CN109890415B - 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含16种不同的肺炎球菌荚膜多糖‑蛋白质缀合物，其中每种缀合物包含与破伤风类毒素或CRM197缀合的来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖，其中肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。还提供了制备混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物的方法和使用其预防受试者中的肺炎链球菌感染或疾病的方法。

Description

多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月5日提交的美国临时专利申请号62/371,529的权益，并且依赖于其提交日期，其全部公开内容通过引用结合在此。
技术领域
本申请一般涉及混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，包含该组合物的疫苗和使用这些组合物和疫苗预防受试者中肺炎链球菌( Streptococcus pneumoniae)感染或疾病的方法。
背景
肺炎球菌(肺炎链球菌)是革兰氏阳性，柳叶刀形，兼性厌氧细菌，具有超过90种已知的血清型。已显示大多数肺炎链球菌血清型引起疾病，其中23种最常见的血清型造成全世界约90％的侵袭性疾病。血清型根据荚膜多糖的血清学反应进行分类，荚膜多糖是肺炎球菌最重要的毒力因子。荚膜多糖是T细胞非依赖性抗原，其在不存在T辅助细胞的情况下诱导抗体产生。T细胞非依赖性抗原通常诱导具有低亲和力和短寿命免疫反应的抗体，几乎没有甚至完全没有免疫记忆。
最初的肺炎球菌疫苗包括来自不同血清型的荚膜多糖的组合。这些疫苗可以在具有发育的或健康的免疫系统的患者中赋予针对肺炎链球菌的免疫力，然而，它们对于缺乏发育的免疫系统的婴儿和通常具有受损的免疫功能的老年受试者无效。为了改善对肺炎球菌疫苗的免疫反应，特别是在发生肺炎链球菌感染的较高风险下的婴儿和老年受试者中改善对肺炎球菌疫苗的免疫反应，将荚膜多糖与合适的载体蛋白质缀合以产生肺炎球菌缀合物疫苗。与合适的载体蛋白质缀合将荚膜多糖从T细胞非依赖性抗原改变为T细胞依赖性抗原。因此，针对缀合的荚膜多糖的免疫反应涉及T辅助细胞，其有助于在再次暴露于荚膜多糖时诱导更有效和快速的免疫反应。
开发肺炎球菌缀合物疫苗至少有两种方法：单一载体方法和混合载体方法。不同荚膜多糖缀合物的免疫原性可根据使用的肺炎球菌血清型和载体蛋白质而变化。在单一载体方法中，来自不同血清型的荚膜多糖与单一蛋白质载体缀合。辉瑞公司的PREVNAR系列疫苗是单一载体方法的实例，其中不同的荚膜多糖与CRM197蛋白质载体缀合，CRM197蛋白质载体是白喉类毒素的无毒变体，具有谷氨酸取代甘氨酸的单个氨基酸取代。7价PREVNAR疫苗(PREVNAR)于2000年首次批准，含有七种最常见血清型的荚膜多糖：4、6B、9V、14、18C、19F和23F。13价疫苗PREVNAR 13将血清型1、5、7F、3、6A和19A添加到CRM197蛋白质载体中。用于单一载体PREVNAR疫苗的蛋白质载体CRM197从未用作肺炎球菌缀合物疫苗中混合载体系统的一部分。
第二种肺炎球菌疫苗方法是混合载体方法。在混合载体方法中，使用两种或更多种蛋白质载体代替使用单一蛋白质载体，其中来自特定血清型的荚膜多糖与第一种蛋白质载体缀合，而来自不同血清型的荚膜多糖与至少第二种不同的蛋白质载体缀合。例如，GlaxoSmithKline开发了SYNFLORIX，一种10价(血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)混合载体肺炎球菌缀合物疫苗，其使用流感嗜血杆菌( H influenzae)蛋白质D、破伤风类毒素和白喉类毒素作为蛋白质载体。在SYNFLORIX中，血清型1、4、5、6B、7F、9V、14和23F与蛋白质D缀合；血清型18C与破伤风类毒素缀合；血清型19F与白喉类毒素缀合[7]。将血清型3从SYNFLORIX的11价前体去除，因为其在急性中耳炎试验中未显示血清型特异性功效[1]。另一团体Aventis Pasteur利用白喉类毒素和破伤风类毒素作为蛋白质载体开发了11价(血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)混合载体肺炎球菌缀合物疫苗[2,3]。来自血清型3、9V、14和18C的荚膜多糖在与白喉类毒素缀合时可以比与破伤风类毒素缀合时产生更好的反应[2,6]。因此，血清型3、6B、14和18C与白喉毒素缀合，血清型1、4、5、7F、9V、19F和23F与破伤风类毒素缀合。这种混合载体肺炎球菌疫苗的开发部分是由于技术原因和与无细胞百日咳疫苗联合时反应降低的可能性而终止[3]。最近，血清型5和1被报道为具有来自所有PREVNAR 13血清型的最低观察到的OPA滴度之一，其中IgG滴度和OPA活性之间存在联系的相关性[4]。还提出，对于血清型3，需要明显更高的血清IgG浓度用于保护[5]。
概述
本申请提供了新的和改进的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物和包含该组合物的疫苗。在一个方面，本申请提供了混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含16种不同的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体。其中肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中蛋白质载体为CRM197或破伤风类毒素，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。
在一些实施方案中，来自血清型1和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型3、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。
在另一个实施方案中，来自血清型1和3的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。
在另一个实施方案中，来自血清型3和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型1、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。
在一些实施方案中，混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物还包含佐剂，例如铝基佐剂，包括但不限于磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。
另一方面涉及混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物作为疫苗的用途。
另一方面涉及疫苗，其包含混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物和药学上可接受的赋形剂。
另一方面涉及预防受试者例如人的肺炎链球菌感染或疾病的方法，该方法包括向受试者施用预防有效量的混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物或包含该组合物的疫苗。
在某些实施方案中，受试者是至少50岁的人并且该疾病是肺炎或侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)。
在其他实施方案中，受试者是至少6周龄的人并且该疾病是肺炎、侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或急性中耳炎(AOM)。在一些实施方案中，人受试者是6周龄至5岁。在其他实施方案中，人受试者是2至15个月龄或6至17岁。
在某些实施方案中，通过肌肉内注射施用混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物或疫苗。在某些实施方案中，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物或疫苗作为免疫系列的一部分施用。
根据以下详细描述，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物的前述和其他目的、特征和优点将变得更加明显。
