA PROTESIS DE INJERTO IMPLANTABLE QUE SE FABRICA EN CUALQUIER LONGITUD DESEADA, CON CUALQUIER GROSOR Y DIAMETRO. LA CONSTRUCCION PRODUCIDA MEDIANTE EL PROCEDIMIENTO DE LA INVENCION PUEDE UTILIZARSE COMO INJERTO PARA ARTERIAS, VENAS, URETERES, URETRAS, DESVIACIONES O CUALQUIER APLICACION EN LA QUE SE NECESITE UN TUBO ADAPTABLE, COMPATIBLE CON EL TEJIDO. LA MANUFACTURA DE LA PROTESIS DE INJERTO GENERALMENTE COMPRENDE EL ENROLLADO DE LAMINAS MULTIPLES DE UNA ESTRUCTURA DE MATRIZ PURIFICADA, BASADA EN COLAGENO ALREDEDOR DE UN MANDRIL, LA COMPRESION Y EL SECADO DEL TEJIDO SOBRE EL MANDRIL ANTES DE SEPARAR LA CONSTRUCCION PARA SU EVENTUAL UTILIZACION.
Description
Injertos tubulares a partir de submucosa
purificada.
Esta invención se refiere a elementos para
injertos implantables para diversas aplicaciones médicas y al
procedimiento para la producción de tales elementos para injertos.
Más específicamente, se emplea submucosa purificada a fin de formar
elementos multilaminares tubulares de diversos diámetros. Los
elementos para injertos tienen aplicaciones como injertos
arteriales y venosos, elementos de reemplazo de los uréteres y de
la uretra y como diversos conductos y derivaciones.
Los investigadores de las técnicas quirúrgicas
han estado trabajando durante muchos años a fin de desarrollar
nuevas técnicas y materiales para uso como injertos para reemplazar
o reparar las estructuras tisulares dañadas o enfermas, en
particular los huesos y el tejido conectivo, tales como ligamentos
y tendones, y para acelerar la curación de las fracturas. En la
actualidad, es muy habitual, por ejemplo, que un cirujano
ortopédico extraiga un tendón patelar de origen autógeno o alógeno
para su uso como elemento de reemplazo para un ligamento cruzado
roto. Los procedimientos quirúrgicos para tales técnicas son bien
conocidos. Además, los cirujanos se han habituado al uso de
prótesis implantables formadas a partir de materiales plásticos,
metálicos y/o cerámicos para la reconstrucción o reemplazo de
estructuras fisiológicas. No obstante, a pesar de su uso
generalizado, las prótesis implantadas por medios quirúrgicos
disponibles en la actualidad presentan numerosos riesgos asociados
para el paciente. Por consiguiente, los cirujanos necesitan un
material para injertos no inmunogénico que posea una elevada
resistencia a la tensión que se pueda emplear para la reparación
quirúrgica de huesos, tendones, ligamentos y demás estructuras
tisulares funcionales.
Más recientemente, los investigadores han estado
trabajando con el objetivo de desarrollar tejidos biológicos para
su uso como implantes y para su uso en la reparación de tejidos
dañados o enfermos, dado que los materiales plásticos y poliméricos
presentan inconvenientes en estas aplicaciones médicas. Mientras
que los plásticos y los polímeros presentan algunas propiedades
médicas deseables (p.ej. resistencia a la tensión), se ha
descubierto que los plásticos se infectan y en las aplicaciones
vasculares se ha documentado que los plásticos inducen la
trombogénesis.
En los últimos años se han empleado de forma
generalizada las prótesis tubulares preparadas a partir de tejidos
naturales para realizar reparaciones quirúrgicas y reemplazos de
vasos sanguíneos enfermos o dañados en pacientes humanos. Las
prótesis de tejido natural se incluyen en las siguientes clases
generales: prótesis autógenas, homólogas y heterólogas. Las
prótesis tisulares de material autólogo se preparan partiendo de
tejidos extraídos del cuerpo del propio paciente (p.ej., injertos
de la vena safena). El uso de tales prótesis elimina la posibilidad
de rechazo de las prótesis implantadas, pero requiere una
intervención quirúrgica de mayor magnitud y duración, que presenta
riesgos asociados para el paciente. Las prótesis de tejido natural
homólogo se preparan a partir de tejido extraído de otro humano,
mientras que las prótesis de tejido natural heterólogo se preparan a
partir de tejido extraído de una especie diferente. En las Patentes
de EE.UU. n^{os} 3,894,530; 3,974,526; y 3,988,782 se describe el
uso de vasos del cordón umbilical homólogos y heterólogos como,
p.ej., prótesis vasculares y uretrales.
Además, se han descrito prótesis vasculares
autógenas preparadas a partir de láminas de tejido pericárdico en
los documentos de Yoshio Sako, "Prevention of Dilation in
Autogenous Venous and Pericardial Grafts in the Thoracic Aorta",
Surgery, 30, pp. 148-160 (1951) y de Robert G.
Allen y Francis H. Cole, Jr., "Modified Blalock Shunts Utilizing
Pericardial Tube Grafts", Jour. Pediatr. Surg., 12(3),
pp. 287-294 (1977). En el documento de Ornvold K. y
col., "Structural Changes of Stabilized Porcine Pericardium after
Experimental and Clinical Implantation", en Proc. Eur. Soc. for
Artif. Organs, Vol. YI, Ginebra, Suiza (1979) se han descrito
prótesis vasculares heterólogas preparadas a partir de láminas de
tejido pericárdico porcino.
Las características necesarias de una prótesis
vascular tubular son la compatibilidad biológica, resistencia
adecuada, resistencia a la infección, resistencia a la degradación
biológica, no trombogenicidad y ausencia de formación de
aneurismas. Tal y como se emplea en esta solicitud, el térmico
compatibilidad biológica significa que la prótesis es no tóxica en
el entorno in vivo de su uso previsto y que no sufre rechazo
por parte del sistema fisiológico del paciente (es decir, es no
antigénica). Además, resulta deseable disponer de la capacidad de
fabricar la prótesis con un coste económico en una amplia variedad
de longitudes, diámetros y formas (por ejemplo, rectas, curvas,
bifurcadas), que se anastomose con facilidad al cuerpo del paciente
y a otras prótesis tubulares del mismo o distinto tipo, y que
muestre una estabilidad dimensional durante su uso.
Tal y como se describe en la Patente de EE.UU. nº
4,902,508 y en la Patente de EE.UU. 5,100,429, se han descrito y
utilizado previamente elementos para injertos vasculares compuestos
por submucosa intestinal para reemplazar tejidos vasculares dañados
o enfermos. Más específicamente, se han descrito y utilizado
previamente elementos para injertos vasculares compuestos por tela
submucosa purificada para reemplazar tejidos vasculares dañados o
enfermos. Los elementos para injertos vasculares se prepararon
insertando una varilla de vidrio del diámetro apropiado en el lumen
de la submucosa purificada y suturando a mano toda la unión de la
submucosa purificada. Los injertos vasculares de submucosa
purificada se fabrican de forma aséptica durante la cirugía y
generalmente un cirujano tarda cerca de media hora en prepararlos.
Por consiguiente, a fin de evitar perder tiempo preparando los
elementos para injertos durante la cirugía, es deseable emplear
injertos prefabricados y preesterilizados de distintos
diámetros.
La preparación de una prótesis tubular de la
longitud y forma correcta aumenta la sencillez de implantación y
potencia la funcionalidad del implante. Por ejemplo, es posible que
una prótesis tubular que sea demasiado larga para la aplicación
prevista se retuerza tras su implante, mientras que el implante de
una prótesis tubular que sea demasiado corta produce una tensión
excesiva sobre los elementos anastomosados en sus extremos, lo que
produce un trauma en los mismos. Por consiguiente, sería muy
deseable proporcionar una matriz de prótesis tubulares de diámetros
variables que se pueda cortar transversalmente hasta conseguir la
longitud deseada en cualquier punto entre sus extremos, sin dañar
de otro modo sustancialmente la prótesis.
La presente invención se dirige a una prótesis
tubular compuesta por submucosa purificada y a los procedimientos
para la preparación de tal prótesis. La submucosa purificada,
preparada con arreglo a la presente invención, se ha descrito
previamente como un material para injertos biocompatible y no
trombogénico que potencia la reparación de los tejidos huésped
dañados o enfermos. Numerosos estudios han mostrado que la
submucosa de vertebrados de sangre caliente es capaz de inducir la
proliferación del tejido huésped, la remodelación y la regeneración
de estructuras tisulares tras la implantación en varios
microentornos in vivo, incluyendo el tracto urinario
inferior, pared corporal, los tendones, ligamentos, huesos, tejidos
cardiovasculares y sistema nervioso central. Tras la implantación,
se observa una infiltración celular y una rápida
neovascularización, y el material de la submucosa se remodela
adoptando la forma del tejido huésped de reemplazo, adquiriendo las
propiedades estructurales y funcionales específicas del lugar de
implantación.
