JP2002516703A - 生物工学により作成した血管移植片支持体補綴 - Google Patents
生物工学により作成した血管移植片支持体補綴Info
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Abstract
Description
質から調製された生物工学作成移植片補綴に指向される。本発明の生物工学作成
移植片補綴は、加工された組織マトリックスの細胞適合性、強度および生体再造
形性を保持する方法を用いて調製される。生物工学作成移植片補綴は移植、修復
にまたは哺乳動物宿主における用途で使用される。
の関係を理解するために工学の方法をライフサイエンスの原理と組み合わせる。
組織工学の目標は組織機能を回復、維持および改良するための生物学的代替の開
発および最終的適用である。
分の1を構成する。それは、皮膚、腱、骨および歯の有機物質のほとんどを含み
、ほとんどの他の身体構造において繊維状封入体として起こる。コラーゲンの特
性のいくつかはその高い引張強度;部分的には螺旋構造による可能な抗原決定基
のマスキングによるその低い抗原性;およびその低い展延性、半透性および可溶
性である。さらに、コラーゲンは細胞接着のための天然物質である。これらの特
性および他の特性はコラーゲンを、移植可能な生物学的代替物および生体再造形
可能補綴の組織工学および製造のために適した物質とする。
から補綴を構築する方法は、外科的修復のためまたは組織もしくは器官置換のた
めに広く調査されてきた。哺乳動物組織を置換または修復するのに首尾よく用い
ることができる補綴を開発するのは研究者の継続的目標である。
置換で用いるために多くの研究者によって提案されてきた。生体補綴適用のため
のラミネートを形成するのに用いることができる腸コラーゲン(ICL)の単一
無細胞層を生成させるための近位ブタ空腸の機械的および化学的加工方法が開示
されている。該加工は天然コラーゲン構造を維持しつつ細胞および細胞夾雑物を
除去する。加工された組織マトリックスの得られたシートは、所望の仕様を持つ
多層積層構築体を製造するのに使用される。本発明者らは、軟組織修復のための
積層パッチの効果ならびに血管移植片用の支持体としてのチューブ化ICLの使
用を調べた。この材料は必要な物理的支持体を提供し、周囲の天然組織に一体化
し、宿主細胞が侵入するようになることができる。イン・ビボでの再造形は機械
的一体化を許さない。弾性率、縫合保持およびUTSのごときインプラントの保
有かつ機能的特性は、ICL層の数および架橋条件を変化させることによって具
体的要件に対して操作することができる重要なパラメーターである。
は組織構造として働くことができ、宿主細胞による再造形と同時におこる制御さ
れた生分解を受けるであろう組織作成補綴に指向される。かくして本発明の補綴
は、置換組織として用いると二重の特性を有する。まず、それは代替身体部分と
して機能し、第2に、代替身体部分として依然として機能しつつ、それは宿主細
胞の内方成長のための再造形鋳型として機能する。これを行うためには、本発明
の補綴材料は、それ自体またもう1つの加工された組織マトリックスに結合され
て患者に対する移植のための補綴を形成することができる哺乳動物由来コラーゲ
ン質組織から開発された加工組織マトリックスである。
ここに、該方法は補綴の生体再造形性を維持しつつ層を一緒に結合するのに接着
剤、縫合またはステープルを必要としない。用語「加工組織マトリックス」およ
び「加工組織材料」は動物源、好ましくは哺乳動物から獲得され、随伴組織から
機械的に清浄され、細胞、細胞夾雑物から化学的に清浄され、非コラーゲン質細
胞外マトリックス成分が実質的になくされた天然の通常の細胞組織を意味する。
加工組織マトリックスは、非コラーゲン質成分が実質的になくて、その天然マト
リックス構造、強度および形状の多くを維持する。本発明の生体作成移植片を構
成するための好ましい組成物は、限定されるものではないが、腸、大腿筋膜、心
膜、硬膜、およびコラーゲン質組織マトリックスを含む他の平坦または平面構造
組織を含めたコラーゲンを含む動物組織である。これらの組織マトリックスの平
面構造はそれらが本発明の生体作成移植片を調製するように容易に清浄、操作お
よび組み立てることができるようにする。同一の平坦シート構造およびマトリッ
クス組成を持つ他の適当なコラーゲン質組織源は他の動物源において当業者によ
って同定され得る。
膜に由来する腸コラーゲンである。小腸についての適当な源はヒト、ウシ、ブタ
、ヒツジ、イヌ、ヤギまたはウマのごとき哺乳動物生物であるが、ブタの小腸は
好ましい源である。
由来する加工腸コラーゲン層である。加工腸コラーゲン層を得るには、ブタの小
腸を収集し、伴う腸管膜組織を腸から大いに切開する。粘膜下膜は、好ましくは
、対向ローラーの間で原料腸材料を機械的に圧搾して筋肉層(筋肉膜)および粘
膜(粘膜)を除去することによって小腸の他の層から分離しまたは脱ラミネート
する。小腸の粘膜下膜は周囲の組織よりも硬くてしっかりしており、ローラーは
粘膜下組織からより柔らかい成分を圧搾する。後記する実施例においては、Bi
tterling腸清浄マシーンを用いてブタ小腸から粘膜下膜を機械的に収集
し、次いで、化学的に清浄して清浄組織マトリックスを得る。この機械的かつ化
学的に清浄された腸コラーゲン層を本明細書中では「ICL」と言う。
%)であり、約5乾燥重量%未満の糖蛋白質、グリコサミノグリカン、プロテオ
グリカン、脂質、非コラーゲン質蛋白質およびDNAおよびRNAのごとき核酸
を含み、細胞および細胞夾雑物は実質的にない。加工ICLはそのマトリックス
構造およびその強度の多くを保持する。重要なことには、組織マトリックスの成
体再造形性は部分的には清浄プロセスによって保持される。というのは、それは
コラーゲンの生体再造形性に悪影響を与えるであろう結合洗剤残渣がないからで
ある。加えて、コラーゲン分子はそのテロペプチド領域を保持した。というのは
該組織は洗剤プロセスの間に酵素での処理を受けないからである。
材料、またはICLの1以上の層および大腿筋膜の1以上の層のごとき異なるコ
ラーゲン材料に由来するものでよい。
は化学的に処理または改質することができる。シェーピング、延伸および緩和に
よるコンディショニング、または洗浄組織マトリックスの穴あけのごとき物理的
修飾ならびに結合成長因子、選択された細胞外マトリックス成分、遺伝物質、お
よび生体再造形に影響するであろう他の剤のごとき化学的修飾を行うことができ
、身体部分の修復を処理し、改質しまたは置き換える。
ので、後記する方法はICLを含む生体作成移植片補綴を生産するのに好ましい
方法である。
片補綴のための出発物質として利用される。ブタの小腸を収集し、その随伴する
組織を除去し、次いで、機械的作用および水を用いる洗浄の組合せを用いて粘膜
下膜から脂肪、筋肉および粘膜層を強制的に除去する腸清浄マシーンを用いて機
械的に清浄される。機械的作用は、小腸がそれらの間で処理されると粘膜下膜か
らの連続層を圧縮し、該層を除く一連のローラーとして記載することができる。
小腸の粘膜下膜は周囲の組織よりも比較的硬くてしっかりしており、ローラーは
粘膜下組織から柔軟成分を圧搾する。マシーン清浄の結果は、腸の粘膜下層のみ
が残るものであった。
分を除去し、好ましくは室温にて無菌条件下で行う。次いで、腸をルーメンの長
さ方向に切断し、次いで、ほぼ15cm2シートセクションに切断される。材料
を秤量し、腸材料に対する溶液の約100:1v/vの比率にて容器に入れる。
