ES2226822T3 - Compuestos de azepinoindol tetraciclicos como ligandos de receptor de 5-ht. - Google Patents
Compuestos de azepinoindol tetraciclicos como ligandos de receptor de 5-ht.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que cada R1 es independientemente hidroxi, nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcanoílo C1-7, alcoxi C1-7- carbonilo, alcanoil C1-7-oxi, arilo, heteroarilo, - S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe o ¿C(=O)NRaRb, estando opcionalmente parcialmente insaturado cualquier alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcanoílo C1-7, alcoxi C1-7- carbonilo o alcanoil C1-7-oxi de R1, y estando opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi C1-7, alcanoílo C1-7, alcoxi C1-7- carbonilo, alcanoil C1-7-oxi, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd o ¿(C=O)NRaRb; R2 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcanoílo C1-7, arilcarbonilo, arilo, arilalquilo C1-7, alcoxi C1-7- carbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo o arilalcoxi C1-7-carbonilo; X e Y son conjuntamente una cadena saturada o parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más átomos de carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO- ), sulfonilo (S(O)2-) o NRf en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono con oxo (=O), tioxo (=S), -NRqRr, -S(O)pRs o -ORt.
Description
Compuestos de azepinoindol tetracíclicos como
ligandos de receptores de 5-HT.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud provisional de Estados Unidos número 60/130.881,
presentada el 23 de abril de 1999.
La presente invención proporciona derivados de
1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol
tetracíclicos que tienen un anillo conectado a la posición 6
(N-6) y a la posición 7 (C-7), y más
específicamente proporciona los compuestos de fórmula (I) descritos
a continuación en la presente memoria. Estos compuestos son ligandos
de 5-HT, y son útiles para tratar enfermedades en
las que se desea la modulación de la actividad de la
5-HT.
La serotonina se ha implicado en una serie de
enfermedades y afecciones que se originan en el sistema nervioso
central. Éstas incluyen enfermedades y afecciones relacionadas con
dormir, comer, percibir el dolor, controlar la temperatura corporal,
controlar la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia y
otros estados corporales. R.W. Fuller, "Biology of Serotonergic
Transmission", 221 (1982); D.J. Boullin, "Serotonin in Mental
Abnormalities" 1: 316 (1978); J. Barchas et al.,
"Serotonin and Behavior", (1973). La serotonina desempeña
también un papel importante en sistemas periféricos tales como el
sistema gastrointestinal, en el que se ha encontrado que media una
serie de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos.
Como resultado de la amplia distribución de la
serotonina en el cuerpo, existe un enorme interés en fármacos que
afectan a los sistemas serotonérgicos. En particular, son
interesantes agonistas y antagonistas específicos de receptor para
el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos, incluyendo
ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos
compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos
(por ejemplo enfermedad de Alzheimer, parkinsonismo y corea de
Huntington) y vómito inducido por quimioterapia. M.D. Gershon et
al., "The Peripheral Actions of
5-Hydroxytryptamine", 246 (1989); P.R. Saxena,
et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15:
suplemento 7 (1990).
Las clases principales de receptores de
serotonina (5-HT_{1-7}) contienen
de catorce a dieciocho receptores separados que se han clasificado
formalmente. Véanse Glennon et al., Neuroscience and Behavioral
Reviews, 1990, 14, 35; y D. Hoyer, et al., Pharmacol.
Rev., 1994, 46, 157-203. La información
descubierta recientemente respecto a la identidad de subtipo,
distribución, estructura y función sugiere que es posible
identificar nuevos agentes específicos de subtipo que tienen
perfiles terapéuticos mejorados (por ejemplo menores efectos
secundarios).
Por ejemplo, la familia de receptores
5-HT_{2} comprende los subtipos
5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y
5-HT_{2C}, que se han agrupado conjuntamente
basándose en la estructura primaria, el sistema de segundo mensajero
y el perfil operativo. Los tres subtipos son acoplados a proteína G,
activan la fosfolipasa C como mecanismo principal de transducción y
contienen una estructura de siete dominios transmembrana. Existen
grandes diferencias en la distribución de los tres subtipos de
5-HT_{2}. Los receptores
5-HT_{2B} y 5-HT_{2A} están
ampliamente distribuidos en la periferia, mientras que el receptor
5-HT_{2C} se ha encontrado sólo en el sistema
nervioso central, estando altamente expresado en muchas regiones del
cerebro humano. Véase G. Baxter, et al., Trends in Pharmacol.
Sci. 1995, 16, 105-110.
El subtipo 5-HT_{2A} se ha
asociado a efectos que incluyen vasoconstricción, agregación de
plaquetas y broncoconstricción, mientras que el subtipo
5-HT_{2C} se ha asociado a enfermedades que
incluyen depresión, ansiedad, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, fobias,
síndromes psiquiátricos y obesidad. Se conoce muy poco sobre el
papel farmacológico del receptor 5-HT_{2B}. Véanse
F. Jenck, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7,
1587-1599; M. Bos, et al., J. Med.
Chem., 1997, 40, 2762-2769; J.R. Martin,
et al., The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M.
Bromidge et al., J. Med. Chem., 1998, 41,
1598-1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998,
1, 456-270; y A. Dekeyne, et al.,
Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423.
El documento
US-A-3.676.558 da a conocer
composiciones que comprenden compuestos específicos de
6-alquil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol.
Se reseña que las composiciones son útiles para suprimir el hambre
en mamíferos. Esta patente da a conocer también un procedimiento
para inducir anorexia en sujetos obesos para producir pérdida de
peso. Los compuestos de azepino[4,5-b]indol dados a
conocer en esta patente carecen del anillo conectado a la posición 6
y la posición 7 que está presente en los compuestos de la presente
invención.
El documento
US-A-3.839.357 da a conocer
compuestos específicos de
1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol,
que se reseña que tienen acción sedante o tranquilizante. Los
compuestos de azepino[4,5-b]indol dados a conocer en
esta patente carecen también del anillo conectado a la posición 6 y
la posición 7 que está presente en los compuestos de la presente
invención.
El documento
EP-A-0377238 da a conocer
indololactamas que difieren de los compuestos de esta invención por
contener un grupo oxo en el heteroanillo.
Existe actualmente la necesidad de agentes
farmacéuticos que sean útiles para tratar enfermedades y afecciones
que están asociadas a receptores de 5-HT.
Según la presente invención, se proporcionan
nuevos compuestos que demuestran una actividad biológica útil, y
particularmente actividad como ligandos de receptor de
5-HT. Por tanto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula I:
en la
que
cada R_{1} es independientemente hidroxi,
nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{e} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente parcialmente insaturado cualquier alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo o alcanoil
C_{1-7}-oxi de R_{1}, y estando
opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -(C=O)NR_{a}R_{b};
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -(C=O)NR_{a}R_{b};
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
arilcarbonilo, arilo, arilalquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, arilsulfonilo o arilalcoxi
C_{1-7}-carbonilo;
X e Y son conjuntamente una cadena saturada o
parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más
átomos de carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio
(-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-) o
NR_{f} en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en
cada carbono con oxo (=O), tioxo (=S), -NR_{q}R_{r},
-S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}, o con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}; o estando opcionalmente sustituida la
cadena en un carbono con un anillo espirocíclico carbonado de 4, 5 ó
6 miembros; o estando opcionalmente sustituida la cadena en dos
átomos adyacentes con una cadena alquileno de 2, 3 ó 4 miembros (por
ejemplo -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) que forma un anillo que está
condensado con el anillo que comprende X e Y;
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p es 0, 1 ó 2;
cada R_{a} y R_{b} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, o heteroarilalquilo
C_{1-7}; o R_{a} y R_{b} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino;
cada R_{c} y R_{d} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, arilo,
arilalquilo C_{1-7}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-7}, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo; o
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfo-
lino;
lino;
cada R_{c} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7};
R_{f} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7}, o es un enlace a una cadena alquileno de
2, 3 ó 4 miembros que forma un anillo que está condensado con el
anillo que comprende X e Y;
cada R_{q} y R_{r} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7}; o R_{q} y R_{r} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino;
R_{s} es alquilo C_{1-7},
arilo, arilalquilo C_{1-7}, heteroarilo o
heteroarilalquilo C_{1-7}; y
R_{t} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7};
estando opcionalmente sustituido cualquier anillo
arilo o heteroarilo de R_{1}, R_{2}, X, Y,
R_{a}-R_{f} o R_{q}-R_{t}
con uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4)
independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, fenilo, sulfonilo, NR_{j}R_{k}
o -C(=O)NR_{j}R_{k}; en la que cada R_{j} y R_{k} es
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, arilo,
arilalquilo C_{1-7}, arilcarbonilo o
ariloxicarbonilo; o R_{j} y R_{k} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
a condición de que Y no sea oxi, tio, sulfinilo o
NR_{f}; y
a condición de que X e Y no sean conjuntamente
una cadena insaturada de dos miembros; y
a condición de que ningún carbono de X e Y esté
unido a más de un oxi, tio, sulfinilo o NR_{f}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona también:
una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición
comprende preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto o sal),
un procedimiento para tratar una enfermedad o
afección en un mamífero (por ejemplo un ser humano) en el que está
implicada un receptor de 5-HT y se desea la
modulación de una función de la 5-HT, que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un
mamífero,
un procedimiento para tratar o prevenir una
enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un mamífero,
que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, al mamífero,
un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en diagnóstico o
terapia médica (por ejemplo el tratamiento o la prevención de
enfermedades relacionadas con 5-HT tales como
ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el
estrés),
el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento
útil para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema
nervioso central en un mamífero, y
un procedimiento para modular la función de
receptor de 5-HT, que comprende administrar una
cantidad moduladora eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona también nuevos
intermedios y procedimientos dados a conocer en la presente memoria
que son útiles para preparar compuestos de fórmula I.
Las Figuras 1-6 ilustran
procedimientos sintéticos e intermedios útiles para preparar
compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son útiles para
tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso
central. Las enfermedades o trastornos específicos del sistema
nervioso central para los que un compuesto de fórmula I puede tener
actividad incluyen, pero sin limitación: obesidad, depresión,
esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, una enfermedad relacionada
con el estrés (por ejemplo trastorno de ansiedad generalizada),
trastorno de pánico, una fobia, trastorno
obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés
postraumático, depresión del sistema inmune, un problema con el
sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular inducido por el
estrés (por ejemplo incontinencia por estrés), trastornos
neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia,
hipertensión, migraña, dolores de cabeza, dolores de cabeza en
racimo, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo un ser
humano), trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno
de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado a la edad,
anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención
debido a afecciones médicas genéricas, trastorno de déficit de
atención con hiperactividad, perturbación del comportamiento
(incluyendo agitación en condiciones asociadas a una cognición
reducida (por ejemplo demencia, retardo mental o delirio)),
trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica,
trastorno de conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico,
fibromialgia y otros trastornos somatofórmicos, trastorno de
ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un trastorno de
intoxicación, trastorno de movimiento (por ejemplo enfermedad de
Huntington o discinesia tardía), trastorno negativista desafiante,
neuropatía periférica, trastorno de estrés postraumático, trastorno
disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de breve
y larga duración, trastorno psicótico debido a afección médica,
trastorno psicótico no especificado), trastorno del ánimo (trastorno
depresivo mayor o bipolar con rasgos psicóticos), trastorno afectivo
estacional, un trastorno del sueño, un trastorno de desarrollo
específico, trastorno de agitación, síndrome de tolerancia de la
inhibición de la recaptación selectiva de serotonina (ISRS) o un
trastorno de tic (por ejemplo síndrome de Tourette).
Se utilizan las siguientes definiciones, a menos
que se describa otra cosa: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo.
Alquilo, alcoxi, etc. designan tanto grupos lineales como
ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como
"propilo" comprende sólo el radical de cadena lineal,
designándose específicamente el isómero de cadena ramificada tal
como "isopropilo". Cuando el alquilo puede estar parcialmente
insaturado, la cadena alquilo puede comprender uno o más (por
ejemplo 1, 2, 3 ó 4) dobles o triples enlaces en la cadena.
