ES2227840T3 - Composicion de vacuna multivalente con portador mixto. - Google Patents

Composicion de vacuna multivalente con portador mixto.

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ES2227840T3 ES98925715T ES98925715T ES2227840T3 ES 2227840 T3 ES2227840 T3 ES 2227840T3 ES 98925715 T ES98925715 T ES 98925715T ES 98925715 T ES98925715 T ES 98925715T ES 2227840 T3 ES2227840 T3 ES 2227840T3
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Abstract

Una composición que comprende ¿n¿ conjugados C1 a Cn; estando cada conjugado compuesto por (i) un poliósido de un serotipo/grupo serológico de Streptococcus pneumoniae, S1 a Sn, respectivamente, y (ii) por una proteína portadora P1 a Pn, respectivamente; ¿n¿ es un número igual o mayor que 2; composición en la que los poliósidos S1 a Sn son idénticos o diferentes y en la que las proteínas portadoras P1 a Pn se seleccionan, de forma independiente, de un grupo constituido por ¿m¿ proteínas portadoras A1 a Am; siendo ¿m¿ un número igual o mayor que 2; con la condición de que al menos una de las proteínas portadoras P1 a Pn es diferente de las otras.

Description

Composición de vacuna multivalente con portador mixto.
La presente invención tiene como objeto una composición farmacéutica destinada al tratamiento o a la profilaxis de un determinado número de infecciones causadas por agentes patógenos tales como bacterias, que comprende como agente inmunogénico poliósidos derivados de uno o múltiples agentes patógenos.
Las bacterias y los hongos tales como las levaduras incorporan poliósidos en su estructura de superficie. De esta forma, la gran mayoría de las bacterias están recubiertas por un exudado de naturaleza poliosídica que está fijada a la bacteria de forma más o menos fuerte, pero que no representa propiamente una cubierta. Este exudado recibe el nombre de glicocáliz o cápsula. Por otra parte, la membrana externa de las bacterias gram-negativas está constituida, entre otros, por lipopolisacáridos (LPS). Adicionalmente, los poliósidos se encuentran también en la pared de los hongos. Estos poliósidos son, de hecho, antígenos de superficie que inducen una respuesta inmunológica en un mamífero infectado.
Estos poliósidos están formados por unidades en las que los componentes y los enlaces están definidos y son característicos de la especie bacteriana o fúngica estudiada. Estas unidades repetitivas contienen los epítopos, es decir, las estructuras que determinan la antigenicidad.
Los poliósidos de los microorganismos patógenos se consideran buenos agentes de vacunación. Como tales, son eficaces en adultos y en niños mayores de dos años de edad. Por el contrario, en los lactantes, algunos son poco o nulamente antigénicos y no inducen respuesta inmunológica. Es posible resolver este problema uniendo por enlaces covalentes los poliósidos con una proteína portadora, tal como la anatoxina diftérica o tetánica, de modo que se obtiene un conjugado de poliósido-proteína portadora.
Una misma composición de vacuna puede contener múltiples conjugados. De hecho, se tiende a reunir numerosos agentes de vacunación destinados a prevenir o tratar infecciones inducidas por agentes patógenos de especies diferentes; de este modo, se limita, entre otros aspectos, el número de administraciones durante la vida de un individuo. Adicionalmente, en el seno de una misma especie, pueden existir múltiples grupos serológicos/serotipos representados ampliamente a nivel regional o mundial. Se debe recordar que un grupo serológico/serotipo se caracteriza, entre otros factores, por la naturaleza del poliósido de la cápsula y que los poliósidos de grupos serológicos diferentes no presentan, por lo general, reacción inmunológica cruzada. En este caso, puede ser necesario reunir poliósidos procedentes de diferentes grupos serológicos con el fin de combatir eficazmente una infección causada por una única especie.
Este es el caso, por ejemplo, en el que se intenta buscar una vacuna contra las infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae. Véase, en especial, el documento EP 0 497 525, que sugiere la posibilidad de vacunas neumocócicas polivalentes en las que los polisacáridos de diferentes serotipos están unidos a un único tipo de proteína portadora, en particular, la proteína de la membrana externa de tipo C (OMPC) del meningococo.