定义
为了更容易理解本公开内容，首先在下面定义某些术语。可以通过说明书阐述以下术语和其他术语的附加定义。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，对“一种方法”的提及包括一种或多种方法，和/或本文所述的和/或对于阅读本公开内容之后的本领域技术人员而言将变得显而易见的类型的步骤等。
佐剂：如本文所用，“佐剂”是指非特异性增强对抗原的免疫反应的物质或媒介。
施用：如本文所用，将组合物“施用”给受试者意指给予受试者组合物，将组合物应用于受试者或使组合物与受试者接触。施用可以通过许多途径中的任何途径完成，例如局部、口服、皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内、鞘内和皮内。
约：如本文所使用的，当应用于一个或多个感兴趣的值时，术语“约”或“大约”是指与所述参考值近似的值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指落在所述参考值任一方向(大于或小于)的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小以内的值的范围，除非另有说明或以其他方式从上下文中显而易见(排除此类数值超过可能值的100％的情况)。
缀合物：如本文所用，并且从适当的上下文理解，术语“缀合物”或“糖缀合物”是指使用任何共价或非共价生物缀合策略与载体蛋白质缀合的肺炎链球菌多糖。
赋形剂：如本文所用，术语“赋形剂”是指可以包含在组合物中例如以提供或有助于所需的稠度(consistency)或稳定作用的非治疗剂。
混合载体：如本文所用，混合载体肺炎球菌缀合物组合物是指具有多于一种类型蛋白质载体的肺炎球菌缀合物组合物。
多价：如本文所用，术语“多价”是指肺炎球菌缀合物组合物，其具有来自多于一种肺炎链球菌血清型的肺炎球菌荚膜多糖。
混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物：如本文所用，术语“混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物”是指包含16种不同肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物的组合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体，其中肺炎链球菌血清型为1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中蛋白质载体是CRM197或破伤风类毒素，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。在一些实施方案中，来自血清型1和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自剩余的血清型的荚膜多糖与CRM197缀合。在另一个实施方案中，来自血清型1和3的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且剩余的荚膜多糖与CRM197缀合。在另一个实施方案中，来自血清型3和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且剩余的荚膜多糖与CRM197缀合。
药学上可接受的赋形剂：可用于本公开内容的药学上可接受的赋形剂是常规的。Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin, Mack Publishing Co.,Easton, PA, 第15版 (1975)描述了适用于一种或多种治疗组合物(包括疫苗)和另外的药剂的药物递送的组合物和制剂。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。通常，赋形剂的性质取决于所用的具体施用方式。例如，肠胃外制剂通常包含可注射的流体，其包括药学上和生理学上可接受的流体例如水、生理盐水、平衡盐溶液、缓冲剂、葡萄糖水溶液、甘油等作为媒介。对于固体组合物(例如，粉末、丸剂、片剂或胶囊形式)，常规的无毒固体赋形剂可包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除生物中性载体外，待施用的药物组合物可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
预防有效量：如本文所定义，术语“预防有效量”或“预防有效剂量”是指诱导足以延迟由肺炎链球菌感染引起的一种或多种症状的发作和/或降低由肺炎链球菌感染引起的一种或多种症状的频率和/或严重性的免疫反应所需的量或剂量。
预防：如本文所用，术语“预防”是指避免特定疾病、病症或病况(例如，肺炎链球菌感染)的疾病表现，延迟特定疾病、病症或病况(例如，肺炎链球菌感染)的发作，和/或降低特定疾病、病症或病况(例如，肺炎链球菌感染)的一种或多种症状的频率和/或严重性。在一些实施方案中，基于群体评估预防，使得如果在对特定疾病、病症或病况敏感的群体中观察到所述疾病、病症或病况的一种或多种症状的发展、频率和/或强度的统计学显著的降低，该药剂被认为提供针对所述疾病、病症或病况的预防。
受试者：如本文所用，术语“受试者”是指任何哺乳动物，包括小鼠、兔和人。在某些实施方案中，受试者是成人、青少年或婴儿。在一些实施方案中，使用术语“个体”或“患者”并且旨在可与“受试者”互换。
详细描述
所公开的实施方案和实施例的以下描述本质上仅是示例性的，并且决不旨在限制本发明、其应用或用途。
本申请提供了新的和改进的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物和包含该组合物的疫苗。虽然蛋白质载体CRM197先前已用于单一载体肺炎球菌缀合物疫苗，但本申请首次描述了CRM197在混合载体肺炎球菌缀合物疫苗中的应用。
如上所述，不同荚膜多糖缀合物的免疫原性可能根据使用的肺炎球菌血清型和载体蛋白质而变化。本申请描述了作为混合载体疫苗的一部分的血清型3与破伤风类毒素的成功缀合，尽管先前的教导是血清型3在与白喉类毒素而非破伤风类毒素缀合时更具免疫原性[2,6]。它还公开了意外的发现，即对于混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物中与破伤风类毒素缀合的血清型3的抗体反应为当血清型3在单一载体13价肺炎球菌缀合物组合物(PREVNAR 13)中与CRM197缀合时的抗体反应的约4倍。
此外，所述意外的发现不仅限于血清型3，而且对于在混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物中与破伤风类毒素缀合的其他血清型也观察到所述意外的发现。如实施例中所示，血清型1和3、1和5或3和5在混合载体肺炎球菌缀合物组合物中与破伤风类毒素缀合并且剩余的血清型与CRM197缀合(分别为PVC16-13TT、PVC16-15TT和PVC16-35TT)，一致地诱导了与针对在单一载体肺炎球菌缀合物组合物(PREVNAR 13)中与CRM197缀合的相同血清型的抗体反应(IgG反应或MOPA滴度)相比，显著增强的针对与破伤风类毒素缀合的血清型的抗体反应，如下表所总结的。
表1：与PREVNAR 13相比，针对混合载体疫苗中与破伤风类毒素缀合的血清型的抗体反应的倍数增加
本申请中描述的混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物还包括目前在全球市场上可获得的三种肺炎球菌缀合物疫苗：PREVNAR (在一些国家称为Prevenar)、SYNFLORIX和PREVNAR 13未涵盖的肺炎球菌血清型。由目前未涵盖的肺炎球菌血清型引起的疾病正在上升，部分原因在于抗菌耐药性的发展，免疫受损患者数量的增加以及免疫压力的缺乏。例如，目前可用的肺炎球菌缀合物疫苗都不包括血清型12F。此外，目前可用的肺炎球菌缀合物疫苗都不包括血清型22F和33F。本公开内容证明了血清型12F、22F和33F成功实施到混合载体肺炎球菌缀合物疫苗中。
混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物及其制备方法
在一个方面，本公开内容提供了包含16种不同的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体，其中肺炎链球菌血清型为1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中蛋白质载体为CRM197或破伤风类毒素，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。