Arilo designa un radical fenilo o un radical
carbocíclico bicíclico ortocondensado que tiene de aproximadamente
nueve a diez átomos de anillo, en el que al menos un anillo es
aromático. Heteroarilo designa un radical de un anillo aromático
monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo constituidos
por carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados cada uno del
grupo constituido por oxígeno no peróxido, azufre y N(X), en
la que X está ausente o es H, O, alquilo C_{1-4},
fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico
ortocondensado de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo
derivado del mismo, particularmente un derivado benzo o uno derivado
condensando un dirradical propileno, trimetileno o tetrametileno con
el mismo.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden
existir y aislarse en formas ópticamente activa y racémica. Algunos
compuestos pueden exhibir polimorfismo. Ha de entenderse que la
presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente
activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o mezcla de las
mismas, de un compuesto de la invención que posee las propiedades
útiles descritas en la presente memoria, siendo bien conocido en la
técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo
mediante resolución de la forma racémica por técnicas de
recristalización, mediante síntesis de materiales de partida
ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación
cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo
determinar la actividad de la 5-HT utilizando los
ensayos estándar que son bien conocidos en la técnica.
El contenido de átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que
designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto,
concretamente el prefijo C_{i-j} indica un resto
desde el número entero "i" hasta el número entero "j" de
átomos de carbono inclusive. Por tanto, por ejemplo, alquilo
C_{1-7} designa alquilo de uno a siete átomos de
carbono inclusive.
Los compuestos de la presente invención se
nombran generalmente según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
Pueden utilizarse abreviaturas que son bien conocidas por un experto
en la técnica (por ejemplo "Ph" para fenilo, "Me" para
metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "ta"
para temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos enumerados a
continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son sólo
ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores
dentro de intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
Específicamente, alquilo
C_{1-7} puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo,
3-pentilo, hexilo o heptilo; alcoxi C_{1-7}puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, 1-metilhexiloxi o heptiloxi; alcanoílo C_{1-7} puede ser acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, 4-metilpentanoílo, hexanoílo o heptanoílo; alcoxi C_{1-7}-carbonilo puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo o heptiloxicarbonilo; alcanoil C_{1-7}-oxi puede ser acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi o heptanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazoílo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
3-pentilo, hexilo o heptilo; alcoxi C_{1-7}puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, 1-metilhexiloxi o heptiloxi; alcanoílo C_{1-7} puede ser acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, 4-metilpentanoílo, hexanoílo o heptanoílo; alcoxi C_{1-7}-carbonilo puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo o heptiloxicarbonilo; alcanoil C_{1-7}-oxi puede ser acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi o heptanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazoílo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
Es un valor específico para R_{t} hidroxi,
nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{e} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo o alcanoil
C_{1-7}-oxi con arilo, ariloxi,
heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}R_{e},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o
-C(=O)NR_{a}R_{b}.
Es un valor específico para R_{1} hidroxi,
nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{c} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo
C_{1-7} o alcoxi C_{1-7} de
R_{1} con arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi,
nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -C(=O)NR_{a}R_{b}.
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -C(=O)NR_{a}R_{b}.
Es un valor específico para R_{1} hidroxi,
nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{c} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo
C_{1-7} con arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}R_{e},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o
-C(=O)NR_{a}R_{b}.
Es un valor específico para R_{1} hidroxi,
nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{e} o
-C(=O)NR_{a}R_{b}.
Es un valor específico para R_{1}
independientemente alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}, trifluorometilo o halo.
Es un valor específico para R_{2}
hidrógeno.
Es un valor específico para R_{2} alquilo
C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4},
arilcarbonilo, arilalquilo C_{1-2}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, arilsulfonilo o arilmetoxicarbonilo, estando
opcionalmente sustituido cualquier arilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionado de alquilo C_{1-4}
y trifluorometilo.
Es un valor específico para R_{2} metilo,
etilo, propilo, isopropilo, acetilo, terc-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, bencilo o para-toluenosulfonilo.
Es un valor específico para n 1, 2 ó 3.
Es un valor específico para n 0.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula (I) en la que n es 0. Resultará evidente para
un experto en la técnica que cuando n es 0 el anillo benzo en la
fórmula (I) está sustituido con hidrógenos.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
saturada o parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que
comprende uno o más átomos de carbono y que comprende opcionalmente
un oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo
(S(O)_{2}-) o NR_{f} en la cadena; estando
opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono con oxo (=O),
tioxo (=S), -NR_{q}R_{r}, -S(O)_{p}R_{s} o
-OR_{t}, o con uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
saturada o parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que
comprende uno o más átomos de carbono y que comprende opcionalmente
un oxi (-O)-, tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo
(S(O)_{2}-) o NR_{f} en la cadena; estando
opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono con oxo (=O),
tioxo (=S), -NR_{q}R_{r}, -S(O)_{p}R_{s} o
-OR_{t}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
saturada o parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que
comprende uno o más átomos de carbono y que comprende opcionalmente
un oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo
(S(O)_{2}-) o NR_{f} en la cadena; estando
opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7};
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más átomos de carbono y que
comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-),
sulfonilo (S(O)_{2}-) o NR_{f} en la cadena;
estando opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono con oxo
(=O), hidroxi o o alcoxi C_{1-7}, o con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}; y estando opcionalmente sustituida la
cadena en dos átomos adyacentes con una cadena alquileno de 2, 3 ó 4
miembros que forma un anillo que está condensado con el anillo que
comprende X e Y.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más átomos de carbono y que
comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-),
sulfonilo (S(O)_{2}-) o NR_{f} en la cadena;
estando opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono con oxo
(=O), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi o alcoxi
C_{1-7}, o con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}; y estando opcionalmente sustituida la
cadena en dos átomos adyacentes con una cadena alquileno de 2, 3 ó 4
miembros que forma un anillo que está condensado con el anillo que
comprende
\hbox{X e Y.}
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
carbonada de 2, 3 ó 4 miembros, estando opcionalmente sustituida la
cadena en cada carbono con oxo (=O), hidroxi o alcoxi
C_{1-7}, o con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
carbonada de 2, 3 ó 4 miembros, estando opcionalmente sustituida la
cadena en cada carbono con oxo (=O), hidroxi, ariloxi,
heteroariloxi, o alcoxi C_{1-7}, o con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X e Y son conjuntamente una cadena
carbonada de 2 ó 3 miembros opcionalmente sustituida en cada carbono
con oxo o hidroxi, o con uno o dos alquilo
C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que X es -O-, -S- o
-C(R_{g})(R_{h})-, en la que R_{g} y R_{h} son cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} o ariloxialquilo
C_{1-7}, o R_{g} y R_{h} son conjuntamente
oxo.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula I en la que Y es -C(R_{g})(R_{h})-,
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-,
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-,
-C(R_{g})(R_{h})C(=O)-,
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})C(=O)-,
-C(=O)C(R_{g})(R_{h})- o
-C(=O)C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-, y cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
-C(=O)C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-, y cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X es -O-, -S- o -C(R_{g})(R_{h})-;
e Y es -C(R_{g})(R_{h})C(=O)- o
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-, en
los que cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X es -O- o -S-; e Y es
-C(R_{g})(R_{h})C(=O)-,
-C(=O)C(R_{g})(R_{h})- o
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-, en
los que cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})OC(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})OC(=O)-, -OCH(R_{g})C(=O)-, o -OCH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo C_{1-7} o ariloxialquilo C_{1-4}.
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})OC(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})OC(=O)-, -OCH(R_{g})C(=O)-, o -OCH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo C_{1-7} o ariloxialquilo C_{1-4}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH_{2}-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCH(R_{g})CH_{2}-, -CH(R_{g})CH=CHCH_{2}-,
-O-CH_{2}CH_{2}-, -O-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-,
-S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -CH_{2}C-(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}C
(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}OC(=O)-, -OCH_{2}C(=O)-, o -OCH_{2}CH_{2}C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente -NR_{q}R_{r}, -S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}.
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCH(R_{g})CH_{2}-, -CH(R_{g})CH=CHCH_{2}-,
-O-CH_{2}CH_{2}-, -O-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-,
-S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -CH_{2}C-(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}C
(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}OC(=O)-, -OCH_{2}C(=O)-, o -OCH_{2}CH_{2}C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente -NR_{q}R_{r}, -S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})OC(=O)-, -OCH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-, -CH(R_{g})OC(=O)-, -OCH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7} o, junto con un R_{g} en un átomo de carbono adyacente forma un anillo carbocíclico condensado de 4, 5 ó 6 miembros.
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-, -CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7} o, junto con un R_{g} en un átomo de carbono adyacente forma un anillo carbocíclico condensado de 4, 5 ó 6 miembros.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-O-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S-CH(R_{g})CH(R_{g})-; en
los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo o arilalquilo
C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})H-, -CH_{2}C(CH_{3})HCH_{2}-, -C(CH_{3})HCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})H-, -C(CH_{3})HC(CH_{3})H-, -CH(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-C(CH_{3})HCH_{2}- o -S-CH_{2}CH_{2}-.
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})H-, -CH_{2}C(CH_{3})HCH_{2}-, -C(CH_{3})HCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})H-, -C(CH_{3})HC(CH_{3})H-, -CH(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-C(CH_{3})HCH_{2}- o -S-CH_{2}CH_{2}-.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)- o -OCH_{2}C(=O)-.
CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)- o -OCH_{2}C(=O)-.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula (I) en la que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH_{2}-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}- o
-O-CH_{2}CH_{2}-, en los que cada R_{8} es
independientemente -NR_{q}R_{r},
-S(O)_{p}R_{s}, -OR_{t}, alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} o ariloxialquilo
C_{1-7}.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos de fórmula (I) en la que X e Y son conjuntamente
-C(=O)CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)-, -C(=S)CH_{2}-,
-CH_{2}(=S)-, -C(=O)CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}C(=O)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-,
-C(=S)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=S)CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}C(=S)-.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que n es 1 y R_{1} es alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} o
halo.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que n es 1 y R_{1} es metilo, metoxi, cloro o
fluoro.
Es un grupo específico de compuestos los
compuestos en los que X e Y son conjuntamente una cadena saturada o
parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más
átomos de carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio
(-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-) o
NR_{f} en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en
cada carbono con oxo (=O), hidroxi o alcoxi
C_{1-7}, o con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}; o estando opcionalmente sustituida la
cadena en un carbono con un anillo espirocíclico carbonado de 4, 5 ó
6 miembros; o estando opcionalmente sustituida la cadena en dos
átomos adyacentes con una cadena alquileno de 2, 3 ó 4 miembros (por
ejemplo -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) formando un anillo que se
condensa con el anillo que comprende X e Y.
Cuando X e Y conjuntamente, o R_{1}, es un
grupo "parcialmente insaturado", dicho grupo puede comprender
uno o más (por ejemplo 1 ó 2) dobles o triples enlaces
carbono-carbono. Por ejemplo, cuando R_{1} es un
alquilo C_{1-7} parcialmente insaturado, puede ser
vinilo, alilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1,3-butadienilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
4-pentenilo, 1-hexenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo, 2,4-hexadienilo,
5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 5-hexen-1-inilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 3-hexen-5-inilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo.
5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 5-hexen-1-inilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 3-hexen-5-inilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo.
Específicamente, la invención proporciona también
un procedimiento para tratar o prevenir ansiedad, obesidad,
depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con el estrés
(por ejemplo trastorno de ansiedad generalizada), trastorno de
pánico, una fobia, trastorno obsesivo-compulsivo,
síndrome del estrés postraumático, depresión del sistema inmune, un
problema con el sistema gastrointestinal o cardiovascular inducido
por el estrés o disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo un ser
humano), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, al mamífero.