Las infecciones por neumococos son un verdadero problema de salud pública, sobre todo en la medida en que se las encuentra en formas graves de neumonías, septicemias y meningitis. En los países industrializados, afectan anualmente a 30 hasta 100 por cada 100.000 niños menores de tres años. La tasa de mortalidad en el caso de bacteriemias y meningitis es de 15 a 30%, en tanto que 5% de los niños mueren por neumonía.
Un estudio llevado a cabo en Finlandia desde 1985 a 1989, demuestra que 90% de las infecciones invasivas se deben a 8 grupos de grupos serológicos/serotipos. Los grupos serológicos/serotipos 14, 6 y 19 son responsables de 54% de los casos, siendo predominante el serotipo 14 en los niños menores de dos años. Otros neumococos frecuentemente aislados pertenecen a los grupos serológicos 7, 18 y 23; adicionalmente, otros, más raros, pertenecen a los grupos serológicos/serotipos 9 y 4. Se ha evidenciado una distribución similar en otros países industrializados, especialmente en los Estados Unidos.
Por otra parte, Streptococcus pneumoniae es responsable de un determinado número de otitis, infecciones más benignas, pero muy frecuentes. Se estima en 75% el número de niños que han sufrido una otitis antes de la edad de seis años, y en 30 a 50% el número de otitis causadas por neumococos. En los países desarrollados, las otitis por neumococos se deben al grupo serológico 19 en 25% de los casos; seguidas por los grupos serológicos/serotipos 23 (13%), 6 y 14 (12%), 9 y 18 (4%) y 4 y 1 (2%).
Ya se encuentra disponible en el comercio una vacuna neumocócica que contiene los poliósidos de 23 serotipos. Esta vacuna permite combatir de manera eficaz infecciones invasivas en adultos y posee una acción transitoria en niños mayores de siete meses de edad.
Los poliósidos capsulares de los neumococos son antígenos independientes de T, es decir, pueden inducir anticuerpos, preferentemente, de tipo IgM, sin la ayuda de las células T y no son capaces de promover una respuesta de recuerdo de tipo IgG. Cuando están unidos a una proteína portadora, estos poliósidos demuestran ser capaces de inducir una respuesta dependiente de T, muy especialmente en el recién nacido, debiendo conferir una protección a largo plazo.
Se han efectuado estudios clínicos en Finlandia y en Israel con vacunas neumocócicas de cuatro valencias, que contienen los conjugados 6B, 9V, 18C y 23F, en los que el poliósido estuvo unido a la Dt o a la Tt. Las dosis fueron de 1, 3 ó 10 \mug de poliósido por valencia. Cada una de estas formulaciones se administró simultáneamente con una vacuna anti-Haemophilus (fosfato de polirribitol acoplado a la Tt; Act-HIB, comercializada por Pasteur Mérieux Connaught) y una vacuna contra la difteria, tétanos y tos ferina (para Finlandia, D.T.Coq comercializada por KTL). Adicionalmente, estas tres administraciones se llevaron a cabo acompañadas o no de la administración simultánea de una vacuna oral o inyectable contra la polio. Se repitieron dos veces con algunas semanas de intervalo, más una vez, un año después de la inmunización inicial.
Los resultados de estos estudios, como se muestran en la Tabla siguiente, han permitido demostrar un efecto de interferencia negativa de la carga de anatoxinas diftérica y tetánica sobre la inducción de anticuerpos anti-HiB después de la última inmunización.
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1 
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2 
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Se ha observado un efecto similar de interferencia en el transcurso de un estudio clínico en Islandia, en el que los lactantes recibieron Pro HIBit (PRP unido a la Dt; Connaught), en lugar de Act-HIB.
De manera más general, se prevé que, cualquiera que sea la vacuna a base de poliósidos conjugados, existe en la vacuna conjugada o en la asociación o la combinación de vacunas administradas, una carga máxima en Dt y en Tt o en cualquier otra proteína, más allá de la cual la respuesta inmunológica frente a los poliósidos conjugados con esta proteína puede estar disminuida. Al objeto de resolver el problema que representa el fenómeno de interferencia negativa en las vacunas multivalentes compuestas por conjugados poliosídicos, la presente solicitud propone la utilización no de una, sino de al menos dos proteínas portadoras para que la carga máxima en cada una de las proteínas portadoras no resulte afectada.
Chu et al., Infect. Immun. (1983) 40:245, han descrito el uso de dos proteínas portadoras diferentes en una combinación bivalente de conjugados polisacarídicos. Una de las proteínas portadoras (hemocianina del límulo) está calificada como proteína portadora sin sentido; es decir, sin utilidad como vacuna. Además, Chu et al. no demuestran el fenómeno de interferencia negativa.
