ES2230559T3 - Proceso para producir acido l-2-aminoadipico. - Google Patents
Proceso para producir acido l-2-aminoadipico.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR ACIDO L INOADIPICO QUE INCLUYE CONVERTIR UN GRUPO AMINOMETILO DE LA L LISINA EN UN GRUPO CARBOXILO MEDIANTE LA UTILIZACION DE UN CULTIVO DE UN MICROORGANISMO DEL GENERO FLAVOBACTERIUM. MEDIANTE ESTE PROCEDIMIENTO PUEDE OBTENERSE EL ACIDO L CO DIRECTAMENTE DE LA L STE PROCEDIMIENTO ES UN PROCEDIMIENTO MICROBIANO QUE RESULTA EFICAZ PARA LA PRODUCCION EN MASA.
Description
Proceso para producir ácido
L-2-aminoadípico.
La presente invención se refiere a un proceso
para producir ácido
L-2-aminoadípico mediante
utilización de microorganismos. El ácido
L-2-aminoadípico es un aminoácido no
proteico y es útil como un valioso intermediario para medicamentos
tales como un derivado de metotrexato (WO 92/03436), eficaz como
droga antirreumática, tratamiento para psoriasis y agente
carcinostático. Este compuesto también es útil como un agente de
modificación de extremos para péptidos fisiológicamente activos
tales como péptidos antibióticos y péptidos hormonales y como un
precursor en la producción fermentativa de antibióticos de
\beta-lactama representados por penicilinas y
cefalosporinas.
El ácido
L-2-aminoadípico es ampliamente
encontrado en el campo biológico, incluyendo Cholera vibrio que es
una bacteria, vegetales representados por maíces y embriones de
rana. Además, el ácido
L-2-aminoadípico también mantiene
una posición de intermediario en la biosíntesis de lisina en
microorganismos eucarióticos o de precursor en la biosíntesis de
antibióticos de \beta-lactama. La síntesis
química del ácido L-2-aminoadípico
no es aún un medio efectivo desde el punto de vista del coste, ya
que se necesitan una resolución óptica y múltiples reacciones de
etapa. Respecto a la producción del ácido
L-2-aminoadípico con
microorganismos, un proceso en el que se produce este ácido a
partir del ácido L-pipecólico con un microorganismo
de Alcaligenes, Pseudomonas o Kurthia [Solicitud de Patente
Japonesa Publicada sin examinar (de aquí en adelante referida como
"J. P. KOKAI") Nº. Hei 1-98495] y también se
conoce un proceso en el que se produce a partir de
L-lisina con un microorganismo de Agrobacterium,
Klebsiella, Alcaligenes, Brevibacterium o Bacillus (J. P. KOKAI Nº.
Hei 6-181787). Sin embargo, estos dos procesos
tienen problemas cuando se emplean para la producción en masa. A
saber, el ácido L-pipecólico de partida es caro en
el primer proceso y la eficacia de la reacción es normalmente baja
en el último proceso.
Kern et al., en Antimicrob. Agents
Chemother. Abril 1980, 17(4) 679-85 describe
la conversión de L-lisina a ácido
\alpha-aminoadípico en Streptomyces
lactamdurans mediante un proceso de dos etapas.
El primer paso de este proceso de dos etapas, a
saber, la conversión de L-lisina a
L-\alpha-aminoadípico-\delta-semialdehido,
se describe como se realiza en Flavobacterium fuscum por
Soda et al. en Agr. Biol. Chem. (25) 811-819
(1961) y Biochemistry 1968 (7), 4102-4109.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un proceso microbiológico para la producción en masa
del ácido L-2-aminoadípico
directamente a partir de L-lisina con un alto
rendimiento.
La presente invención se ha completado sobre las
bases del hallazgo de que el ácido
L-2-aminoadípico puede ser directa y
eficazmente obtenido a partir de L-lisina mediante
el uso de un microorganismo de un género específico capaz de
convertir un grupo aminometilo en grupo carboxilo mediante oxidación
sin modificar el grupo \alpha-amino de la
lisina.
A saber, la presente invención proporciona un
proceso para producir ácido
L-2-aminoadípico que comprende el
paso de convertir un grupo aminometilo de L-lisina
en un grupo carboxilo mediante el uso de un cultivo de un
microorganismo del género Flavobacterium.