Específicamente, la invención proporciona también
un procedimiento de tratamiento o prevención de ansiedad, obesidad,
depresión o un trastorno relacionado con el estrés, que comprende
administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano) necesitado de
dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Específicamente, la invención proporciona también
el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar o
prevenir ansiedad, obesidad, depresión, esquizofrenia, una
enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo trastorno de
ansiedad generalizada), trastorno de pánico, una fobia, trastorno
obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés
postraumático, depresión del sistema inmune, un problema con el
sistema gastrointestinal o cardiovascular inducido por el estrés, o
disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo un ser humano).
Específicamente, la invención proporciona también
el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar o
prevenir ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada
con el estrés en un mamífero (por ejemplo un ser humano).
La invención proporciona también procedimientos e
intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (I). Por
ejemplo, es un intermedio útil para preparar un compuesto de fórmula
(I) en la que R_{2} es hidrógeno el correspondiente compuesto de
fórmula (I) en la que R_{2} es un grupo protector adecuado. Por
tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{2} es un grupo protector adecuado, y en la que R_{1}, X,
Y y n tienen cualquiera de los valores, valores específicos o
valores preferidos definidos en la presente memoria. Los grupos
protectores de amina adecuados, así como los procedimientos para su
preparación y retirada, son bien conocidos en la técnica, por
ejemplo véase Greene, T.W.; Wutz, P.G.M., "Protecting Groups in
Organic Synthesis", 3ª edición, 1999; Nueva York, John Wiley
& Sons, Inc. Los grupos protectores preferidos incluyen
benciloxicarbonilo (CBZ) y benzoílo.
Esta invención proporciona también compuestos
intermedios de fórmulas 3, 9, 10, 11, 13, 15 y 17-20
como se muestra en las Figuras 1-6, en las que
R_{2} es un grupo protector.
La invención proporciona también sales
intermedias que son útiles para preparar o purificar compuestos de
fórmula (I). Los procedimientos adecuados para preparar sales son
conocidos en la técnica y se dan a conocer en la presente memoria.
Por ejemplo, se muestra la preparación de una sal oxalato en el
ejemplo 41. Como resultará evidente para un experto en la técnica,
dichas sales pueden convertirse en la correspondiente base libre o
en otra sal utilizando procedimientos conocidos.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la
que R_{2} es alquilo C_{1-4}, alcanoílo
C_{1-4}, arilcarbonilo, arilalquilo
C_{1-2}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, arilsulfonilo o arilmetoxicarbonilo, en los que
cualquier arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-4} y trifluorometilo, son particularmente
útiles como intermedios para preparar los correspondientes
compuestos de fórmula I en la que R_{2} es hidrógeno. Los
compuestos preferidos de fórmula I que son útiles para preparar
compuestos de fórmula I en la que R_{2} es hidrógeno son
compuestos en los que R_{2} es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo o
para-toluenosulfonilo.
La invención proporciona también un procedimiento
para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{2} es
hidrógeno, que comprende desproteger un correspondiente compuesto de
fórmula (I) en la que R_{2} es un grupo protector de nitrógeno
adecuado.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
generalmente utilizando los esquemas sintéticos ilustrados en las
Figuras 1-6. Los materiales de partida pueden
prepararse mediante procedimientos descritos en estos esquemas o
mediante procedimientos que serían bien conocidos por un experto en
química orgánica. Las variables utilizadas en los esquemas son como
se definen a continuación o en las reivindicaciones.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
mediante las reacciones descritas en la Figura 1. La etapa 1 implica
la formación de compuestos N-nitroso intermedios
mediante tratamiento con nitrito de isoamilo u otras condiciones de
N-nitrosación catalizadas por ácido estándar. Los
compuestos N-nitroso resultantes se reducen
directamente a sus correspondientes hidrazinas (2) mediante
tratamiento con hidruro de litio y aluminio en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano. En la etapa 2, se condensan las
hidrazinas (2) mediante catálisis ácida con
1-benzoilhidroazepina, que está disponible mediante
el procedimiento descrito en J. Org. Chem., vol. 33, pág.
3187-3195 (1968), o con
4-oxo-1-azepancarboxilato
de bencilo, cuya síntesis se describe en la sección experimental. La
ciclación de Fischer/indol de las hidrazinas brutas proporciona los
azepinoindoles (3) deseados. La ciclación de Fischer/indol puede
efectuarse con una serie de ácidos tales como ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico acuoso, ácido
sulfúrico acuoso o ácido polifosfórico. La etapa 3 se efectúa
mediante hidrogenolisis catalítica cuando R_{2} es bencilo o
benciloxicarbonilo, o mediante hidrólisis catalizada por base en un
disolvente adecuado tal como etilenglicol cuando R_{2} es
benzoílo. Los azepinoindoles 4 (en los que R_{2} es hidrógeno)
pueden aislarse convenientemente en forma de sus sales
clorhidrato.
Resultará evidente para los expertos en la
técnica que muchas de las aminas necesarias (1) están comercialmente
disponibles o son conocidas en la bibliografía. Las
3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilaminas
necesarias para los ejemplos 1-13 son compuestos
conocidos. Las indolinas necesarias para la síntesis de los ejemplos
14-18 están comercialmente disponibles o se preparan
fácilmente a partir de indoles conocidos siguiendo el procedimiento
descrito en Synthesis, pág. 859-860 (1977).
Para las benzomorfolinas y benzotiomorfolinas necesarias para los
ejemplos 19-25, se siguió la ruta sintética mostrada
en la Figura 2. Se alquilaron los nitrofenoles 5 con derivados de
bromoacetato de etilo, proporcionando 6. Se reduce después el resto
nitro con Pd/C en presencia de hidrógeno en un disolvente adecuado
tal como etanol. La ciclación in situ proporciona la amida 7,
que se reduce después con borano proporcionando las aminas
necesarias 8.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
también mediante las reacciones descritas en la Figura 3. Los
azapinoindoles 9 son conocidos en la bibliografía (J. Med.
Chem., 1968, 11, 101-106) y pueden
participar en una adición conjugada de Michael con acrilato de
etilo, o un derivado del mismo, en presencia de una base adecuada
tal como carbonato de cesio. La hidrólisis catalizada por base de
los ésteres 10 proporciona ácidos brutos que experimentan después
una acilación de Friedel-Crafts intramolecular en
medio ácido (por ejemplo ácido polifosfórico o reactivo de Eaton).
Cuando R_{2} es benzoílo, pueden obtenerse los azepinoindoles 12
mediante hidrólisis catalizada por base en
tetrahidrofurano/metanol.
Las arilcetonas 11 pueden utilizarse como
intermedios en la síntesis de compuestos adicionales de fórmula I
como se muestra en la Figura 4. El resto cetona se reduce con
borohidruro de sodio, proporcionando los alcoholes 13. Cuando
R_{2} es benzoílo, la hidrólisis catalizada por base de los
alcoholes 13 proporciona los azepinoindoles 14. Como alternativa,
pueden utilizarse también los alcoholes 13 como intermedios en la
síntesis de compuestos adicionales de fórmula I como se muestra en
la Figura 5. Los alcoholes 13 pueden alquilarse con un haluro de
alquilo en presencia de hidruro de sodio o con fenoles mediante las
condiciones de reacción de Mitsunobu. El uso de tioles o aminas en
la reacción de Mitsunobu puede proporcionar derivados adicionales.
La retirada de R_{2} proporciona azepinoindoles 16.
Los azepinoindoles 9 pueden utilizarse también
para preparar compuestos de fórmula I como se muestra en la Figura
6. La alquilación de 9 con
2-bromometil-1,3-dioxolano,
o un derivado del mismo, proporciona compuestos 17. La retirada
catalizada con ácido del grupo acetal conduce a un aldehído que
puede reaccionar con yoduro de trimetilsulfoxonio e hidruro de
sodio, proporcionando los epóxidos 18. El uso de un ácido de Lewis
tal como dietileterato de trifluoruro de boro conduciría a los
alcoholes 19. Estos alcoholes podrían tratarse como anteriormente,
proporcionando los azepinoindoles 20 y 21.
En casos en que los compuestos sean
suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácido o base
no tóxicas estables, la administración de los compuestos en forma de
sales puede ser apropiada. Son ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables sales de adición de ácido formadas con ácidos que forman
un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo tosilato,
metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato,
benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato y \alpha-glicerofosfato. Pueden formarse también sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
\alpha-cetoglutarato y \alpha-glicerofosfato. Pueden formarse también sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente
aceptables utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto
suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado,
proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. Pueden
prepararse también sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio,
potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de
ácidos carboxílicos.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse convenientemente en una composición farmacéutica que
contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante
procedimientos y contienen excipientes que son bien conocidos en la
técnica. Es un compendio generalmente reconocido de dichos
procedimientos e ingredientes "Remington's Pharmaceutical
Sciences" de E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15ª ed. 1975). Los
compuestos y composiciones de la presente invención pueden
administrarse por vía parenteral (por ejemplo por inyección
intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral o
rectal.
Para administración terapéutica oral, el
compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y
utilizarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales,
trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y
similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al
menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las
composiciones y preparaciones puede por supuesto variar, y puede
estar convenientemente entre aproximadamente un 2 a aproximadamente
un 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La
cantidad de compuesto activo en dichas composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtenga un nivel de
dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares pueden contener también lo siguiente: aglutinantes tales
como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede
añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa
o aspartamo o un agente aromatizante tal como menta piperita, aceite
de pirola o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación
unitaria es una cápsula puede contener, además de los materiales del
tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite vegetal o un
polietilenglicol. Pueden estar presentes diversos otros materiales
en forma de recubrimientos o para modificar de otro modo la forma
física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los
comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina,
cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede
contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente
edulcorante, metil- y propilparabenos de como conservantes, un tinte
y un aroma tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto,
cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de
dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y
sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el
compuesto activo puede incorporarse a preparaciones y dispositivos
de liberación sostenida.
Los compuestos o composiciones pueden
administrarse también por vía intravenosa o intraperitoneal mediante
infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus
sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclada con un
tensioactivo no tóxico. Las dispersiones pueden prepararse también
en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de
los mismos y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento
y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el
crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas
para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones
acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente
activo que están adaptados para la preparación extemporánea de
soluciones o dispersiones inyectables estériles, opcionalmente
encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de
dosificación última debe ser estéril, fluida y estable en las
condiciones de fabricación y almacenamiento. El excipiente líquido o
vehículo puede ser un medio disolvente o de dispersión líquida que
comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo
glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares),
aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas
adecuadas de los mismos. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por
ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de
dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la
acción de microorganismos puede proporcionarse por diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol,
fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será
preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares,
tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de
composiciones inyectables puede proporcionarse mediante el uso en
las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden
prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria
en el disolvente apropiado con diversos otros ingredientes
enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de
esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para
la preparación de soluciones inyectables estériles, los
procedimientos preferidos de preparación son las técnicas de secado
a vacío y liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente
activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las
soluciones anteriormente esterilizadas por filtración.
Para administración tópica, los presentes
compuestos pueden aplicarse en forma pura, concretamente cuando son
líquidos. Sin embargo, será generalmente deseable administrarlos a
la piel en forma de composiciones o formulaciones, en combinación
con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un
sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos
finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa
microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos
útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas
agua-alcohol/glicol, en las que los presentes
compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces,
opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden
añadirse coadyuvantes tales como fragancias y agentes
antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un
uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse
con almohadillas absorbentes, utilizarse para impregnar vendajes u
otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada utilizando
pulverizadores de tipo bomba o aerosol. Pueden emplearse también
espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y
ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o
materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar
pastas, geles, ungüentos, jabones y similares extendibles, para
aplicación directamente a la piel del usuario.
Pueden determinarse las dosificaciones útiles de
los compuestos de fórmula I comparando su actividad in vitro
y actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos
para la extrapolación de las dosificaciones eficaces en ratones y
otros animales a seres humanos son conocidos en la técnica; véase
por ejemplo la patente de EE.UU. nº 4.938.949.
El compuesto se administra convenientemente en
una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de
aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg, convenientemente
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg, lo más
convenientemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de
ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis
deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o en
forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por
ejemplo, de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis
misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de
administraciones discretas libremente separadas.