Por este motivo, la invención tiene como objeto una composición que comprende "n" conjugados C1 a Cn, en el que cada conjugado está compuesto (i) por un poliósido, en particular un poliósido generado de un serotipo/grupo serológico de Streptococcus pneumoniae, S1 a Sn, respectivamente, y (ii) por una proteína portadora P1 a Pn, respectivamente; siendo "n" un número igual o mayor que 2; composición en la que los poliósidos S1 a Sn son idénticos o diferentes y en la que las proteínas portadoras P1 a Pn se seleccionan de forma independiente entre un grupo constituido por "m" proteínas portadoras A1 a Am; siendo "m" un número igual o mayor que 2; con la condición de que al menos una de las proteínas portadoras P1 a Pn sea diferente de las otras.
En otro aspecto, la invención tiene también como objeto una composición que comprende "n" conjugados C1 a Cn, estando compuesto cada conjugado por (i) un poliósido S1 a Sn, respectivamente, y (ii) por una proteína portadora P1 a Pn, respectivamente, siendo "n" un número igual o mayor que 2; composición en la que los poliósidos S1 a Sn son idénticos o diferentes y en la que las proteínas portadoras P1 a Pn se seleccionan de forma independiente entre un grupo constituido por anatoxinas diftérica (Dt) y tetánica (Tt), con la condición de que al menos una de las proteínas portadoras P1 a Pn sea diferente de las otras; y que se distingue porque la cantidad de Dt y Tt es, respectivamente, menor o igual a 200 y 50 \mug/dosis. En otras palabras, una composición según la invención comprende uno o múltiples conjugados poliosídicos en el cual o en los cuales el poliósido está unido a la anatoxina diftérica (Dt), y uno o múltiples conjugados poliosídicos en el cual o en los cuales el poliósido está unido a la anatoxina tetánica (Tt), y se caracteriza porque la cantidad de Dt y Tt es, respectivamente, menor o igual a 200 y 50 \mug/dosis.
Como ilustración, se prevén las composiciones siguientes:
(i)
Una composición que contiene al menos tres conjugados C1, C2, C3,... Cn; de fórmulas S1-P1, S2-P2, S3-P3, ... Sn-Pn, con: S1 a Sn idénticos entre sí y P1 a Pn, todos diferentes entre sí;
(ii)
Una composición que contiene al menos tres conjugados C1, C2, C3, ... Cn; de fórmulas S1-P1, S2-P2, S3-P3, ... Sn-Pn, con: S1 a Sn todos diferentes entre sí, P1 y P2 idénticos entre sí, P3 a Pn idénticos entre sí y P1 y P2 diferentes de P3 a Pn; y
(iii)
Una composición que contiene al menos tres conjugados C1, C2, C3, ... Cn; de fórmulas S1-P1, S2-P2, S3-P3, ... Sn-Pn, con; S1 y S2 idénticos entre sí, S3 a Sn idénticos entre sí, S1 y S2 diferentes de S3 a Sn, P1 y P3 idénticos entre sí, P2 a Pn, con exclusión de P3, idénticos entre sí, y P1 y P3 diferentes de P2 a Pn (excepto P3).
De esta forma, a los fines de la presente invención, todos los conjugados C1 a Cn, necesariamente diferentes entre sí, pueden ser dos a dos por su poliósido, por su proteína portadora, o por su poliósido y su proteína portadora. Según una forma de realización particular, los poliósidos utilizados son todos diferentes entre sí.
El número "n" de conjugados presentes en una composición según la invención es igual o mayor que 2 y, en especial, puede ser igual o mayor que 3, 4, 6, 8,10, 11, 12, 15 ó 20. De forma general, este número "n" puede estar determinado por el experto en la técnica en función de un determinado número de criterios particularmente relacionados con la propia naturaleza de la composición, con los objetivos que cabe esperar de esta composición, y con la población a la que está destinada esta composición. Por ejemplo, en el caso de una composición destinada a tratar o a prevenir infecciones por neumococos en el lactante, se considera que una composición de este tipo, para ofrecer una protección adecuada y a escala mundial, debe contener al menos 8, preferentemente, al menos 10 y, de forma especialmente preferida, al menos 11 valencias, que pueden estar representadas por al menos 11 conjugados o más.