Es posible obtener submucosa purificada a partir
de diversas fuentes tisulares, extrayéndose de animales criados
para la producción de carne, incluyendo, por ejemplo, cerdos,
ganado vacuno y ovino, o de otros vertebrados de sangre caliente.
Más particularmente, la submucosa purificada se aísla de tejidos de
sangre caliente, incluyendo los tractos alimentario, respiratorio,
urinario o genital de los vertebrados de sangre caliente. En
general, la submucosa purificada se prepara a partir de estas
fuentes tisulares deslaminando la submucosa purificada tanto de las
capas de los músculos lisos como de las capas mucosas. En la
patente de EE.UU. nº 4,902,508 se describe y se reivindica la
preparación de submucosa intestinal. La invención consiste en una
prótesis para injertos de múltiples capas según la reivindicación 1
y un procedimiento para la preparación de una prótesis tubular
según la reivindicación independiente 15.
La invención se describirá adicionalmente en
conexión con las figuras adjuntas, en las que se muestran las
realizaciones preferidas de la invención, que incluyen partes y
disposiciones de partes específicas. Se pretende que los dibujos
incluidos como parte de esta memoria descriptiva sean ilustrativos
de las realizaciones preferidas de la presente invención, y no
deben considerarse en modo alguno como limitación del alcance de la
invención.
La figura 1 es una vista transversal de una
cámara de compresión con un mandril cubierto por una submucosa
purificada insertado en el lumen de la cámara de compresión.
La figura 2 es una vista en perspectiva de la
cámara de compresión de la reivindicación 1.
La figura 3 es una vista en perspectiva de una
tira única de submucosa purificada enrollada de forma helicoidal
alrededor del mandril.
La figura 4 es una vista transversal de un
mandril cubierto por una submucosa purificada en donde un extremo
del mandril se ha sellado y se aplica vacío en el extremo
abierto.
La figura 5 es una vista en perspectiva de una
tira única de material permeable al agua enrollada alrededor del
mandril.
La figura 6 es una vista en perspectiva de un
mandril con múltiples orificios sobre el que se ha enrollado una
tira única de material permeable al agua, y una primera lámina de
submucosa purificada.
La figura 7 es una vista en perspectiva de un
mandril con múltiples orificios sobre el que se ha enrollado una
tira única de material permeable al agua, una primera lámina de
submucosa purificada y una segunda lámina de submucosa
purificada.
En muchas aplicaciones médicas, resulta deseable
una prótesis tubular biocompatible implantable. En general, la
presente invención proporciona un elemento para injertos de
múltiples capas de longitud arbitraria y de diámetro arbitrario. El
producto se puede manipular a fin de adaptarse a diversas
aplicaciones médicas en las que se desee disponer de un elemento o
conducto tubular.
Los ejemplos de posibles aplicaciones son los
injertos arteriales y venosos, los elementos de reemplazo de los
uréteres y la uretra 5 y diversos conductos y derivaciones. El
procedimiento de fabricación de los elementos tubulares de la
presente invención implica la preparación de una lámina de
submucosa purificada y la superposición de la estructura de matriz
alrededor del mandril del diámetro apropiado a fin de formar un
tubo de submucosa purificada. La lámina de submucosa purificada se
puede envolver alrededor del mandril varias veces, a fin de formar
un tubo de múltiples capas de submucosa purificada. A continuación,
se envuelve una segunda lámina de submucosa purificada alrededor de
la circunferencia del tubo formado por submucosa purificada y el
extremo de la segunda lámina de submucosa purificada se sutura al
elemento para injertos a fin de formar una unión impermeable que se
extiende longitudinalmente a lo largo de la longitud del tubo.
Seguidamente, la submucosa purificada se comprime en condiciones
deshidratantes, y opcionalmente se calienta, a fin de producir la
prótesis tubular unitaria de la presente invención.
Con el propósito de exponer y entender los
principios de la invención, a continuación se hará referencia a
ciertas realizaciones preferidas de la misma y al lenguaje
específico utilizado para describirla. No obstante, se entenderá
que con esto no se pretende limitar el alcance de la invención,
estado contempladas tales alteraciones, modificaciones posteriores
y aplicaciones de los principios de la invención según se
describen en el presente documento del modo que las consideraría un
experto en la materia, al que se dirige esta invención.
En las discusiones incluidas en el presente
documento, se emplean varios términos. Con el objeto de
proporcionar un entendimiento claro y consistente de la memoria
descriptiva y de las reivindicaciones, se proporcionan las
siguientes definiciones.
Carga biológica: se refiere al número de
microorganismos vivos, registrado en unidades formadoras de
colonias (UFC), que se encuentran sobre y/o en una cantidad dada de
material. Los microorganismos ilustrativos incluyen bacterias,
hongos y sus esporas.
Desinfección: se refiere a una reducción
de la carga biológica del material.
Estéril: se refiere a una condición en la
que un material presenta una carga biológica tal que la
probabilidad de tener un microorganismo vivo (UFC) sobre y/o en una
sección dada de material es de una entre un millón o menor.
Pirógeno: se refiere a una sustancia que
produce una respuesta febril tras su introducción en un
huésped.
Endotoxina: se refiere a un pirógeno
particular que forma parte de la pared celular de las bacterias
gram-negativas. Las endotoxinas son continuamente
exudadas por las bacterias y contaminan los materiales.
Purificación: se refiere al tratamiento de
un material destinado a eliminar uno o más contaminantes presentes
en el material, por ejemplo contaminantes presentes en el material
en la naturaleza, y/o microorganismos o componentes de los mismos
presentes en el material. De forma ilustrativa, los contaminantes
pueden ser aquéllos conocidos por causar toxicidad, infectividad,
pirogenicidad, potencial de irritación, reactividad, actividad
hemolítica, carcinogenicidad y/o inmunogenicidad.
Biocompatibilidad: se refiere a la
capacidad de un material para superar las pruebas de
biocompatibilidad establecidas en la Norma nº 10993 de la
Organización Internacional de Normalización (International
Standards Organization, ISO) y/o en la Farmacopea de EE.UU. (USP)
23 y/o el memorando de libro azul nº G95-1 de la
Administración de alimentos y fármacos de EE.UU. (Food and Drug
Administration, FDA), titulado "Use of International Standard
ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices
Part-1: Evaluation and Testing". Típicamente,
estas pruebas evalúan la toxicidad, infectividad, pirogenicidad,
potencial de irritación, reactividad, actividad hemolítica,
carcinogenicidad y/o inmunogenicidad de un material. Cuando se
introduce en la mayor parte de los pacientes, una estructura o
material biocompatible no causará una reacción o respuesta adversa.
Además, se contempla que la biocompatibilidad puede verse afectada
por otros contaminantes, tales como priones, tensioactivos,
oligonucleótidos y otros agentes o contaminantes que afecten a la
biocompatibilidad.
Contaminante: se refiere a una sustancia
no deseada que se encuentra sobre, unida a, o dentro de un
material. Esto incluye, pero no se limita a: carga biológica,
endotoxinas, agentes de procesamiento tales como agentes
antimicrobianos, sangre, componentes sanguíneos, virus, ADN, ARN,
esporas, fragmentos de capas de tejido no deseadas, desechos
celulares y mucosa.
Tela submucosa: se refiere a una capa de
tejido conectivo que contiene colágeno que aparece bajo la mucosa
en la mayor parte de los tractos alimentario, respiratorio, urinario
y genital de los animales.
Tal y como se ha descrito anteriormente, en
general la presente invención proporciona prótesis y materiales
para injertos que incluyen una estructura de matriz basada en
colágeno purificada, y los procedimientos para obtenerlos. Las
ventajosas prótesis para injertos de la invención se obtienen a
partir de una fuente tisular de submucosa, que incluye, por
ejemplo, tejidos animales tales como tejidos de humanos o de otros
mamíferos, p.ej., tejidos porcinos, bovinos u ovinos.
La tela submucosa, al igual que ocurre con muchos
tejidos animales, generalmente es aséptica en su estado natural,
siempre y cuando el humano o animal no presente una infección o
enfermedad. Este es particularmente el caso, dado que la tela
submucosa es una capa interna que se encuentra dentro de los
tractos alimentario, respiratorio, urinario y genital de los
animales. Por consiguiente, en general no se encuentra expuesta a
ninguna bacteria u otros desechos celulares tales como el epitelio
del tracto intestinal. Una característica de la presente invención
consiste en el descubrimiento de que al desinfectar el tejido de
origen de la tela submucosa antes de la deslaminación, es posible
preservar o preservar notablemente el estado aséptico de la capa de
tela submucosa, en particular si el procedimiento de deslaminación
ocurre en condiciones estériles.
En particular, se ha descubierto que la
desinfección de la fuente de tela submucosa, seguida de la
extracción de una matriz purificada que incluye la tela submucosa,
p.ej. deslaminando la tela submucosa de la túnica muscular y de la
túnica mucosa, minimiza la exposición de la tela submucosa a
bacterias y otros contaminantes. A su vez, esto permite, si así se
desea, minimizar la exposición de la matriz de tela submucosa
aislada a desinfectantes o esterilizantes, preservando de este modo
notablemente la bioquímica inherente de la tela submucosa y muchos
de los efectos beneficiosos de la tela submucosa.