Las composiciones pueden administrarse
convenientemente por vía oral, sublingual, transdérmica o parenteral
a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 150
mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50
mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de mamífero.
Para administración parenteral, los compuestos se
presentan en solución acuosa a una concentración de aproximadamente
un 0,1 a aproximadamente un 10%, más preferiblemente de
aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 7%. La solución puede
contener otros ingredientes tales como emulsionantes, antioxidantes
o tampones.
El régimen exacto de administración de los
compuestos y composiciones dados a conocer en la presente memoria
dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto individual
que se está tratando, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del
criterio del médico que atiende.
Puede determinarse también la capacidad de un
compuesto de la invención de actuar como agonista o antagonista de
receptor de 5-HT utilizando ensayos in vitro
e in vivo que son conocidos en la técnica. La invención
proporciona compuestos de fórmula I que actúan como agonistas o
antagonistas de uno o más subtipos de receptor de
5-HT. Los compuestos ejemplificados en la presente
memoria son ligandos de 5-HT que desplazan
típicamente >50% de un ligando de ensayo radiomarcado de uno o
más subtipos de receptor de 5-HT a una concentración
1 M. Los procedimientos utilizados para ensayar dicho desplazamiento
son bien conocidos y estarán fácilmente disponibles para el experto
en la técnica.
Preparación
1
Se cargó un matraz seco de tres bocas de 500 ml
con
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de bencilo (35,08 g, 150 mmol). Se disolvió en 130 ml de Et_{2}O
y se enfrió a -45ºC. Se añadieron simultáneamente diazoacetato de
etilo (20,5 ml, 195 mmol) y etiléter de trifluoruro de boro (19,4
ml, 158 mmol) mediante bomba de jeringa durante 45 minutos. Se
mantuvo la temperatura por debajo de -25ºC. Se agitó la reacción
durante 30 minutos más, y después se inactivó con NaHCO_{3}
saturado. Se retiró el baño de hielo. Se diluyó la reacción con
AcOEt (250 ml) y H_{2}O (150 ml). Se separaron las fases, y se
secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Se concentró a presión
reducida hasta un aceite naranja. Se purificó el producto mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40% de AcOEt/hexano),
proporcionando el producto en forma de un aceite amarillo pálido
(42,1 g, 88%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,39-7,31, 5,15-5,12,
4,42-4,17, 3,96-3,83,
3,75-3,70, 3,65, 3,54-3,37,
2,08-2,03, 1,29-1,24; IR (líq) 1743,
1702, 1476, 1455, 1443, 1425, 1371, 1318, 1295, 1238, 1213, 1178,
1098, 1068, 1028 cm^{-1}.
Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(24,6 g, 375 mmol) en H_{2}O (400 ml) a una solución de
5-oxo-1,4-azepandicarboxilato
de 1-bencilo 4-etilo (40,0 g, 125
mmol) en etanol (400 ml). Se calentó a reflujo la mezcla resultante
durante 2,5 horas. Se enfrió después la reacción a ta, se retiró el
etanol a presión reducida y se diluyó con 200 ml de salmuera y 300
ml de acetato de etilo. Se separaron las fases y se extrajo la fase
acuosa con acetato de etilo
(2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un aceite naranja a vacío. Se aisló el producto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40% de AcOEt/hexano), proporcionando un aceite transparente incoloro (22,6 g, 73%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,30, 5,12, 3,65-3,63, 2,68-2,60, 1,81-1,78; IR (liq.) 1698, 1475, 1454, 1442, 1423, 1331, 1320, 1295, 1270, 1241, 1191, 1165, 1091, 900, 699 cm^{-1}.
(2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un aceite naranja a vacío. Se aisló el producto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40% de AcOEt/hexano), proporcionando un aceite transparente incoloro (22,6 g, 73%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,30, 5,12, 3,65-3,63, 2,68-2,60, 1,81-1,78; IR (liq.) 1698, 1475, 1454, 1442, 1423, 1331, 1320, 1295, 1270, 1241, 1191, 1165, 1091, 900, 699 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se dejó agitar durante 1 hora una reacción sin
disolvente entre 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (3,71
g, 27,9 mmol) y nitrito de isoamilo (8,72 g, 74,4 mmol). Se retiró
el nitrito de isoamilo residual a presión reducida y se recogió el
intermedio N-nitroso en tetrahidrofurano (20 ml). Se
añadió esta solución gota a gota a una solución a reflujo de hidruro
de litio y aluminio en tetrahidrofurano (55 ml, 1 M, 55,0 mmol). Una
hora después de completar la adición, se enfrió la reacción a 0ºC y
se inactivó. Se filtró la reacción, se concentró a presión reducida
y se extrajo con éter. Se lavó la solución de éter con agua,
salmuera y se secó sobre carbonato de potasio anhidro. Se retuvo el
aceite marrón resultante (4,11 g) en forma de la sal clorhidrato y
se recristalizó con metanol/acetato de etilo/hexanos, proporcionando
el compuesto del título (pf. 186-189ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,55, 7,31, 7,10,
6,98, 6,87, 3,59, 2,74, 2,05; IR (deriva) 3053, 2956, 2940, 2868,
2841, 2835, 2724, 2667, 1603, 1586, 1580, 1567, 1545, 1499, 747
cm^{-1}.
Etapa
2
Se dejó calentar a reflujo durante 2,5 horas una
solución de
3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilamina
(2,97 g, 20,1 mmol),
4-oxo-1-azepanocarboxilato
de bencilo (4,96 g, 20,1 mmol) y ácido acético glacial (0,2 ml) en
etanol (200 ml). Se enfrió después la reacción y se evaporó a vacío.
Se purificó el producto hidrazona mediante cromatografía
ultrarrápida (90 g de SiO_{2}, 1% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando
4-[3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilimino]-1-azepanocarboxilato
de bencilo (7,55 g) en forma de un aceite. Se añadió ácido
trifluoroacético (6,22 g, 53,96 mmol) a una solución de
4-[3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilimino]-1-azepanocarboxilato
de bencilo (6,79 g, 17,99 mmol) en etanol (200 ml). Se calentó la
reacción y se dejó agitar a reflujo durante 2,5 horas, en cuyo
momento se enfrió a ta, se evaporó y se extrajo con diclorometano.
Se lavó este extracto con agua, salmuera, se secó con sulfato de
sodio anhidro y se evaporó a presión reducida. La cristalización con
acetato de etilo/hexanos proporcionó 2,93 g del compuesto del título
(pf. 131-133ºC). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,38, 7,29, 7,00, 6,86, 5,19, 3,98, 3,78,
2,97, 2,24; IR (deriva) 2947, 1699, 1473, 1420, 1358, 1260, 1250,
1235, 1216, 1101, 997, 764, 757, 746, 703 cm^{-1}.
Etapa
3
Se hidrogenó a 276 kPa durante 1,5 horas una
mezcla de
5,6,8,9,10,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo (2,42 g, 6,71 mmol) y 10% de Pd/C (0,15 g) en etanol (110
ml). Se filtró la mezcla a través de Celite, se aclaró con metanol,
diclorometano y se evaporó. Se añade ácido clorhídrico metanólico y
se evapora. Se recristaliza el producto resultante con
metanol/acetato de etilo, proporcionando 1,40 g (80%) del compuesto
del título (pf. 261-263ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,25, 6,95, 6,84,
4,08, 3,48, 3,32, 3,28, 3,20, 2,95, 2,22; IR (deriva) 2939, 2894,
2880, 2863, 2832, 2806, 2759, 2743, 2687, 2669, 2645, 2445, 1332,
1253, 743 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1,
haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
se obtuvo el compuesto del título (pf. 268-270ºC).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
9,6, 6,99, 6,61, 3,98, 3,30, 3,16, 3,03, 2,81, 2,32, 2,08; IR
(deriva) 2965, 2949, 2934, 2902, 2880, 2850, 2823, 2791, 2769, 2695,
2438, 1458, 1251, 839 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1,
haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
se obtuvo el compuesto del título (pf 277-279ºC).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
9,27, 6,65, 6,32, 3,96, 3,77, 3,29, 3,15, 2,78, 2,05; IR (deriva)
2968, 2953, 2935, 2889, 2832, 2803, 2780, 2765, 2744, 2713, 1594,
1509, 1247, 1152, 781 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1,
haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
se obtuvo el compuesto del título (pf. 273-276ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 6,94, 6,64, 4,07,
3,50, 3,44, 3,32, 3,28, 3,15, 2,94, 2,22; IR (deriva) 2957, 2926,
2894, 2843, 2814, 2799, 2742, 2708, 2665, 2561, 2545, 2440, 1496,
1419, 1129 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1,
haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
se obtiene el compuesto del título (pf. 214-217ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,61, 7,25, 6,93,
6,84, 4,62, 3,32, 3,11, 2,87, 2,12, 2,01, 1,20; IR (deriva) 2968,
2933, 2893, 2814, 2742, 2711, 2669, 2560, 2437, 1463, 1415, 1377,
1335, 1324, 742 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1,
haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
se obtuvo el compuesto del título (pf. 273-274ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,10, 7,27, 7,02,
6,88, 4,07, 3,51, 3,37, 3,31, 3,00, 2,65, 2,37, 1,20; IR (deriva)
2956, 2923, 2899, 2867, 2831, 2800, 2766, 2686, 2670, 2562, 2448,
1454, 1428, 1257, 740 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1,
haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
4-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
se obtuvo el compuesto del título (pf. 260-263ºC).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
9,79, 7,22, 6,92, 6,85, 4,10, 4,00, 3,28, 3,20, 3,08, 2,15, 1,80,
1,30; IR (deriva) 2959, 2939, 2891, 2873, 2860, 2811, 2800, 2739,
2709, 2662, 2647, 2553, 2542, 2437, 734 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 5,
haciendo variaciones no criticas, se realizó una HPLC quiral
preparativa después de la etapa dos en un sistema de HPLC
preparativa con reciclado de bucle cerrado EM ST 140R (EM
Separations Technology). La columna utilizada fue una columna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm a 30ºC. La fase móvil fue 5% de
isopropanol/95% de heptano a un caudal de 75 ml/min. Se controló la
recogida de picos mediante detección UV a 285 nm. Siguiendo la etapa
tres, se obtuvo el compuesto del título (pf.
196-199ºC).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 5,
haciendo variaciones no críticas, se realizó una HPLC quiral
preparativa después de la etapa dos en un sistema de HPLC
preparativa con reciclado de bucle cerrado EM ST 140R (EM
Separations Technology). La columna utilizada fue una columna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm a 30ºC. La fase móvil fue 5% de
isopropanol/95% de heptano a un caudal de 75 ml/min. Se controló la
recogida de picos mediante detección UV a 285 nm. Siguiendo la etapa
tres, se obtuvo el compuesto del título (pf.
196-199ºC); [\alpha]^{25}_{D}= -27º (c=
0,88, DMSO).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 6,
haciendo variaciones no críticas, se realizó una HPLC quiral
preparativa después de la etapa dos en un sistema de HPLC
preparativa con reciclado de bucle cerrado EM ST 140R (EM
Separations Technology). La columna utilizada fue una columna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm a 30ºC. La fase móvil fue 5% de
isopropanol/95% de heptano a un caudal de 75 ml/min. Se controló la
recogida de picos mediante detección UV a 285 nm. Siguiendo la etapa
tres, se obtuvo el compuesto del título (pf
259-262ºC); [\alpha]^{25}_{D}= +20º (c=
0,28, DMSO).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 6,
haciendo variaciones no críticas, se realizó una HPLC quiral
preparativa después de la etapa dos en un sistema de HPLC
preparativa con reciclado de bucle cerrado EM ST 140R (EM
Separations Technology). La columna utilizada fue una columna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm a 30ºC. La fase móvil fue 5% de
isopropanol/95% de heptano a un caudal de 75 ml/min. Se controló la
recogida de picos mediante detección UV a 285 nm. Siguiendo la etapa
tres, se obtuvo el compuesto del título (pf.