国際PCT出願WO98/49969(その開示をここに一体化させる)に開示
された方法のごとき最も好ましい化学的清浄処理において、好ましくは水酸化ナ
トリウム(NaOH)の添加によって、アルカリ性条件下で、エチレンジアミン
四酢酸四ナトリウム塩(EDTA)のごときキレート化剤とコラーゲン質組織を
接触させ、続いて、酸と接触させ、ここに該酸は塩、好ましくは塩化ナトリウム
(NaCl)を含有する塩酸(HCl)を含有し、続いて、1M塩化ナトリウム
(NaCl)/10 mMリン酸緩衝化セーライン(PBS)のごとき緩衝化塩
溶液と接触させ、最後に水を用いるすすぎ工程を行う。
すすいだ後、次いで、水を各容器から除去し、ICLを滅菌吸収剤タオルを用い
て過剰の水でにじませる。この時点で、ICLを−80℃にて滅菌リン酸緩衝液
中で4℃にて凍結貯蔵するか、あるいは、補綴の製造で用いるまで乾燥すること
ができる。もし乾燥貯蔵すべきならば、ICLシートを平坦プレート、好ましく
は剛直なポリカーボネートシートのごときプレートまたは膜のような表面上で平
坦化させ、材料のアブルミナル側からのいずれのリンパ系タグもスカルペルを用
いて除去し、雰囲気室温および湿度にて層流風土中でICLシートを乾燥させる
。
用されるべき種々のタイプの構築体を製造するのに使用することができる平面シ
ート構造である。本発明の補綴を形成するには、加工マトリックス材料の生体再
造形性を保持する方法を用いて構築体を製造しなければならないが、また置換組
織としてその性能においてその強度および構造特徴を維持することもできる。加
工組織マトリックスシートは、もう1つのシートと接触するように層とされ、あ
るいはチューブとされ、それ自体にまかれる。接触の面積は層が接触する結合領
域である。結合領域は、患者の細胞が補綴に住み着いて引き続いてそれを生体再
造形して新しい組織を形成するまで移植の間および最初の治癒相において縫合お
よび延伸に耐えることができなければならない。導管またはダクトとして使用す
る場合、特に全身血流の収縮期および弛緩期圧力下で血管移植片として使用する
場合、結合領域はそれが含有するまたは通過する物質の圧力に耐えることができ
なければならない。
一の一般に矩形シートから形成されたチューブ状構築体である。加工組織マトリ
ックスは、1つのエッジが対向エッジに適合し重複するように圧延される。重複
は結合領域として働く。本明細書中で用いる「結合領域」は、層を相互にその上
に置き、自己ラミネーションおよび化学的結合によって十分に一緒に保持される
ように処理された同一または異なる加工組織マトリックスの2以上の層の間の接
触の領域を意味する。例えば、ICLの多層シート構築体を用いて、心膜パッチ
またはヘルニア修復デバイスのごとき体壁構造を修復し、チューブ状構築体を用
いて、血管系または消化系管構造のごとき導管として働くチューブ状器官を修復
することができ、あるいは神経再生をガイドするためのニューロン成長チューブ
として使用することができる。また、それらは組織バルキングおよび増加のため
に移植することができる。ICLの多数の層をバルキングまたは強度表示のため
に構築体に一体化させることができる。移植に先立ち、層をさらにコラーゲンま
たは他の細胞外マトリックス成分、ヒアルロン酸、またはヘパリン、成長因子、
ペプチドまたは培養細胞で処理しまたはコートすることができる。
チューブは種々の直径、長さおよび層の数にて製造することができ、その使用の
ための適用に応じて他の成分を配合することもできる。チューブ状ICL構築体
は血管移植片として用いることができる。この適用では、移植片は密な継ぎ目を
形成する結合領域として作用するための少なくとも5%重複を持つ少なくとも1
つの層を含み、管腔表面を好ましくはヘパリンまたは血栓を予防する剤で処理す
る。血栓を予防する他の手段は血管構築体を製造する分野で公知である。もう1
つの血管適用において、チューブ状ICL構築体は金属ステント上に形成されて
ステントのためのカバーを供する。移植すると、該ICLは、ステントのための
平滑な保護被覆を供して、配置の間に宿主組織に対するさらなる損傷を妨げるこ
とによって受容者に益する。また、チューブ状ICL補綴を用いて、胃腸管セク
ション、尿道、ダクト等のごとき他の通常にチューブ状の構造を修復しまたは置
き換えることもできる。また、細胞外マトリックス成分、成長因子または培養細
胞を充填した神経成長チューブに製造した場合、それは神経系修復で使用するこ
ともできる。
は自己移植血管が外部支持体を必要とする場合、チューブ状ICL構築体は外部
ステントとして使用することができる。1つのかかる適用において、静脈自己移
植片は身体内に移植され、移植静脈のための外部支持体が望まれる。移植血管が
十分に存在する血管系に吻合される前に、まず血管をICLチューブの管腔に通
す。次いで、血管を吻合し、次いで、ICLチューブの端部を固定して構築体の
位置を維持する。
う直径測定でマンドレルを選択する。マンドレルは好ましくは断面が円筒または
卵型であり、ガラス、ステンレス鋼または非反応性の医療グレードの組成物で作
成される。マンドレルは直線、曲線、角度をつけたものであってよく、それは分
岐または分岐点、あるいは多数のこれらの性質を有することができる。形成され
るべきチューブ状構築体で意図した層の数は、ICLがマンドレルの回りまたは
それ自体にわたって巻かれる回数の数に対応する。ICLを巻くことができる回
数の数は加工ICLシートの幅に依存する。2層チューブ状構築体では、シート
の幅は少なくとも2回マンドレルの周りにシートを巻くのに十分でなければなら
ない。該幅は、単一層構築体につき、好ましくはマンドレル周囲の約5%ないし
約20%の間だけ結合領域として働いて、結合領域として働き密な継目を形成す
るための重複として必要な回数およびさらなるパーセントだけマンドレルの回り
にシートを巻くのに十分であるのが好ましい。同様に、マンドレルの長さは、そ
の上で見いだすことができるチューブの長さを指令するであろう。マンドレル上
で構築体を扱う容易性のために、形成される構築体ではなくマンドレルが取り扱
われる場合に接触されるように、マンドレルは構築体の長さよりも長くあるべき
である。
向表面を有する:腸ルーメンに面する粘膜表面および腸間膜および血管系のごと
き、そのに付着した外部腸組織を従前有した漿膜。これらの表面は補綴の手術後
性能に影響し得る特徴を有するが、増強されたデバイス性能につきてこ入れされ
得ることが判明した。血管移植片におけるごとき使用のためのチューブ状構築体
の形成において、材料の粘膜表面は、形成された場合に、チューブ状移植片の管
腔表面であるのが好ましい。血管適用において、粘膜表面を血流に接触させるこ
とは、利点を有する。というのは、それが患者に移植された場合に、移植片の閉
塞を妨げるのが好ましいいくつかの非血栓形成性特性を有するからである。他の
チューブ状構築体において、構築体の層の向きは意図した用途に依存する。
弾性ゴムもしくはラテックス材料のカバーリングを設けるのが好ましい。チュー
ブ状ICL構築体はマンドレル表面に直接形成することができるが、該スリーブ
は形成されたチューブをマンドレルから取り出すのを容易とし、ICL上の残物
に接着したり、それと反応したりそれを残したりしない。形成された構築体を取
り出すには、スリーブは、それと共にマンドレルからの構築体を運ぶにはマンド
レルの一端から引っ張ることができる。加工されたICLはスリーブに軽く接着
