CN1255861A - 含有混合载体的多价疫苗组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗或预防由细菌等病原体引起的某些感染的药物组合物,包括来自一种或几种病原体、作为免疫原的一种或几种多糖。所述多糖为与载体蛋白偶联的偶联物形式。该组合物至少含有两种偶联物,每一种偶联物至少有一种不同的蛋白载体。
Description
本发明的主题是治疗或预防由细菌等病原体引起的多种感染的药物组合物，包括来源于一种或多种病原体、作为免疫原性制剂的多糖。
细菌以及酵母等真菌在其表面结构中含有多糖。因此，大多数细菌覆盖有多糖性质的渗出物，该渗出物与细菌的结合或紧或松，但严格地说并不是被膜。该渗出物被称为糖萼或荚膜。此外，革兰氏阴性细菌的外膜由脂多糖(LPS)和其它成分组成。最后，多糖也见于真菌的细胞壁。这些多糖实际上是引发被感染哺乳动物的免疫应答的表面抗原。
这些多糖以其中成分和连键确定的单位产生，这些单位是被研究的细菌或真菌种的特征。这些重复单位含有表位，即决定抗原性的结构。
病原微生物的多糖被认为是良好的疫苗制剂。它们在成人和儿童中的有效期可长达两年以上。另一方面，在授乳婴儿中，某一些只有轻微的免疫原性或没有免疫原性，不能引发免疫应答。这一问题可通过经共价键将多糖偶联至所谓的载体蛋白(如白喉或破伤风类毒素)，从而获得多糖-载体蛋白偶联物而得以克服。
同一疫苗组合物可含有几种偶联物。实际上，现在的趋势是组合几种旨在预防或治疗由不同种类病原体引起的感染的疫苗制剂，这主要是为了限制个体一生中的给药次数。此外，在同一种内，可能有几种血清组/血清型广泛分布在地区或世界范围内，血清组/血清型主要是通过荚膜多糖的性质来鉴定，各种血清组的多糖通常没有免疫交叉反应。因此，有必要组合来自几种血清组的多糖以便有效地抵抗由一个种引起的感染。
在接种疫苗抵抗肺炎链球菌感染时情况就是如此。肺炎球菌感染是受到关注的公共卫生问题，特别是因为在几种严重的肺炎、败血症和脑膜炎中发现了肺炎球菌。在工业化国家，每年每100,000名3岁以下的儿童中感染者为30到100人。菌血症和脑膜炎的死亡率是1 5-30％，而死于肺炎的儿童为5％。
1985年到1989年在芬兰进行的一项研究显示，90％的侵染性感染由8个血清组/血清型引起。血清组/血清型14，6和19占病例的54％，血清型14主要见于两岁以下儿童。其它经常分离到的肺炎球菌属于血清组7，18和23；其它的较为少见，属于血清组/血清型9和4。在其它工业化国家中也证实了类似的分布，特别是在美国。
并且，肺炎链球菌引起多种更为温和但非常常见的骨炎。六岁前感染骨炎的儿童估计为75％，由肺炎球菌引起的骨炎为30％到50％。在发达国家，由肺炎球菌引起的骨炎感染中，25％是由血清组19引起的，其次是血清组/血清型23(13％)，6和14(12％)，9和18(4％)，以及4和1(2％)。
含有23种血清型多糖的肺炎球菌疫苗已经商业化。该疫苗可有效抵抗成人中的侵染性感染，对7个月以上的儿童具有短暂的作用。
肺炎球菌的荚膜多糖是T-非依赖性抗原，即它们可不借助T细胞的帮助诱发抗体产生，主要是IgM型抗体，但它们不能促进IgG型抗体的加强应答。当它们偶联于载体蛋白时，这些多糖可引发T-依赖性应答，特别是在新生儿中，因此应能提供长期保护。