259-262ºC); [\alpha]^{25}_{D}= -21º (c=
0,43, DMSO).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 7,
haciendo variaciones no críticas, se realizó una HPLC quiral
preparativa después de la etapa dos en un sistema de HPLC
preparativa con reciclado de bucle cerrado EM ST 140R (EM
Separations Technology). La columna utilizada fue una columna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm a 30ºC. La fase móvil fue 5% de
isopropanol/95% de heptano a un caudal de 75 ml/min. Se controló la
recogida de picos mediante detección UV a 285 nm. Siguiendo la etapa
tres, se obtuvo el compuesto del título (pf.
261-263ºC); [\alpha]^{25}_{D}= +39º (c=
0,41, cloroformo).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 7,
haciendo variaciones no críticas, se realizó una HPLC quiral
preparativa después de la etapa dos en un sistema de HPLC
preparativa con reciclado de bucle cerrado EM ST 140R (EM
Separations Technology). La columna utilizada fue una columna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm a 30ºC. La fase móvil fue 5% de
isopropanol/95% de heptano a un caudal de 75 ml/min. Se controló la
recogida de picos mediante detección UV a 285 nm. Siguiendo la etapa
tres, se obtuvo el compuesto del título (pf.
261-263ºC); [\alpha]^{25}_{D}= -39º (c=
0,51, cloroformo).
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 1, partiendo de indolina y utilizando
1-benzoilhexahidroazepina como cetona en la etapa 4,
se obtuvo
5,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9-il(fenil)metanona
(pf. 130-133ºC). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,42, 7,08, 6,94, 6,85, 4,28, 4,00, 3,76,
3,63, 3,15, 2,88; EM (IEP+) para C_{21}H_{20}N_{2}O H
m/z 240,1 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Se calentó en atmósfera de N_{2} a 170ºC
durante 3 h una mezcla de
4,5,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9-il(fenil)metanona
(1,0 g, 3,2 mmol) e hidróxido de potasio (0,89 g, 15,8 mmol) en
etilenglicol (10 ml). Se enfrió la reacción a ta, se vertió en agua
(50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 ml). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
carbonato de potasio anhidro y se concentraron a vacío. Se retuvo el
residuo en forma de su sal HCl mediante tratamiento de una solución
del producto en metanol con HCl en éter. Se recristaliza el
precipitado resultante con metanol y acetato de etilo,
proporcionando el producto deseado (0,4 g) (pf.
249-250ºC). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,16, 6,93, 6,82, 4,38, 3,74, 3,08, 2,94; IR (deriva) 2925,
2916, 2885, 2847, 2805, 1510, 1462, 1409, 1350, 1336, 1306, 1279,
767, 758, 746 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 14, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
5-fluoroindolina, se obtuvo el compuesto del título
(pf. 250-252ºC). ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 6,68, 6,43, 4,15, 3,47, 2,88, 2,76; IR
(deriva) 2930, 2911, 1661, 1507, 1412, 1354, 1261, 1171, 1112, 938,
857, 848, 839, 708, 688 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 14, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
5-metoxindolina, se obtuvo el compuesto del título
(pf. 269-271ºC). ^{1}H-RMN
CD_{3}OD) \delta 6,70, 6,57, 4,44, 3,80, 3,72, 3,45, 3,23, 3,16;
IR (deriva) 2974, 2948, 2908, 2891, 2841, 2817, 2805, 2769, 2718,
1509, 1421, 1255, 1244, 1233, 1142 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 1, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
2-metilindolina, se obtuvo el compuesto del título
(pf. 243-246ºC). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,13, 6,91, 7,80, 4,99-4,87,
3,93, 3,51-3,23, 3,17, 1,47; IR (deriva) 2973, 2960,
2941, 2927, 2901, 2883, 2848, 2826, 2794, 2737, 2650, 2549, 2438,
1292, 751 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 1, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
2,3-dimetilindol, se obtuvo el compuesto del título
(pf. 195-197ºC). ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 7,16, 6,92, 6,81, 4,40, 3,64,
3,53-3,35, 3,16, 1,54, 1,43; IR (deriva) 2960, 2938,
2925, 2866, 2847, 2821, 2727, 2657, 2635, 2533, 2427, 1465, 1372,
1287, 746 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 1, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
1,2,3,4-tetrametilcarbazol, se obtuvo el compuesto
del título (pf. 210-212ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,16, 6,94, 6,82,
4,75, 4,14, 3,42, 3,25, 3,16, 2,12-1,96, 1,54, 1,41,
1,26, 1,08; IR (deriva) 3046, 2936, 2929, 2846, 2810, 2744, 2633,
2541, 2519, 2429, 1460, 1328, 1290, 754, 744 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se añadió en una porción carbonato de potasio
(10,8 g, 78,0 mmol) y bromoacetato de etilo (7,9 ml, 71,5 mmol) a
una solución de
4-metil-2-nitrofenol
(9,95 g, 65,0 mmol) en acetona (170 ml). Se calentó a reflujo
durante 3,5 horas la mezcla resultante. Se retiró la acetona a
vacío, y se repartió el material resultante entre acetato de etilo y
agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces
con acetato de etilo. Se lavó la fase de acetato de etilo con
bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó, proporcionando un aceite naranja.
Se recogió el compuesto intermedio nitro en etanol (150 ml) y se
hidrogenó con Pd/C (0,33 g) a 352 kPa durante 90 minutos. Se filtró
la mezcla a través de Celite y se evaporó el filtrado. Se
recristalizó el producto con metanol, proporcionando 7,29 g del
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (pf.
204-205ºC).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,81-6,78, 6,70-6,67, 4,48, 2,18; EM [MH^{-}] 162,1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,81-6,78, 6,70-6,67, 4,48, 2,18; EM [MH^{-}] 162,1.
Etapa
6
Se añadió complejo
borano-dimetilsulfóxido (43 ml, 10 M) a una solución
de
6-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
(7,02 g, 43,0 mmol) en tetrahidrofurano (130 ml). Se agitó esta
solución a ta durante 2,5 horas, después se inactivó con ácido
clorhídrico 1 M. Se evaporó el disolvente, y se repartió el residuo
entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. Se separaron
las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano.
Se lavó la fase de diclorometano con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó, proporcionando 5,1 g del compuesto del
título en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
6,70-6,68, 6,49-6,46, 6,42,
4,24-4,21, 3,41-3,38, 2,22; EM
[MH^{+}] 150,2.
Siguiendo el resto del procedimiento general del
Ejemplo 1 (etapas 1-3) y haciendo variaciones no
críticas sino partiendo de
6-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina,
se obtuvo el compuesto del título (pf. 271-273ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 6,59, 6,40, 4,44,
4,17, 3,52, 3,49, 3,27, 3,24, 2,57; IR (deriva) 2979, 2957, 2934,
2872, 2855, 2828, 2792, 2760, 2746, 2683, 2652, 1511, 1265, 1243,
1223 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona,
utilizando 1-benzoilhexahidroazepina como cetona en
la formación de hidrazona de la etapa dos, y por tanto la secuencia
de desprotección descrita en la etapa 4 del ejemplo 14, se obtuvo el
compuesto del título (pf. 217-219ºC).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
9,6, 7,01, 6,85, 6,50, 4,46, 4,18, 3,28-3,08, 2,50;
IR (deriva) 2949, 2925, 2878, 2843, 2812, 2758, 2689, 2673, 1499,
1328, 1247, 1036, 872, 771, 729 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
2-amino-4-clorofenol,
se obtuvo el compuesto del título (pf. descomposición >275ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 6,84, 6,50,
4,49-4,48, 4,22-4,20,
3,65-3,63, 3,53-3,48,
3,30-3,27; IR (amina libre) (deriva) 2932, 2897,
2882, 2823, 1495, 1466, 1379, 1355, 1323, 1277, 1269, 1236, 1217,
1199, 1014 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
5-fluoro-2-nitrofenol,
se obtuvo el compuesto del título (pf. descomposición >250ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta
6,76-6,72, 6,38-6,33,
4,52-4,49, 4,20-4,17,
3,51-3,43, 3,28-3,25,
3,18-3,14; IR (deriva) 2950, 2855, 2805, 2767, 2757,
2710, 2675, 2651, 2565, 2449, 1645, 1591, 1500, 1333, 1109
cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
5-metil-2-nitrofenol
y utilizando ácido acético glacial para la cristalización en la
etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (pf.
274-275ºC). ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD)
\delta 6,81, 6,37, 4,44, 4,12, 3,48-3,41, 3,22, 3,15, 2,36; IR (deriva) 2983, 2965, 2940, 2880, 2856, 2822, 2809, 2758, 2731, 2667, 1590, 1503, 1331, 1031, 847 cm^{-1}.
\delta 6,81, 6,37, 4,44, 4,12, 3,48-3,41, 3,22, 3,15, 2,36; IR (deriva) 2983, 2965, 2940, 2880, 2856, 2822, 2809, 2758, 2731, 2667, 1590, 1503, 1331, 1031, 847 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
4-fluoro-2-nitrofenol
y utilizando ácido para-toluenosulfónico para la ciclación en
la etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (pf.
257-259ºC). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 6,55-6,49, 6,43-6,40, 4,44,
4,17, 3,49-3,44, 3,38-3,33,
3,26-3,23. IR (deriva) 2949, 2876, 2845, 2815, 2768,
2685, 2676, 2626, 1511, 1362, 1277, 1224, 1023, 881, 791
cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
2-nitrofenol y 2-bromopropionato de
etilo, se obtuvo el compuesto del título (pf.
255-257ºC). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,01, 6,88, 6,54, 4,40-4,35, 4,30,
3,68-3,63, 3,49-3,42,
3,25-3,17, 1,51; IR (deriva) 2967, 2931, 2809, 2790,
2736, 2711, 2655, 2647, 2557, 2439, 1502, 1377, 1322, 1243, 794
cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
21, pero partiendo de
2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
y utilizando ácido sulfúrico al 10% para la ciclación en la etapa 3,
se obtuvo el compuesto del título (pf. 263ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,24, 6,94, 6,87,
3,36-3,24, 3,12-3,10; IR (deriva)
2937, 2929, 2862, 2814, 2718, 2663, 2626, 2594, 2544, 2428, 1463,
1412, 1335, 782, 739 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de 2-nitrofenol y
2-bromoisobutirato de etilo y utilizando ácido
para-toluenosulfónico para la ciclación de la etapa 3, se
obtuvo el compuesto del título (pf. descomposición >260ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,03, 6,92, 6,52,
3,96, 3,53-3,46, 3,26-3,20, 1,41; IR
(deriva) 2972, 2948, 2858, 2824, 2766, 2751, 1583, 1498, 1385, 1332,
1245, 1202 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
2-fluoro-6-nitrofenol,
utilizando ácido para-toluenosulfónico para la ciclación en
la etapa 3 y preparando la sal de ácido maleico, se obtuvo el
compuesto del título (pf. 176-177ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 6,95, 6,78, 6,24,
4,51, 4,19, 3,42-3,50, 3,16; IR (deriva) 3009, 2925,
2899, 2879, 2835, 2786, 2714, 1705, 1626, 1550, 1531, 1526, 1486,
1358 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
6-cloro-2-nitrofenol,
utilizando ácido para-toluenosulfónico para la ciclación en
la etapa 3 y preparando la sal de ácido maleico, se obtuvo el
compuesto del título (pf. 183-184ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 6,99, 6,91, 6,24,
4,56, 4,20, 3,43-3,51, 3,23, 3,16; IR (deriva) 1645,
1639, 1627, 1608, 1568, 1536, 1517, 1497, 1476, 1385, 1377, 1372,
1355, 1196 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
5-cloro-2-nitrofenol,
utilizando TFA en EtOH para la ciclación en la etapa 3 y preparando
la sal de ácido maleico, se obtuvo el compuesto del título (pf.
177-179ºC). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,05, 6,55, 6,24, 4,50, 4,18, 3,42-3,50,
3,23-3,25, 3,14-3,16; IR (deriva)
2892, 2867, 2779, 2745, 1627, 1569, 1536, 1491, 1466, 1451, 1369,
1329, 1024 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
2-nitro-4-(trifluorometil)fenol
y utilizando ácido para-toluenosulfónico para la ciclación en
la etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (pf.