El ácido
L-2-aminoadípico producido por el
proceso de la presente invención está representado por la siguiente
fórmula 1:
(1)HOOCCH(NH_{2})CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH
Los productos de la presente invención también
incluyen sales del compuesto arriba descrito.
Las sales incluyen sales del ácido
L-2-aminoadípico con ácidos
orgánicos tales como ácido acético y ácido tartárico; ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; bases
orgánicas tales como trietilamina y
N-metilmorfolina y bases inorgánicas tales como
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
El microorganismo del género
Flavobacterium útil en la presente invención puede ser uno de
cualquier cepa del género Flavobacterium en tanto que sea
capaz de convertir el grupo aminometilo de lisina en grupo
carboxilo mediante oxidación para formar directamente ácido
L-2-aminoadípico a partir de la
lisina. Un ejemplo preferido de ello es una bacteria de la cepa nº.
7-1 del género Flavobacterium que se obtiene
del suelo. La cepa nº. 7-1 está depositada en el
Instituto Nacional de Biociencia y Agencia de Tecnología Humana de
Ciencia Industrial y Tecnología, Ministerio de Industria y Comercio
Internacional (dirección: 1-3, Higashi
1-chome, Tsukuba-shi,
Ibaraki-ken, Japón) bajo FER BP-5457
(Flavobacterium sp. 7-1; fecha de depósito:
17 de enero 1995).
La cepa nº. 7-1 es un bacilo
aerobio, gram-negativo que tiene una anchura de
célula de 0,5 \mum y longitud de 2 \mum que no forma endosporas
y que es positivo a catalasa, oxidasa y fosfatasa y secreta un
pigmento amarillo. Esta cepa está libre de flagelos y no tiene
motilidad. A partir de estas propiedades fisiológicas, la cepa fue
identificada con una del género Flavobacterium según el
Manual de Bergey de Bacteriología Sistemática.
El medio para cultivar el microorganismo no está
particularmente limitado y es utilizable cualquiera de los medios
normalmente usados para el cultivo de microorganismos.
Por ejemplo, como fuente de carbono, es
utilizable cualquiera de los que pueden ser utilizados por el
microorganismo descrito arriba. En particular, las fuentes de
carbono utilizables aquí incluyen sacáridos tales como glucosa,
fructosa, sacarosa y dextrina; alcoholes de azúcar tales como
glicerol y sorbitol; y ácidos orgánicos tales como el ácido
fumárico y ácido cítrico. Normalmente, estas fuentes de carbono se
añaden al medio en una cantidad deseable de alrededor de 0,1 a 10%
en peso (de aquí en adelante referido como "%").
Las fuentes de nitrógeno utilizables aquí
incluyen sales de amonio de ácidos inorgánicos tales como cloruro de
amonio, sulfato de amonio y fosfato de amonio; sales de amonio de
ácidos orgánicos tales como fumarato de amonio y citrato de amonio;
y fuentes de nitrógeno naturales tales como un extracto de carne,
extracto de levadura, licor de maíz macerado e hidrolizado de
caseína. Normalmente, estas fuentes de nitrógeno se añaden al medio
en una cantidad deseable de alrededor de 0,1 a 10% en peso.
Las sales inorgánicas utilizables aquí incluyen
fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato potásico y fosfato
sódico; cloruros metálicos alcalinos tales como cloruro potásico y
cloruro sódico; y sulfatos metálicos tales como sulfato de magnesio
y sulfato ferroso. Normalmente, estas sales inorgánicas se añaden al
medio en una cantidad deseable de alrededor de 0,001 a 1% en
peso.
Se prefiere un líquido de cultivo con un medio de
crecimiento normal para bacterias. Las fuentes de carbono
particularmente eficaces son glucosa, maltosa, almidón, etc., y las
fuentes de nitrógeno particularmente eficaces son sulfato de
amonio, peptona, extracto de levadura, harina de semilla de soja,
etc. Además, fosfato de potasio, sulfato de magnesio, sal común,
etc. se usan normalmente como sales inorgánicas.