在一些实施方案中，来自血清型1和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自剩余的血清型的荚膜多糖与CRM197缀合。在另一个实施方案中，来自血清型1和3的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且剩余的荚膜多糖与CRM197缀合。在另一个实施方案中，来自血清型3和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且剩余的荚膜多糖与CRM197缀合。
在多糖-蛋白质缀合物疫苗中，载体蛋白质与多糖抗原缀合，主要有助于增强对多糖抗原的免疫反应(例如抗体反应)。载体蛋白质优选是几乎没有或完全没有免疫原性的无毒的蛋白质。载体蛋白质应该适合使用标准缀合程序与肺炎球菌多糖缀合，如下面进一步详细讨论的。在混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物中使用的载体蛋白质是破伤风类毒素(TT)和CRM197，其中每一种都已用于设计肺炎球菌缀合物疫苗，但从未在相同的混合载体疫苗中使用。
CRM197是白喉毒素的无毒变体(即，类毒素)，其保留野生型白喉毒素的免疫学特性。CRM197在结构基因中的单个碱基与野生型白喉毒素不同，产生谷氨酸对甘氨酸的单个氨基酸取代。CRM197通常从在酪蛋白氨基酸和酵母提取物为基础的培养基上生长的白喉棒状杆菌( Corynebacterium diphtheria)菌株C7(β197)的培养物中分离。CRM197可以通过超滤、硫酸铵沉淀和离子交换色谱来纯化。或者，CRM197可以根据美国专利号5,614,382重组制备，该专利通过引用整体并入本文。CRM197已被用于设计肺炎球菌缀合物疫苗，但从未作为混合载体疫苗的一部分。
破伤风类毒素被制备并在世界范围内用于对由破伤风杆菌( Clostridium  tetani)引起的破伤风(或牙关紧闭症)的大规模免疫。破伤风类毒素也单独使用，以及与白喉和/或百日咳疫苗联合使用。亲本蛋白质破伤风毒素通常在破伤风杆菌培养物中获得。破伤风毒素是约150kDa的蛋白质，由通过硫键连接的两个亚基(约100kDa和约50kDa)组成。该毒素通常用甲醛去毒，并且可以使用已知方法从培养物滤液中纯化，所述方法例如硫酸铵沉淀(参见，例如[7]，[8])或色谱技术，例如，如WO 1996/025425中所公开的。破伤风毒素也可以通过重组遗传手段灭活。
破伤风类毒素也已作为载体蛋白质用于其他疫苗(包括肺炎球菌缀合物疫苗)中。但它从未与CRM197组合用于混合载体肺炎球菌缀合物疫苗。本领域还给出了在混合载体肺炎球菌缀合物疫苗中将血清型3与破伤风类毒素缀合的相反教导，因为血清型3在与白喉类毒素缀合时比与破伤风类毒素缀合时显示出更高的免疫原性[2,6]。
用于本文所述组合物和疫苗的肺炎球菌荚膜多糖，包括来自血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖，可以使用任何可用的技术从肺炎链球菌制备，所述技术包括本领域普通技术人员已知的标准技术，包括例如WO 2006/110381、WO 2008/118752、WO 2006/110352和美国专利申请公布号2006/0228380、2006/0228381、2007/0184071、2007/0184072、2007/0231340、2008/0102498和2008/0286838中公开的那些，所有这些文献都通过引用整体并入。例如，每种肺炎球菌荚膜多糖血清型可以在培养基(例如，基于大豆的培养基)中生长。裂解细胞，可以通过离心、沉淀、超滤和/或柱色谱从裂解物中纯化各种多糖。此外，肺炎球菌荚膜多糖可以使用合成方案生产。
肺炎链球菌的荚膜多糖包含重复的寡糖单元，其可含有多达8个糖残基。荚膜糖抗原可以是全长多糖，或者可以减小其大小(例如，单个寡糖单元，或短于重复寡糖单元的天然长度糖链)。荚膜多糖的大小可通过本领域已知的各种方法减小，例如酸水解处理，过氧化氢处理，通过高压均化器控制大小，任选随后进行过氧化氢处理以产生寡糖片段，或微流化。
每种血清型的肺炎球菌缀合物可以通过将每种血清型的荚膜多糖与载体蛋白质缀合来制备。可以将不同的肺炎球菌缀合物配制成组合物，包括单一剂量制剂。
为了制备多糖-蛋白质缀合物，可以化学活化由每种肺炎球菌血清型制备的荚膜多糖，使得荚膜多糖可以与载体蛋白质反应。一旦活化，每种荚膜多糖可以分别与载体蛋白质缀合以形成糖缀合物。多糖的化学活化和随后与载体蛋白质的缀合可以通过常规方法实现。例如，荚膜多糖末端的邻位羟基可以通过氧化剂如高碘酸盐(包括高碘酸钠、高碘酸钾或高碘酸)氧化成醛基，例如，如美国专利号4,365,170、4,673,574和4,902,506中所公开的，其通过引用整体并入本文。多糖也可以用1-氰基-4-二甲基氨基吡啶四氟硼酸盐(CDAP)活化以形成氰酸酯。然后将活化的多糖直接或通过间隔基或连接基偶联到载体蛋白质上的氨基上。
例如，间隔基可以是胱胺或半胱胺以产生硫醇化多糖，其可以通过与马来酰亚胺活化的载体蛋白质(例如使用N-[y-马来酰亚胺基丁酰氧基]琥珀酰亚胺酯(GMBS))或卤代乙酰化载体蛋白质(例如使用碘乙酰亚胺、N-琥珀酰亚胺基溴乙酸酯(SBA；SIB)、N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、磺基琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(磺基-SIAB)、N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(SIA)或琥珀酰亚胺基3-[溴乙酰胺基]丙酸酯(SBAP))反应后获得的硫醚键偶联到载体上。优选地，氰酸酯(任选地通过COAP化学制备)与己二胺或己二酸二酰肼(AOH)偶联，并且使用碳二亚胺(例如，EOAC或EOC)化学通过蛋白质载体上的羧基将氨基衍生的糖与载体蛋白质缀合。此类缀合物描述于例如WO 93/15760、WO95/08348和WO 96/129094。
活化的荚膜多糖和载体蛋白质的缀合可以通过例如还原胺化来实现，例如，如美国专利申请公布号2006/0228380、2007/0231340、2007/0184071和2007/0184072、WO 2006/110381、WO 2008/079653、和WO 2008/143709中描述的，所有文献通过引用整体并入。例如，活化的荚膜多糖和载体蛋白质可以与还原剂反应以形成缀合物。适合的还原剂包括硼氢化物，例如氰基硼氢化钠、硼烷-吡啶、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或硼氢化物交换树脂。在还原反应结束时，缀合物中可能残留有未反应的醛基。未反应的醛基可以使用合适的封端剂例如硼氢化钠(NaBH4)封端。在一个实施方案中，还原反应在水性溶剂中进行。在另一个实施方案中，反应在非质子溶剂中进行。在一个实施方案中，还原反应在DMSO(二甲基亚砜)或DMF(二甲基甲酰胺)溶剂中进行。
活化的荚膜多糖可以直接与载体蛋白质缀合或通过使用间隔基或连接基例如双官能连接基与载体蛋白质间接缀合。连接基任选是异双官能的或同双官能的，具有例如反应性氨基和反应性羧酸基、2个反应性氨基或两个反应性羧酸基。
用于缀合的其他合适技术使用碳二亚胺、酰肼、活性酯、降冰片烷、对硝基苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、S--NHS、EOC、TSTU，如例如国际专利申请公布号WO98/42721中所述。缀合可以包括羰基连接基，其可以通过以下方式形成：糖的游离羟基与1,1'-羰基二咪唑(CDI)反应(参见Bethell等人(1979) J. Biol. Chem. 254:2572-2574; Hearn等人(1981)J. Chromatogr. 218:509-518)，然后与蛋白质反应形成氨基甲酸酯键。这可能涉及将异头末端还原成伯羟基，任选保护/去保护伯羟基，伯羟基与CDI反应形成CDI氨基甲酸酯中间体并将CDI氨基甲酸酯中间体与蛋白质上的氨基基团偶联。
肺炎球菌缀合物疫苗的多糖与载体蛋白质的比例通常在0.3-3.0(w/w)的范围内，但可随血清型而变化。该比例可以通过独立测量存在的蛋白质和多糖的量来确定，或者通过本领域已知的得出该比例的直接测量的方法来确定。方法包括1H NMR光谱或使用SEC-HPLC-UV/RI和双重监测(例如折射率和UV，分别用于总物质和蛋白质含量)可以描绘相对于缀合物的大小分布的糖/蛋白质比率，以及通过SEC-HPLC-MALLS或MALDI-TOF-MS。