248-250ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,30, 6,61, 4,55, 4,26, 3,46-3,53; IR (deriva) 2815, 2797, 2741, 2670, 2560, 1583, 1333, 1244, 1198, 1158, 1107, 1094, 1060, 1021 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,30, 6,61, 4,55, 4,26, 3,46-3,53; IR (deriva) 2815, 2797, 2741, 2670, 2560, 1583, 1333, 1244, 1198, 1158, 1107, 1094, 1060, 1021 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
4,5-difluoro-2-nitrofenol,
utilizando ácido sulfúrico al 10% en la etapa 3 y preparando la sal
de ácido maleico, se obtuvo el compuesto del título (pf.
184-185ºC). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 6,45, 6,23, 4,46, 4,17, 3,45-3,50,
3,34-3,37, 3,22-3,24; IR (deriva)
3070, 2879, 2780, 2728, 1601, 1575, 1518, 1482, 1457, 1373, 1353,
1171, 1042, 1000 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
5-cloro-4-fluoro-2-nitrofenol,
utilizando ácido sulfúrico al 10% en la etapa 3 y preparando la sal
de ácido maleico, se obtuvo el compuesto del título (pf.
194-195ºC). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 6,52, 6,24, 4,46, 4,18, 3,51-3,45,
3,29-3,37, 3,21-3,25; IR (deriva)
1615, 1583, 1552, 1501, 1480, 1456, 1368, 1355, 1280, 1222, 1169
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
4-cloro-5-fluoro-2-nitrofenol,
utilizando ácido sulfúrico al 10% en la etapa 3 y preparando la sal
de ácido maleico, se obtuvo el compuesto del título (pf.
173-175ºC). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 6,50, 3,25, 4,50, 4,19, 3,56-3,59,
3,44-3,50, 3,22-3,25; IR (deriva)
3062, 3028, 2971, 2897, 1626, 1608, 1585, 1498, 1463, 1372, 1365,
1352, 1153, 1036 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
4,5-dicloro-2-nitrofenol,
utilizando ácido sulfúrico al 10% en la etapa 3 y preparando la sal
de ácido maleico, se obtuvo el compuesto del título (pf.
180-181ºC). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 6,68 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,49 (t, J= 4,4 Hz, 2H), 4,20
(t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,59-3,62 (t, J= 2 Hz, H),
3,45-3,51 (m, 4H), 3,22-3,26 (m,
2H); IR (deriva) 2887, 2840, 1625, 1608, 1578, 1551, 1486, 1458,
1372, 1351, 1273, 1023 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
20, pero partiendo de
3,5-dicloro-2-nitrofenol
y utilizando ácido sulfúrico al 10% en la etapa 3, se obtuvo el
compuesto del título (descomposición >255ºC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 6,89, 4,55, 4,21,
3,56-3,59, 3,44-3,51,
3,23-3,27; IR (deriva) 2955, 2895, 2743, 2652, 2635,
2556, 2428, 1494, 1468, 1420, 1345, 1294, 1229 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 14, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
6-cloro-5-fluoroindolina,
se obtuvo el compuesto del título (sólido amorfo).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) 6,70, 6,23, 4,52, 3,69,
3,34-3,22, 3,08; IR (deriva) 2420 (b), 1628, 1561,
1506 (s), 1449, 1421, 1378 (s), 1350, 1337, 1323, 1300, 1291, 1278,
1254, 1147 cm^{-1}; EM (IEP+) para C_{14}H_{14}ClFN_{2}
m/z 265,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 14, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
6-cloro-5-fluoroindolina,
se obtuvo el compuesto del título (sólido amorfo).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) 7,16, 6,91, 6,81, 4,45,
3,74, 3,40, 3,24, 3,15; EM (IEP+) para C_{14}H_{15}ClN_{2}
m/z 247,2 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 14, y haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
6-cloroindolina, se obtuvo el compuesto del título
(sólido amorfo). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) 6,91,
6,81, 6,77, 4,90, 3,69, 3,34, 3,21; EM (IEP+) para
C_{14}H_{15}ClN_{2} m/z 247,2 (M+H)^{+}.
Etapa
7
Se calentó en atmósfera de N_{2} a 50ºC durante
5 h una mezcla de
3-benzoil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol
(5,00 g, 17,2 mmol), carbonato de cesio (5,61 g, 17,2 mmol) y
acrilato de etilo (1,90 ml, 17,5 mmol) en acetonitrilo (250 ml) (la
reacción puede realizarse también en DMF a temperatura ambiente). Se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O y se extrajo
con AcOEt. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl
acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante
cromatografía en gel de sílice con AcOEt/hexanos (2:1),
proporcionando 4,82 g (72%) del compuesto del título en forma de un
aceite amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,57-7,38, 7,32, 7,23-7,07,
4,49-4,33, 4,20-4,02,
3,77-3,66, 3,28-3,13, 2,94, 2,72,
1,24; IR (líq.) 2981, 1731, 1631, 1467, 1445, 1422, 1381, 1368,
1349, 1319, 1295, 1272, 1242, 1187, 742, 707 cm^{-1}; EM (IEP)
391,0 (M^{+}+H).
Etapa
8
Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(0,80 g, 14,3 mmol) en H_{2}O (20 ml) a una solución de
3-(3-benzoil-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-6(1H)-propanoato
de etilo (4,25 g, 10,9 mmol) en THF (30 ml). Se calentó la mezcla de
reacción a 60ºC durante 1 h, después se enfrió a temperatura
ambiente, se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con AcOEt.
Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso
saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó y se
concentró a presión reducida, proporcionando 3,73 g de ácido bruto.
Se añadió después el ácido bruto (2,00 g, 5,52 mmol) a PPA sin
disolvente (18,6 g) agitando a 100ºC en atmósfera de N_{2}.
Después de
\hbox{1,5 h,} se enfrió la reacción a
temperatura ambiente, se inactivó con hielo y NaOH acuoso al 10% y
después se extrajo con AcOEt. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se decantó y se concentró a presión reducida. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía del gel de sílice
con AcOEt/hexanos (gradiente 1:1 a 2:1), proporcionando 0,81 g (43%)
del compuesto del título en forma de un sólido amarillo (pf.
177,5-181ºC). ^{1}H-RMN
(d-DMSO) \delta 7,75, 7,46, 7,09,
4,45-4,24, 3,93, 3,61, 3,34, 3,17,
3,11-2,80; IR (deriva) 1676, 1628, 1587, 1493, 1483,
1466, 1428, 1357, 1324, 1295, 1276, 1266, 1191, 754, 706
cm^{-1}.
Etapa
9
Se calentó en atmósfera de N_{2} a reflujo
durante 4 días una solución de
10-benzoil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(0,20 g, 0,58 mmol) en THF/MeOH/NaOH acuoso al 50% (3:2:1, 9 ml). Se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaCl acuoso saturado y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se decantó y se concentró a presión reducida. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/Et_{2}NH (gradiente de 95:5:0 a 95:4:1),
proporcionando 0,10 g (74%) de la base libre del compuesto del
título en forma de una espuma amarilla oscura. Se preparó la sal
oxalato tratando una solución de la base libre en metanol con una
solución de ácido oxálico en éter, proporcionando un precipitado que
cristalizó con metanol en forma de agujas pequeñas amarillas del
compuesto del título (pf. 199-202ºC (desc.)).
^{1}H-RMN (d-DMSO) \delta 7,78,
7,46, 7,15, 4,39, 4,19, 3,39, 3,34, 3,24, 3,14, 3,02; IR (deriva)
2965, 2890, 2841, 2799, 2732, 2516, 2484, 1720, 1673, 1626, 1607,
1591, 1492, 1460, 1206 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del eejemplo
41, haciendo cambios no críticos sino partiendo de
3-benzoil-9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol
y utilizando ácido maleico para la formación de sal, se obtuvo el
compuesto del título (pf. 242-244ºC (desc.)).
^{1}H-RMN (d-DMSO) \delta 9,18,
7,67, 7,21, 4,40, 3,33, 3,25, 3,12, 3,04; IR (deriva) 3358, 2970,
2959, 2830, 2792, 2785, 2752, 1681, 1593, 1490, 1464, 1383, 1330,
1216, 907 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
41, haciendo cambios no críticos sino partiendo de
3-benzoil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol,
se obtuvo el compuesto del título (pf. 236,5-238ºC
(desc.)). ^{1}H-RMN (d-DMSO)
\delta 7,89, 7,38, 4,41, 3,69, 3,38, 3,33, 3,23, 3,13, 3,04; IR
(pasta) 3440, 2644, 2514, 1915, 1686, 1491, 1420, 1327, 1318, 1251,
1138, 1094, 1030, 914, 720 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
41, haciendo cambios no críticos sino utilizando crotonato de etilo
en la etapa 7, se obtuvo el compuesto del título (pf.
215-215,5ºC). ^{1}H-RMN
(d-DMSO) \delta 7,79, 7,47, 4,97,
3,50-3,20, 3,15, 2,73, 1,16; IR (deriva) 3020, 2984,
2969, 1727, 1684, 1609, 1589, 1471, 1327, 1217, 1194, 1178, 1100,
752, 706 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
41, haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
3-benzoil-9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol
y utilizando crotonato de etilo en la etapa 7, se obtuvo el
compuesto del título (pf. 209,5-211,5ºC).
^{1}H-RMN (d-DMSO) \delta 7,69,
7,22, 4,99, 3,44-3,22, 3,12, 2,78, 1,16; IR (deriva)
2969, 1743, 1727, 1716, 1688, 1646, 1616, 1480, 1418, 1377, 1214,
1145, 1102, 858, 602 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
41, haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
3-benzoil-8,9-dicloro-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol,
utilizando crotonato de etilo en la etapa 7 y utilizando ácido
metanosulfónico para la formación de sal, se obtuvo el compuesto del
título (pf. 225-230ºC (des.)).
^{1}H-RMN
(d-DMSO) \delta 8,94, 8,12, 4,97, 3,48-3,20, 3,13, 2,77, 2,30, 1,20; IR (deriva) 3029, 2979, 2849, 2792, 1683, 1481, 1410, 1312, 1214, 1196, 1184, 1161, 1145, 1040, 775 cm^{-1}.
(d-DMSO) \delta 8,94, 8,12, 4,97, 3,48-3,20, 3,13, 2,77, 2,30, 1,20; IR (deriva) 3029, 2979, 2849, 2792, 1683, 1481, 1410, 1312, 1214, 1196, 1184, 1161, 1145, 1040, 775 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
41, haciendo variaciones no críticas sino utilizando
trans-hexeno-
ato de etilo en la etapa 7 y utilizando ácido clorhídrico para la formación de sal, se obtuvo el compuesto del título (pf. 193-194,5ºC). ^{1}H-RMN (d-DMSO) \delta 9,38, 7,79, 7,45, 7,14, 4,87, 3,54, 3,45-3,19, 3,16, 2,83, 1,47, 1,13, 0,78; IR (deriva) 2957, 2926, 2870, 2853, 2741, 1683, 1588, 1471, 1416, 1354, 1325, 1279, 1191, 795, 751 cm^{-1}.
ato de etilo en la etapa 7 y utilizando ácido clorhídrico para la formación de sal, se obtuvo el compuesto del título (pf. 193-194,5ºC). ^{1}H-RMN (d-DMSO) \delta 9,38, 7,79, 7,45, 7,14, 4,87, 3,54, 3,45-3,19, 3,16, 2,83, 1,47, 1,13, 0,78; IR (deriva) 2957, 2926, 2870, 2853, 2741, 1683, 1588, 1471, 1416, 1354, 1325, 1279, 1191, 795, 751 cm^{-1}.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
41, haciendo variaciones no críticas sino utilizando
4,4,4-trifluorocrotonato de etilo en la etapa 7 y
utilizando ácido clorhídrico para la formación de sal, se obtuvo el
compuesto del título (pf. 201,5-202,5ºC).