El microorganismo puede ser cultivado en el medio
arriba descrito de 20 a 40ºC, preferiblemente de 28 a 37ºC y a un pH
de 5 a 9, preferiblemente de 6 a 8 bajo condiciones aeróbicas.
Los cultivos del microorganismo utilizables en la
presente invención incluyen el medio de cultivo completo, células,
filtrado de cultivo y productos obtenidos mediante su tratamiento.
Los productos obtenidos mediante el tratamiento de las células
incluyen las células secas, células tratadas con disolvente orgánico
tales como acetona, tolueno o metanol, extractos de células y
células inmovilizadas. Los productos obtenidos mediante el
tratamiento del filtrado del cultivo incluyen su concentrado y
polvo seco. Además, la enzima separada a partir de las células
cultivadas y el filtrado de cultivo son utilizables después de la
purificación.
La presente invención se puede llevar a cabo
inoculando el medio con el microorganismo, cultivando el
microorganismo entre, por ejemplo, 20 a 40ºC durante 12 a 120 horas
para obtener un líquido de cultivo de la cepa que contiene de
10^{8} a 10^{10} células/ml, añadiendo L-lisina
como compuesto de partida al líquido de cultivo directamente o tras
disolver la L-lisina en agua o en un disolvente
auxiliar hasta ajustar la concentración final de 0,5 a 30 mg/ml,
realizando normalmente la reacción a 20 hasta 40ºC durante 18 horas
hasta 7 días, preferiblemente durante 18 horas hasta 5 días, y
purificando el producto mediante cromatografía de intercambio
iónico con resina de intercambio catiónico, resina de intercambio
aniónico o similares, cromatografía de adsorción de, por ejemplo,
HP 20, o precipitación o cristalización, aprovechando la diferencia
de solubilidad en el disolvente y temperatura para obtener el ácido
L-2-aminoadípico.
Aunque la forma de L-lisina a ser
añadida o el momento de su adición no están particularmente
limitados, se prefiere usar, desde el punto de vista de la
solubilidad o similares, L-lisina en la forma de su
monoclorohidrato, y puede ser añadida al comienzo del cultivo o en
cualquier momento en el periodo del primer al quinto día de
cultivo.
Según la presente invención, el ácido
L-2-aminoadípico utilizable como un
valioso intermediario para un derivado de metotrexato (WO 92/03436),
útil como fármaco antirreumático, tratamiento para psoriasis y
agente carcinostático puede ser directa y eficazmente producido a
partir de L-lisina o una de sus sales mediante una
simple operación.
Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente
la presente invención, lo cual de ninguna manera limita la
invención.
Se esterilizó un matraz de 300 ml que contenía 30
ml de un medio líquido que comprendía 3,7% de infusión
corazón-cerebro, y se añadió al matraz 1/10 de
solución de monoclorohidrato de L-lisina al 20%
(ajustada a pH 8,0 con hidróxido de sodio). Tras la inoculación de
la cepa nº. 7-1 cultivada mediante cultivo
inclinado, el cultivo de agitación se realizó a 220 rpm a 28ºC
durante 96 horas. Se tomó el líquido sobrenadante mediante
centrifugación y se determinó el ácido
L-2-aminoadípico contenido en el
líquido sobrenadante por cromatografía líquida y cromatografía de
capa fina descrita abajo para encontrar que se produjeron 5,0 g/l
de ácido L-2-aminoadípico.
| Columna: Shim-pack ISC-07/S1504 | ||
| Fase Móvil: | líquido A: | citrato de sodio 0,2 N (pH 3,2) en 7% de etanol |
| líquido B: | citrato de sodio 0,6 N (pH 10,0) | |
| líquido C: | hidróxido de sodio 0,2 N | |
| Elución por gradiente | ||
| Caudal: 0,3 ml/min | ||
| Temperatura: 55ºC | ||
| Detector: | Detector fluorescente (Ex 348 nm, Em 460 nm) | |
| Reactivo: | líquido a: | 0,04% de hipoclorito de sodio |
| carbonato / solución tampón de borato | ||
| líquido b: | 0,08% de o-ftalaldehído | |
| 0,1% N-acetilcisteina | ||
| carbonato / solución tampón de borato | ||
| Caudal del reactivo: ambos líquidos a y b: 0,2 ml/min |
Capa fina: capa fina de gel de sílice 1,05715 (un
producto de Merck)
Revelador: n-butanol / ácido
acético / agua = 3/1/1
Colorante: ninhidrina
Según el siguiente análisis de cromatografía
líquida, se confirmó que el ácido 2-aminoadípico
así obtenido comprendía 100% del compuesto tipo L-:
Columna: CROWNPAK CR (+) (un producto de
Industrias Químicas Daicel, Ltd.)