Por "poliósido" se entiende un polímero formado por una pluralidad de unidades poliosídicas repetidas, en especial por más de cuatro unidades repetidas, cualquiera que sea la longitud de la cadena osídica y cualquiera que sea el peso molecular medio del poliósido. Este término comprende, en particular, el de oligósido.
Por "conjugado" se entiende un compuesto en el que un poliósido está unido de forma covalente con una proteína portadora.
Como se ha mencionado anteriormente, una composición según la invención debe emplear al menos dos proteínas portadoras. Estas proteínas portadoras se pueden seleccionar entre todas las habitualmente utilizadas en el terreno de las vacunas. En particular, se puede tratar de la anatoxina diftérica (Dt), la anatoxina tetánica (Tt), de la forma mutante atóxica CRM197 de la toxina diftérica y de la proteína de la membrana externa de tipo 1 (OMP1) de Neisseria meningitidis, o de cualquier variante, análogo o fragmento de estas últimas que haya conservado la capacidad portadora. Los procedimientos que permiten obtener estas proteínas en forma purificada son bien conocidos por el experto en la técnica. El término "proteína" como se utiliza en la presente solicitud es aplicable a toda cadena de aminoácidos, cualquiera que sea la longitud de la cadena. En particular, este término comprende la noción de
péptido.
De manera general, el grupo de proteínas A1 a Am del cual se seleccionan de forma independiente las proteínas portadoras P1 a Pn, representa, por lo tanto, el conjunto de proteínas que poseen un efecto portador. De acuerdo con sus necesidades personales, el experto en la técnica puede decidir que su elección se limite a un número definido de proteínas y, por consiguiente, puede definir el grupo a partir del cual realizará su selección sobre la base de un número "m" de componentes igual o mayor que 2 y, como máximo, igual a "n"; siendo "n" como se ha definido anteriormente. En especial, el experto en la técnica puede determinar el número mínimo de proteínas portadoras diferentes que es preciso para evitar el fenómeno de interferencia. Para ello, tendrá en consideración la carga máxima que no se debe superar para cada una de las proteínas portadoras. Se denomina "carga máxima" a la cantidad de proteína portadora más allá de la cual se observa una respuesta inmunológica reducida frente a uno de los poliósidos, en comparación con una composición monovalente correspondiente (conjugado considerado por separado).
Especialmente en lo que se refiere a la anatoxina diftérica y a la anatoxina tetánica, se estima que, de forma ventajosa, la cantidad de estas proteínas presente en una dosis de una composición según la invención no debe ser superior a 200 y 50 \mug, respectivamente; estando prevista dicha dosis para la administración a un mamífero, preferentemente, a un ser humano. Preferentemente, la carga en Dt es menor o igual a 150, 120 ó 100 \mug; de forma especialmente preferida, menor o igual a 80 ó 60 \mug. Preferentemente, la carga en Tt es menor o igual a 35 ó 25 \mug; de forma especialmente preferida, menor o igual a 20 ó 10 \mug.
De este modo, se puede convenir que para una composición que sólo utilice dos proteínas portadoras diferentes, la selección de estas proteínas se llevará a cabo a partir de un grupo constituido por las proteínas A1 y A2. Preferentemente, A1 y A2 pueden ser la anatoxina diftérica (Dt) y la anatoxina tetánica (Tt), respectivamente o
viceversa.
Según una forma de realización particular, una composición que utilice solamente dos proteínas portadoras diferentes se distingue por una distribución equilibrada del número de poliósidos conjugados con la primera proteína portadora y del número de poliósidos conjugados con la segunda proteína portadora. Por ejemplo, cuando "n" es un número par, "n"/2 proteínas portadoras P1 a Pn son A1 y "n"/2 proteínas portadoras P1 a Pn son A2 o, cuando "n" es un número impar, ("n"+1)/2 proteínas portadoras P1 a Pn son A1 y ("n"-1)/2 proteínas portadoras P1 a Pn son
A2.
Un poliósido útil para los fines de la presente invención puede ser, en particular, un poliósido de origen bacteriano o fúngico. Se puede tratar, en particular, de un poliósido de Streptococcus, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus, Klebsiella, Salmonella, por ejemplo, Salmonella typhi, Escherichia, Shigella, Neisseria, por ejemplo, Neisseria meningitidis, Haemophilus, por ejemplo, Haemophilus influenzae, Moraxella, Vibrio cholerae o Mycobacterium tuberculosis.