含有6B、9V、18C和23F偶联物的四价肺炎球菌疫苗已在芬兰和以色列进行临床研究，在该疫苗中多糖偶联于Dt或Tt。每种多糖的剂量为1，3或10μg。这些制剂的每一种与抗嗜血菌疫苗(聚核糖醇磷酸偶联于Tt；商品名Act-HIB，Pasteur Merieux Connaught)和抗白喉、破伤风、百日咳疫苗(芬兰，商品名D.T.Coq，KTL)同时给药。并且，同时给予或不给予口服或注射脊髓灰质炎疫苗。间隔几周，给药两次，然后在第一次免疫后一年再次给药。
这些研究的结果在以下表格中报导，这证明了给予白喉和破伤风类毒素在最后一次免疫后对诱导抗Hib抗体的负面影响。
| 芬兰研究 | 抗HiB抗体(μg/ml) |
| 安慰剂 | 11.00 |
| 四价肺炎疫苗Tt： 1μg3μg10μgDt： 1μg3μg10μg | 10.17.184.1111.512.57.18 |
| 以色列研究 | 抗HiB抗体(μg/ml) |
| 安慰剂 | 6.62 |
| 四价肺炎疫苗Tt： 3μgDt： 3μg | 2.814.62 |
在冰岛的临床研究也证实了类似的干扰作用，在该项研究中，授乳婴儿接受Pro HIBit(PRP偶联于Dt；Connaught)代替Act-HIB。
并且，预期不论是哪一种基于偶联多糖的疫苗，在偶联疫苗中或联合或组合疫苗给药时，Dt和Tt或任何其它蛋白存在最大负荷，超过这一负荷对与蛋白偶联的多糖的免疫应答会降低。为了克服由多糖偶联物组成的多价疫苗中的负面影响这一问题，本发明提出使用不是一种而至少是两种载体蛋白，从而不会达到每种载体蛋白的最大负荷。
因此，本发明的主题是含有n种偶联物C1到Cn的组合物，每种偶联物由以下成分组成：i)多糖，特别是分别来自肺炎链球菌血清型/血清组S1到Sn的多糖，ii)载体蛋白P1到Pn，n等于或大于2；在该组合物中，多糖S1到Sn相同或不同，载体蛋白P1到Pn各自独立地选自m种载体蛋白A1到Am，m等于或大于2，条件是载体蛋白P1到Pn中至少有一种与其它蛋白不同。
另一方面，本发明的主题是含有n种偶联物C1到Cn的组合物，每一种偶联物由以下成分组成：i)多糖S1到Sn，ii)载体蛋白P1到Pn，n等于或大于2；其中多糖S1到Sn相同或不同，载体蛋白P1到Pn各自独立地选自白喉(Dt)和破伤风(Tt)类毒素，条件是载体蛋白P1到Pn中至少有一种与其它蛋白不同；其特征在于，Dt和Tt的量分别小于或等于200和50μg/剂。换而言之，本发明的组合物含有多糖偶联于白喉类毒素(Dt)的一种或多种多糖偶联物和多糖偶联于破伤风类毒素(Tt)的一种或多种多糖偶联物，其特征在于Dt和Tt的量分别小于或等于200和50μg/剂。
例如，本发明包括以下组合物：
1).含有通式S1-P1，S2-P2，S3-P3......Sn-Pn的C1，C2，C3，...Cn偶联物中至少3种的组合物，其中，S1到Sn彼此相同，P1到Pn彼此各不相同；
2).含有通式S1-P1，S2-P2，S3-P3......Sn-Pn的C1，C2，C3，...Cn偶联物中至少3种的组合物，其中，S1到Sn彼此各不相同，P1和P2彼此相同，P3到Pn彼此相同，P1和P2与P3到Pn不同；
3).含有通式S1-P1，S2-P2，S3-P3......Sn-Pn的C1，C2，C3，...Cn偶联物中至少3种的组合物，其中，S1和S2彼此相同，S3到Sn彼此相同，S1和S2与S3到Sn不同，P1和P3彼此相同，P2到Pn中除P3外彼此相同，P1和P3与P2到Pn(-P3)不同。
因此，在本发明中，需要彼此各不相同的偶联物C1到Cn，可通过其多糖配对，或通过其载体蛋白配对，或通过其多糖和载体蛋白配对。根据一个具体实施方案，所使用的多糖彼此各不相同。