しているの過ぎず、かつ他のICL層により接着している故に、ICLチューブ
の製造は容易とされる。というのは、チューブ化構築体は、該構築体を延ばした
りまたはそれに圧力を加えたり、あるいはそれに損傷を与える危険性なくしてマ
ンドレルから取り出すことができるからである。最も好ましい具体例において、
スリーブはKRATON8(Shell Chemical Company)
、非常に安定な飽和中央ブロックを持つスチレン−エチレン/ブチレン−スチレ
ンコポリマーよりなる熱可塑性ゴムを含む。
体が4mm直径を有するマンドレル上に形成されるものとする。マンドレルには
、該マンドレルの長さとほぼ同等の長さであって、その上に形成されるべき構築
体よりも長いKRATON8スリーブが設けられる。ICLのシートは、幅の寸
法が約28mmであって、長さの寸法が構築体の所望の長さに依存して変化し得
るように整えられる。層流キャビネットの滅菌場において、次いで、ICLを以
下のプロセスによってコラーゲンチューブに形成する。該ICLは1つのエッジ
に沿って湿らせ、スリーブ被覆マンドレルと整列させ、ICLの接着性質をてこ
入れし、それをスリーブ被覆マンドレルの長さに沿って「舗装」し、所定の位置
にて少なくとも10分以上乾燥する。次いで、舗装したICLを水和させ、マン
ドレルの回りに巻き、次いで、110%重複のために、1回転+周囲の10%だ
けそれ自体の回りに巻いて、結合領域として働かせ、密な継目を供する。形成さ
れた構築体の管腔としてのICLの粘膜側を持つチューブ状構築体を得るには、
ICLの粘膜側を1つのエッジに沿って湿らせ、マンドレル上に舗装し、ICL
の粘膜側がマンドレルに面するように巻く。
結合領域を供するための重複として、1回十分におよびさらなる回転の少なくと
も5%だけマンドレルの回りに巻くことができなければならない。2層構築体で
は、ICLは、重複として、少なくとも2回および好ましくはさらに5%ないし
20%回転だけマンドレルの回りに巻くことができなければならない。2層のラ
ップはICL表面間100%の結合領域を供する一方、重複のための割り増しパ
ーセントにより不浸透性で密な継ぎ目を確保する。3層構築体では、ICLは、
重複として少なくとも3回および好ましくはさらに5%ないし20%回転だけマ
ンドレルの回りに巻くことができなければならない。意図した適用によって要求
される仕様に応じて、構築体はいずれかの数の層にて調製することができる。典
型的には、チューブ状構築体は、重複の程度を変化させて、10層以下、好まし
くは2ないし6層、より好ましくは2または3層有するであろう。巻いた後、い
ずれの気泡、巻き、および皺をマンドレルの下方から、および層の間から延ばす
。
気泡または水泡または皺を張りそれを延ばすのを助ける装置の助けで圧延するこ
とができる。該装置は、マンドレルがそれがICLを巻くように回転するにつれ
てその長さに沿って接触できる表面を有するであろう。
ことによって、巻いたICLの層を一緒に結合する。理論に拘束されるつもりは
ないが、脱水は、マトリックス中の繊維の間の空間から水を除去すると、コラー
ゲン繊維のごとき細胞外マトリックス成分を一緒に層に入れる。脱水は空気中、
真空中、またはアセトンまたはエチルアルコールもしくはイソプロピルアルコー
ルのごときアルコールによって行うことができる。脱水は室内湿度、通常は約1
0%Rhないし約20%Rh以下;または約10重量%ないし20重量%水分ま
で行うことができる。脱水は、雰囲気室温、ほぼ20℃および室内湿度にて、少
なくとも約1時間ないし24時間まで、ICL層を層流キャビネットの気流まで
入れるような角度にマンドレルを置くことによって容易に行うことができる。こ
の時点において、次いで、巻かれた脱水ICL構築体をスリーブを介してマンド
レルから引き離し、あるいはさらに加工のために放置することができる。構築体
は、それを再脱水剤を含有する室温容器に移すことによって、少なくとも約10
ないし約15分間水性溶液、好ましくは水中で再脱水して、層を分離または脱ラ
ミネートすることなくそれを再脱水することができる。
化学架橋剤と接触させることによってそれを一緒に架橋する。前記したごとく、
脱水は、ラップのそれらの層を一緒に架橋するために隣接ICL層の細胞外マト
リックス成分を一緒にして、成分間に化学結合を形成し、かくして、層を一緒に
結合させる。別法として、少なくとも約10ないし約15分間脱水剤を含有する
室温容器にそれを移して、それを分離または脱ラミネートすることなく層を再脱
するすることにより水性溶液、好ましくは水と接触させることによる架橋の前に
構築体を再脱水することができる。結合された補綴デバイスを架橋することは、
デバイスに強度および持続性を供して取り扱い特性を改良する。リボースおよび
糖、酸化剤および脱水加熱(DHT)方法のごとき種々のタイプの架橋剤が当該
分野で知られている。好ましい架橋剤は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)である。もう1つの好ましい方法に
おいて、Staros, J. V., Biochem. 21, 3950
−3955,1982によって記載されているごとく、スルホ−N−ヒドロキシ
スクシンイミドをEDC架橋剤に添加する。化学架橋剤に加えて、フィブリン−
ベースの膠のごとき他の手段またはポリウレタン、酢酸ビニルまたはポリエポキ
シのごとき医療グレードの接着剤によって層を一緒に結合することができる。最
も好ましい方法において、EDCを、好ましくは約0.1mMないし約100m
Mの間、より好ましくは約1.0mMないし約10mMの間、最も好ましくは約
1.0mMの濃度にて水に可溶化させる。水以外に、リン酸緩衝化セーラインま
たは(2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸)(MES)緩衝液を用いてE
DCを溶解させることができる。加えて、他の剤をアセトンのごとき溶液に添加
することができるか、あるいはアルコールを水中に99%まで添加して架橋をよ
り均一かつ効果的にすることができる。EDC架橋溶液は、EDCが経時的にそ
の活性を失うので使用直前に調製する。架橋剤をICLに接触させるためには、
水和し結合したICL構築体を狭いパンのごとき容器に移し、架橋剤を温和に該
パンにデカントして、ICL層が被覆されかつ自由浮遊し、ICL構築体の層の
下方およびその中に気泡が存在しないことを確実とする。パンを覆い、ICLの
層を約4ないし約24±2時間の間架橋させ、しかる後、架橋溶液をデカントし
、捨てる。
を除去する。好ましいすすぎ剤は水または他の水性溶液である。好ましくは、化
学的結合した構築体を等容量の滅菌水と各すすぎにつき約5分間3回接触させる
ことによって十分なすすぎが達成される。もし構築体がマンドレルから取り出さ
れていなければ、それを、マンドレルからスリーブを引くことによってこの時点
で取り出すことができる。次いで、構築体を乾燥させ、乾燥すれば、単にそれを
自由端の1つだけ引くことによって、構築体の管腔からスリーブを取り出すこと
ができる。
腔にヘパリンを適用することによって構築体を非血栓形成性とする。ヘパリンは
種々のよく知られた技術によって補綴に適用することができる。説明のため、ヘ
パリンは以下の3つの方法で補綴に適用することができるとする。まず、垂直に
管腔を充填し、または補綴を溶液中に浸漬し、次いで、それを風乾することによ
って、ベンザルコニウムヘパリン(BA−Hep)イソプロピルアルコール溶液