En el marco de una composición según la invención, los poliósidos pueden proceder de especies diferentes o, por el contrario, de la misma especie, por ejemplo, la misma especie bacteriana, eventualmente de grupos serológicos/serotipos diferentes. Con el objetivo de ilustrar esta última posibilidad, se cita una composición según la invención destinada a vacunar contra las infecciones neumocócicas, que contiene al menos 8 valencias, preferentemente, 10 u 11 valencias seleccionadas entre los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F.
De esta forma, una composición que constituye una vacuna contra neumococos comprende, de modo ventajoso, 10 u 11 valencias, por ejemplo, representadas por 10 u 11 conjugados en los que los poliósidos son diferentes entre sí y derivan (tienen como origen) de serotipos/grupos serológicos seleccionados entre los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de S. pneumoniae. En especial, se puede tratar de una composición que comprende 10 u 11 conjugados seleccionados entre:
- el poliósido de serotipo 1 unido a la Tt o a la Dt;
- el poliósido de serotipo 3 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 4 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 5 unido a la Tt o a la Dt;
- el poliósido de serotipo 6B unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 7F unido a la Tt o a la Dt;
- el poliósido de serotipo 9V unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 14 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 18C unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 19F unido a la Tt; y
- el poliósido de serotipo 23F unido a la Tt.
En un aspecto adicional, una composición que constituye una vacuna contra neumococos puede comprender 10 u 11 valencias representadas por 12 a 22, en especial, 12 a 15 conjugados, en los cuales los poliósidos derivan de serotipos seleccionados entre los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F; composición en la que los conjugados de la misma valencia difieren entre sí por la proteína portadora. En particular, se puede tratar de una composición que comprende:
- el poliósido de serotipo 1 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 3 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 4 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 5 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 6B unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 6B unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 7F unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 9V unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 9V unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 14 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 18C unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 18C unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 19F unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 23F unido a la Tt; y
- el poliósido de serotipo 23F unido a la Dt.
Un poliósido de este tipo se puede extraer, de manera ventajosa, del microorganismo según procedimientos convencionales y purificarlo del mismo modo. Este poliósido se puede utilizar en forma bruta tras la extracción/purificación. O también se le puede fragmentar para obtener un poliósido de peso molecular medio menor que el del poliósido originalmente extraído. Un procedimiento de fragmentación especialmente ventajoso se describe en el documento WO 93/7178, incorporado como referencia a la presente memoria descriptiva.
Se puede obtener un conjugado en el que un poliósido está unido mediante un enlace covalente a una proteína portadora de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos por el experto en la técnica. Se pueden utilizar enlazadores o espaciadores para asegurar la conjugación. Según el modo de conjugación utilizado, el conjugado resultante puede ser uno en el que el poliósido está unido a la proteína por medio de una sola función química (tipo sol o conjugado de neoglicol), o a través de múltiples funciones (tipo ovillo). Queda a discreción del experto en la técnica determinar el modo de conjugación más adecuado en función de la naturaleza del poliósido y, más particularmente, de los grupos químicos que porta el poliósido y que se pueden aprovechar en el curso de la reacción de
conjugación.
Se puede preparar una composición según la invención de forma convencional. En especial, se la puede formular con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua o una solución salina. Además, la composición puede contener ingredientes habituales tales como un tampón; un conservante o estabilizador; un coadyuvante tal como un compuesto de aluminio, por ejemplo, un hidróxido de aluminio, un fosfato de aluminio o un hidroxi-fosfato de aluminio; y, eventualmente, un excipiente de liofilización. En general, estos productos se pueden seleccionar en función del modo y de la vía de administración, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. En la obra Remington's Pharmaceutical Sciences, un libro de referencia estándar en este campo, se describen los vehículos o los diluyentes apropiados, así como los elementos que resultan indispensables para la elaboración de una composición farmacéutica.
Una composición según la invención se puede administrar por cualquier vía convencional utilizada en el campo de las vacunas, en particular, por vía sistémica, es decir, parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa; o por vía mucosa, por ejemplo, por vía oral o nasal.