Se puede obtener una matriz de colágeno de tela
submucosa implantable según la presente invención, según se indicó
anteriormente, a partir de los tractos alimentario, respiratorio,
urinario y genital de los animales. Preferiblemente, los tejidos de
tela submucosa, que están basados en colágeno y por tanto son
predominantemente colágeno, se derivan del tracto alimentario de
mamíferos, y más preferiblemente del tracto intestinal del cerdo.
La fuente más preferida de intestino delgado entero se extrae de
cerdos adultos maduros con un peso superior a aproximadamente 204
kg. Los intestinos extraídos de animales sanos sin enfermedades
contendrá vasos sanguíneos y suministro sanguíneo dentro del tracto
intestinal, así como diversos microbios tales como E. coli
contenidos dentro del lumen de los intestinos. Por consiguiente, la
desinfección del intestino completo antes de la deslaminación de la
tela submucosa elimina sustancialmente estos contaminantes y
proporciona un tejido implantable de tela submucosa preferido que
está prácticamente libre de sangre y de componentes sanguíneos, así
como de cualquier otro microorganismo, pirógenos u otros patógenos
que puedan estar presentes. En efecto, se cree que este
procedimiento preserva sustancialmente el estado aséptico inherente
de la tela submucosa, aunque debe entenderse que no se pretende
limitar la presente invención mediante ninguna teoría.
También es deseable que la matriz de colágeno
según la presente invención esté sustancialmente libre de cualquier
antibiótico, agente antiviral o cualquier agente de tipo
antimicrobiano que pueda afectar a la bioquímica inherente de la
matriz y a su eficacia tras la implantación. En el pasado, un
procedimiento para el tratamiento de tal estructura de matriz
consistió en lavar la matriz deslaminada en una solución salina y
empaparla en un agente antimicrobiano, tal y como se describe, por
ejemplo, en la Patente de EE.UU. nº 4,956,178. Mientras que tales
técnicas se pueden poner en práctica opcionalmente con la submucosa
aislada de la presente invención, los procesos preferidos según la
presente invención evitan el uso de agentes antimicrobianos y
similares que no sólo afectan a la bioquímica de la matriz de
colágeno, sino que también se pueden introducir innecesariamente en
los tejidos del paciente.
Según se ha abordado anteriormente, se ha
descubierto que es posible obtener una forma altamente pura de una
matriz de colágeno de tela submucosa procediendo en primer lugar a
la desinfección de una fuente de tela submucosa antes de retirar
una matriz de colágeno purificada, que incluye la capa de tela
submucosa, p.ej., deslaminando la fuente de tela submucosa. También
se ha descubierto que mediante este procedimiento se obtienen
ciertas ventajas de procesamiento, así como unas mejores
propiedades de la capa de tela submucosa resultante, incluyendo una
mayor simplicidad a la hora de retirar los tejidos unidos a la
tela submucosa, y un perfil característico de bajo contenido de
contaminantes.
La submucosa purificada adecuada para su uso en
la formación de los presentes elementos para injertos comprenden
proteínas de la matriz extracelular, glicoproteínas y otros
factores, asociados de forma natural a este tejido. Las submucosas
purificadas para uso con arreglo a esta invención incluyen
submucosa intestinal purificada, submucosa estomacal purificada,
submucosa de vejiga urinaria purificada y submucosa uterina
purificada. La submucosa intestinal purificada es un material
preferido, y más particularmente la submucosa del intestino delgado
purificada.
En la patente de EE.UU. nº 4,902,508 se describe
la preparación de la submucosa. Como injerto tisular, la submucosa
purificada sufre una remodelación e induce el crecimiento de
tejidos endógenos tras la implantación en un huésped. Se ha
utilizado con éxito en injertos vasculares, reparación de la vejiga
urinaria y de hernia, reemplazo y reparación de tendones y
ligamentos, e injertos dérmicos. Cuando se utilizan en tales
aplicaciones, los elementos para injertos resultan servir no sólo
como matriz para el nuevo crecimiento de los tejidos reemplazados
por los elementos para injertos, sino que también promueven o
inducen tal nuevo crecimiento de tejido endógeno. Los
acontecimientos comunes a este proceso de remodelación incluyen:
neovascularización extensa y muy rápida, proliferación de células
mesenquimales de granulación, biodegradación/resorción de material
de submucosa intestinal purificada implantado y ausencia de rechazo
inmune.
Los elementos para implantes de submucosa
purificada tubular de la presente invención pueden esterilizarse
empleando técnicas de esterilización convencional, incluyendo
curtido con glutaraldehído, curtido con formaldehído a pH ácido,
tratamiento con óxido de propileno o con óxido de etileno,
esterilización con plasma gaseoso, esterilización mediante
radiación gamma, haz de electrones y ácido peracético. Se prefieren
las técnicas de esterilización que no afecten de forma adversa a
la resistencia mecánica, estructura y propiedades biotrópicas de la
submucosa purificada. Por ejemplo, la radiación gamma intense puede
provocar la pérdida de resistencia de las láminas de submucosa
purificada. Las técnicas de esterilización preferidas incluyen la
exposición del injerto al ácido peracético, radiación gamma de
1-4 Mrads (más preferiblemente 1-2,5
Mrads de radiación gamma), tratamiento con óxido de etileno o
esterilización mediante plasma gaseoso; la esterilización mediante
ácido peracético es el procedimiento de esterilización más
preferido. Típicamente, la submucosa purificada se somete a dos o
más procesos de esterilización. Una vez esterilizada la submucosa
purificada, por ejemplo mediante tratamiento químico, la estructura
de matriz puede envolverse en un plástico u hoja de aluminio y
esterilizarse de nuevo empleando técnicas de esterilización
mediante haz de electrones o radiación gamma.
La submucosa purificada se puede conservar en
estado hidratado o deshidratado. La submucosa purificada
liofilizada o secada al aire se puede rehidratar y utilizar con
arreglo a esta invención sin pérdida significativa de sus
propiedades biotrópicas y mecánicas.
Las láminas de submucosa purificada se pueden
acondicionar a fin de alterar las propiedades viscoelásticas de la
submucosa purificada. Con arreglo a una realización de submucosa
purificada deslaminada de la túnica muscular y la porción luminar
de la túnica mucosa se acondicionan a fin de conseguir una tensión
de rotura no superior al 20%. La submucosa purificada se
acondiciona mediante estiramiento, tratamiento químico, tratamiento
enzimático o exponiendo la estructura de matriz a otros factores
ambientales. En una realización, las tiras de tela submucosa
purificada se acondicionan estirándolas en dirección longitudinal o
lateral, de forma que las tiras de tela submucosa purificada
presenten una tensión de rotura no superior al 20%.
En una realización, la submucosa purificada se
acondiciona estirando el material para injertos longitudinalmente
hasta una longitud superior a la de la submucosa purificada a
partir de la que se formó elelemento para injertos. Un
procedimiento de acondicionamiento de la matriz por estiramiento
implica la aplicación de una carga dada a la submucosa purificada
durante entre tres y cinco ciclos. Cada ciclo consiste en la
aplicación de una carga al material para injertos durante cinco
segundos, seguido de una fase de relajación de diez segundos. Tras
entre tres y cinco ciclos se obtiene un material para injertos
acondicionado mediante estiramiento con una tensión de rotura
reducida. El material para injertos no retorna inmediatamente a su
tamaño original; permanece en una dimensión "estirada".
Opcionalmente, el material para injertos se puede preacondicionar
estirándolo en la dimensión lateral.
En una realización, la submucosa purificada se
estira usando el 50% de la carga final prevista. La "carga
final" es la carga máxima que se puede aplicar a la submucosa
purificada sin producir un fallo de la estructura de matriz (es
decir, el punto de rotura del tejido). Es posible predecir la carga
máxima para una tira de submucosa purificada dada, basándose en la
fuente y espesor del material. Por consiguiente, un procedimiento
de acondicionamiento de la estructura de matriz por estiramiento
implica la aplicación del 50% de la carga final prevista a la
submucosa purificada durante entre tres y diez ciclos. Cada ciclo
consiste en la aplicación de una carga del material para injertos
durante cinco segundos, seguido de una fase de relajación de diez
segundos. La submucosa purificada acondicionada resultante tiene una
tensión de rotura inferior al 30%, más típicamente una tensión de
rotura entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 28%. En
una realización preferida, la submucosa purificada acondicionada
presenta una tensión de rotura no superior al 20%. El término
tensión de rotura, según se utiliza en el presente documento, se
refiere a la cantidad máxima de alargamiento de la matriz antes de
que ésta falle, al estirar la matriz bajo una carga aplicada. Se
expresa como porcentaje de la longitud de la matriz antes de
someterla a la carga. Las tiras de submucosa purificada
acondicionadas se pueden utilizar para formar el elemento para
injertos o, de forma alternativa, se puede acondicionar el elemento
para injertos tras su formación.