を補綴に適用する。この手法はコラーゲンをイオン結合したBA−Hep複合体
で処理する。第2に、EDCを用いて、ヘパリンを活性化し、次いで、ヘパリン
をコラーゲン繊維に共有結合させることができる。第3に、EDCを用いて、コ
ラーゲンを活性化し、次いで、プロタミンをコラーゲンに共有結合させ、次いで
、イオン結合したヘパリンを補綴に共有結合させることができる。多くの他のコ
ーティング、結合および付着手法が当該分野でよく知られており、これも使用す
ることができよう。
る。滅菌のための好ましい方法は、ここにその開示を一体化させる、米国特許第
5,460,962号に従って、十分量の10N水酸化ナトリウム(NaOH)
で中和した滅菌0.1%過酢酸(PA)処理と構築体を接触させることによる。
汚染除去は、1L Nagle容器のごときシェーカープラットフォーム上の容
器中にて約18±2時間行う。次いで、3倍容量の滅菌水と各すずきにて10分
間接触させることによって構築体をすすぐ。
を、ガンマ線照射に適した材料で作成された容器に充填し、真空シーラーを用い
てシールし、これを25.0および35.0 kGyの間のガンマ線のためにハ
ーメチィックバッグに入れた。ガンマ線照射は、劇的ではないが、有意にヤング
率および収縮温度を低下させる。ガンマ線照射後の機械的特性は、適用の範囲で
使用するのに依然として十分であり、ガンマ線は滅菌する好ましい手段である。
というのは、それは移植可能医療デバイスの分野で広く使用されるからである。
opiusに起因するチューブのごときチューブ状器官の断面を置き換えること
ができる。これらの器官は外方表面および内方管腔表面を持つ基本的チューブ状
形状を有する。平坦シートは器官支持体で用いて、例えば、膀胱または子宮のご
とき器官のための三角布としてシートを用いることによって脱したおよび過剰運
動性器官を支持することもできる。加えて、平坦シートおよびチューブ状構築体
は一緒に形成して複合構築体を形成させ、心臓または静脈値を置き換えまたは増
加させることができる。
た身体構造を修復し置き換えることができる。代替身体一部または支持体として
機能させつつ、補綴は、宿主細胞の内方増殖のための生体再造形可能マトリック
ス足場としても機能する。本明細書で用いる「生体再造形」とは、宿主細胞また
は酵素による移植補綴のマトリックス成分の生分解、再形成および置換の速度と
ほぼ等しい速度で宿主細胞の内方増殖による構造コラーゲンの生産、血管形成お
よび細胞再集団形成を意味するように使用される。移植片補綴は、宿主によって
全ての、または実質的に全ての宿主組織に再造形されつつその構造特徴を保持し
、それ自体はそれが修復し置き換える組織のアナログとして機能する。
ーターである。収縮温度が高ければ、材料はより架橋している。非架橋ILCは
約68±0.3℃の収縮温度を有する。好ましい具体例においては、EDC架橋
補綴は約68±0.3±ないし約75±1℃の間の収縮温度を有するべきである
。
って縫合可能であるように機械的一体性を含む。用語「柔軟」は臨床使用の容易
性のための良好な取り扱い特性を意味する。
織のセクションへの縫合への時点で補綴材料を通過することを可能とする縫合保
持(吻合として知られたプロセス)を意味する。縫合の間、かかる補綴は縫合に
よりそれに適用された引張力の結果として裂けてはならず、また縫合が結ばれる
場合に裂けてはならない。補綴の縫合性、すなわち、縫合されつつ裂けに抵抗す
る補綴の能力は、補綴材料の固有の機械的強度、移植片の厚み、縫合に適用され
た引張力、および結びが引かれて閉じられる速度に関連する。100mM ED
Cおよび50%アセトン中で架橋した高度に架橋した平坦6層補綴のための縫合
保持は少なくとも約6.5Nである。水中の1mM EDC中で架橋した2層チ
ューブ状補綴のための縫合保持は約3.9N±0.9Nである。好ましいより低
い縫合保持強度は架橋した平坦2層補綴については約2Nである;縫合する場合
に外科医が引っ張る強度は約1.8Nである。
伸びたり、広がったり、拡大されたりしないように補綴の生物機械的特性が持続
性を付与することを意味する。後記するごとく、本発明の移植された補綴の全ス
トレッチは許容される限界内にある。本発明の補綴は、生分解および再造形によ
る移植された材料の機械的強度の喪失よりも速い速度で宿主細胞による構造コラ
ーゲンの置換による移植後細胞生体再造形の機能としてストレッチングに対する
抵抗性を獲得する。
は「半透性」である。半透性は再造形のため、あるいは生体再造形性、細胞内方
増殖、接着予防または促進、または血流に永久するであろう剤および成分の沈積
のために宿主細胞の内方増殖を可能とする。補綴の「非多孔性」性質は補綴の移
植によって保持されることを意図する流体の通過を防止する。逆に、もし多孔性
または開口性質が補綴の適用に必要であれば孔を補綴中に形成することができる
。
らびに補綴を切断または整えて構築体のエッジを脱ラミネートまたはほぐすこと
なく清浄エッジを得る能力にある。
て限定するものと解釈されるべきではない。その組成、形状および厚みにおける
デバイス切形は構築体のための最終適用に応じて選択されるべきであることが理
解されよう。当業者ならば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく本明細
書に記載した方法に種々の修飾をなすことができるのを理解するであろう。
び粘膜層を強制的に取り出すBitterling腸清浄マシーン(Notti
ngham, UK)を用い、ブタの小腸を収穫し、機械的にストリップした。
機械的作用は、無傷小腸をその間に走行させると粘膜下層からの連続層を圧縮し
それをストリップする一連のローラーとして記載することができる。小腸の粘膜
下層は周囲の層よりも比較的硬くしっかりしておりローラーはより柔らかい成分
を粘膜下組織から圧搾する。機械清浄の結果は、腸の粘膜下層のみが残るもので
あった。該手法の残りは無菌下かつ室温にて行った。化学溶液はすべて室温で用
いた。次いで、腸を管腔の長さにそって切断し、次いで15cmセクションに切
断した。材料を秤量し、小腸に対する溶液の約100:1v/vの比率にて容器
に入れた。
エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩(EDTA)/10 mM水酸化ナトリ
ウム(NaOH)溶液のほぼ1L溶液を添加した。次いで、容器を約200rp
mにて約18時間シェーカーテーブル上に置いた。震盪後、EDTA/NaOH
を各ボトルから取り出した。
塩化ナトリウム(NaCl)溶液のほぼ1L溶液を添加した。次いで、約200
rpmにて約6ないし8時間の間容器をシェーカーテーブル上に置いた。震盪後
、HCl/NaCl溶液を各容器から取り出した。
Cl)/10 mMリン酸緩衝化セーライン(PBS)のほぼ1L溶液を添加し
た。次いで、200rpmにてほぼ18時間容器をシェーカーテーブル上に置い
た。震盪後、NaCl/PBS溶液を各容器から取り出した。
L溶液を添加した。次いで、200rpmにて約2時間容器をシェーカーテーブ
ル上に置いた。震盪後、次いで、リン酸緩衝化セーラインを各容器から取り出し
た。
。次いで、約200rpmにて約1時間容器をシェーカーテーブル上に置いた。
震盪後、次いで、水を各容器から取り出した。
びエオシン(H&E)およびMasson三色染色を対照および処理組織双方の
断面および長手方向面試料で行った。加工ILC試料は細胞および細胞球雑物が