La administración puede tener lugar en dosis única o repetida, una o múltiples veces, por ejemplo, 1, 2 ó 3 veces, después de un determinado intervalo de tiempo. La dosificación apropiada varía en función de diversos parámetros, por ejemplo, el número de valencias que contiene la composición, la naturaleza del o de los poliósidos utilizados, o del modo de administración. De forma general, se señala que se pueden obtener buenos resultados con una dosis, por valencia, de poliósido de 0,5 a 100 \mug, preferentemente, 1 a 50 \mug y, de forma especialmente preferida, 1 a 10 \mug. Una dosis de la composición según la invención puede tener, ventajosamente, un volumen de 0,1 a 2
ml.
A continuación, se presentan a modo de ejemplo diferentes vacunas con valencias múltiples contra neumococos; las valencias se seleccionan entre los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Los poliósidos generados a partir de estos serotipos se han fragmentado según el procedimiento descrito en el documento WO 93/07178. Los poliósidos unidos a la Tt (excepto el poliósido de tipo 1) se han conjugado según el procedimiento de conjugación descrito en el documento WO 93/07178. En pocas palabras, un poliósido se somete a una aminación de reducción en presencia de ciano-boro-hidruro sódico con el fin de unir una molécula de diaminohexano a un grupo reductor terminal. Seguidamente, el poliósido derivado de esta forma se activa por medio de un grupo succinimida utilizando suberato de disuccinimidilo (DSS). El poliósido activado de esta forma se hace reaccionar directamente con la proteína portadora. El poliósido de serotipo 1 se ha unido a la Dt o a la Tt según el procedimiento de conjugación descrito en la patente de EE.UU. nº 5.204.098. Los restantes poliósidos se han unido a la Dt de la forma siguiente: se incorporan grupos hidrazida al poliósido, haciendo reaccionar el poliósido con un exceso de dihidrazida del ácido adípico (ADH) en presencia de etil-dimetil-amino-propil-carbodiimida (EDAC) y de ciano-boro-hidruro sódico (para todos los tipos, excepto el 3) o, sencillamente, en presencia de ciano-boro-hidruro sódico (para el tipo 3). El poliósido derivado de esta forma se hace reaccionar con la proteína portadora en presencia de EDAC. Las condiciones experimentales se controlan de modo que se obtienen conjugados en los que la cantidad de proteína está comprendida entre 1 y 4 veces, preferentemente, 2 veces, el valor de la cantidad de poliósido. De esta forma, para una dosis, se unen 3 \mug de un poliósido particular con, en promedio, 6 \mug de Dt, y 1 \mug de un poliósido particular se une con una media de 2 \mug de Tt.
La Dt y la Tt utilizadas se preparan por detoxificación con formaldehído a partir de toxinas extraídas, respectivamente, de Corynebacterium diphteriae y de Clostridium tetani.
Las formulaciones contienen un tampón fosfato (0,475 mg del ión PO_{4}^{2-} por dosis) y de cloruro sódico (4,5 mg por dosis) y se pueden agregar como coadyuvantes hidróxido de aluminio (alum) (300 \mug del ión Al^{3+} por dosis), conteniendo un conservante tal como fenoxi-etanol-formol. Una dosis tiene un volumen de 0,5 ml.
Ejemplo 1 Formulación octavalente 
\vskip1.000000\baselineskip
3
Ejemplo 2 Formulaciones F3, F4 y F3-bis de 11 valencias
4
La carga aproximada de proteína en cada una de las tres formulaciones es la siguiente:
5

Claims (23)

1. Una composición que comprende "n" conjugados C1 a Cn; estando cada conjugado compuesto por (i) un poliósido de un serotipo/grupo serológico de Streptococcus pneumoniae, S1 a Sn, respectivamente, y (ii) por una proteína portadora P1 a Pn, respectivamente; "n" es un número igual o mayor que 2; composición en la que los poliósidos S1 a Sn son idénticos o diferentes y en la que las proteínas portadoras P1 a Pn se seleccionan, de forma independiente, de un grupo constituido por "m" proteínas portadoras A1 a Am; siendo "m" un número igual o mayor que 2; con la condición de que al menos una de las proteínas portadoras P1 a Pn es diferente de las otras.
2. Una composición según la reivindicación 1, en la que los conjugados C1 a Cn son diferentes entre sí por su poliósido, por su proteína portadora o por su poliósido y su proteína portadora.
