ES2227636T3 - Procedimiento para la obtencion de sales de productos activos farmaceuticos que portan grupos acidos. - Google Patents

Abstract

PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE SALES DE SUSTANCIAS ACTIVAS FARMACEUTICAS QUE LLEVAN GRUPOS ACIDOS MEDIANTE TRANSFORMACION DE LOS ACIDOS CARBONICOS CON UNA BASE EN LA FUSION, TRANSFORMANDO LOS ACIDOS CON UNA CANTIDAD ESTEQUIMETRICA COMO MINIMO DE UNA BASE EN LA EXTRUSIONADORA.

Description

Procedimiento para la obtención de sales de productos activos farmacéuticos que portan grupos ácidos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de sales de productos activos farmacéuticos que portan grupos ácidos.

Por la EP-A 238 240 es conocido un procedimiento en el que se hace reaccionar la forma ácida de productos activos fitosanitarios con una base de Brönsted de manera continua en una extrusora, para dar sales de productos activos. Se citan como bases apropiados dióxidos metálicos alcalinos, hidróxidos metálicos alcalinotérreos, amoniaco y aminas.

No obstante, los productos obtenidos según este procedimiento conocido muestran aún una tendencia notable a absorber humedad del aire circundante, a aglomerarse y fundirse. Esto conduce en la práctica al problema de que la calidad, sobre todo la fluidez de estos productos, desciende permanentemente en recipientes rajados.

Por lo tanto, la presente invención tomaba como base un procedimiento para la obtención de sales de productos activos farmacéuticos que portan grupos ácidos, que condujera a productos que ya no presentan estas propiedades desventajosas.

Por consiguiente, se encontró un procedimiento para la obtención de sales de productos activos farmacéuticos que portan grupos ácidos mediante reacción de ácidos con una base en la fusión, que está caracterizado porque se hace reaccionar los ácidos con una cantidad al menos estequiométrica al menos de una base en la extrusora.

Según la invención se emplean como productos activos farmacéuticos aquellos compuestos que portan un grupo ácido, tratándose preferentemente de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos.

Conforme al procedimiento según la invención se obtienen preferentemente sales de derivados de ácido salicílico, como ácido acetilsalicílico, o de ácidos arilcarboxílicos, como por ejemplo diclofenaco, tolmetidina o zomepirac. Además, los ácidos carboxílicos preferentes son derivados de ácido arilpropilcarboxílico, como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, flurbiprofeno o cetoprofeno, o derivados de ácidos arilacético, como diclofenaco, o derivados de ácido indol- e indenacético, como indometacina o sulindaco. Además son apropiados derivados de ácido sulfónico, como por ejemplo metamizol.

Se pueden emplear también mezclas de productos activos.

En lugar de los ácidos con actividad óptica se pueden emplear también sus racematos.

Además es posible combinar los ácidos carboxílicos con otros productos activos, a modo de ejemplo con cafeína o codeína.

Como bases son apropiados, sobre todo, ácidos \alpha-aminocarboxílicos básicos, de modo especialmente preferente lisina. Naturalmente, según la definición, los ácidos \alpha-aminocarboxílicos empleados como bases no están comprendidos por el concepto "productos activos farmacéuticos que portan grupos ácidos".

Además son apropiadas como bases bases metálicas alcalinas o alcalinotérreas.

Las bases metálicas y las bases metálicas alcalinotérreas preferentes son acetatos, que proporcionar ácido acético libre en la reacción, y formiatos, que se pueden descomponer en agua y monóxido de carbono, así como, sobre todo, carbonatos e hidrógeno carbonatos (formación de dióxido de carbono) de metales alcalinotérreos, y en especial de metales alcalinos como acetato sódico, acetato potásico, formiato sódico, formiato potásico, preferentemente carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico e hidrógeno carbonato potásico, de modo muy especialmente preferente carbonato potásico. Además son apropiadas también mezclas de las bases metálicas alcalinas y bases metálicas alcalinotérreas citadas anteriormente.

Las bases según la invención se emplean al menos en una cantidad estequiométrica, preferentemente en exceso, sobre todo en un exceso de un 1 a un 40, y de modo muy especialmente preferente de un 2 a un 30% en moles, referido a los ácidos.

Mientras que, en el caso de un defecto de bases según la invención, se producirían generalmente productos grasientos de consistencia fuertemente oscilante, en el caso de empleo de cantidades estequiométricas de base según la invención, y muy especialmente en el caso de un exceso, se obtienen productos de estructura granulada con excelentes susceptibilidades de esparcido y estabilidad al almacenaje, con buena solubilidad y velocidad de disolución en
agua.

Las substancias volátiles contenidas en las substancias de partida y/o producidas en la reacción, como agua, dióxido de carbono, etc., se evaporan del producto generalmente durante la reacción, o también después a temperatura de salida del producto de la extrusora suficientemente elevada.

No obstante, la reacción en la extrusora se puede efectuar también en presencia de un agente de arrastre, que apoya la evaporación de agua.

Los agentes de arrastre apropiados son ciclohexano, tolueno, éter de petróleo. Son preferentes alcoholes de bajo peso molecular, en especial alcanoles con 1 a 7 átomos de carbono y alcanodioles con 1 a 7 átomos de carbono, y de modo muy especialmente preferente alcoholes primarios, secundarios y terciarios, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, terc-butanol, pentanoles, hexanoles, heptanoles y mezclas de los mismos.

En una forma preferente de ejecución del procedimiento según la invención se hace reaccionar el ácido carboxílico fundido en la extrusora mediante mezclado íntimo con la base sólida según la invención, o se añade el ácido sólido a la extrusora, donde se funde, y se hace reaccionar con la base sólida según la invención.