ないように見え、他方、対照試料は正常かつ予測されたごとくに非常に細胞が見
えた。
織を消毒し滅菌する他の方法を、国際PCT出願WO98/22158にCoo
kらによって記載された同様の方法と比較した。非緩衝化過酢酸方法に加えてK
empからの実施例1、2、および3を行った。
プし、腸に水を満たした。
開示に従って行った。条件Bは、腸材料を開示された化学処理を使用する前に機
械的に清浄した点でAの変形である。条件C、DおよびEはKempに対する米
国特許第5,460,962号における実施例1、2および3の方法に従って行
った。すべての条件において、材料に対する溶液の10−対−1比率を用いた、
すなわち、100gの組織材料を1Lの溶液で処理する。
2.56)の1リットル溶液を含有する別々のボトル(n=5)に入れ、シェー
カープラットフォーム上で震盪させた。震盪の2時間後、条件AはBitter
ling腸清浄マシーン上で機械的に清浄した。
ing腸清浄マシーンを用いて腸を機械的に清浄した。機械的清浄後、4つの腸
からの代表的なピースを化学処理用の溶液を含有するボトルに入れた。ボトルを
プラットフォーム上で18±2時間震盪した。残りの6つの条件BないしGは以
下の通りであった: B.5%エタノール中の0.2%過酢酸の1リットル溶液(pH2.56)(
n=5)。
2)(n=3)。
(pH7.2)(n=3)。
n=3)。
溶液(n=2)。
。機械的および化学的に処理した材料はMayerヘマトキシリンで細胞夾雑物
を調べるのに大いに染色された。形態学的評価はヘマトキシリンおよびエオシン
、Massonのトリクローム、およびアリザリンベッド染色技術。種々の処理
からの組織学的結果は、条件Aの方法は化学的処理後にBitterling上
の粘膜層を取り出すのが非常に困難な場合に材料を生じさせることを示す。該材
料は10−12回過剰にBitterlingを通さなければならなかった。該
材料は一見して非常に膨潤し、材料の表面上および血管系においてかなり大量の
細胞夾雑物を有した。条件Bの方法も非常に膨潤し、材料の表面上および血管系
においてかなり多量の細胞夾雑部を示した。条件CおよびDの方法は血管系中に
最小細胞夾雑物を有する非膨潤材料を生じた。条件Eはわずかに膨潤し、血管系
に最小の細胞夾雑物を含有する材料を生じた。
)を用いて清浄組織中に含有される残存DNA/RNAを定量した。結果を表1
にまとめる。
結果、高度に細胞的なままであって結果として残存DNAを含有するコラーゲン
質組織マトリックスが得られることを示す。Kempの清浄方法はコラーゲン質
組織マトリックスからの細胞および細胞夾雑物の除去でかなり効果的である。最
後に、Abrahamらに対する国際PCT出願番号WO98/49969に記
載され、前記実施例1に概説した条件Fの化学的清浄方法はすべての細胞および
細胞夾雑物ならびにそのDNA/RNAをこれらの方法により検出できないレベ
ルまで除去する。
コラーゲンチューブに形成した。ICLの漿膜表面からリンパ系タグをトリムし
た。ICLを滅菌吸収剤タオルでにじませて過剰の水を材料から吸収し、次いで
、多孔性ポリカーボネートシート上に広げ、層流キャビネットの気流中で乾燥し
た。一端乾燥すると、ほぼ10%重複した2層移植片用にICLを28.5mm
×10cmピースに切断した。チューブの形成においてICLを支持するために
、約4mmの直径を持つ円筒ステンレス鋼マンドレルを、KRATON8(マン
ドレルからの形成されたコラーゲンチューブの取り出しを容易とし、ICLに接
着せずまたはそれと反応しない弾性スリーブ材料)で被覆した。次いで、ICL
の長いエッジを滅菌水で湿らせ、マンドレルに接着させ、約15分間乾燥させて
「フラッグ」を形成させた。一旦接着すると、ICLを、マンドレルの周りおよ
びそれ自体にわたり一回完全に圧延した。ローリングが完了した後、気泡、折り
畳みおよびしわを材料の下方および層の間から延ばした。マンドレルおよび 圧延した構築体を室温(ほぼ20℃)にてキャビネット中約1時間層流キャビネ
ットの気流中で乾燥させた。
Cまたは10mM EDC/25%アセトンv/vいずれかの化学的架橋溶液を
架橋直前に調製し;EDCは経時的に活性を喪失するであろう。次いで、水和し
たICLチューブをいずれかの架橋剤を含有する2つの円筒容器のいずれかに移
した。容器を覆い、ヒュームフード中に約18±2時間置き、しかる後、架橋溶
液をデカントし、捨てた。次いで、ICLをすすぎ当たり約5分間、滅菌水で3
回すすいだ。
よって、架橋ICLチューブをマンドレルから取り出した。一端取り出せば、K
ratonを含有するICLチューブをフード中で1時間乾燥させた。一旦乾燥
すれば、単にそれを一端から引っ張ることによって、スリーブをICLチューブ
の管腔から除去した。
60,962号に記載された方法に従って、ICLチューブをほぼpH7.0の
0.1%過酢酸中で一晩滅菌した。次いで、ICLチューブをすすぎ当たり約5
分間、滅菌水で3回すすいで滅菌溶液を除去した。次いで、過酢酸滅菌ICLコ
ラーゲンチューブを層流フード中で乾燥し、次いで、移植まで滅菌15mLコニ
カルチューブ中に充填した。
ILCの単一シートから形成された2層ICLチューブ状構築体の種々の機械的
特性を測定した。「Guidance for the Preparatio
n of Research and Marketing Applicat
ions for Vascular Graft Prostheses」, FDA Draft Document, 1993年8月に従って、 縫合
保持、破裂、多孔度合い(遺漏/一体的水透過性)、およびコンプライアンステ
ストを行った。縫合保持、破裂およびコンプライアンス分析はTestStar
−SXソフトウェアを備えたサーボヒドローリックMTSテストシステムを用い
て行った。結果を表2に示す。
合よりなるものである。縫合が移植片を通じて裂かれた場合のピーク力を測定し
た。得られた平均測定値は必要な限界を超え、構築体が臨床における医師の縫合
圧力に耐えることができることを示す。
増分にて移植片に適用した。参照のために、収縮期圧力は正常血圧のヒトにおい
てほぼ120mmHg (16.0 kPa)であり、かくして、テストによっ
て得られた破裂強度は、構築体が収縮期圧力の約7.75倍に圧力を維持するこ
とを示し、かくして、構築体が血管適用のために移植でき厳格な血液循環に耐え
ることができることを示す。
。次いで、イメージ分析ソフトウェアを用いて各圧力にて移植片の直径を測定し
、(D120−D80)/(D80×40 mmHg)×100%としてコンプライア
ンスを計算した。ウサギ頸動脈のコンプライアンスはほぼ0.07%/mmHg
, ヒト動脈は約0.06%/mmHgであってヒト静脈は約0.02%/mm
Hgであり、これは構築体が血管移植片として働くのに必要なコンプライアンス
を呈することを示す。
る。72時間にわたって移植片を透過したPBSの容量を時間および移植片の表
面積に正規化した。
片がより架橋すれば、より多いエネルギーが必要となり、かくしてより高い収縮
温度が必要となる。示唆走査熱量計を用いて熱的に制御された条件下で試料への
および試料からの熱流を測定した。収縮温度は温度−エネルギープロットにおけ
る変性ピークの開始温度と定義した。
引張力における補綴の縫合を示唆した。7回の収縮期圧力にわたる破裂強度。コ
ンプライアンスはヒト動脈および静脈の範囲にある。ICLチューブの多孔度は