组合物中偶联物的数值“n”等于或大于2，具体可以等于或大于3，4，6，8，10，11，12，15或20。通常，该数值n可由本领域技术人员确定，其为多种标准的函数，具体与以下因素有关：组合物的性质，组合物要达到的目的，和组合物的目标人群。例如，在组合物旨在治疗或预防授乳婴儿的肺炎感染时，为了提供高水平和世界范围的保护，组合物中应当含有至少8个，优选至少10个，最优选至少11个效价，即至少含有11种或更多的偶联物。
“多糖”是指由多个糖重复单位，特别是四个以上糖重复单位组成的聚合物，与多糖链的长度和多糖的平均分子量无关。该术语特别包括寡糖。
“偶联物”是指多糖与载体蛋白共价连接的复合物。
因此，如前所述，本发明的组合物应当使用至少两种载体蛋白。这些载体蛋白可选自疫苗领域常用的载体蛋白。具体可以是白喉类毒素(Dt)，破伤风类毒素(Tt)，白喉毒素的非毒性突变型CRM197，脑膜炎奈瑟氏球菌外膜蛋白1型(OMP1)或保留了其载体能力的其变体、类似物或片段。本领域技术人员熟知获得这些蛋白的纯化形式的方法。“蛋白”在本发明中指任何长度的氨基酸链。该术语包括肽的概念。
通常，蛋白组A1到An(载体蛋白P1到Pn各自独立地由其中选择)蛋代表了具有载体作用的所有蛋白。本领域技术人员意识到，为其个人的需要，他们的选择限于一定数量的蛋白，因此，他们可以限定他们在等于或大于2而小于或等于n的m种成分的基础上作出的选择。具体而言，本领域技术人员可以确定为了避免干扰现象所需的不同载体蛋白的最小值。为此，他们会考虑每一种载体蛋白不应超过的最大负荷。“最大负荷”指载体蛋白的一个量，超过该量时与相应的单价组合物(偶联物分别给药)相比，对一种或多种多糖的免疫应答降低。
具体而言，在本发明组合物的一个剂量中，估计白喉类毒素和破伤风类毒素的量分别不应超过200和50μg，该剂量适用于对哺乳动物优选对人给药。优选Dt负荷小于或等于150，120或100μg，更优选80或60μg。优选Tt负荷小于或等于35或25μg，最优选20或10μg。
因此，对仅使用2种不同载体蛋白的组合物，这些蛋白应选自蛋白A1和A2。优选A1和A2分别是白喉类毒素(Dt)或破伤风类毒素(Tt)或相反。
根据一个具体实施方案，使用仅2种不同载体蛋白的组合物的特征在于与第一载体蛋白偶联的多糖数量和与第二载体蛋白偶联的多糖数量的平衡分布。例如，当n是偶数时，n/2载体蛋白P1到Pn是A1，n/2载体蛋白P1到Pn是A2，或当n是奇数时，(n+1)/2载体蛋白P1到Pn是A1，(n-1)/2载体蛋白P1到Pn是A2。
用于本发明的多糖具体可以是细菌或真菌多糖。例如可以是以下微生物的多糖：肺炎链球菌等链球菌、葡萄球菌、克雷伯氏菌、伤寒沙门氏菌等沙门氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌、脑膜炎奈瑟氏球菌等奈瑟氏球菌、流感嗜血菌等嗜血菌、莫拉氏菌、霍乱弧菌或结核分枝杆菌。
在本发明的组合物中，多糖可以来源于不同物种或全部来源于同一物种，如来自同一细菌种，可能是不同血清组/血清型。为了说明后一种可能性，可以提到旨在接种抵抗肺炎球菌感染的本发明的一种组合物，其中含有选自血清型1，3，4，5，6B，7F，9V，14，18C，19F和23F的至少8个效价，优选10或11个效价。
因此，组成肺炎球菌疫苗的组合物含有10或11个效价比较有利，例如含有10或11种偶联物，其中多糖彼此各不相同，来源于选自肺炎链球菌的血清型1，3，4，5，6B，7F，9V，14，18C，19F和23F的血清型/血清组。具体可以是含有选自以下的10或11种偶联物的组合物：