Los elementos para injertos tubulares de la
presente invención se forman como un elemento multilaminar en el
que la primera lámina de submucosa purificada se conforma en forma
de un tubo de submucosa purificada y, opcionalmente, se superpone
una segunda lámina sobre el tubo de submucosa purificada. Las
dimensiones de las láminas individuales de submucosa purificada
utilizadas no son críticas y el término "lámina de submucosa
purificada" se define en la presente invención de modo que
incluya submucosa purificada de una o más fuentes u órganos de
vertebrados en una amplia variedad de tamaños y formas. Tras
colocar la segunda lámina de submucosa purificada sobre el mandril,
se aplica presión sobre las porciones superpuestas a fin de
comprimir la submucosa purificada contra el mandril. En las
realizaciones preferidas, las superficies del mandril son
permeables al agua. El término "superficie permeable al agua",
según se utiliza en el presente documento, incluye superficies que
son absorbentes al agua, microporosas o macroporosas. Los
materiales macroporosos incluyen placas perforadas o tamices
fabricados de plástico, metal, cerámica o madera.
En una realización preferida, las múltiples capas
de submucosa purificada se comprimen bajo condiciones de
deshidratación. El término "condiciones deshidratantes" se
define de modo que incluya cualquier condición mecánica o
medioambiental que promueva o induzca la eliminación de agua de la
submucosa purificada. A fin de promover la deshidratación de la
submucosa purificada comprimida, al menos una de las dos
superficies que comprimen la estructura de matriz es permeable al
agua. Opcionalmente, la deshidratación de la estructura de matriz
se puede potenciar adicionalmente aplicando un material de
transferencia, calentando la estructura de matriz o soplando aire a
través del exterior de las superficies de compresión.
Típicamente, la submucosa purificada presenta una
superficie abluminal y una luminal. La superficie luminal es la
superficie de submucosa purificada dirigida hacia el lumen de la
fuente de órgano y típicamente adyacente a una capa de mucosa
interna in vivo, mientras que la superficie abluminal es la
superficie de la submucosa purificada dirigida al lado contrario
del lumen de la fuente de órgano y típicamente en contacto con
tejido de músculo liso in vivo. En una realización, una o
más láminas de submucosa purificada están envueltas sobre el
mandril con la superficie luminal de la submucosa purificada en
contacto con la superficie del mandril. Así pues, la superficie
luminal de la lámina de submucosa purificada está dirigida al lumen
del tubo formado por submucosa purificada. No obstante, el tubo de
submucosa purificada también puede estar formado por una o más
láminas de submucosa purificada con la superficie abluminal
dirigida hacia el lumen del elemento para injertos tubular
formado.
De acuerdo con una realización, se fabrica una
prótesis tubular que comprende una primera lámina de submucosa
purificada conformada en forma de un tubo de submucosa purificada,
y una segunda lámina de submucosa purificada envuelta
circunferencialmente alrededor del tubo de submucosa purificada,
donde el extremo libre de una segunda lámina de submucosa
purificada se sutura a la submucosa purificada envuelta. El tubo de
submucosa purificada comprende una primera lámina de submucosa
purificada, que presenta un primer borde y un segundo borde
opuesto, conformada en forma de un tubo, donde el segundo borde
opuesto de la primera lámina se extiende sobre el primer borde de
la primera lámina definiendo una región superpuesta de múltiples
capas de submucosa purificada. Según se utiliza en el presente
documento, el término "región superpuesta" se refiere a la
porción del tubo de múltiples capas definida por un ángulo de
superposición (\theta) que se extiende entre el primer y el
segundo bordes de la primera lámina de submucosa purificada formada
como un tubo (consulte la figura 6). Las láminas de submucosa
purificada en la región superpuesta se fijan entre sí empleando
técnicas estándar conocidas para los expertos en la materia.
En una realización, las múltiples capas de
submucosa purificada en la región superpuesta se fijan entre sí
mediante tratamiento con un agente de entrecruzamiento, por ejemplo
un aldehído tal como formaldehído o más preferiblemente
glutaraldehído. En una realización, la unión del tubo envuelto de la
submucosa purificada puede someterse a "soldadura puntual" a
fin de garantizar que la capa final no se desprende. De acuerdo con
esta realización, se frota una Q-tip, humedecida
con glutaraldehído al X% (u otro agente de entrecruzamiento o
adhesivo), a lo largo de la región superpuesta que forma la unión.
El valor de X varía entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente
el 1,0%, más probablemente aproximadamente el 0,5%, pero existe una
relación entre la anchura de la unión, la concentración de
glutaraldehído y el número de vueltas que determina la presión de
explosión. En una realización, se puede sumergir todo el elemento
para injertos en una solución de glutaraldehído para fijar entre sí
las múltiples capas del tubo de submucosa purificada. Además, las
múltiples capas de submucosa purificada en la región superpuesta se
pueden suturar entre sí, y en una realización las capas de la
región superpuesta se fijan con suturas en ausencia de tratamiento
con un agente de entrecruzamiento.
En una realización preferida, el tubo de
submucosa purificada formado por la primera lámina de submucosa
purificada está formado de tal modo que el primer y el segundo
bordes opuestos de la primera lámina de submucosa purificada son
prácticamente paralelos entre sí, según se muestra en la figura 6.
En esta realización, la lámina de submucosa purificada se enrolla
en forma de un tubo con múltiples capas. Típicamente, el tubo de
submucosa purificada comprende dos capas de submucosa purificada y
la región superpuesta múltiple comprende tres capas de submucosa
purificada.
Los elementos para injertos de la presente
invención pueden comprender adicionalmente una segunda lámina de
submucosa purificada en donde la segunda lámina se encuentra
adherida a la superficie exterior del tubo de submucosa purificada.
En una realización, el primer y el segundo bordes opuestos de la
segunda lámina de submucosa purificada se suturan entre sí a lo
largo de la longitud del tubo de submucosa purificada sin perforar
el tubo subyacente de submucosa purificada. En una realización
alternativa, el segundo borde opuesto de la segunda lámina se
extiende sobre el primer borde de la segunda lámina y se sutura a
la segunda lámina de submucosa purificada sin perforar el tubo
subyacente de submucosa purificada.
En las realizaciones preferidas, la región
superpuesta del tubo de submucosa purificada está desplazada
respecto a las suturas formadas en la segunda lámina de submucosa
purificada. En una realización, las suturas formadas en la segunda
lámina de submucosa purificada están situadas a
90-180º a lo largo de la circunferencia del tubo de
submucosa purificada en relación con la región superpuesta, y en
una realización las suturas están localizadas a 180º a lo largo de
la circunferencia del tubo de submucosa purificada en relación con
la región superpuesta (consulte la figura 7).
De acuerdo con una realización, la prótesis
tubular comprende una primera lámina de submucosa purificada, con
un primer y segundo bordes prácticamente paralelos entre sí,
enrollada en forma de un tubo con múltiples capas con una región
superpuesta en la que el primer y el segundo bordes permanecen
prácticamente paralelos entre sí en el tubo formado y las capas de
la región superpuesta están fijados entre sí con suturas o mediante
exposición a un agente de entrecruzamiento. El elemento para
injertos comprende adicionalmente una segunda lámina de submucosa
purificada adherida a la superficie exterior del tubo formado de
submucosa purificada, donde la segunda lámina, con un primer y
segundo bordes prácticamente paralelos entre sí, está envuelta
circunferencialmente alrededor del tubo de submucosa purificada y
el primer y el segundo bordes están fijados entre sí con
suturas.
De acuerdo con una realización, la prótesis
tubular de la presente invención se forma mediante los pasos
siguientes: se selecciona un mandril con un diámetro igual al
diámetro preferido del elemento final. Típicamente, el mandril
tiene forma cilíndrica y en las realizaciones preferidas comprende
un tubo hueco que es permeable al agua. A continuación se superpone
sobre el mandril una primera lámina de submucosa purificada, que
presenta un primer borde y un segundo borde opuesto, a fin de
formar un tubo de submucosa purificada, donde el segundo borde
opuesto de la primera lámina de submucosa purificada se extiende
sobre el primer borde de la primera lámina de submucosa purificada
definiendo una región superpuesta de múltiples capas de submucosa
purificada. Seguidamente, las láminas de submucosa purificada en la
región superpuesta se fijan entre sí a fin de formar una unión que
se extiende longitudinalmente sobre toda la longitud del tubo
formado. Posteriormente se superpone sobre el tubo de submucosa
purificada una segunda lámina de submucosa purificada, que presenta
un primer borde y un segundo borde opuesto, y el segundo borde
opuesto de la segunda lámina de submucosa purificada se sutura a la
segunda lámina superpuesta de submucosa purificada sobre toda la
longitud del tubo de submucosa purificada sin perforarlo. En una
realización, el primer y el segundo bordes de la segunda lámina de
submucosa purificada se suturan entre sí a fin de formar un segundo
tubo de una sola capa que encierra al primer tubo de submucosa
purificada. Después de esto, las capas de submucosa purificada se
comprimen contra el mandril en condiciones de deshidratación.