3. Una composición según la reivindicación 2, en la que los poliósidos S1 a Sn son diferentes entre sí.
4. Una composición según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que "n" es un número igual o mayor que 6.
5. Una composición según la reivindicación 4, en la que "n" es un número igual o mayor que 10.
6. Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que las proteínas portadoras P1 a Pn se seleccionan, de forma independiente, del grupo constituido por dos proteínas portadoras A1 y A2.
7. Una composición según la reivindicación 6, en la que, cuando "n" es un número par, "n"/2 proteínas portadoras P1 a Pn son A1 y "n"/2 proteínas portadoras P1 a Pn son A2, o cuando "n" es un número impar, ("n"+1)/2 proteínas portadoras P1 a Pn son A1 y ("n"-1)/2 proteínas portadoras P1 a Pn son A2.
8. Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que al menos una de las proteínas portadoras P1 a Pn es la anatoxina diftérica (Dt), y al menos una de las proteínas portadoras P1 a Pn es la anatoxina tetánica (Tt).
9. Una composición según la reivindicación 8, en la que las proteínas portadoras P1 a Pn se seleccionan de un grupo constituido por la Dt y la Tt.
10. Una composición según la reivindicación 8 ó 9, en la que la cantidad de Dt es menor o igual a 200 \mug/dosis.
11. Una composición según la reivindicación 8, 9 ó 10, en la que la cantidad de Tt es menor o igual a 50 \mug/dosis.
12. Una composición según la reivindicación 1, que comprende 10 u 11 valencias representadas por 10 u 11 conjugados en los que los poliósidos son diferentes entre sí y derivan de los serotipos seleccionados entre los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de S. pneumoniae.
13. Una composición según la reivindicación 12, que comprende 10 u 11 conjugados seleccionados de:
- el poliósido de serotipo 1 unido a la Tt o a la Dt;
- el poliósido de serotipo 3 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 4 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 5 unido a la Tt o a la Dt;
- el poliósido de serotipo 6B unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 7F unido a la Tt o a la Dt;
- el poliósido de serotipo 9V unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 14 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 18C unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 19F unido a la Tt; y
- el poliósido de serotipo 23F unido a la Tt.
14. Una composición según la reivindicación 1, que comprende 10 u 11 valencias representadas por 12 a 22, en especial 12 a 15 conjugados, en los que los poliósidos derivan de serotipos seleccionados entre los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F; composición en la que los conjugados de la misma valencia difieren entre sí por la proteína portadora.
15. Una composición según la reivindicación 14, que comprende:
- el poliósido de serotipo 1 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 3 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 4 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 5 unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 6B unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 6B unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 7F unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 9V unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 9V unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 14 unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 18C unido a la Dt;
- el poliósido de serotipo 18C unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 19F unido a la Tt;
- el poliósido de serotipo 23F unido a la Tt; y
- el poliósido de serotipo 23F unido a la Dt.
16. Una composición que comprende "n" conjugados C1 a Cn, estando cada conjugado compuesto por (i) un poliósido S1 a Sn, respectivamente, y (ii) una proteína portadora P1 a Pn, respectivamente, siendo "n" un número igual o mayor que 2; composición en la que los poliósidos S1 a Sn son idénticos o diferentes y en la que las proteínas portadoras P1 a Pn se seleccionan, de forma independiente, de un grupo constituido por las anatoxinas diftérica (Dt) y tetánica (Tt), con la condición de que al menos una de las proteínas portadoras P1 a Pn es diferente de las otras; y que se caracteriza porque la cantidad en Dt y Tt es, respectivamente, menos o igual a 80 y 25 \mug/dosis.
17. Una composición según la reivindicación 16, en la que los conjugados C1 a Cn son diferentes entre sí por su poliósido, por su proteína portadora o por su poliósido y su proteína portadora.
18. Una composición según la reivindicación 17, en la que los poliósidos S1 a Sn son diferentes entre sí.
19. Una composición según la reivindicación 16, 17 ó 18, en la que "n" es un número igual o mayor que 6.
20. Una composición según la reivindicación 19, en la que "n" es un número igual o mayor que 10.
21. Una composición según una de las reivindicaciones 16 a 20, en la que los poliósidos S1 a Sn son de origen bacteriano.
22. Una composición según la reivindicación 21, en la que los poliósidos S1 a Sn derivan de la misma especie bacteriana.
23. Una composición según la reivindicación 22, en la que los poliósidos S1 a Sn derivan de la especie Streptococcus pneumoniae.
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