偶联于Tt或Dt的血清型1多糖；
偶联于Dt的血清型3多糖；
偶联于Tt的血清型4多糖；
偶联于Tt或Dt的血清型5多糖；
偶联于Dt的血清型6B多糖；
偶联于Tt或Dt的血清型7F多糖；
偶联于Tt的血清型9V多糖；
偶联于Dt的血清型14多糖；
偶联于Dt的血清型18C多糖；
偶联于Tt的血清型19F多糖；和
偶联于Tt的血清型23F多糖；
另一方面，组成肺炎球菌疫苗的组合物可含有10或11个效价，包括偶联物12到22，特别是12到15，其中多糖来源于选自血清型1，3，4，5，6B，7F，9V，14，18C，19F和23F的血清型，组合物中同一效价的偶联物的载体蛋白彼此各不相同。具体可以是含有以下成分的组合物：
偶联于Tt的血清型1多糖；
偶联于Dt的血清型3多糖；
偶联于Tt的血清型4多糖；
偶联于Tt的血清型5多糖；
偶联于Dt的血清型6B多糖；
偶联于Tt的血清型6B多糖；
偶联于Tt的血清型7F多糖；
偶联于Tt的血清型9V多糖；
偶联于Dt的血清型9V多糖；
偶联于Dt的血清型14多糖；
偶联于Dt的血清型18C多糖；
偶联于Tt的血清型18C多糖；
偶联于Tt的血清型19F多糖；
偶联于Tt的血清型23F多糖；和
偶联于Dt的血清型23F多糖；
这种多糖可以采用常规方法从微生物中提取和纯化。该多糖可以以提取/纯化后的粗品形式使用。或者，可以将其制成片段，以便获得分子量小于最初提取的多糖的多糖。特别有利的片段化方法参见WO93/7178，该文献引作参考。
多糖共价结合到载体蛋白上的偶联物可以采用本领域技术人员熟知的常规方法获得。可以采用接头或间隔物进行偶联。根据所用的偶联方式，所产生的偶联物可以是多糖通过单一化学官能团(sun或neo糖偶联物型)或几个官能团(随机线团型)连接到蛋白的偶联物。确定最合适的偶联方式在本领域技术人员的能力之内，偶联方式为多糖性质的函数，或更具体为可能在偶联反应中使用的多糖的化学基团的函数。
本发明的组合物可以采用常规方法生产。具体而言，其可以与可药用稀释剂或赋形剂如水或盐溶液一起配制。此外，该组合物还可含有常用成分，如缓冲剂、防腐剂或稳定剂、铝化合物等佐剂，如氢氧化铝、磷酸铝或磷酸氢铝，并且在合适时还可含有冻干赋形剂。通常这些成分可根据标准制药操作作为给药方式和途径的函数而选择。合适的载体或稀释剂以及制备药物组合物必需的成分可参见本领域的标准参考书《雷明顿制药科学》。
本发明的组合物可采用疫苗领域的常规途径给药，具体可以是全身即肠胃外途径给药，如皮下、肌肉、皮内或静脉内途径，或粘膜途径，如口服或鼻腔途径。
可以单剂或以一定间隔重复一次或几次如一次、两次或三次给药。合适的剂量是几个参数的函数，例如组合物所含效价数、所用多糖的性质或给药方式。原则上，每一效价多糖剂量为0.5到100μg，优选1到50μg，更优选1到10μg可获得良好的效果。本发明组合物的剂量为0.1到2ml较为有利。
以下给出几种多价肺炎球菌疫苗的实例，效价选自血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F。来自这些血清型的多糖根据WO 93/7178所述方法片段化。偶联于Tt的多糖(除1型多糖外)根据WO 93/7178所述的偶联方法偶联。简而言之，在氰基硼氢化钠存在下，使多糖还原胺化，以便连接二氨己烷到末端还原基团上。所得多糖使用辛二酸二琥珀酰亚氨基酯(DSS)通过琥珀酰亚氨基活化。活化的多糖直接与载体蛋白反应。血清型1型多糖根据美国专利5,204,098所述的偶联方法偶联到Dt或Tt[sic]，该专利引作参考。