En una realización preferida de preparación de
los elementos tubulares de la presente invención (consulte la
figura 5), el mandril 50 se cubre en primer lugar con una tira
extraíble de material permeable al agua 52 antes de superponer la
primera lámina de submucosa purificada sobre el mandril. Tras la
formación de la prótesis tubular, la tira de material permeable al
agua se retira del mandril con objeto de ayudar a liberar la
prótesis tubular del mandril.
De acuerdo con una realización, según se muestra
en la figura 5-figura 7, el procedimiento de
formación del elemento consiste en seleccionar el mandril hueco
permeable al agua 50 de diámetro apropiado, y envolver el mandril
en forma de espiral con una tira de material permeable al agua 52,
por ejemplo cinta umbilical. Posteriormente se aplica el número
deseado de envolturas de una primera capa de submucosa purificada
60, donde se define la "envoltura de submucosa purificada"
como una capa de submucosa purificada envuelta 360º alrededor del
mandril. Típicamente, 1 ó 2 envolturas proporcionan una resistencia
a la explosión de aproximadamente 133322 a 266644 Pa
(aproximadamente 1000-2000 mmHg) tras la
fabricación, según se describe a continuación. La submucosa
purificada se aplica sobre el mandril 50 con un movimiento de
enrollado con el número de capas deseado (típicamente dos) y una
región superpuesta 62 (definida por un ángulo de superposición (e)
de aproximadamente 30º que se extiende entre el primer borde 64 y
el segundo borde 66 de la submucosa purificada) a fin de formar un
tubo de submucosa purificada 72 con una unión 68 que se extiende
longitudinalmente, según se muestra en la figura 6.
En una realización, la unión de la submucosa
purificada envuelta puede someterse a "soldadura puntual" a
fin de garantizar que la capa final no se desprende. De acuerdo con
esta realización, se frota una Q-tip, humedecida
con glutaraldehído al X% (u otro agente de entrecruzamiento o
adhesivo), a lo largo de la superposición que forma la unión. El
valor de X varía entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el
1,0%, más probablemente aproximadamente el 0,5%, pero existe una
relación entre la anchura de la unión, la concentración de
glutaraldehído y el número de vueltas que determina la presión de
explosión. La unión también se puede entrecruzar a fin de
garantizar que la capa final no se desprende al sumergir todo el
tubo de submucosa purificada en una solución de agente de
entrecruzamiento tal como glutaraldehído. El tubo tratado con
glutaraldehído de submucosa purificada se puede comprimir
opcionalmente bajo condiciones deshidratantes antes de superponer
la segunda capa de submucosa purificada sobre el tubo de submucosa
purificada, incluyendo el uso de presión por vacío, a fin de unir
aún más las capas de submucosa purificada entre sí.
En otra realización, la unión del tubo de
submucosa purificada puede someterse a soldadura puntual con un
láser para sellar adicionalmente la unión y unir la estructura de
matriz formando un tubo unitario de submucosa purificada.
Alternativamente, la unión del tubo de submucosa
purificada se puede fijar suturando las múltiples capas del tubo de
submucosa purificada a lo largo de la región superpuesta. El uso de
suturas elimina la necesidad de entrecruzar la unión de la
submucosa purificada. En una realización preferida, el
procedimiento para la preparación de una prótesis tubular compuesta
por submucosa purificada consiste en superponer una primera tira
de material permeable al agua alrededor de la circunferencia de un
mandril, y a continuación superponer una segunda tira de material
permeable al agua sobre la primera tira de material permeable al
agua. A continuación se superpone sobre el material envuelto en
forma de espiral una primera lámina de submucosa purificada, que
presenta un primer borde y un segundo borde opuesto, a fin de
formar un tubo de submucosa purificada, donde el segundo borde
opuesto se extiende sobre el primer borde definiendo una región
superpuesta de múltiples capas de submucosa purificada. Después de
esto, el tubo de submucosa purificada se comprime contra la
superficie del mandril en condiciones de deshidratación a fin de
formar un elemento con forma de tubo. Seguidamente se retira del
mandril la segunda tira del material permeable al agua a fin de
liberar del mismo el segundo elemento con forma de tubo. La región
superpuesta del tubo liberado de submucosa purificada se sutura,
empleando una sutura continua a fin de garantizar que el tubo no se
desenrolle. Después se vuelve a colocar el elemento con forma de
tubo sobre el mandril y se desliza sobre la primera tira de
material permeable al agua que cubre el mandril. En este momento,
se superpone sobre la primera lámina de submucosa purificada una
segunda lámina de submucosa purificada, con un primer borde y un
segundo borde opuesto. El primer y el segundo bordes opuestos de la
segunda lámina de submucosa purificada se suturan entre sí a lo
largo de la longitud del tubo de submucosa purificada sin
perforarlo, y la primera tira de material permeable al agua se
retira del mandril para liberar la prótesis tubular del mismo. En
las realizaciones preferidas, las suturas de la segunda lámina de
submucosa purificada no se superpone sobre las suturas formadas en
el tubo de submucosa purificada.
Tras la formación del tubo de submucosa
purificada, se envuelve una segunda lámina de submucosa purificada
70 circunferencialmente alrededor de la superficie exterior del
tubo formado de submucosa purificada 72. En una realización, la
segunda lámina de submucosa purificada 70 se superpone sobre el
tubo de submucosa purificada 72, se envuelve una vez alrededor del
tubo, y se suturan entre sí el primer borde 74 y el segundo borde
opuesto 76 de la segunda lámina de submucosa purificada a lo largo
de la longitud del tubo de submucosa purificada sin perforarlo
(consulte la figura 7). Alternativamente, la segunda lámina de
submucosa purificada se superpone sobre el tubo de submucosa
purificada, se envuelve al menos una vez alrededor del tubo, donde
el segundo borde opuesto de la segunda lámina se extiende sobre el
primer borde de la segunda lámina de submucosa purificada y el
citado segundo borde opuesto de la segunda lámina se sutura a lo
largo de la longitud del tubo de submucosa purificada sin
perforarlo.
Una vez envuelto el mandril con la segunda lámina
de submucosa purificada, la submucosa purificada se comprimeen
condiciones deshidratantes. En una realización, la estructura de
matriz se prensa con vacío, proceso durante el que se cierra un
extremo del mandril y se conecta el interior del mandril cubierto
con submucosa purificada a una bomba de vacío. El vacío hace que la
presión atmosférica comprima las capas de submucosa purificada, y
en las realizaciones que emplean un agente de entrecruzamiento para
entrecruzar las capas de submucosa purificada entre sí, el
procedimiento de presión con vacío hace que el agente de
entrecruzamiento penetre en todo el espesor de la unión.
Típicamente, el proceso de sellado/secado con vacío se completa en
unas cuatro horas.
Tras el tratamiento de secado/sellado, se sujetan
los extremos de la cinta umbilical y se tira de ellos
longitudinalmente. La cinta se desenrolla fácilmente bajo el tubo
de submucosa purificada, que tras esto se desliza del mandril de
forma simple. El resultado es un tubo sin uniones que parece una
pajita para refrescos.
De acuerdo con la presente invención, la
submucosa purificada se puede envolver sobre el mandril en
orientaciones muy diversas. En una realización, las láminas tienen
una anchura igual a la longitud del mandril, de modo que una única
hoja cubre completamente el mandril cuando se envuelve 360º
alrededor del mismo (consulte la figura 4).
Se pueden emplear otras técnicas de envoltura
para formar la primera lámina de submucosa purificada sobre el
tubo de submucosa purificada, siempre que no existan espacios entre
las uniones de las capas superpuestas. En una realización, la
lámina de submucosa purificada puede tener una anchura inferior a
la longitud del mandril. En esta realización alternativa, la lámina
de submucosa purificada 80 debe enrollarse alrededor del mandril 82
varias veces, donde la lámina se superpone al menos parcialmente,
sin dejar expuesta ninguna parte del mandril subyacente (consulte
la figura 3). La cantidad de superposición en tales láminas
parcialmente superpuestas de submucosa purificada varía entre el
10-60% de la anchura de la lámina individual, y más
preferiblemente la parte superpuesta es una superposición del 50%.
En una realización, se pueden superponer múltiples capas de
submucosa purificada sobre el mandril, siempre que al menos una
parte de cada capa de submucosa purificada se superponga sobre una
parte de otra capa de submucosa purificada envuelta sobre el
mandril. En una realización adicional, se puede envolver en forma
de espiral sobre el mandril una lámina larga y estrecha de
submucosa purificada con una superposición, seguido de una
envoltura en forma de espiral en la dirección opuesta. Con esto se
obtendrán 4 capas de submucosa purificada que soporten la presión
interna. En esta realización, las uniones formadas por las lámina
superpuestas de submucosa purificada deben superponerse entre 0,5 y
3 cm, y más preferiblemente entre 1 y 2 cm. En las realizaciones en
las que la primera lámina de submucosa purificada utilizada para
formar el tubo de submucosa purificada tiene una anchura inferior a
la longitud del mandril, las uniones del tubo se fijarán mediante
exposición a un agente de entrecruzamiento.