織った移植片と比べて低い:ICLチューブはプレクロッティングを必要としな
い。収縮温度、コラーゲン変性温度の尺度は非架橋ICLのそれに近く、低い量
の架橋を示す。機械的テストをICLスリーブ補綴で行ってICLスリーブの強
度を測定した。2層ICL構築体の機械的および物理的特徴の種々のテストから
の結果の要約を表2に掲げる。
脈の挿入バイパスグラフティングを受けさせた。実験群(n=15)において、
一旦近位吻合を行い、直径4mmおよび長さ35ないし40mmの寸法を有する
コラーゲンチューブに該静脈を通し、次いで、遠位吻合を完了した。漏出を修復
し、コラーゲンチューブを両吻合を含めて、静脈移植片を完全に覆うような形状
とした。対照動物(n=14)をチューブ支持体がない以外は同様に処理した。
認識されない漏出からの1つの手術内死亡が、実験群における静脈移植片の中央
セグメントで露見する。そうでなければ、いずれかの群における感染または出血
のごとき他の重要な合併症はなかった。すべての動物は終点まで生存し、すべて
の静脈移植片は採取時に明らかであった。手術後には、静脈移植片における流速
および管腔内圧力を第3日または28日いずれかで測定した(n=5/群)。ウ
エスタンブロット分析によるチロシンのリン酸化の評価のため第3日に(n=4
/群)、および形態測定(n=5/群)、走査型および透過型電子顕微鏡(n=
5/群)および等張力実験(n=5/群)のために第28日に静脈移植片を採取
した。採取の日において、動物を麻酔し、引き続いて静脈過剰用量のバルビツレ
ートで犠牲にした。
での平滑筋細胞過形成および細胞外マトリックスの沈積、ならびに「動脈化」と
言われてきた適合プロセスが伴う。しかしながら、移植した静脈移植片の50%
において、このプロセスは通常は内膜過形成病巣のため病的となり、病巣狭窄を
引き起こすか、あるいは加速されたアテローム性動脈硬化症を促進する。この研
究は、静脈移植片の外部チューブ支持体は、増大した剪断応力および低下した壁
張力にて、実験的静脈移植片においてチロシンキナーゼシグナリングおよびか過
形成応答を効果的に変調することを示す。
., Ithaca, NY)に連結したフロープローブ(3または4mm直径
)を血管の外部表面に適用することによって測定した:流れはチューブ−支持静
脈移植片においてイン・サイチュにて測定した。管腔内血圧は、圧力変換器およ
びモニター (Propaq 106, Protocol Systems
Ins., Beavertone, Oregon)に連結した27−ゲージ
針を用いて測定した。流速および管腔内圧力は、パイロット実験において、(静
脈移植片に関して近位および遠位の)頸動脈および静脈移植片で;頸動脈の近位
また遠位セグメントと比較して、静脈移植片において流速または圧力レベルに有
意な差はなかった。よって、流速について報告する値(Q;ml・分-1は静脈移
植片中央セグメントから採取し、管腔内血圧の値(P;mmHg)は頸動脈の近
位セグメントから採取した。
血液粘度;Q、流速;ri、内径)として計算した。壁張力はT=P・ri(10 3 ダイン/cm1)(T、壁張力:P、平均動脈血圧:ri、内径)として計算し
た。血液粘度(ポイズ0.03)は一定であると見なした。内径(ri)はモル
ホメトリーによって測定した;本発明者らは、以前、組織学的直径はイン・サイ
チュ直径を10%だけ過小評価したことを示した。分析目的では、内径および壁
張力は近似値として認識され、血液の流れは層状であると仮定した。壁の厚みに
より壁張力を正規化するために、壁引張応力も計算した(壁引張応力=圧力×内
径/壁厚み)。壁厚みは、各々、内膜、中膜およびコラーゲンチューブの厚みの
合計と定義した。
変化しなかった(表3)。前記方程式を適用し、対照と比較してチューブ支持静
脈移植片において、計算された壁張力は1.7倍だけ減少し、剪断応力は4.8
倍増加した(表3)。壁張力の減少は、圧力は異ならないが内径は対照と比較し
て支持静脈移植片では1.7倍低下したゆえと考えられた(各々、1.63±0
.06mm vs. 2.69±0.09mm;p<0.0001)。同様に、
剪断応力の増加は予期された。というのは流速は有意には変化せず、剪断応力は
内径の3乗に逆比例するからである。
知られている。特に、内皮細胞に対する剪断応力の効果はイン・ビトロで広く実
験されている。いくつかの剪断応力−誘導内皮細胞遺伝子がイン・ビトロで同定
されており、PDGF−A、PDGF−B、塩基性繊維芽細胞増殖因子(FGF
)およびニトリックオキシドシンターゼを含み、そのすべては創傷再造形に関連
づけられてきた。生物学的応答への生機械的(血流力学的)刺激の変換は、通常
、蛋白質キナーゼおよび蛋白質−対−蛋白質相互作用で開始され、遺伝子転写(
またはその阻害)に至る。TakahashiおよびBerk, J. Cli
n Invest. 34:212−219 (1996)は、剪断応力は培養
されたヒト臍帯静脈内皮細胞におけるチロシンキナーゼ−依存性経路を介して細
胞外シグナル−調節キナーゼ(ERK1/2)を活性化できることを示した。複
雑であるが、イン・ビボでの血流力学因子は複雑であり、これらの因子の各々の
相対的重要性が動物モデルで同定されている。
)中で洗浄し、1cmのリング状に切断し、液体窒素中でスナップ凍結し、−8
0℃で保存した。液体窒素中の乳鉢および乳棒で組織を微粉末に粉砕し、続いて
氷冷溶解緩衝液(1:4 w:v; 50mM トリス−HCl, pH7.4
, 1% NP−40, 0.25%デオキシコール酸ナトリウム、150 m
M NaCl, 1 mM EGTA、1 mM PMSF、1mM オルトバ
ナジン酸ナトリウム、1mM フッ化ナトリウム、1 μg・ml-1アプロチニ
ン、1μg・ml-1 ロイペプチンおよび1μg・ml-1ペプスタチン)中での
超音波処理によって蛋白質を凍結試料から抽出した。不溶性夾雑物を4℃にて1
4,000gでミクロ遠心管中でペレット化した。上清を細胞溶解物として収集
し、使用するまで−80℃で貯蔵した。蛋白質濃度は標準としてウシ血清アルブ
ミン(BSA)にてブラッドフォードアッセイ(Biorad Laborat
ories, Richmond, CA)を用いて測定した。
00mM トリス− HCl−pH7.4、100mM NaCl、100 m
M ジチオスレイトール)(1:4;v/v)中に混合し、9分間煮沸した。次
いで、試料を8%SDS−ポリアクリルアミドミニゲル上に負荷し、電気泳動に
よって分離し、ニトロセルロース膜上に移した。非特異的結合は、該膜を1%B
SAを含有するTTBS (10mMトリス−HCl、pH8.0、0.05% TWEEN−20および150mM NaCl)中で膜を4℃にて一晩インキ
ュベートすることによってブロックした。次いで、モノクローナルマウス抗−ホ
スホチロシン抗体 (PY20、1μg/ml; Chemicon Inte
rnational Inc., Temecula、CA)を該ブロットに室
温にて1時間適用した。該ブロットをホースラディッシュペルオキシダーゼコン
ジュゲーティドヤギ抗−マウスIgG (1:5000希釈;Santa Cr
uz Biotechnology, Santa Cruz, CA)と共に
インキュベートすることによって抗体結合を検出した。該ブロットをTTBSで
のブロッキング工程の間に数回洗浄した。免疫ブロットを増強された化学ルミネ
センスキット (Amersham, Arlington Heights, IL) を用いて可視化し、オートラジオグラフィーに付した。オートラジオ