其它多糖偶联到Dt的方法如下：在乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDAC)和氰基硼氢化钠(除3型以外所有血清型)存在下，或仅氰基硼氢化钠(3型)存在下，使多糖与过量己二酸二酰肼(ADH)反应，将酰肼基偶联到多糖上。所得多糖在EDAC存在下与载体蛋白反应。控制试验条件，以便获得蛋白量为多糖量的1到4倍，优选2倍的偶联物。因此，在一剂中，3μg特定多糖与约6μgDt偶联，1μg特定多糖与约2μg Tt偶联。
所用的Dt和Tt由分别自白喉棒杆菌和破伤风梭菌提取的毒素经甲醛脱毒制备。
所述制剂含有磷酸缓冲液(每剂0.475mg PO4 2-离子)和氯化钠(每剂4.5mg)，也可添加氢氧化铝(矾)佐剂(每剂300μg Al3+离子)，还含有苯乙醇福尔马林等防腐剂。每剂的体积为0.5ml。
实施例1：八价制剂
| 载体蛋白 | 多糖 | |
| 血清型 | 每剂含量(μg) | |
| Dt | 3 | 3 |
| Tt | 4 | 1 |
| Dt | 6B | 10 |
| Tt | 9V | 1 |
| Dt | 14 | 3 |
| Dt | 18C | 3 |
| Tt | 19F | 1 |
| Tt | 23F | 1 |
实施例2：11价F3、F4和F3 bis制剂
| 载体蛋白 | 多糖 | |||
| 血清组/血清型 | 每剂F3含量μg | 每剂F4含量μg | 每剂F3 bis含量μg | |
| Tt | 1 | 1 | - | 1 |
| Dt | 1 | - | 3 | - |
| Dt | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Tt | 4 | 1 | 1 | 1 |
| Tt | 5 | 1 | - | 1 |
| Dt | 5 | - | 3 | - |
| Dt | 6B | 10 | 10 | 3 |
| Tt | 6B | - | - | 1 |
| Tt | 7F | 1 | - | 1 |
| Dt | 7F | - | 3 | - |
| Tt | 9V | 1 | 1 | 1 |
| Dt | 9V | - | - | 3 |
| Dt | 14 | 3 | 3 | 3 |
| Dt | 18C | 3 | 3 | 3 |
| Tt | 18C | - | - | 1 |
| Tt | 19F | 1 | 1 | 1 |
| Tt | 23F | 1 | 1 | 1 |
| Dt | 23F | - | - | 3 |
三种制剂中蛋白负荷大约为：
(蛋白/多糖重量比约为2。)
| F3 | F4 | F3 bis | |
| Dt | 约40μg | 约60μg | 约40μg |
| Tt | 约15μg | 约8μg | 约18μg |
Claims (23)
1.含有n种偶联物C1到Cn的组合物，每种偶联物由以下成分组成：i)分别来自肺炎链球菌血清型/血清组S1到Sn的多糖，ii)载体蛋白P1到Pn，n等于或大于2；在该组合物中，多糖S1到Sn相同或不同，载体蛋白P1到Pn各自独立地选自m种载体蛋白A1到Am，m等于或大于2，条件是载体蛋白P1到Pn中至少有一种与其它蛋白不同。
2.权利要求1的组合物，其中偶联物C1到Cn的多糖或载体蛋白或多糖和载体蛋白彼此各不相同。
3.权利要求2的组合物，其中多糖S1到Sn彼此各不相同。
4.权利要求1、2或3的组合物，其中n等于或大于6。