Además, cuando se superpone la segunda capa de
submucosa purificada sobre el tubo de submucosa purificada formado
a partir de la primera lámina de submucosa purificada, la segunda
lámina se puede superponer con su superficie abluminal o su
superficie luminal en contacto con el tubo de submucosa purificada.
Cada una de estas combinaciones de superposición de las lámina de
submucosa purificada procedentes de la misma o de distinta fuente
de vertebrados o de órganos producirá un elemento para injertos
unitario de submucosa purificada con forma tubular tras la
compresión de al menos las partes superpuestas en condiciones que
permitan la deshidratación de la estructura de matriz.
La invención se describirá adicionalmente con
respecto a las realizaciones preferidas, según se ilustran en las
figuras. Con referencia a la figura 1, se ilustra una realización
preferida de un mandril 10 para envolver láminas de estructura de
matriz. El mandril 10 es un tubo hueco metálico o plástico que
presenta orificios 12 en la pared del tubo a lo largo de una
porción o, alternativamente, en toda la longitud del tubo metálico.
El tamaño de los orificios del mandril 10 no resulta crítico,
siempre y cuando el mandril sea suficientemente poroso para
permitir la deshidratación de la submucosa purificada al comprimir
la estructura de matriz 14. En una realización preferida, el
mandril es un tubo metálico, y más preferiblemente, el tubo
metálico está compuesto de aluminio. Se superpone la submucosa
purificada 14 sobre el mandril 10 a fin de formar un tubo con
múltiples capas de submucosa purificada. A continuación, el mandril
cubierto por submucosa purificada se inserta en el espacio luminar
de una cámara de compresión 20 que se utiliza en una realización
con objeto de preparar el elemento tubular de la presente
invención. La cámara de compresión 20 comprende la carcasa exterior
22, una vejiga 24 y el puerto de presión 26. La vejiga 24 se puede
unir o adherir a la pared interior de la carcasa exterior 22
mediante diversas técnicas, p.ej., con un adhesivo o por
termounión. Según se muestra en la figura 2, el mandril envuelto 10
se inserta en la cámara de compresión 20 en la que la membrana
interna 24 se pone en contacto y comprime la submucosa purificada
14 al administrar un fluido por el puerto de presión 26 a fin de
inflar la membrana 24. La vejiga 24 se infla hasta la presión
deseada y se mantiene esta presión hasta que se ha deshidratado
suficientemente la submucosa purificada.
Opcionalmente, se puede potenciar el proceso de
compresión y secado con un calentamiento a baja temperatura (p.ej.
inferior a aproximadamente 50ºC) del elemento para injertos.
Además, se puede pasar aire o un gas inerte (p.ej. N_{2}) a
través del lumen del mandril como medio alternativo o adicional
para potenciar el proceso de secado. Opcionalmente, se puede
calentar el aire/gas impulsado a través del lumen a fin de acelerar
adicionalmente el proceso de deshidratación. Los orificios 12
formados en las paredes del mandril 10 ayudan al proceso de secado
de las láminas de estructura de matriz 14 y, por consiguiente, esta
estructura representa meramente una realización preferida de la
presente invención (consulte la figura 1). Por consiguiente, el
mandril puede tener forma de cilindro sólido. En una realización,
el mandril comprende un tubo hueco 10 con orificios formados en las
paredes del mandril, y se aplica un vacío en el lumen del mandril
durante el procedimiento de compresión.
De forma alternativa, la compresión de la
submucosa purificada se puede conseguir enrollando de forma
continua el mandril que contiene las láminas de estructura de matriz
envueltas en contacto directo con otra superficie a fin de
proporcionar una fuerza de compresión directa. Además, en una
realización preferida, según se muestra en la figura 4, la
aplicación de un vacío puede proporcionar toda la fuerza de
compresión necesaria para comprimir las porciones superpuestas de
las múltiples tiras de submucosa purificada (presión por vacío). En
esta realización, se cubre un mandril 30, formado como un tubo
hueco con numerosos orificios 32 formados en la pared del mandril
30, con múltiples capas de submucosa purificada 34. El mandril 30
dispone de un tapón 36 con el que se sella el primer extremo del
mandril 38 y de un puerto terminal 40 para retirar aire del lumen
del mandril. El puerto terminal 40 está conectado a una fuente
generadora de vacío y se aplica un vacío sobre el lumen del mandril
pasando aire a través de las múltiples capas de submucosa
purificada mientras se comprimen las capas unas contra otras. Es
posible envolver una capa no permeable alrededor de las múltiples
capas de submucosa purificada (por ejemplo, se puede colocar el
mandril dentro de una bolsa de plástico 44 que se sella con una
pinza 46 situada en el puerto de vacío) a fin de proporcionar una
segunda superficie que actúa conjuntamente con el mandril con
objeto de comprimir las múltiples capas de submucosa purificada
entre la segunda superficie y el mandril. Se aplica un vacío,
comprendido generalmente entre 47409 y 237049 Pa, y más
preferiblemente el vacío aplicado es de aproximadamente 172705 Pa.
De forma opcional, se puede colocar una manta térmica en la parte
superior del aparato destinada a calentar la submucosa purificada
durante la compresión.
Típicamente, las múltiples tiras de submucosa
purificada se comprimen durante 12-48 horas a
temperatura ambiente, aunque también se puede aplicar
calentamiento. Por ejemplo, se puede aplicar una manta térmica al
exterior de las superficies de compresión a fin de aumentar la
temperatura de la matriz comprimida hasta entre aproximadamente
40ºC y aproximadamente 50ºC. Generalmente, las porciones
superpuestas se comprimen durante un período de tiempo determinado
por el grado de deshidratación de la matriz. El empleo de calor
aumenta la velocidad de deshidratación, disminuyendo por tanto el
tiempo de compresión necesario de las porciones superpuestas de
submucosa purificada. Típicamente, las capas se comprimen durante
un período de tiempo suficiente para producir un material
resistente a la par que flexible. La suficiente deshidratación de
las capas también viene indicada por un aumento de la impedancia de
la corriente eléctrica que fluye a través de la estructura de
matriz. Cuando la impedancia a aumentado 100-200
ohmios, la submucosa purificada se ha deshidratado suficientemente
y se puede liberar la presión.
La submucosa purificada comprimida se puede
retirar del mandril como un elemento de matriz adecuado unitario.
En una realización preferida mostrada en la figura 5, el mandril 50
se envuelve en primer lugar con un material poroso extraíble de
envoltura 52 antes de superponer las láminas de submucosa
purificada sobre el mandril. Preferiblemente, la cinta extraíble
comprende un material permeable al agua que es resistente al
desgarro, incluyendo un plástico poroso u otro material que no se
adhiera a la submucosa purificada o al mandril. En una realización,
el material de envoltura está compuesto por cinta umbilical.
Posteriormente las capas de submucosa purificada se colocan
directamente sobre el material de envoltura y se secan a fin de
formar un elemento tubular unitario. Tras el secado de la submucosa
purificada, se retira del mandril 50 la envoltura de material
permeable al agua 52 tirando del primer extremo 54 y del segundo
extremo 56 del material permeable al agua 52 (consulte la figura
5). Al retirar la envoltura de material permeable al agua 52, se
obtiene un espacio entre el elemento de submucosa purificada y el
mandril, lo que permite retirar el elemento del mandril.
Los elementos para injertos multilaminares se
pueden preparar de modo que presenten unas propiedades
sustancialmente isótropas. Estos injertos sustancialmente isótropos
(pseudoisótropos) se preparar partiendo de al menos dos láminas de
submucosa purificada intestinal deslaminada tanto de la túnica
muscular como de la porción luminar de la túnica mucosa de un
vertebrado de sangre caliente. Cada una de las láminas de submucosa
purificada se caracterizan por tener un eje longitudinal
correspondiente a la orientación predominante de las fibras de
colágeno de las hojas de submucosa purificadas. El procedimiento
para la formación de elementos para injertos consiste en colocar
una primera lámina de submucosa purificada sobre el mandril,
superponer dicha primera lámina con al menos una lámina adicional
de submucosa purificada, de modo que los ejes longitudinales de
cada lámina individual de submucosa purificada formen un ángulo de
aproximadamente 90ºC, donde su eje longitudinal de la lámina
exterior de la submucosa purificada forma el injerto
heterolaminar.