Fase móvil: solución acuosa de ácido perclórico
con pH de 2,0
Detección: refractómetro diferencial
Se esterilizó un matraz de 500 ml que contenía
150 ml de un medio que comprendía 3% de maltosa, 1% de bactopeptona,
0,5% de extracto de levadura, 0,1% de fosfato de dipotasio, 0,05%
de sulfato de magnesio y 0,8% de cloruro de sodio (pH 6,8). Tras la
inoculación de la cepa nº. 7-1, el cultivo de
agitación se realizó a 220 rpm a 28ºC durante 24 horas. El líquido
de cultivo se vertió en una jarra fermentadora de 30 l que contenía
15 l del medio. Se añadieron al medio de la jarra 300 g de
clorohidrato de L-lisina y 0,75 g de Adekanol (un
agente antiespumante; un producto de Asahi Denka Kogyo K.K.). Tras
realizar el cultivo bajo aireación y agitación durante 5 días, se
formaron 90 g de ácido
L-2-aminoadípico.
Después de la adición de Perlita, el líquido de
cultivo se filtró. El filtrado se concentró a un volumen de 1/10
con un evaporador rotativo. El pH del concentrado se ajustó a 3,2
con ácido clorhídrico, y el concentrado se enfrió a 4ºC. El
precipitado así formado se recogió mediante la filtración y se
disolvió en agua de intercambio iónico para obtener una solución al
2%. El pH de la solución se ajustó a 10 con amoniaco. Tras la
adsorción con 7,9 l de una resina de intercambio aniónico
RIA-402 (tipo AcO^{-}) seguido por lavado con
agua, el producto se sometió a elución fraccionaria con ácido
acético 0,5 N. Tras la concentración seguida por el enfriamiento a
4ºC, los cristales obtenidos se secaron para obtener 82 g de ácido
L-2-aminoadípico en la forma de
polvo blanco.
Claims (8)
1. Un proceso para producir ácido
L-2-aminoadípico que comprende el
paso de convertir un grupo aminometilo de L-lisina
en un grupo carboxilo mediante el uso de un cultivo de un
microorganismo del género Flavobacterium.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el
que el microorganismo del género Flavobacterium es la cepa
sp 7-1 de Flavobacterium (FERM
BP-5457).
3. El proceso según la reivindicación 1, en el
que se añade L-lisina al cultivo de un
microorganismo del género Flavobacterium, el microorganismo
se cultiva de 20 a 40ºC durante 18 horas hasta 7 días y se aísla el
ácido L-2-aminoadípico así
obtenido.
4. El proceso según la reivindicación 3, en el
que el cultivo del microorganismo del género Flavobacterium
es uno obtenido inoculando un medio líquido con un microorganismo
del género Flavobacterium y cultivando el microorganismo de
20 a 40ºC durante 12 a 120 horas.
5. El proceso según la reivindicación 3, en el
que se añade L-lisina de modo que su concentración
sea de 0,5 a 30 mg/ml.
6. El proceso según la reivindicación 3, en el
que el cultivo se realiza a un pH de 5 a 9 bajo condiciones
aeróbicas tras la adición de L-lisina.
7. Un proceso para producir ácido
L-2-aminoadípico que comprende los
pasos de inocular un medio líquido con un microorganismo del género
Flavobacterium, cultivar el microorganismo de 20 a 40ºC
durante 12 a 120 horas, añadir, entonces, L-lisina
a la mezcla así obtenida, realizar el cultivo a un pH de 5 a 9 de
20 a 40ºC bajo condiciones aeróbias durante 18 horas a 7 días y
aislar el ácido L-2-aminoadípico
así formado.
8. El proceso según la reivindicación 7, en el
que el microorganismo del género Flavobacterium es la cepa
sp 7-1 de Flavobacterium (FERM
BP-5457).
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