グラフィーをスキャンし、分析し (Adobe Photoshop 3.0
, Adobe Systems Inc., Mountain View, CA)、可視化されたバンドの積分密度を測定した。 (N.I.H. Im
age 1.61)。特記しない限り化学薬品はSigma Chemical Co. (St. Louis, MO)から得た。
片の壁抽出物においてリン酸化チロシン残基の15倍減少 (p<0.001)
を示した。リン酸化チロシン残基は支持静脈移植片におけるほぼ113 kDa
蛋白質で検出された。しかしながら、対照静脈移植片においては、ほぼ113
kDa蛋白質におけるより多量のリン酸化チロシン残基に加えて、リン酸化チロ
シン残基はちょうど82kDaおよび200kDaを超える分子量にて蛋白質に
存在した。
の双方はチューブ支持体の結果である)で静脈移植片にて顕著に低下した。(ほ
ぼ82、113および200kDaの)チロシンリン酸化蛋白質の同一性はさら
に定義されるべく残っている。しかしながら、本発明者らは、支持された静脈移
植片における低下したチロシンキナーゼ活性は、部分的には、PDGF、FGF
および表皮細胞成長因子のごとき成長因子についての受容体の減少した発現また
は活性化と関連し得ると仮定した;これらの成長因子についての受容体は固有の
蛋白質チロシンキナーゼを有し、これは分子量が110ないし170 kDaの
範囲である。さらに、Kraissら(Circ Res 1996:79:4
5−53)は、血流および剪断応力における突然の減少が、バルーン補綴移植片
において増大したPDGF−A mRNAおよび蛋白質発現に関連することを示
した。平行して、Mehtaら (Nature Medicine 1998
;4:235−239)は、最近、ブタモデルにおける静脈移植片の外部ステン
ティングに関するPDGF−B蛋白質のかなりの減少を示した。壁張力および剪
断応力は前記Mehtaらの実験で評価されていないが、その外部ステントモデ
ルはわれわれのチューブ支持体モデルと同様の血流力学効果を生じたようである
、すなわち、壁張力を減少させ、剪断応力を増加させる。
Technologies Inc., Grand Island, NY
)の初期灌流にて静脈移植片から血液を除去した。前記したごとく、次いで、0
.1Mスクロースを補足した0.1Mカコジル酸緩衝液(pH7.2)中に作成
した2%グルタルアルデヒドで静脈移植片をイン・サイチュにて灌流固定して、
80mmHgの圧力においてほぼ300mOsmの浸透圧を得た。48時間固定
剤に浸漬した後、静脈移植片の中央セグメントからの断面(移植当たり3)を形
態評価のために加工した。略言すれば、形態的評価は、修飾されたMasson
のトリクロームおよびVerhoeffのエラスチン染色で染色された切片で行
われた。内膜および中膜は、中膜の内膜化形成平滑筋細胞および環状平滑筋細胞
の十字形向きの間の境界の同定によって明らかにされた。中膜の外方限界は、中
膜の環状平滑筋細胞および外膜の結合組織の間の界面によって規定された。管腔
、内膜および中膜の寸法はビデオモルフォメトリー (Innovision
150, American Innovision Inc., San D
iego, CA)によって測定した。静脈移植片の内膜および中膜の内径およ
び厚みは測定された管腔、内膜および中膜面積に由来した。内膜比率(内膜比率
=内膜面積/[内膜+中膜面積])および管腔指標(管腔指標=管腔直径/[内
膜+中膜厚み])も計算した。
500走査型電子顕微鏡、N.V. Philips, Eindhoven,
The Netherlands)および透過型電子顕微鏡 (Philip
s 300透過型電子顕微鏡、N.V. Philips, Eindhove
n, The Netherlands)は代表的な中央セクションで行った。
28日静脈移植片の管腔直径を63%だけ減少させた(表4)。各々、対照と比
較してチューブ支持静脈移植片において、内膜の厚みは45%だけ減少し (4
6±2μm vs 84+5μm, p<0.0001)、中膜の厚みは20%
だけ減少した (63±8μm vs 79±4μm, p<0.05)。内膜
および中膜面積も減少した、各々、66%および49% (表4)。中膜におけ
る減少に対する管腔寸法のより大きな低下のため、内膜比率は10%だけ減少し
た (表4)。しかしながら、管腔指標、管腔直径に対する断面壁厚みの評価は
チューブ支持体の有り無しで一定に維持された (表4)。
いて区別される細胞境界でもって密集した内皮細胞ライニングを示した。内皮細
胞は、対照静脈移植片における立方体および膨らんだ内皮細胞と比較してチュー
ブ支持体静脈移植片では変化がなくかつ平坦化されていた。透過型電子顕微鏡で
は、チューブ支持体をもつ静脈移植片は対照よりも少ない内皮細胞下浮腫および
より少ない夾雑物を有した;加えて、内膜平滑筋細胞の向きは順序よくかつ環状
であり、その形状はチューブ支持静脈移植片においていくつかの層では細長くか
つ組織化されていた。対照的に、内膜平滑筋細胞は、対照静脈移植片においては
組織化されておらず、より細長くはなかった。
る。Schwartzら(J. Vasc Surg 1992;15:176
−186)は、「筋肉内膜」(内膜および中膜をいう)の厚化はウサギ静脈移植
片における壁張力と最も強力に相関する。他方、Dobrin (Hypert
ension 1995;26:38−43)は、低い流速(剪断応力の決定因
子)と最良に相関し、内膜厚化は周囲方向の変形(壁張力の決定因子)の良好な
相関であることを示した。優勢な概念は、壁再造形が剪断応力および壁張力双方
に依存するというものである。この研究において、われわれは、各々、Dobr
inの結果を支持するであろう剪断応力における大きな増加および壁張力におけ
るより小さな減少と相関し得る中膜厚化よりも内膜のより大きな減少を見いだし
た。壁厚化は平滑筋細胞の過形成および細胞外マトリックスの技巧双方によるも
のであるが、後者よりも前者に関するものがより知られている。Zwolakら (J. Vasc Surg 1987;5:126−136)はウサギ静脈
移植片における細胞反応速度論を記載した。平滑筋細胞の増殖は低い流動および
剪断応力に付された移植片で増加することが示されている。 加えて、Meht
hら(前掲)は、静脈移植片のステンティングが、増殖細胞核抗原 (PCNA
)につき免疫染色することによって評価して内膜および中膜平滑筋細胞増殖を減
少させることを報告している。
nn−Whitney Rank合計テストを用いて比較した。
ーゲンチューブを注意深く切開し、再度取り出して妨げられない血管収縮および
弛緩に付した。各リングは、いくつかの修飾を施して前記したごとく、酸素化フ
レーブス溶液 (122mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM M
gCl2,2.5mM CaCl2,15.4mM NaHCO3、1.2mM
KH2PO4および5.5mMグルコース、37℃に維持し、95%O2および5
%CO2で酸素化)を含有する5mL器官で浴中、2つのステンレス鋼フックの
間に直ちに取り付けた。略言すると、平衡化に続き、休止張力を0.5ないし1
.25gの増分で調整し、60mM KCl、66.7mM NaCl、1.2
mM MgCl2、2.5mM CaCl2、15.4mM NaHCO3、1.