Los implantes o elementos de submucosa purificada
producidos según la presente invención solventan el problema de las
fugas de líquidos alrededor de los orificios de las suturas de las
estructuras de matriz tejidas. La construcción de dos tubos
concéntricos de submucosa purificada en las que las uniones
suturadas de los dos tubos se encuentran desplazadas una en
relación a la otra, seguido de la posterior adhesión de los dos
tubos de submucosa purificada entre sí, garantiza que los orificios
de la sutura de la prótesis formada no presentarán fugas. Además,
las realizaciones que emplean un tratamiento de entrecruzamiento
para sellar la unión del primer tubo, claramente no presentan forma
de perforación alguna en la pared del tubo, por lo que no tendrán
fugas. Los elementos tubulares producidos según la presente
invención muestran un tubo prácticamente sin uniones que no tendrá
fugas de líquidos ni precisará precauciones adicionales asociadas
con el flujo de líquidos. Esta propiedad resulta particularmente
importante en los casos en los que el elemento se va a utilizar
como injerto vascular, elemento de reemplazo de los uréteres o como
derivación. Es posible manipular adicionalmente el elemento (es
decir, cortarlo, doblarlo, suturarlo, etc.) a fin de amoldarlo a
diversas aplicaciones médicas en las que se requiere el material
de submucosa purificada de la presente invención.
Los expertos en la material apreciarán otras
características y aspectos de esta invención al leer y entender
esta memoria descriptiva. Tales características, aspectos y
variaciones y modificaciones esperadas se encuentran claramente
dentro del alcance de esta invención.
En una realización, el procedimiento de formación
del elemento consiste en seleccionar un mandril hueco permeable al
agua de diámetro apropiado y envolver en forma de espiral el
mandril con cinta umbilical. A continuación, se aplica el número
deseado de envolturas de submucosa purificada, donde una
"envoltura de submucosa purificada" se define como una capa de
submucosa purificada envuelta 360º alrededor del mandril.
Típicamente 1 ó 2 envolturas proporcionan una resistencia a la
explosión de aproximadamente 133322-266644 Pa
(aproximadamente 1000-2000 mmHg) tras la fabricación
según se describe a continuación.
Se coloca una lámina de submucosa purificada
sobre una superficie plana lisa con la cara mucosa hacia arriba.
Seguidamente, se superpone sobre la lámina el mandril envuelto con
cinta, con el eje largo paralelo al eje largo de la submucosa
purificada. Después, se utiliza una cuchilla de afeitar para cortar
la submucosa purificada de forma paralela al eje del mandril, a fin
de formar un borde lineal para la submucosa purificada. La
submucosa purificada se aplica al mandril mediante un movimiento de
enrollamiento con el número deseado de capas (típicamente dos) y
una región de superposición (definida por un ángulo de solapamiento
(\theta) de aproximadamente 30 grados que se extiende entre los
dos bordes laterales de la submucosa purificada) forma un tubo de
submucosa purificada con una unión que se extiende
longitudinalmente.
Una vez que el mandril se ha envuelto
completamente, se cierra un extremo del mandril y se conecta el
interior del mandril cubierto con submucosa purificada a una bomba
de vacío. El vacío hace que la presión atmosférica comprima las
capas de submucosa purificada y hace que el glutaraldehído penetre
en todo el espesor de la unión. Típicamente, el proceso de
sellado/secado con vacío se completa en unas cuatro horas.
Tras el tratamiento de secado/sellado, se sujetan
los extremos de la cinta umbilical y se tira de ellos
longitudinalmente. La cinta se desenrolla fácilmente bajo el tubo
de submucosa purificada, que tras esto se desliza del mandril de
forma simple. El resultado es un tubo sin uniones que parece una
pajita para refrescos.
Cabe la posibilidad de utilizar otros tipos de
sellantes, otras concentraciones u otras técnicas de envoltura. Por
ejemplo, una opción consiste en envolver en forma de espiral sobre
el mandril una lámina larga y estrecha de submucosa purificada con
una superposición, seguido de una envoltura en la dirección opuesta
como otra opción. Con esto se obtendrán 4 capas de submucosa
purificada que soporten la presión interna. Esta doble hélice se
puede combinar con la técnica de envoltura mostrada en las figuras
3 y 5. De acuerdo con la presente invención, la submucosa
purificada se puede envolver sobre el mandril en orientaciones muy
diversas. La única limitación es que no deben existir espacios
entre las uniones de las tiras superpuestas. En las realizaciones
preferidas, las uniones formadas por las tiras superpuestas de
submucosa purificada deben superponerse entre 0,5 y 3 cm, y más
preferiblemente entre 1 y 2 cm.
En una realización, la unión de la estructura de
matriz pueden someterse a "soldadura puntual" a fin de
garantizar que la capa final no se suelta. De acuerdo con una
realización, la unión se suelda puntualmente con un agente de
entrecruzamiento tal como un glutaraldehído. Se frota una
Q-tip, humedecida con glutaraldehído al X% (u otro
agente de entrecruzamiento o adhesivo), a lo largo de la
superposición que forma la unión. El valor de X varía entre
aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 1,0%, más probablemente
aproximadamente el 0,5%, pero existe una relación entre la anchura
de la unión, la concentración de glutaraldehído y el número de
vueltas que determina la presión de explosión.
En otra realización, la unión de submucosa
purificada se puede soldar puntualmente con aporte térmico a fin de
sellar adicionalmente la unión y unir la estructura de matriz
creando un tubo unitario de submucosa purificada. Existen cuatro
factores que controlan la calidad de una soldadura puntual térmica
aplicada a la submucosa purificada: 1) temperatura, 2) fuerza, 3)
tiempo de aplicación de fuerza, y 4) forma de la herramienta de
soldadura térmica. Una herramienta afilada realiza una soldadura
con un orificio. Una punta plana no hace orificios y una punta
redondeada puede realizar un pequeño orificio.
Usando un pequeño hierro de soldadura con una
punta calibrada térmicamente, es posible fundir la submucosa
purificada en lugares discretos a fin de formar un punto de
"soldadura" entre dos capas de submucosa purificada. Al
colocar una probeta de submucosa purificada en una placa de vidrio
(para evitar el alabeo térmico), se aplica la punta calentada sobre
la submucosa purificada a fin de determinar la temperatura y tiempo
de aplicación necesarios para fundir la matriz. Se han llevado a
cabo estudios en tiras de 1 cm de anchura de submucosa purificada
superpuestas 1 cm a fin de determinar el número de puntos de
soldadura térmica necesarios para mantener unidas dos capas de
submucosa purificada. Empleando 5 puntos de soldadura en el área de
superposición de lx1 cm se obtiene una soldadura más resistente
que la fuerza necesaria para romper una tira de 1 cm de anchura de
espesor simple. Una punta afilada produce una pequeña soldadura con
un orificio; por consiguiente, el reto consiste en identificar los
parámetros que producen la soldadura más resistente con el orificio
más pequeño.
Con objeto de optimizar las condiciones de la
soldadura puntual, se llevan a cabo los siguientes experimentos. Se
utilizan capas de un cm de anchura por 10 cm de longitud, y se
fabricarán cincuenta probetas que se evaluarán manteniendo
constantes tres de las cuatro variables (temperatura, tiempo,
fuerza y forma de la punta) y variando la otra. En estos primeros
estudios, se empleará la punta afilada. Los estudios se repetirán
con la punta de 0,5 mm de radio, y posteriormente con una punta
plana de 1 mm de diámetro. El resultado constituirá la fórmula para
conseguir la soldadura más resistente con el orificio más pequeño,
midiéndose éste con un microscopio. Asimismo, determinaremos la
resistencia a la rotura de las probetas seleccionadas con ayuda de
la máquina MTS.
Se utilizará el modelo de rata destetada a fin de
investigar la respuesta del huésped a las tiras de submucosa
purificada soldadas puntualmente. Se inducirá y mantendrá la
anestesia con metafane administrado mediante una mascarilla. Se
colocará una pinza en el abdomen ventral y se preparará para
realizar una operación aséptica. Se realizarán incisiones
longitudinales en la piel en cada cuadrante abdominal. A
continuación, se crearán bolsillos subcutáneos bilaterales en el
subcutis de cada rata mediante disección contusa. Se colocará una
probeta de 1 cm^{2} subcutáneamente dentro de cada bolsillo y se
fijará a la fascia subyacente mediante una sutura de polipropileno
5-0. Las incisiones en la piel se cerrarán con un
patrón de sutura interrumpida simple con polipropileno
5-0. En este estudio se emplearán veinticuatro
ratas.
Una vez cumplido el tiempo previsto, se realizará
la eutanasia con cloruro potásico intracardiaco (1, 2, 4 y 8
semanas tras la implantación).
Las muestras retiradas para realizar la
evaluación morfológica se fijarán en fijador de Trump durante 24
horas, y seguidamente se colocarán en un tampón de fosfato.
Las probetas destinadas a microscopía óptica se
incluirán en parafina y se cortarán hasta 2-3
\mum. Los cortes se teñirán con hematoxilina y eosina (H+E) para
evaluar la morfología global y con tintura de VonKossa para evaluar
la calcificación.
El objetivo de este estudio consiste en producir
injertos con un diámetro exterior de 5,0 mm. Se envuelve en forma de
espiral un mandril hueco de 4 mm de diámetro con múltiples orificios
con cinta umbilical superpuesta.
Después de esto, se aplican las dos y media
envolturas de submucosa purificada a fin de formar un tubo de
submucosa purificada, y la porción superpuesta se fijará con
glutaraldehído en un grupo, y con suturas en otro grupo.