^{1}H-RMN (d-DMSO) \delta 7,86,
7,54, 7,24, 5,94, 3,73, 3,67, 3,43-3,19, 3,16, 3,00;
IR (deriva) 1726, 1694, 1645, 1639, 1592, 1469, 1416, 1336, 1272,
1253, 1204, 1195, 1177, 1127, 945 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
Se enfrió a 0ºC en atmósfera de N_{2} una
solución de
10-benzoil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(1,46 g, 4,24 mmol) en etanol (40 ml). Se añadió borohidruro de
sodio (0,32 g, 8,46 mmol) y se dejó calentar lentamente hasta
temperatura ambiente. Se concentró a presión reducida
aproximadamente a 10 ml, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con
NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó
y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía en gel de sílice con AcOEt/heptanos (2:1),
proporcionando 1,24 g (84%) del compuesto del título en forma de una
espuma amarilla. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,42, 7,33, 7,12-7,02, 5,10, 4,13, 4,02, 3,68, 3,21,
2,92, 2,38, 2,23, 1,80; IR (deriva) 1627, 1614, 1475, 1466, 1457,
1448, 1429, 1372, 1360, 1329, 1292, 1268, 785, 747, 706 cm^{-1};
EM (IEP) 369,1 (M^{+}+Na).
Se hidrolizó el
10-benzoil-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol
después siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 9,
proporcionando
5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol
en forma de una espuma de color tostado. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,43, 7,09, 5,11, 4,11, 3,16, 3,02, 2,38,
2,26; IR (deriva) 3300, 3047, 2923, 2878, 2828, 2751, 1479, 1454,
1430, 1415, 1371, 1330, 1199, 1074, 746 cm^{-1}; EMAR (IE) calc.
para C_{15}H_{18}N_{2}O 242,1419, encontrado 242,1422.
Etapa
11
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite
mineral, 0,50 g, 1,2 mmol) a una solución de
10-benzoil-5,6,8,9,10,11,
12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5] pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol (0,20 g, 0,58 mmol) en DMF (5,0 ml) a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Después de 30 min, se añadió yodometano (0,040 ml, 0,64 mmol). Se inactivó la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado después de 1 hora y se dejó calentar después hasta temperatura ambiente antes de extraer con AcOEt. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice con AcOEt/heptanos (2:1), proporcionando 0,16 g (79%) del compuesto del título en forma de una espuma beis.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46-7,30, 6,94, 4,51, 4,22-4,03, 4,01-3,79, 3,65-3,41, 3,29, 3,12, 3,04, 2,90, 2,82, 2,34, 2,08; IR (deriva) 1631, 1493, 1477, 1459, 1422, 1370, 1359, 1324, 1292, 1267, 1098, 1085, 786, 748, 706 cm^{-1}; EMAR (BAR) calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{2}+H 361,1916, encontrado 361,1913.
12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5] pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol (0,20 g, 0,58 mmol) en DMF (5,0 ml) a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Después de 30 min, se añadió yodometano (0,040 ml, 0,64 mmol). Se inactivó la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado después de 1 hora y se dejó calentar después hasta temperatura ambiente antes de extraer con AcOEt. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice con AcOEt/heptanos (2:1), proporcionando 0,16 g (79%) del compuesto del título en forma de una espuma beis.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46-7,30, 6,94, 4,51, 4,22-4,03, 4,01-3,79, 3,65-3,41, 3,29, 3,12, 3,04, 2,90, 2,82, 2,34, 2,08; IR (deriva) 1631, 1493, 1477, 1459, 1422, 1370, 1359, 1324, 1292, 1267, 1098, 1085, 786, 748, 706 cm^{-1}; EMAR (BAR) calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{2}+H 361,1916, encontrado 361,1913.
Siguiendo el procedimiento general de la etapa 4,
haciendo variaciones no críticas sino partiendo de
10-benzoil-4-metoxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45, 7,07, 4,56,
4,26, 3,42, 3,27-3,13, 3,11-2,94,
2,49, 2,18; IR (liq.) 2926, 2905, 2882, 2820, 1492, 1479, 1453,
1415, 1370, 1332, 1200, 1098, 1083, 1066, 748 cm^{-1}, EMAR (BAR)
calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O+H 257,1654, encontrado
257,1665.
Etapa
12
Se añadió
1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (0,34 g,
2,0 mmol) a una solución de
10-benzoil-5,6,8,9,10,11,12,
12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol
(0,45 g, 1,3 mmol), fenol (0,18 g, 1,9 mmol) y tributilfosfina (0,49
ml, 2,0 mmol) en benceno seco (4,0 ml) a temperatura ambiente en
atmósfera de N_{2}. Se congeló inmediatamente la mezcla de
reacción, pero se continuó la agitación tras calentamiento a 60ºC.
Después de 5 h, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se
filtró para retirar el precipitado blanco. Se concentró el filtrado
a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con heptanos/AcOEt (gradiente 3:1 a 3:2), proporcionando 0,26
g (47%) del compuesto del título en forma de una espuma beis.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,52-7,38, 7,32, 7,11-6,95, 5,68,
4,21-3,90, 3,69, 3,21, 2,91, 2,63, 2,34; IR (deriva)
1630, 1596, 1492, 1458, 1421, 1359, 1327, 1291, 1267, 1226, 1192,
786, 750, 706, 694 cm^{-1}; EM (IEP) 423,3 (M^{+}+H).
Siguiendo el procedimiento general de la etapa 4,
haciendo cambios no críticos sino partiendo de
10-benzoil-4-fenoxi-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4,'5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
se obtuvo el compuesto del título. EM (IEP) 319,2 (M^{+}+H).
Utilizando procedimientos sintéticos similares a
los descritos en la presente memoria, pueden prepararse también los
siguientes compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es
hidrógeno:
4-bromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(100);
5-bromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(101);
6-bromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(102);
5,6-dibromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol
(103);
4,6-dibromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol
(104);
4-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(105);
5-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(106);
6-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(107);
4-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol
(108);
5-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol
(109);
4-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(110);
5-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(111);
6-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol
(112);
4-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(113);
5-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(114);
6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(115);
4-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(116);
5-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(117);
6-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(118);
4,5-difluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(119);
5,6-difluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(120);
4,6-difluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(121);
4-cloro-5-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(122);
4-cloro-6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(123);
5-cloro-6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(124);
6-cloro-5-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(125);
4-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(126);
5-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(127);
6-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(128);
4-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(129);
5-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(130);
6-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(131);
4-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol
(132);
5-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol
(133);
6-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol
(134);
4-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(135);
5-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(136);
6-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol
(137);
1-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(138);
3-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(139);
1-bromo-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(140);
2-bromo-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(141);
3-bromo-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(142);
3-cloro-1-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(143);
2-cloro-1-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
(144);
1-metoxi-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(145);
3-metoxi-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(146);
4-metil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(147);
1-(trifluorometil)-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
(148);
2-(trifluorometil)-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
(149);
3-(trifluorometil)-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
(150);
4-benciloxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(151);
4-(3-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(152);
4-(2-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(153);
4-(4-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(154);
4-(3-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(155);
4-(2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(156);
4-(4-bromo-2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(157);
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(158);
N-fenil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(159);
N-(4-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(160);
N-(3-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(161);
N-(2-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(162);
N-(4-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(163);
N-(3-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(164);
N-(2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(165);
N-(4-bromo-2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina
(166);
(166);
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-tiona
(167);
4-(fenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(168);
4-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(169);
4-(3-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(170);
4-(2-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(171);
4-(4-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(172);
4-(3-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(173);
4-(2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(174);
4-(4-bromo-2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(175);
(175);
5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-5-ol
(176);
5-metoxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(177);
5-benciloxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(178);
5-fenoxi-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina
(179);
5-(4-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(180);
5-(3-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(181);
5-(2-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(182);
5-(4-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(183);
5-(3-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(184);
5-(2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(185);
5-(4-bromo-2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(186);
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(187);
N-fenil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(188);
N-(4-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(189);
N-(3-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(190);
N-(2-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(191);
N-(4-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(192);
N-(3-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(193);
N-(2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(194);
N-(4-bromo-2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina
(195);
(195);
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-tiona
(196);
5-(fenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(197);
5-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(198);
5-(3-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(199);
5-(2-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(200);
5-(4-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(201);
5-(3-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(202);
5-(2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(203);
5-(4-bromo-2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(204);
(204);
4-(4-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(205);
1-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(206);
1-[2-(3-fluorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(207);
1-[2-(2-fluorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(208);
1-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(209);
1-[2-(3-clorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(210);
1-[2-(2-clorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(211);
1-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(212);
1-[2-(3-bromofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(213);
1-[2-(2-bromofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(214);
1-[2-(4-metoxifenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(215);
1-[2-(3-metoxifenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(216);
1-[2-(2-metoxifenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(217);
1-[2-(4-metilfenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(218);
1-[2-(3-metilfenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(219);
1-[2-(2-metilfenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(220);
1-[2-(1-naftiloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(221);
1-[2-(2-naftiloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(222);
1-[2-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(223);
(223);
1-[2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(224);
(224);
1-[2-([1,1'-bifenil]-2-iloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(225);
(225);
1-{2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina (226);
lina (226);
1-{2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina (227);
lina (227);
1-{2-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina (228);
lina (228);
1-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinoli-
na (229);
na (229);
1-{2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinoli-
na (230); y
na (230); y
1-{2-[2-(trifluorometil)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinoli-
na (231).
na (231).
Utilizando procedimientos sintéticos similares a
los descritos en la presente memoria, pueden prepararse también los
siguientes compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es un grupo
protector:
5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
2-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
10-benzoil-1-metoxi-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
2-fluoro-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
6-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
5-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
4-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(+)-6-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(-)-6-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(+)-5-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(-)-5-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(+)-4-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(-)-4-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
2-metil-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
2,2-dimetil-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
4-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
4-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-metil-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-metil-1,2,6b,7,8,10,11,11a-octahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-(trifluorometil)-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5,6-difluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-cloro-6-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-fluoro-6-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5,6-dicloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
4,6-dicloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
7-benzoil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
7-benzoil-2-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol,
7-benzoil-2-metoxi-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol,
5-metil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
4,5-dimetil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-7H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-jk]indol-7-carboxilato
de bencilo,
1-cloro-2-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
2-cloro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
1-cloro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
10-benzoil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-fluoro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-cloro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-fluoro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2,3-dicloro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-propil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-(trifluorometil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol,
y
10-benzoil-4-metoxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina.