由此获得的多糖-蛋白质缀合物可以通过各种方法纯化和富集。这些方法包括浓缩/渗滤、柱色谱和深度过滤。将纯化的多糖-蛋白质缀合物组合以配制混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物，其可用作疫苗。
疫苗组合物的配制可以使用本领域公认的方法完成。配制疫苗组合物以与其预期的施用途径相容。单独的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物可与生理学上可接受的媒介一起配制以制备组合物。此类媒介的实例包括但不限于水、缓冲盐水、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)和右旋糖溶液。
在一些实施方案中，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物还包含佐剂。佐剂可包括在其上吸附抗原的矿物质(明矾、铝盐如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、羟基磷酸硫酸铝等)的悬浮液；或者油包水乳液，其中抗原溶液在矿物油中乳化(例如，Freund不完全佐剂)，有时包含杀死的分枝杆菌(Freund完全佐剂)以进一步增强抗原性。免疫刺激性寡核苷酸(例如包括CpG基序的那些)也可用作佐剂(例如，参见美国专利号6,194,388; 6,207,646; 6,214,806; 6,218,371; 6,239,116; 6,339,068; 6,406,705;和6,429,199)。佐剂还包括生物分子，例如脂质和共刺激分子。示例性生物佐剂包括AS04 [9]、IL-2、RANTES、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ、G-CSF、LFA-3、CD72、B7-1、B7-2、OX-40L和41 BBL。
在一些实施方案中，佐剂是铝基佐剂。
在特定的实施方案中，佐剂选自磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。
在特定的实施方案中，佐剂是磷酸铝。
在一些实施方案中，该组合物用作抗肺炎链球菌感染的疫苗。
预防方法和用途
在一个方面，本公开内容提供了疫苗，其包含混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含至少一种缓冲剂例如琥珀酸盐缓冲剂、盐例如氯化钠和/或表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨醇酯80)。在一些实施方案中，来自血清型1和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型3、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。在另一个实施方案中，来自血清型1和3的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。在另一个实施方案中，来自血清型3和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型1、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。
在一些实施方案中，疫苗在人受试者中引发针对由肺炎链球菌感染引起的疾病的保护性免疫反应。
根据另一方面，本公开内容提供了预防肺炎链球菌感染或疾病的方法，该方法包括向人受试者施用预防有效量的混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物或包含该组合物的疫苗。混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物或包含该组合物的疫苗可以通过任何途径施用，包括例如通过全身或粘膜途径，如下文进一步详细描述的。
在某些实施方案中，人受试者是老年受试者，并且该疾病是肺炎或侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)。在某些实施方案中，老年受试者至少50岁。在其他实施方案中，老年受试者至少55岁。在其他实施方案中，老年受试者至少60岁。
在其他实施方案中，人受试者是婴儿，并且该疾病是肺炎、侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或急性中耳炎(AOM)。在某些实施方案中，婴儿为0-2岁。在其他实施方案中，婴儿为2至15个月。
在另一个实施方案中，人受试者是6周龄至17岁，并且该疾病是肺炎、侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或急性中耳炎(AOM)。在某些实施方案中，人受试者是6周龄至5岁。在其他实施方案中，人受试者是5至17岁。
可以选择各疫苗剂量中的缀合物的量或混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物的预防有效量作为诱导预防而没有显著的不良作用的量。这样的量可以根据肺炎球菌血清型而变化。通常，每个剂量可包括约0.1μg至约100μg的多糖，具体地，约0.1至10μg，更具体地，约1μg至约5μg。通过标准研究(包括观察受试者中适当的免疫反应)可以确定特定疫苗的最佳组分含量。例如，可以通过外推动物试验结果来确定人受试者的疫苗接种量。此外，剂量可以凭经验确定。
在一些实施方案中，疫苗或混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可以是单一0.5ml剂量，其配制成含有约1μg至约5μg的每种荚膜多糖；约1μg至约25μg TT；约20μg至约75μg的CRM197；和任选约0.1mg至约0.5mg的元素铝佐剂。在一些实施方案中，疫苗或混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可以是单一0.5ml剂量，其配制成含有约2μg至约2.5μg的除血清型6B外的每种荚膜多糖；约4μg至约5μg血清型6B的荚膜多糖；约5μg至约15μg TT；约30μg至约60μg的CRM197；和任选约0.1mg至约0.2mg的元素铝佐剂。在某些实施方案中，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物或包含该组合物的疫苗还包含氯化钠和琥珀酸钠缓冲剂作为赋形剂。
在一些实施方案中，可以将混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物配制成液体制剂，其中血清型1和3的每种肺炎球菌荚膜多糖与TT缀合，并且每种肺炎球菌荚膜多糖血清型4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F与CRM197缀合。各0.5mL剂量可以配制成液体，该液体含有：约2.2μg的每种多糖，除了6B为约4.4μg；约10μg至约15μg的TT载体蛋白质(仅用于血清型1和3)和约40μg至约50μg的CRM197载体蛋白质；0.125mg元素铝(0.5mg磷酸铝)作为佐剂；和氯化钠和琥珀酸钠缓冲剂作为赋形剂。
在一些实施方案中，可以将混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物配制成液体制剂，其中血清型1和5的每种肺炎球菌荚膜多糖与TT缀合，并且每种肺炎球菌荚膜多糖血清型3、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F与CRM197缀合。各0.5mL剂量可以配制成液体，该液体含有：约2.2μg每种糖，除了6B为约4.4μg；约5μg至约10μg的TT载体蛋白质(仅用于血清型1和5)和约40μg至约50μg的CRM197载体蛋白质；约0.125mg元素铝(0.5mg磷酸铝)佐剂；和氯化钠和琥珀酸钠缓冲剂作为赋形剂。
在一些实施方案中，可以将混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物配制成液体制剂，其中血清型3和5的每种肺炎球菌荚膜多糖与TT缀合，并且每种肺炎球菌荚膜多糖血清型1、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F与CRM197缀合。各0.5mL剂量可配制成液体，该液体含有：约2.2μg每种糖，除了6B为约4.4μg；约10μg至约15μg的TT载体蛋白质(仅用于血清型3和5)和约40μg至约50μg的CRM197载体蛋白质；约0.125mg元素铝(0.5mg磷酸铝)佐剂；和氯化钠和琥珀酸钠缓冲剂作为赋形剂。