Seguidamente se envolverá una segunda lámina de submucosa
purificada alrededor del tubo de submucosa purificada y se
suturarán entre sí los extremos opuestos de la segunda lámina de
submucosa purificada. Una vez envuelto, se conecta un extremo del
mandril a una bomba de vacío y se cierra el otro extremo del
mandril. El vacío resultante en el mandril hace que la presión
atmosférica comprima firmemente las capas de submucosa purificada y
elimina la humedad de la submucosa purificada, proceso que requiere
aproximadamente 24 horas.
Tras secar las capas de submucosa purificada, se
sujetan los extremos de la cinta umbilical y se tira de ellos
longitudinalmente. La cinta se desenrolla uniformemente bajo el
tubo de submucosa purificada, que tras esto se desliza del mandril
de forma simple.
Antes de las pruebas de explosión, se emparará
cada injerto de submucosa purificada en solución salina al 0,9% a
37ºC durante 24 horas. El objetivo de este procedimiento consiste
en determinar la durabilidad de las uniones.
A fin de determinar la resistencia a la
explosión, se monta un extremo del injerto de submucosa purificada
tubular en un acople que se utilizará para aplicar presión por
aire. El otro extremo del injerto de submucosa purificada tubular
se cierra con una sutura y se aplica una presión por aire
creciente. Un registro continuo de la presión en función del tiempo
permite la identificación exacta de la presión de explosión. Nuestro
objetivo es conseguir una presión de 133322 Pa (1000 mmHg) o
superior. Una técnica de fabricación satisfactoria es aquella que
produce una explosión (a cualquier presión) sin deslaminación. Los
injertos de submucosa purificada tubular que superen esta prueba
estática se someterán a una prueba pulsátil.
El período crítico para un injerto de submucosa
purificada tubular es las primeras pocas semanas tras la
implantación, en las que se encuentra en la etapa inicial de
remodelación y está expuesto a sangre caliente con una presión
estática (diastólica) y pulsátil. Durante este tiempo, resulta
fundamental conocer si el injerto retendrá su resistencia durante
la remodelación temprana. Por consiguiente, realizaremos pruebas de
presión pulsátil con los elementos para injertos en solución
salina a 37ºC. Se empleará una presión pulsátil de 26664/19998 Pa
(200/150 mmHg) con una frecuencia de 1/s. Las pruebas durarán 2
semanas, tras las cuales el injerto se someterá a una prueba de
explosión estática.
Se prepara un elemento multilaminar envolviendo
un mandril perforado con 2 1/2 vueltas de submucosa purificada y
secando con vacío el elemento durante 8 horas. El elemento se
retira del mandril, se rehidratan durante 20 minutos y se implanta
quirúrgicamente como prótesis de uréter en un perro. La prótesis
conduce la orina sin pérdidas, y se adapta a su lugar hasta formar
un nuevo uréter.
Claims (18)
1. Una prótesis de múltiples capas unitaria que
comprende una primera lámina (60) de una estructura de matriz
basada en colágeno purificada extraída de una fuente tisular de
submucosa, que presenta un nivel de contaminantes que hace que
dicha estructura purificada sea biocompatible, donde la primera
lámina (60), conformada en forma de un tubo (72), presenta un
primer borde (64) y un segundo borde opuesto (66), extendiéndose
el segundo borde opuesto (66) de la primera lámina (60) desde el
primer borde (64) de la primera lámina (60) definiendo una región
superpuesta de múltiples capas (62), donde las capas de la región
superpuesta están fijas entre sí, caracterizada porque la
prótesis para injertos comprende adicionalmente una segunda lámina
(70) de una estructura de matriz basada en colágeno purificada
extraída de una fuente tisular de submucosa, que presenta un nivel
de contaminantes que hace que dicha estructura purificada sea
biocompatible, donde la segunda lámina (70) se encuentra adherida
al tubo (72) de dicha primera lámina (60), y presenta un primer
borde (74) y un segundo borde opuesto (76) unidos entre sí a lo
largo de la longitud del tubo (72) por medios que no perforen el
tubo subyacente de la primera lámina (60).
2. La prótesis de la reivindicación 1, en la que
el primer y el segundo bordes opuestos (64, 66) de la primera
lámina son prácticamente paralelos entre sí.
3. La prótesis de la reivindicación 1 ó 2, en la
que el tubo (72) comprende dos capas y la región superpuesta
múltiple (62) comprende tres capas.
4. La prótesis de la reivindicación 1, 2 ó 3, en
la que las múltiples capas de dicha estructura de matriz de la
región superpuesta (62) se fijan entre sí mediante tratamiento con
un agente de entrecruzamiento.
5. La prótesis de la reivindicación 4, en la que
el agente de entrecruzamiento es glutaraldehído.
6. La prótesis de la reivindicación 1, 2 ó 3, en
la que las múltiples capas de la estructura de matriz en la región
superpuesta (62) se fijan entre sí mediante suturas, donde el
primer borde (74) y el segundo borde opuesto (76) de la segunda
lámina (70) están unidas mediante suturas, y donde la región
superpuesta (62) está desplazada respecto a las suturas formadas en
la segunda lámina (70) de la estructura de matriz.
7. La prótesis de una cualquiera de las
reivindicación 1 a 6, en la que el tubo (72) de la primera
estructura de matriz y la segunda lámina (70) se fusionan entre sí
comprimiendo las estructuras de matriz en condiciones conducentes a
la deshidratación del tejido.
8. La prótesis de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la estructura de matriz
comprende tela submucosa purificada extraída de una fuente de
submucosa porcina, bovina u ovina.
9. La prótesis de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el tubo (72) está formado de
modo que tenga el lado abluminal de la lámina de la estructura de
matriz en el exterior del tubo.
10. La prótesis de las reivindicaciones 1, 2 6 3,
en la que el primer borde (74) y el segundo borde opuesto (76) de
la segunda lámina (70) están unidos por suturas.
11. La prótesis de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la estructura de matriz
presenta un nivel de endotoxinas inferior a 12 unidades de
endotoxina por gramo.
12. La prótesis de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la estructura de matriz
presenta una carga biológica inferior a 2 unidades formadoras de
colonia por gramo.
13. La prótesis de la reivindicación 11, en la
que la estructura de matriz comprende tela submucosa extraída de
intestino delgado porcino.
14. La prótesis de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la primera lámina (60)
tiene un primer eje longitudinal correspondiente a la orientación
predominante de sus fibras de colágeno y la segunda lámina (70)
tiene un segundo eje longitudinal correspondiente a la orientación
predominante de sus fibras de colágeno, donde el primer eje
longitudinal forma un ángulo de aproximadamente 90 grados con el
segundo eje longitudinal.
15. Un procedimiento para la preparación de una
prótesis tubular a partir de láminas de una estructura de matriz
basada en colágeno extraída de una fuente tisular de submucosa,
comprendiendo dicho procedimiento:
seleccionar un mandril (50) con un diámetro
predeterminado;
superponer una primera lámina (60) de una
estructura de matriz basada en colágeno purificada extraída de una
fuente tisular de submucosa y purificada de mofo que presente un
nivel de contaminantes que hace que dicha estructura purificada sea
biocompatible, donde la primera lámina (60) presenta un primer
borde (64) y un segundo borde opuesto (66), sobre el mandril (50)
para formar un tubo (72), extendiéndose el segundo borde opuesto
(66) de la primera lámina (60) desde el primer borde (64) de la
primera lámina (60) definiendo una región superpuesta de múltiples
capas (62);
fijar las capas de la región superpuesta (62)
entre sí;
superponer una segunda lámina (70) de una
estructura de matriz basada en colágeno purificada extraída de una
fuente tisular de submucosa y purificada de modo que presente un
nivel de contaminantes que hace que dicha estructura purificada sea
biocompatible, donde la segunda lámina (70) presenta un primer
borde (74) y un segundo borde opuesto (76) sobre el tubo (72);
unir el segundo borde opuesto (76) de la segunda
lámina al primer borde (74) de la segunda lámina superpuesta a lo
largo de la longitud del tubo (72) sin perforar el tubo (72); y
comprimir el tubo (71) contra el mandril en
condiciones deshidratantes.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, que
comprende adicionalmente el paso de superponer una tira de material
permeable al agua (52) en el mandril (50) antes de superponer la
primera lámina (60) sobre el mandril (50), donde tras la formación
de la prótesis tubular, la tira de material permeable al agua (52)
se retira del mandril (50) con objeto de ayudar a liberar la
prótesis tubular del mandril.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en
el que primer y el segundo bordes opuestos (74, 76) de la segunda
lámina (70) están unidos entre sí a lo largo de la longitud del
tubo (72) sin perforar el tubo (72).
18. El procedimiento de la reivindicación 16, en
el que el segundo borde opuesto (76) de la segunda lámina (70) se
extiende sobre el primer borde (74) de la segunda lámina (70), y
dichos primer y segundo bordes (74, 76) de la segunda lámina (70)
están unidos entre sí a lo largo de la longitud del tubo (72) sin
perforar el tubo (72).
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