5.权利要求4的组合物，其中n等于或大于10。
6.权利要求1到5中任一项的组合物，其中载体蛋白P1到Pn各自独立地选自载体蛋白A1和A2。
7.权利要求6的组合物，其中当n是偶数时，n/2载体蛋白P1到Pn是A1，n/2载体蛋白P1到Pn是A2，或当n是奇数时，(n+1)/2载体蛋白P1到Pn是A1，(n-1)/2载体蛋白P1到Pn是A2。
8.权利要求1到7中任一项的组合物，其中P1到Pn载体蛋白中至少有一种为白喉类毒素(Dt)，至少有一种为破伤风类毒素(Tt)。
9.权利要求8的组合物，其中载体蛋白P1到Pn选自Dt和Tt。
10.权利要求8或9的组合物，其中Dt的量小于或等于200μg/剂。
11.权利要求8、9或10的组合物，其中Tt的量小于或等于50μg/剂。
12.权利要求1的组合物，其含有由10或11种偶联物代表的10或11个效价，偶联物中多糖彼此各不相同，来自选自肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的血清型。
13.权利要求12的组合物，其包括选自以下的10或11种偶联物：
偶联于Tt或Dt的血清型1多糖；
偶联于Dt的血清型3多糖；
偶联于Tt的血清型4多糖；
偶联于Tt或Dt的血清型5多糖；
偶联于Dt的血清型6B多糖；
偶联于Tt或Dt的血清型7F多糖；
偶联于Tt的血清型9V多糖；
偶联于Dt的血清型14多糖；
偶联于Dt的血清型18C多糖；
偶联于Tt的血清型19F多糖；和
偶联于Tt的血清型23F多糖。
14.权利要求1的组合物，其包含由偶联物12到22，特别是12到15代表的10或11个效价，其中多糖来源于选自血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的血清型，组合物中同一效价的偶联物的载体蛋白彼此各不相同。
15.权利要求14的组合物，其包括
偶联于Tt的血清型1多糖；
偶联于Dt的血清型3多糖；
偶联于Tt的血清型4多糖；
偶联于Tt的血清型5多糖；
偶联于Dt的血清型6B多糖；
偶联于Tt的血清型6B多糖；
偶联于Tt的血清型7F多糖；
偶联于Tt的血清型9V多糖；
偶联于Dt的血清型9V多糖；
偶联于Dt的血清型14多糖；
偶联于Dt的血清型18C多糖；
偶联于Tt的血清型18C多糖；
偶联于Tt的血清型19F多糖；
偶联于Tt的血清型23F多糖；和
偶联于Dt的血清型23F多糖；
16.含有n种偶联物C1到Cn的组合物，每一种偶联物由以下成分组成：i)多糖S1到Sn，ii)载体蛋白P1到Pn，n等于或大于2；其中多糖S1到Sn相同或不同，载体蛋白P1到Pn各自独立地选自白喉(Dt)和破伤风(Tt)类毒素，条件是载体蛋白P1到Pn中至少有一种与其它蛋白不同；其特征在于，Dt和Tt的量分别小于或等于200和50μg/剂。
17.权利要求16的组合物，其中偶联物C1到Cn的多糖或载体蛋白或多糖和载体蛋白彼此各不相同。
18.权利要求17的组合物，其中多糖S1到Sn彼此各不相同。
19.权利要求16、17或18的组合物，其中n等于或大于6。
20.权利要求19的组合物，其中n等于或大于10。
21.权利要求16到20中任一项的组合物，其中多糖S1到Sn来自于细菌。
22.权利要求21的组合物，其中多糖S1到Sn来自于同一细菌种。
23.权利要求22的组合物，其中多糖S1到Sn均来自于肺炎链球菌。
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