在一些实施方案中，可以将液体制剂填充到不含防腐剂的单剂量注射器中。摇动后，液体制剂成为均匀的白色悬浮液疫苗，即可用于肌肉内施用。
混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可以单次注射或作为免疫系列的一部分施用。例如，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可以以适当间隔的间距，例如1、2、3、4、5或6个月间距或其组合，施用2、3、4或更多次。在一些实施方案中，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物在出生后的前15个月内给婴儿施用4次，包括例如在约2、3、4和12-15个月龄；在约3、4、5和12-15个月龄；或者在约2、4、6和12-15个月龄施用。该第一剂可以早在6周龄时施用。在另一个实施方案中，将混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物在出生后的前15个月内给婴儿施用3次，包括例如在约2、4和11-12个月龄施用。
混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物还可包括一种或多种来自肺炎链球菌的蛋白质。适合包含的肺炎链球菌蛋白质的实例包括在国际专利申请WO02/083855中确定的那些，以及在国际专利申请WO02/053761中描述的那些。
混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可通过本领域普通技术人员已知的一种或多种施用途径(例如肠胃外、透皮或透粘膜、鼻内、肌肉内、腹膜内、皮内、静脉内、或皮下途径)施用于受试者，并相应配制。可以配制混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物以与其预期的施用途径相容。
在一些实施方案中，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可以通过肌肉内、腹膜内、皮下、静脉内、动脉内或透皮注射或呼吸道粘膜注射作为液体制剂施用。混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可以配制成液体形式或冻干形式。在一些实施方案中，可注射组合物以常规形式制备，可以作为液体溶液或悬浮液，适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或者作为乳液。在一些实施方案中，注射溶液和悬浮液由无菌粉末或颗粒制备。用于通过这些途径施用的药剂的配制和制造中的一般考虑可以见于例如 Remington’s  Pharmaceutical Sciences, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995，其通过引用并入本文。目前，口服或鼻腔喷雾剂或气雾剂途径(例如通过吸入)最常用于将治疗剂直接递送至肺部和呼吸系统。在一些实施方案中，使用递送计量的剂量的组合物的装置施用混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物。用于递送本文所述的皮内药物组合物的合适装置包括短针装置，例如美国专利号4,886,499、美国专利号5,190,521、美国专利号5,328,483、美国专利号5,527,288、美国专利号4,270,537、美国专利号5,015,235、美国专利号5,141,496、美国专利号5,417,662 (所有这些专利均通过引用并入本文)中描述的那些。皮内组合物还可以通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置施用，该装置例如在WO1999/34850(通过引用并入本文)中描述的那些，及其功能等同物。同样合适的是喷射注射装置，其通过液体喷射注射器或通过穿透角质层并产生到达真皮的喷射的针将液体疫苗递送至真皮。喷射注射装置描述于例如美国专利号5,480,381、美国专利号5,599,302、美国专利号5,334,144、美国专利号5,993,412、美国专利号5,649,912、美国专利号5,569,189、美国专利号5,704,911、美国专利号5,383,851、美国专利号5,893,397、美国专利号5,466,220、美国专利号5,339,163、美国专利号5,312,335、美国专利号5,503,627、美国专利号5,064,413、美国专利号5,520,639、美国专利号4,596,556、美国专利号4,790,824、美国专利号4,941,880、美国专利号4,940,460、WO1997/37705和WO1997/13537 (所有这些专利均通过引用并入本文)。同样合适的是弹道粉末/颗粒递送装置，其使用压缩气体将粉末形式的疫苗加速通过皮肤的外层到达真皮。另外，常规注射器可用于皮内施用的经典mantoux方法中。
肠胃外施用的制备物包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。油的实例包括植物油或动物油、花生油、大豆油、橄榄油、向日葵油、肝油、合成油如海洋油和从乳或蛋中获得的脂质。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内媒介包括液体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的补充剂)等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。
混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可以以单位剂量小瓶、多剂量小瓶或预填充注射器的形式配制。用于液体制剂的药学上可接受的载体包括水性或非水性溶剂、悬浮液、乳液或油。该组合物可以是等渗的、高渗的或低渗的。然而，期望用于输注或注射的组合物基本上是等渗的。因此，等渗性或高渗性可能有利于组合物的储存。当组合物是高渗时，可以在施用前将组合物稀释至等渗。张度剂可以是离子张度剂例如盐，或非离子张度剂例如碳水化合物。离子张度剂包括但不限于氯化钠、氯化钙、氯化钾和氯化镁。非离子张度剂包括但不限于山梨糖醇和甘油。优选地，包括至少一种药学上可接受的缓冲剂。例如，当组合物是输注或注射剂时，优选配制在缓冲容量为pH4至pH10例如pH5至pH9或pH6至pH8的缓冲剂中。缓冲剂可选自适用于美国药典(USP)的缓冲剂。例如，缓冲剂可选自一元酸，例如乙酸、苯甲酸、葡糖酸、甘油酸和乳酸；二元酸，例如乌头酸、己二酸、抗坏血酸、碳酸、谷氨酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸；多元酸，例如柠檬酸和磷酸；和碱，例如氨、二乙醇胺、甘氨酸、三乙醇胺和TRIS。
混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可包含表面活性剂。表面活性剂的实例包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(通常称为吐温)，特别是聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80；环氧乙烷(EO)、环氧丙烷(PO)、环氧丁烷(BO)的共聚物(如DOWFAX)；具有不同的乙氧基(氧基-1,2-乙烷二基)重复的辛基酚聚醚，特别是辛基酚聚醚-9(Triton-100)；乙基苯氧基聚乙氧基乙醇(IGEPAL CA-630/NP-40)；磷脂如卵磷脂；壬基酚乙氧基化物如TERGITOL NP系列；月桂基、鲸蜡基、硬脂基、油基醇衍生的聚氧乙烯脂肪醚(Brij表面活性剂)，特别是三乙二醇单月桂基醚(Brij 30)；脱水山梨糖醇醚，称为SPAN，特别是脱水山梨糖醇三油酸酯(Span 85)和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