Las bases según la invención se pueden emplear también disueltas o suspendidas en el agente de arrastre.

Las substancias de partida sólidas pueden alimentar a la extrusora como tales o amasadas, disueltas o suspendidas en un disolvente. Se deben seleccionar los disolventes de modo que se garantice su volatilidad durante la obtención de los productos de extrusión según la invención. Preferentemente se emplea como disolvente los agentes de arrastre citados anteriormente.

Antes de la reacción se pueden mezclar las substancias de partida en primer lugar en dependencia de sus propiedades físicas. Un mezclado previo de productos líquidos y sólidos tiene eventualmente la ventaja de que se efectúa un humectado previo de los productos sólidos. De ello resultan generalmente propiedades de fluidez más convenientes en las substancias de partida.

Si se llega a problemas de fluidez en el mezclado previo, se pueden añadir agentes auxiliares de esparcido o agentes separadores, como por ejemplo carbonato de calcio, fosfato tricálcico, gel de sílice coloidal, celulosa microcristalina, almidón, alcoholes sacáricos y/o talco. También se pueden añadir colorantes a las mezclas. Además se pueden emplear medios auxiliares mecánicos, como vibradores y agitadores, en el manejo de la mezcla previa.

En el procedimiento según la invención no es esencial el tipo de extrusora. Son apropiadas maquinas monohusillo, máquinas de husillos engranados giratorios en sentido contrario y en el mismo sentido, y extrusoras de varios ejes. Estos dispositivos son de uso común para el especialista y, por consiguiente, no requieren explicaciones adicionales (véase por ejemplo la EP-A 238 240).

Las extrusoras preferentes son máquinas de husillos engranados giratorios en el mismo sentido, de modo especialmente preferente extrusoras de doble husillo.

En el caso de materiales de partida y/o productos higroscópicos o reactivos se inertiza la extrusora antes de la reacción convenientemente con nitrógeno o dióxido de carbono.

La reacción en la extrusora y el subsiguiente secado del producto de extrusión se puede llevar a cabo bajo presión normal, en vacío, o a sobre presión a temperaturas de 0 a 250ºC, en especial de 60 a 150ºC. El tiempo de reacción se sitúa en el intervalo de 1 a 5 minutos.

En la reacción en la extrusora, en dependencia del control de la temperatura de reacción, el producto se presenta ya en forma de partículas o como masa plástica, que se puede conformar de modo conocido

\hbox{en sí.}

Preferentemente se trabaja de modo que se obtienen partículas de 0,1 a 5, preferentemente de 0,1 a 3 cm de diámetro medio.

Por lo demás, los productos de extrusión obtenidos según la invención, en tanto a éstos se adhieran aún substancias volátiles, se pueden liberar de las mismas según procedimientos (de secado) convencionales.

Los productos de extrusión obtenidos conforme al procedimiento según la invención son apropiados para el tableteado directo, granulado o peletizado. También se pueden elaborar en un procedimiento de extrusión en fusión subsiguiente con substancias auxiliares farmacéuticas habituales.

Ejemplos de obtención

Para la obtención de productos de extrusión se empleó una extrusora de dos husillos engranados, giratorios en el mismo sentido (ZSK 30 de la firma Werner & Pfleiderer, Stuttgart, Alemania), que estaba constituida por 8 zonas tipo cámara calentables, o bien enfriables por separado. A continuación, las zonas se denominan "zona 1", "zona 2", etc., debiendo entran en la zona 1 y salir en la zona 8 las substancias de partida. Se enfrió la zona 1 con agua (temperatura del agua corriente: 38ºC). Durante el tiempo de ensayo total se accionó la zona 2 a 80ºC, las zonas 3 y 4 a 128ºC. La zona 4 estaba además abierta hacia arriba, para poder descargar dióxido de carbono y vapor de agua formado en la reacción. Las zonas 5, 6, 7, o bien 8, se enfriaron con agua, resultando temperaturas de descarga de agua refrigerante de 28ºC, 21ºC, 21ºC o bien 20ºC.

Ejemplo 1 Obtención de sal sódica de un racemato de ibuprofeno

En la zona 1 de esta extrusora se cargaron, con un número de revoluciones de 36 rpm, cada hora

\hbox{484
g}

(3,5 moles) de carbonato sódico y 1.238 g (6 moles) de ibuprofeno a través del carro alimentador de la cinta transportadora de dosificación, equipado con husillos. Se accionó la extrusora durante 40 horas. En este ensayo se hizo reaccionar el ibuprofeno completamente para dar la sal sódica.

En el caso del producto de extrusión obtenido de modo correspondiente se trataba de un granulado de grano grosero, convenientemente hidrosoluble.

Se añadieron 200 mg de producto de extrusión (tamaño de grano 0,5 - 2 mm) a una instalación de liberación de producto activo según USPXXII (instalación "Paddle"). En el intervalo de 30 minutos se liberó el producto activo completamente, y se formó una disolución clara.

Claims (6)

1. Procedimiento para la obtención de sales de productos activos farmacéuticos que portan grupos ácidos mediante reacción de ácidos carboxílicos con una base en la fusión, caracterizado porque se hace reaccionar los ácidos con una cantidad al menos estequiométrica de una base en la extrusora.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea como base un aminoácido básico.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque se emplea como base lisina.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea como base una base metálica alcalina o alcalinotérrea.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se emplea una base metálica alcalina o alcalinotérrea, que se descompone parcial o completamente bajo las condiciones de reacción, bajo formación de substancias volátiles.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se emplea carbonatos alcalinos o alcalinotérreos.