2mM KH2PO4および5.5mMグルコースを含有する修飾された酸素化ク
レブス溶液に対する最大応答を測定して長さ−張力関係を確立した。収縮アゴニ
ストブラジニキン (10-9ないし10-5M)、ノルエピネフリン(10-9ない
し10-4M)およびセロトニン (10-9ないし10-4M)に対する累積用量応
答曲線を行った。アセチルコリン (10-8 ないし10-4M)、内皮細胞依存
性アゴニスト、およびニトロプルシド (10-8ないし10-4M)、内皮細胞非
依存性アゴニストに対する弛緩反応を、最大修飾の80%を生じる濃度において
ノルエピネフリンで予備収縮させたリングで評価した。すべてのリングを、各実
験ランの間に最大30分間再平衡化させ、アゴニストテストの同一の系列をすべ
ての実験で維持した (すべての化学薬品は(Sigma Chmical C
o. St.Louis, MO)). チューブ支持静脈移植片は対照と比較してKClに対する同様の応答を示した
(力: 300±46mg vs 280±47mg)。ノルエピネフリンおよ
びセロトニンに対する応答におけるチューブ支持静脈移植片の感度は対照のそれ
とは有意に異ならなかった (表5)。しかしながら、チューブ支持静脈移植片
は対照よりもブラジキニンに対してより感受性であった (表5)。標準化され
た収縮比率として表して、すべての3つのアゴニスト(ノルエピネフリン、セロ
トニンおよびブラジキニン )に対する応答で生じた最大収縮力は静脈移植片の
外部チューブ支持体で有意に変化しなかった。
った。対照的には、チューブ支持静脈移植片からの20のリングのうちの10は
アセチルコリンに応答して用量−依存性弛緩を示し、低い感度であったにもかか
わらず予備収縮させた張力の64%に対する最大弛緩であった (表5)。実験
した5つのチューブ支持静脈移植片のうち、1つのみがすべてのリングにおいて
アセチルコリンに対する応答を有しなかった。ニトロプルシドに対する応答にお
いて、感度(表5)および最大弛緩はチューブ支持体の有り無しで静脈移植片に
おいて同様であった。
滑筋細胞機能および回復の完全な維持を示す。壁厚みにおける有意な減少にもか
かわらず、チューブ支持静脈移植片はKClおよびテストしたすべての3つの収
縮アゴニスト(ノルエピネフリン、セロトニンおよびブラジキニン)に応答して
の同様の収縮力を生じた。血管リングによって生じた最大力は平滑筋細胞質量に
相関でき、ただし (アゴニストまたはカルシウムチャンネルについての一体性
および受容体の数のごとき)すべての他の因子は一定であるとする。平滑筋細胞
質量はチューブ支持体で有意には変化しないということとなり、これは、内膜厚
みの減少が部分的には細胞外マトリックスの減少した生産によるものであろうこ
とを示唆する。
につき決定され、(静脈移植片当たり4リング)平均値はその静脈移植片に対す
る値として採用した。値は平均値±標準偏差である(群当たりn=5)。チュー
ブ支持静脈移植片および対照静脈移植片の間の統計学的差異を、不対スチューデ
ントのt−検定を用いて比較した。
皮細胞−依存性弛緩の回復は、内皮細胞機能が変調されたことを示すであろう。
増加した剪断応力はイン・ビトロにおける酸化窒素の増加した生産を刺激するこ
とが示されており、これは部分的にはチューブ支持静脈移植片におけるアセチル
コリンに対する弛緩を説明し得る。L−アルギニン、酸化窒素前駆体での全身補
足もまたアセチルコリンに対する静脈移植片の内皮細胞−依存性弛緩を維持する
ことが示されている。また、改良された内皮細胞機能が、高い剪断応力に暴露さ
れた静脈移植片における増大したプロスタサイクリン (PGI)生産に関して
Onoharaら (J. Surg Res 1993;55:344−35
0) によって報告されている。あるいは、静脈移植片における維持された内皮
細胞機能はチューブ支持体を持つより少ない壁ストレッチ損傷に帰すことができ
る。概して、内皮細胞は機械的変換および血管運動応答におけるその役割に加え
て平滑筋細胞増殖および移動において調節役割を有することが知られている。従
って、本発明者らは、チューブ支持体での改良された内皮細胞機能はPDGFの
ごとき細胞分裂および走化性シグナルの放出を減少し得ると仮定する。
載したが、添付の請求の範囲の範囲内である変形および修飾をなすことができる
のは当業者にあきらかであろう。
Claims (5)
- 【請求項1】 滅菌架橋粘膜下コラーゲンの少なくとも1層を含むコラーゲン
チューブを含むことを特徴とする生体再造形可能補綴。 - 【請求項2】 滅菌架橋粘膜下コラーゲンの少なくとも1層を含むコラーゲン
チューブを含むことを特徴とする生体再造形可能外部静脈支持体補綴。 - 【請求項3】 小腸の粘膜下コラーゲンの少なくとも1層を含むコラーゲンチ
ューブの生産方法であって、 (a)粘膜下コラーゲンをマンドレルの回りにおよびそれ自体にわたり完全の
1回転させて2層粘膜下コラーゲンチューブを形成させ; (b)該チューブをマンドレルの上で乾燥し; (c)該チューブを架橋剤と接触させてコラーゲンを架橋させ; (d)該チューブをすすぐことによって該架橋剤を除去し; (e)マンドレル上で架橋チューブを乾燥し;次いで、 (f)該チューブからマンドレルを取り出す; ことを特徴とする該方法。 - 【請求項4】 さらに、 (g)コラーゲンチューブを過酢酸と接触させてコラーゲンチューブを滅菌す
る工程を含むことを特徴とする請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 動脈循環に移植した2つの端部を有する自己静脈移植片におけ
るストレッチ損傷を防止するためにコラーゲンチューブを用いる方法であって、 (a)血管系のセグメントを取り出し; (b)静脈移植片の端部を吻合し; (c)静脈移植片をコラーゲンチューブに通し; (d)静脈移植片の第2の端部を吻合し;次いで、 (e)静脈移植片および両吻合を該コラーゲンチューブで被覆する; ことを特徴とする該方法。
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