可以使用表面活性剂的混合物如吐温80/Span 85。聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯如吐温80和辛基酚聚醚如Triton X-100的组合也是合适的。月桂醇聚醚9和吐温和/或辛基酚聚醚的组合也是有利的。优选地，包含的聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(例如吐温80)的量可以是0.01％至1％(w/v)，0.01％至0.1％(w/v)，0.01％至0.05％(w/v)，或约0.02％；所包括的辛基苯氧基聚氧乙醇或壬基苯氧基聚氧乙醇(如Triton X-100)的量可以是0.001％至0.1％(w/v)，特别是0.005％至0.02％；所包含的聚氧乙烯醚(如月桂醇聚醚9)的量可以是0.1％至20％(w/v)，可能是0.1％至10％，特别是0.1％至1％或约0.5％。
在一些实施方案中，混合载体16价肺炎球菌缀合物组合物可通过释放控制系统递送。例如，静脉内输注、透皮贴剂、脂质体或其他途径可用于施用。在一个方面，可以使用诸如微球等大分子或植入物。
以上公开内容总体上描述了本发明。通过参考以下具体实施例可以获得更完整的理解。这些实施例仅用于说明的目的而描述，并不意图限制本发明的范围。
实施例
实施例1.肺炎链球菌荚膜多糖的制备
如本领域技术人员已知的，进行肺炎链球菌的培养和荚膜多糖的纯化。肺炎链球菌血清型获自美国典型培养物保藏中心(ATCC) (血清型1：ATCC号6301; 血清型3: ATCC号6303; 血清型4: ATCC号6304; 血清型5: ATCC号6305; 血清型6A: ATCC号6306; 血清型6B: ATCC号6326; 血清型7F: ATCC号10351; 血清型9V: ATCC号10368; 血清型12F: ATCC号6312; 血清型14: ATCC号6314; 血清型18C: ATCC号10356; 血清型19A: ATCC号10357;血清型19F: ATCC号6319; 血清型22F: ATCC号6322; 血清型23F: ATCC号6323; 血清型33F: ATCC号10370)。肺炎链球菌的特征在于荚膜和不动，革兰氏阳性，柳叶刀形双球菌和血液琼脂培养基中的α溶血。通过使用特异性抗血清的Quelling测试鉴定血清型(美国专利号5,847,112)。
细胞库的制备
产生几代种子储备以扩繁菌株并去除动物来源的组分(F1、F2和F3代)。产生了另外两代种子储备。第一另外的一代从F3小瓶培养，随后的一代从第一另外的一代的小瓶培养。将种子小瓶用合成甘油作为冷冻保护剂冷冻(低于-70℃)储存。对于细胞库制备，所有培养物都在大豆基培养基中生长。在冷冻之前，通过离心浓缩细胞，除去用过的培养基，并将细胞沉淀重新悬浮在含有冷冻保护剂(例如合成甘油)的新鲜培养基中。
培养和收获
将来自工作细胞库的培养物接种到含有大豆基培养基的种子瓶中并培养。在达到目标光密度(吸光度)后，将种子瓶用于接种含有大豆基培养基的发酵罐。当光密度值开始保持恒定时终止培养。终止培养后，向培养物中加入脱氧胆酸钠以裂解细胞。冷却得到的发酵罐内容物，诱导蛋白质沉淀。然后，将混合物离心以除去沉淀的蛋白质和细胞碎片。
纯化
将通过离心获得的溶液通过深度过滤器过滤以除去在离心中未沉淀的蛋白质和细胞碎片。将滤液在100 kDa MW膜上浓缩，浓缩物用10体积的25mM磷酸钠缓冲剂(pH7.2)渗滤，得到样品。过滤样品以收集上清液，从其中沉淀并过滤多糖。将滤液在30kDa膜上浓缩，并使用约10体积的三蒸水对浓缩物进行渗滤。在进行渗滤后，将剩余的溶液通过0.2μm过滤器过滤。对滤液进行过程中控制测试(外观，剩余蛋白质，剩余核酸，内毒素，分子量和多糖总量)。将浓缩物无菌过滤并储存在-20℃。
实施例2.肺炎链球菌荚膜多糖与载体蛋白质的缀合物的制备
不同血清型的多糖按不同途径被活化，然后与载体蛋白质CRM197或TT缀合。具体地，通过将所有血清型的每种荚膜多糖与CRM197缀合并通过将血清型1、3和5的每种荚膜多糖与TT缀合来制备缀合物。活化过程包括将每种荚膜多糖的大小减小至目标分子量，化学活化和通过超滤进行缓冲剂交换。使用超滤纯化缀合物，最后通过0.2μm过滤器过滤。诸如pH、温度、浓度和时间等过程参数如下。
(1)活化过程
步骤1：水解
还原胺化是用于缀合聚合物的已知方法，其中在蛋白质的伯胺(-NH2)基团和糖的醛之间形成酰胺键。然而，由于肺炎链球菌多糖不含任何醛基，因此向肺炎球菌荚膜多糖中加入醛基。单糖的二醇结构可被高碘酸钠(NaIO4)氧化以形成醛基。来自血清型1、3、4、6A、12F、14、18C、22F和33F的荚膜多糖如下预处理。
在血清型1的情况下，将氢氧化钠(最终碱浓度为0.05M)加入到荚膜多糖的溶液中，并将溶液在50±2℃温育。然后将溶液冷却至约21℃至约25℃的温度，并向其中加入盐酸至最终pH为6.0±0.1，从而停止水解。
在血清型3的情况下，将盐酸(最终酸浓度为0.01M)加入到荚膜多糖的溶液中，并将溶液在60±2℃温育。然后将溶液冷却至约21℃至约25℃的温度，并向其中加入0.1M磷酸钠至最终pH为6.0±0.1，从而停止水解。
在血清型4的情况下，将盐酸(最终酸浓度为0.1M)加入到荚膜多糖的溶液中，并将溶液在45±2℃温育。然后将溶液冷却至约21℃至约25℃的温度，并向其中加入1M磷酸钠至最终pH为6.0±0.1，从而停止水解。
在血清型6A的情况下，将冰醋酸(最终酸浓度为0.1M)加入到荚膜多糖的溶液中，并将溶液在60±2℃温育。然后将溶液冷却至约21℃至约25℃的温度，并向其中加入1M氢氧化钠至最终pH为6.0±0.1。
在血清型12F的情况下，将盐酸(最终酸浓度为0.01M)加入到荚膜多糖的溶液中，并将溶液在70±2℃温育。然后将溶液冷却至约21℃至约25℃的温度，并向其中加入0.1M磷酸钠至溶液的最终pH为6.0±0.1，从而停止水解。
在血清型14和18C的情况下，将冰醋酸(最终酸浓度为0.2M)加入到荚膜多糖的溶液中，并将溶液在约91-96℃温育。然后将溶液冷却至约21℃至约25℃的温度，并向其中加入1M磷酸钠，使溶液的最终pH为6.0±0.1。
在血清型22F和33F的情况下，将盐酸(最终酸浓度为0.01M)加入到荚膜多糖的溶液中，并将溶液在60±2℃温育。然后将溶液冷却至约21℃至约25℃的温度，并向其中加入0.1M磷酸钠至最终pH为6.0±0.1，从而停止水解。
将每种获得的荚膜多糖稀释于注射用水(WFI)、乙酸钠和磷酸钠中至终浓度为约1.0mg/mL至约2.0mg/mL。
步骤2：高碘酸盐反应
使用总糖含量确定每种肺炎球菌糖活化的高碘酸钠摩尔当量。在充分混合的情况下，对于除1、7F和19F之外的所有血清型，使氧化反应在21℃至25℃下进行16至20小时，对于1、7F和19F，温度为10℃或更低。在缀合过程中，将醛浓度保持在适当的水平提供了缀合物的一致和稳定的产生。醛的产生程度由产生的醛的浓度与糖的浓度之间的比率确定，并且该程度与如表2和表3中所示的对每种血清型设定的氧化程度(Do)有关。
表2. 与CRM197缀合的所有血清型的Do范围
表3. 与TT缀合的血清型1、3和5的Do范围
步骤3：超滤
将氧化的糖浓缩并在100 kDa MWCO超滤器(用于血清型1的30kDa超滤器和用于血清型18C的5kDa超滤器)上用WFI渗滤。使用用于血清型1的0.9％氯化钠溶液，用于血清型7F和23F的0.01M乙酸钠缓冲剂(pH4.5)和用于血清型19F的0.01M磷酸钠缓冲剂(pH6.0)进行渗滤。弃去渗透物，并通过0.2μm过滤器过滤渗余物。
步骤4：冷冻干燥
对于通过使用水性溶剂与载体蛋白质缀合的血清型3、4、5、9V、14、22F和33F的荚膜多糖，制备多糖和载体蛋白质的混合溶液而不添加蔗糖，冻干，然后在-25℃±5℃下储存。
对于通过使用水性溶剂与载体蛋白质缀合的血清型1和18C的荚膜多糖，独立制备多糖和载体蛋白质而不添加蔗糖，冻干，然后在-25℃±5℃下储存。
对于通过使用DMSO溶剂与载体蛋白质缀合的血清型6A、6B、7F、19A、19F和23F的荚膜多糖，将达到最终蔗糖浓度为5%±3%的预定量的蔗糖加入到活化的糖中，独立制备样品，冻干，然后在-25℃±5℃下储存。
对于血清型12F的荚膜多糖，将达到最终蔗糖浓度为10%±5%的预定量的蔗糖加入到活化的糖中，将样品装入玻璃瓶中，冻干，然后在-25℃±5℃下储存。
(2)缀合过程
对于血清型1、3、4、5、9V、14、18C、22F和33F进行水性缀合，并对于血清型6A、6B、7F、12F、19A、19F和23F进行DMSO缀合。每种荚膜多糖与载体蛋白质以0.2至2：1的比例缀合。
步骤1：溶解
水性缀合
对于血清型1、3、4、5、9V、14、18C、22F和33F，将冻干的样品解冻并在室温下平衡。通过使用磷酸钠缓冲溶液在23±2℃下以对每种血清型设定的比例将冻干的样品重构至反应浓度。
二甲基亚砜(DMSO)缀合
对于血清型6A、6B、7F、12F、19A、19F和23F，将冻干的样品解冻，在室温下平衡，并在DMSO中重构。
步骤2：缀合反应
水性缀合
对于与CRM197缀合的血清型1、3、4、5、9V、14、18C、22F和33F，通过添加氰基硼氢化钠溶液(100mg/mL)至1.0至1.4摩尔氰基硼氢化钠每摩尔糖来引发缀合反应。然而，对于血清型1和3，通过添加氰基硼氢化钠溶液至0.5摩尔氰基硼氢化钠每摩尔糖来引发反应。
对于与TT缀合的血清型1、3和5，通过添加氰基硼氢化钠溶液(100mg/mL)至1.0至1.4摩尔氰基硼氢化钠每摩尔糖(除了对于血清型1)来引发缀合反应，对于血清型1，通过添加氰基硼氢化钠溶液至0.5摩尔氰基硼氢化钠每摩尔糖来引发缀合反应。
将反应混合物在23℃至37℃温育44至106小时。根据血清型调节反应温度和时间。然后将温度降至23±2℃并向反应器中加入0.9％氯化钠。加入硼氢化钠溶液(100mg/mL)，达到1.8至2.2摩尔当量的硼氢化钠每摩尔糖。将混合物在23±2℃温育3至6小时。该程序减少了糖上存在的任何未反应的醛。然后，将混合物用0.9％氯化钠稀释，并使用0.8或0.45μm预过滤器过滤稀释的缀合混合物。
DMSO缀合
对于血清型6A、6B、7F、12F、19A、19F和23F的荚膜多糖，通过添加氰基硼氢化钠溶液(100mg/mL)至0.8至1.2摩尔当量的氰基硼氢化钠每1摩尔活化糖的比例来引发缀合反应。将WFI加入到反应混合物中至1％(v/v)的目标浓度，并将混合物在23±2℃温育12至26小时。将100mg/mL硼氢化钠溶液(通常1.8至2.2摩尔当量的硼氢化钠每摩尔活化的糖)和WFI(目标5％v/v)加入到反应中并将混合物在23±2℃温育3至6小时。该程序减少了糖上存在的任何未反应的醛。然后，将反应混合物用0.9％氯化钠稀释，并使用0.8或0.45μm预过滤器过滤稀释的缀合混合物。
步骤3：超滤
将稀释的缀合物混合物浓缩，并使用最少15体积的0.9％氯化钠或缓冲剂在100kDa MWCO超滤过滤器或300 kDa MWCO超滤过滤器上渗滤。此外，该过程中使用的缓冲剂的类型和pH根据每种血清型而变化。
步骤4：无菌过滤
超滤后的渗余物经过无菌过滤(0.2μm)，对过滤的缀合物进行过程内控制(外观、游离蛋白质、游离糖、分子大小分布、无菌、糖含量、蛋白质含量、pH、内毒素、残留氰化物、残留DMSO、糖身份、TT身份和CRM197身份)。将最终浓缩物冷藏并在2℃至8℃下储存。
实施例3. 多价肺炎球菌缀合物疫苗的配制
基于批量体积和本体糖浓度计算从实施例2获得的最终本体浓缩物的所需体积。在将0.85％氯化钠(生理盐水)、聚山梨醇酯80和琥珀酸盐缓冲剂加入预先标记的制剂容器中后，加入本体浓缩物。然后将制备物充分混合并通过0.2μm膜无菌过滤。在加入本体磷酸铝期间和之后，轻轻混合配制的本体。如果需要，检查并调节pH。将配制的本体产品储存在2℃至8℃。制备以下四种类型的多价肺炎球菌缀合物疫苗制剂，分别命名为PCV16-CRM197、PCV16-13TT、PCV16-15TT和PCV16-35TT。
PCV16-CRM197包括通过将16种血清型(血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F)的每种多糖与CRM197缀合制备的多糖-缀合物。
PCV16-13TT包括通过将血清型1和3的每种多糖与TT缀合和将血清型4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的每种多糖与CRM197缀合制备的多糖-缀合物。
PCV16-15TT包括通过将血清型1和5的每种多糖与TT缀合和将血清型3、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的每种多糖与CRM197缀合制备的多糖-缀合物。
PCV16-35TT包括通过将血清型3和5的每种多糖与TT缀合和将血清型1、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的每种多糖与CRM197缀合制备的多糖-缀合物。
获得的PCV16-13TT和PCV16-35TT疫苗组合物在总共0.5ml剂量中包含2.2μg的每种糖，除了血清型6B为4.4μg；10μg至15μg TT(对于血清型1和3)和40μg至50μg的CRM197；0.125mg元素铝(0.5mg磷酸铝)佐剂；4.25mg氯化钠；约295μg琥珀酸盐缓冲溶液；和约100μg聚山梨醇酯80。总剂量为0.5mL的PCV16-15TT组合物包含5μg至10μg的TT和40μg至50μg的CRM197，并且其他组分和其含量分别与PCV16-13TT和PCV16-35TT的那些相同。
实施例4. 多价肺炎球菌缀合物疫苗的免疫原性
测试实施例3中制备的混合载体多价肺炎球菌疫苗PCV16-CRM197、PCV16-13TT、PCV16-15TT和PCV16-35TT在兔中诱导免疫原性反应的能力。这些免疫原性作用通过血清IgG浓度的抗原特异性ELISA和抗体功能的调理吞噬测定(OPA)表征。新西兰白兔在第0周和第3周用比计划人临床剂量高5％的剂量的在制剂中的每种多糖(每种多糖2.31μg，除了6B为4.62μg)，或人剂量(每种多糖2.2μg，除了6B为4.4μg)进行肌肉内免疫。免疫后每3周对血清进行取样。两种浓度显示相同的结果。
通过IgG ELISA和测量功能性抗体的补体介导的MOPA评估对于PCV16-CRM197、PCV16-13TT、PCV16-15TT和PCV16-35TT组合物的血清型特异性免疫反应。
4-1. PCV16-CRM197
血清型特异性IgG浓度测量
将每种血清型的荚膜多糖(PnP)以0.5μg/孔至1μg/孔涂覆在96孔板上。从每个受试者取样等量的血清，并按组合并。用包含吐温20和CWPS 5μg/mL的抗体稀释缓冲剂将血清合并物以2.5倍连续稀释，然后在室温下反应30分钟。将板用洗涤缓冲剂洗涤5次，然后预吸附并将50μl稀释的血清加到涂覆孔板，然后在室温下温育2小时至18小时。以相同方式洗涤孔板，然后向每个孔中加入山羊抗兔IgG-碱性磷酸酶缀合物，然后在室温下温育2小时。如上所述洗涤板，并将作为底物的1mg/mL对硝基苯胺缓冲剂加入各孔中，然后在室温下反应2小时。通过添加50μl的3M NaOH猝灭反应，并测量405nm和690nm处的吸光度。作为比较例，对市售的13价疫苗(PREVNAR13)进行相同的程序。结果如表4所示。
表4.二次免疫后3周时16种血清型的IgG浓度(U/mL)
发现PCV16-CRM197导致所有16种血清型的血清型特异性IgG浓度的良好水平。对于PCV16-CRM197，PCV16-CRM197和PREVNAR13共有的血清型显示血清型特异性IgG浓度等于或高于PREVNAR13，并且每种新添加的血清型12F、22F和33F也显示出良好水平的血清型特异性IgG浓度。
功能免疫原性试验(MOPA)
通过在MOPA测定中测试血清来评估抗体功能。将储存在-70℃或更低温度下的肺炎链球菌MOPA菌株稀释至相应的最终稀释倍数，使得每种菌株的浓度为约50,000CFU/mL。从每个受试者取样等量的血清，按组合并并进行2倍连续稀释，使得20μl血清保留在U形底板中。稀释样品后，将10μl针对每种血清型制备的菌株与稀释的样品混合，并使混合物在室温下反应30分钟，以使肺炎链球菌和抗体充分混合。加入预分化的HL-60细胞和补体的混合物，并在CO2培养箱(37℃)中反应45分钟。降低温度以停止吞噬作用，将10μl反应溶液点样在预干燥30至60分钟的琼脂板上，然后使其在板上吸收20分钟直至干燥。将25mg/mL TTC储备溶液加入到制备的覆盖琼脂，并向其中加入适合于相应菌株的抗体。将混合物充分混合，然后将约25mL的混合物加到板上并硬化约30分钟。将完全硬化的板在CO2培养箱(37℃)中温育12至18小时，然后计数菌落。MOPA滴度表示为观察到50％杀灭时的稀释率。作为比较例，对市售的13价疫苗(PREVNAR13)进行相同的程序。结果如表5所示。
表5.在二次免疫后3周时16种血清型的MOPA滴度
在PCV16-CRM197中所有血清型显示出优异的功能免疫原性水平。对于PCV16-CRM197，PCV16-CRM197和PREVNAR13共有的血清型显示功能免疫原性相当于或优于PREVNAR13，并且每种新添加的血清型12F、22F和33F也显示出高水平的功能免疫原性。
4-2. PCV16-13TT
以与4-1中相同的方式测量血清型特异性IgG浓度和功能免疫原性滴度，除了使用PCV16-13TT代替PCV16-CRM197，结果如下所示。
血清型特异性IgG浓度测量
表6. 二次免疫后3周时16种血清型的IgG浓度(U/mL)
当血清型1和3的荚膜多糖与TT缀合时，它们显示出与当血清型与CRM197缀合时获得的血清型特异性IgG水平相比，显著增加的血清型特异性IgG水平。此外，与CRM197缀合的血清型12F、22F和33F的每种荚膜多糖显示出足够水平的血清型特异性IgG浓度，并且血清型4、6B、7F、14、18C、19A和19F显示比PREVNAR13更高水平的血清型特异性IgG浓度。
功能免疫原性试验(MOPA)
表7. 二次免疫后3周时16种血清型的MOPA滴度
当血清型1和3的荚膜多糖与TT缀合时，与当它们与CRM197缀合时获得的功能免疫原性相比，功能免疫原性得到改善。此外，与CRM197缀合的血清型12F、22F和33F的每种荚膜多糖显示出优异的功能免疫原性，并且血清型4、6B、7F、9V、14、19A和19F的每种荚膜多糖显示出比在PREVNAR13中更好的功能免疫原性。
4-3. PCV16-15TT
以与4-1中相同的方式测量血清型特异性IgG浓度和功能免疫原性滴度，除了使用PCV16-15TT代替PCV16-CRM197，结果如下所示。
血清型特异性IgG浓度测量
表8. 二次免疫后3周时16种血清型的IgG浓度(U/mL)
当血清型1和5的荚膜多糖与TT缀合时，血清型特异性IgG浓度与当它们与CRM197缀合时获得的血清型特异性IgG浓度相比显著增加。此外，与CRM197缀合的血清型12F、22F和33F的每种荚膜多糖显示出高水平的血清型特异性IgG浓度，且血清型3、4、6A、6B、7F、14、18C、19A和19F的每种荚膜多糖显示出比在PREVNAR13中更高水平的血清型特异性IgG浓度。
功能免疫原性试验(MOPA)
表9. 二次免疫后3周时16种血清型的MOPA滴度
当血清型1和5的荚膜多糖与TT缀合时，与当它们与CRM197缀合时获得的功能免疫原性相比，功能免疫原性得到改善。此外，与CRM197缀合的血清型12F、22F和33F的每种荚膜多糖显示出优异的功能免疫原性，并且血清型3、4、6A、6B、7F和19F的每种荚膜多糖显示出比在PREVNAR13中更高水平的功能免疫原性。
4-4. PCV16-35TT
以与4-1中相同的方式测量血清型特异性IgG浓度和功能免疫原性滴度，除了使用PCV16-35TT代替PCV16-CRM197，结果如下所示。
血清型特异性IgG浓度测量
表10.二次免疫后3周时16种血清型的IgG浓度(U/mL)
当血清型3和5的荚膜多糖与TT缀合时，血清型特异性IgG浓度与当它们与CRM197缀合时获得的血清型特异性IgG浓度相比显著增加。此外，与CRM197缀合的血清型12F、22F和33F的每种荚膜多糖具有良好的血清型IgG浓度，且血清型1、4、6A、6B、7F、9V、14、18C和19F的每种荚膜多糖显示出比在PREVNAR13中更高水平的血清特异性IgG浓度。
功能免疫原性试验(MOPA)
表11. 二次免疫后3周时16种血清型的MOPA滴度
当血清型3和5与TT缀合时，与当它们与CRM197缀合时获得的功能免疫原性相比，功能免疫原性得到改善。此外，与CRM197缀合的血清型12F、22F和33F的每种荚膜多糖显示出优异的功能免疫原性，并且血清型1、4、9V、12F、14、18C和19F的每种荚膜多糖显示出比在PREVNAR13中更高水平的功能免疫原性。
这些结果表明，混合载体16价肺炎球菌荚膜多糖缀合物组合物诱导相当于或优于单一载体肺炎球菌荚膜多糖缀合物疫苗PREVNAR13的免疫原性。它们还出乎意料地表明，对于混合载体组合物中与破伤风类毒素缀合的血清型1、3和/或5的抗体反应与对于单一载体PREVNAR 13疫苗中与CRM197缀合的相同血清型的抗体反应相比显著得到增强。此外，它们显示所述混合载体16价肺炎球菌荚膜多糖缀合物组合物成功地诱导了针对添加的血清型12F、22F和33F的抗体反应，提供了比目前市场上的肺炎球菌荚膜多糖缀合物疫苗更广泛的血清型保护。
虽然在说明书中已经描述了一个或多个示例性实施方案，但是本领域普通技术人员将理解，在不背离由如下权利要求限定的发明概念的精神和范围的情况下，可以在其中进行在形式和细节上的各种改变。
参考文献
在本申请中引用了以下参考文献，其提供了关于技术领域的一般信息，并提供了本申请中讨论的测定和其他细节。以下参考文献通过引用整体并入本文。
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Claims (17)

1.混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含16种不同的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体，
其中所述肺炎链球菌血清型是1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，
其中所述蛋白质载体是CRM197或破伤风类毒素，
其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且
其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。
2.权利要求1的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中来自血清型1和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型3、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。
3.权利要求1的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中来自血清型1和3的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。
4.权利要求1的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中来自血清型3和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型1、4、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。
5.权利要求1-4中任一项的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其还包含佐剂。
6.权利要求5的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中所述佐剂是铝基佐剂。
7.权利要求6的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中所述佐剂选自磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。
8.权利要求7的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中所述佐剂是磷酸铝。
9.权利要求1-8中任一项的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物在制备用于预防受试者中的肺炎链球菌感染或疾病的药物中的用途。
10.疫苗，其包含权利要求1-8中任一项的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物和药学上可接受的赋形剂。
11.预防有效量的权利要求1-8中任一项的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物或权利要求10的疫苗在制备用于预防受试者中的肺炎链球菌感染或疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述受试者是至少50岁的人并且所述疾病是肺炎或侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)。
13.权利要求11的用途，其中所述受试者是至少6周龄的人并且所述疾病是肺炎、侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或急性中耳炎(AOM)。
14.权利要求13的用途，其中所述受试者是6周龄至5岁、2至15个月龄或6至17岁。
15.权利要求9的用途或权利要求11的用途，其中所述受试者是人。
16.权利要求11-15中任一项的用途，其中所述混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物或疫苗通过肌肉内注射施用。
17.权利要求11-16中任一项的用途，其中所述混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物或疫苗作为免疫系列的一部分施用。
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