Todas las publicaciones, patentes y documentos de
patente citados se incorporan como referencia a la presente memoria
como si se incorporaran individualmente como referencia. La
invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y
técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que
pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones permaneciendo
dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Claims (50)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que
cada R_{1} es independientemente hidroxi,
nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{e} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente parcialmente insaturado cualquier alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo o alcanoil
C_{1-7}-oxi de R_{1}, y estando
opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -(C=O)NR_{a}R_{b};
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -(C=O)NR_{a}R_{b};
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
arilcarbonilo, arilo, arilalquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, arilsulfonilo o arilalcoxi
C_{1-7}-carbonilo;
X e Y son conjuntamente una cadena saturada o
parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más
átomos de carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio
(-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-) o
NR_{f} en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en
cada carbono con oxo (=O), tioxo (=S), -NR_{q}R_{r},
-S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}, o con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}; o estando opcionalmente sustituida la
cadena en un carbono con un anillo espirocíclico carbonado de 4, 5 ó
6 miembros; o estando opcionalmente sustituida la cadena en dos
átomos adyacentes con una cadena alquileno de 2, 3 ó 4 miembros (por
Ejemplo -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) que forma un anillo que está
condensado con el anillo que comprende X e Y;
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p es 0, 1 ó 2;
cada R_{a} y R_{b} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, o heteroarilalquilo
C_{1-7}; o R_{a} y R_{b} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino;
cada R_{c} y R_{d} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, arilo,
arilalquilo C_{1-7}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-7}, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo; o
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
cada R_{c} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7};
R_{f} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7}, o es un enlace a una cadena alquileno de
2, 3 ó 4 miembros que forma un anillo que está condensado con el
anillo que comprende X e Y;
cada R_{q} y R_{r} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7}; o R_{q} y R_{r} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino;
R_{s} es alquilo C_{1-7},
arilo, arilalquilo C_{1-7}, heteroarilo o
heteroarilalquilo C_{1-7}; y
R_{t} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7};
estando opcionalmente sustituido cualquier anillo
arilo o heteroarilo de R_{1}, R_{2}, X, Y,
R_{a}-R_{f} o R_{q}-R_{t}
con uno o más sustituyentes (por Ejemplo 1, 2, 3 ó 4)
independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, fenilo, sulfonilo, NR_{j}R_{k}
o -C(=O)NR_{j}R_{k}; en la que cada R_{j} y R_{k} es
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, arilo,
arilalquilo C_{1-7}, arilcarbonilo o
ariloxicarbonilo; o R_{j} y R_{k} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
a condición de que Y no sea oxi, tio, sulfinilo o
NR_{f}; y
a condición de que X e Y no sean conjuntamente
una cadena insaturada de dos miembros; y
a condición de que ningún carbono de X e Y esté
unido a más de un oxi, tio, sulfinilo o NR_{f}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada R_{1} es independientemente hidroxi, nitro, halo, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{e} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente parcialmente insaturado cualquier alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo o alcanoil
C_{1-7}-oxi de R_{1} y estando
opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}R_{e},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o
-(C=O)NR_{a}R_{b}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada R_{1} es independientemente hidroxi, nitro, halo, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{c} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo
C_{1-7} o alcoxi C_{1-7} de
R_{1} con arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi,
nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}R_{e},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o
-C(=O)NR_{a}R_{b}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada R_{1} es independientemente hidroxi, nitro, halo, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{c} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo
C_{1-7} con arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}R_{e},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o
-C(=O)NR_{a}R_{b}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada R_{1} es independientemente hidroxi, nitro, halo, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{e} o -C(=O)NR_{a}R_{b}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada R_{1} es independentemente alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, trifluorometilo o halo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada R_{1} es alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7} o halo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
n es 1 y R_{1} es metilo, metoxi, cloro o fluoro.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es 1, 2 ó 3.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es 0.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente una cadena saturada o parcialmente
insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más átomos de
carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio (-S-),
sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-) o NR_{f}
en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en cada
carbono con oxo (=O), tioxo (=S), -NR_{q}R_{r},
-S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}, o con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente una cadena saturada o parcialmente
insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más átomos de
carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio (-S-),
sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-) o NR_{f}
en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en cada
carbono con oxo (=O), tioxo (=S), -NR_{q}R_{r},
-S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente una cadena saturada o parcialmente
insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más átomos de
carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio (-S-),
sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-) o NR_{f}
en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en cada
carbono con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo constituido por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente una cadena de 2, 3 ó 4 miembros que
comprende uno o más átomos de carbono y que comprende opcionalmente
un oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo o NR_{f} en la cadena; estando
opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono con oxo (=O),
hidroxi, (aril)oxi, heteroaril(oxi) o alcoxi
C_{1-7} o con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}; y estando opcionalmente sustituida la
cadena en dos átomos adyacentes con una cadena alquileno de 2, 3 ó 4
miembros que forma un anillo que está condensado con el anillo que
comprende X e Y.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente una cadena carbonada de 2, 3 ó 4
miembros, estando opcionalmente sustituida la cadena en cada carbono
con oxo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi o alcoxi
C_{1-7}, o con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente una cadena carbonada de 2 ó 3 miembros
opcionalmente sustituida en cada carbono con oxo o hidroxi o con uno
o dos alquilo C_{1-7}.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es -O-, -S- o -C(R_{g})(R_{h})-, siendo cada
R_{g} y R_{h} independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo C_{1-7}
o R_{g} y R_{h} son conjuntamente oxo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es -C(R_{g})(R_{h})-,
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-,
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-,
-C(R_{g})(R_{h})C(=O)-,
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})C(=O)-,
-C(=O)C(R_{g})(R_{h})- o
-C(=O)C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-,
y cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-7}.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es -O-, -S- o -C(R_{g})(R_{h})-; e Y es
-C(R_{g})(R_{h})C(=O)- o
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-, en los que cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-, en los que cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es -O- o -S-; e Y es -C(R_{g})(R_{h})C(=O)-,
-C(=O)C(R_{g})(R_{h})- o
-C(R_{g})(R_{h})C(R_{g})(R_{h})-, en
los que cada R_{g} y R_{h} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-7}.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e y son conjuntamente -CH(R_{g})CH_{2}-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH_{2}-, -CH=CHCH(R_{g})CH_{2}-, -CH(R_{g})CH=CHCH_{2}-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-,
-S(O)_{2}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -CH_{2}C-(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}OC(=O)-, -OCH_{2}C(=O)-, o -OCH_{2}CH_{2}C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente -NR_{q}R_{r}, -S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}.
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}-, -C(R_{g})=C(R_{g})CH_{2}-, -CH=CHCH(R_{g})CH_{2}-, -CH(R_{g})CH=CHCH_{2}-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-,
-S(O)_{2}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH(R_{g})CH_{2}-, -CH_{2}C-(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}C(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)-, -CH(R_{g})CH_{2}OC(=O)-, -OCH_{2}C(=O)-, o -OCH_{2}CH_{2}C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente -NR_{q}R_{r}, -S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}.
23. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH=CHCH(R_{g})-,
-C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-,
-O-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-O-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})C(=O)-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-,
-CH(R_{g})OC(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})OC(=O)-, -OCH(R_{g})C(=O)-, o -OCH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo C_{1-7}, ariloxi, heteroariloxi o ariloxialquilo C_{1-7}.
-CH(R_{g})OC(=O)-, -CH(R_{g})CH(R_{g})OC(=O)-, -OCH(R_{g})C(=O)-, o -OCH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo C_{1-7}, ariloxi, heteroariloxi o ariloxialquilo C_{1-7}.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-,
-O-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})C(=O)-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-,
-CH(R_{g})OC(=O)-,
-OCH(R_{g})C(=O)-; en los que cada R_{g} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-7}.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e y son conjuntamente -CH(R_{g})CH_{2}-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH_{2}- o
-O-CH_{2}CH_{2}-, en los que cada R_{8} es
independientemente -NR_{q}R_{r},
-S(O)_{p}R_{s}, -OR_{t}, alquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} o ariloxialquilo
C_{1-7}.
26. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente -C(=O)CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)-,
-C(=S)
CH_{2}-, -CH_{2}(=S)-, -C(=O)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -C(=S)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=S)CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}
C(=S)-.
CH_{2}-, -CH_{2}(=S)-, -C(=O)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -C(=S)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=S)CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}
C(=S)-.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-C(R_{g})=C(R_{g})CH(R_{g})-,
-O-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S(O)_{2}-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-NR_{f}-CH(R_{g})CH(R_{g})-
o -CH(R_{g})CH(R_{g})C(=O)-; en los
que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-7} o, junto con un R_{g} en un átomo de
carbono adyacente forma un anillo carbocíclico condensado de 4, 5 ó
6 miembros.
28. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente
-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-CH(R_{g})CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-O-CH(R_{g})CH(R_{g})-,
-S-CH(R_{g})CH(R_{g})-; en
los que cada R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo o arilalquilo
C_{1-7}.
29. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})H-,
-CH_{2}C(CH_{3})HCH_{2}-, -C(CH_{3})HCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})H-, -C(CH_{3})HC(CH_{3})H-, -CH(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-C(CH_{3})HCH_{2}- o -S-CH_{2}CH_{2}-.
-CH_{2}C(CH_{3})HCH_{2}-, -C(CH_{3})HCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})H-, -C(CH_{3})HC(CH_{3})H-, -CH(R_{g})CH(R_{g})-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-C(CH_{3})HCH_{2}- o -S-CH_{2}CH_{2}-.
30. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son conjuntamente -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH
CH_{2}-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)- o -OCH_{2}C(=O)-.
CH_{2}-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)-CH_{2}CH_{2}-, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}-, -NR_{f}-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -CH_{2}OC(=O)- o -OCH_{2}C(=O)-.
31. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30, en el que R_{2} es hidrógeno.
32. El compuesto de la reivindicación 1, que
es:
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
2-metil-5,6,9,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
1-metoxi-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
2-fluoro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
5-metil-5,6,9,10-11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
4-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
(+)-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',4':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
(-)-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
(+)-5-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4,'5':4,5]-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
(-)-5-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina,
(+)-4-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
(-)-4-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
2-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
2-metoxi-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
5-metil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
4,5-dimetil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
2,3,4,5,8b,9,10,12,12a-decahidro-1H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-jk]carbazol,
6-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol,
6-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
5-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
5-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
2-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxzino[2,3,4-hi]indol,
1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol,
2,2-dimetil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
4-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
4-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
5-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
6-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol,
5,6-difluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
5-cloro-6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol,
6-fluoro-5-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol,
5,6-dicloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
4,6-dicloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol,
1-cloro-2-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol,
1-cloro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
2-cloro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
2-fluoro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
2-cloro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
2-fluoro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
2,3-dicloro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
6-propil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
6-(trifluorometil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ol,
4-metoxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
10-benzoil-4-fenoxi-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
o
4-fenoxi-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
33. El compuesto
1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. El compuesto de la reivindicación 1, que
es:
4-bromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
5-bromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
6-bromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol;
5,6-dibromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol;
4,6-dibromo-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol;
4-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
5-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
6-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
4-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol;
5-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol;
4-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
5-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
6-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol;
4-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
5-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
4-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol;
5-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol;
6-cloro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol;
4,5-difluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
5,6-difluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
4,6-difluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
4-cloro-5-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol;
4-cloro-6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol;
5-cloro-6-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol;
6-cloro-5-fluoro-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol;
4-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol;
5-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol;
6-metil-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol;
4-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
5-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
6-metoxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
4-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol;
5-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol;
6-(trifluorometil)-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]-tiazino[2,3,4-hi]indol;
4-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
5-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
6-benciloxi-1,2,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b][1,4]tiazino-[2,3,4-hi]indol;
1-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
3-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
1-bromo-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
;
2-bromo-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
3-bromo-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
3-cloro-1-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
2-cloro-1-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol;
1-metoxi-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
3-metoxi-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
4-metil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol;
1-(trifluorometil)-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol;
2-(trifluorometil)-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol;
3-(trifluorometil)-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol;
4-benciloxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(3-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(2-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(4-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(3-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(4-bromo-2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-fenil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-(4-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-(3-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-(2-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-(4-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-(3-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-(2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
N-(4-bromo-2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-amina;
4-(fenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(3-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(2-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(4-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(3-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(4-bromo-2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-5-ol;
5-metoxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-benciloxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-fenoxi-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina;
5-(4-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(3-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(2-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(4-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(3-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(4-bromo-2-metoxifenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-fenil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-(4-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-(3-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-(2-clorofenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-(4-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-(3-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-(2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
N-(4-bromo-2-metoxifenil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-amina;
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-tiona;
5-(fenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(3-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(2-clorofenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(4-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(3-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
5-(4-bromo-2-metoxifenilsulfonil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
4-(4-clorofenoxi)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(3-fluorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(2-fluorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(3-clorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(2-clorofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(3-bromofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(2-bromofenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(4-metoxifenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(3-metoxifenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(2-metoxifenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(4-metilfenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(3-metilfenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(2-metilfenoxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(1-naftiloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-(2-naftiloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-[2-([1,1'-bifenil]-2-iloxi)etoxi]-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina;
1-{2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina;
lina;
1-{2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina;
lina;
1-{2-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina;
lina;
1-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina;
lina;
1-{2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina; o
lina; o
1-{2-[2-(trifluorometil)fenoxi]etoxi}-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
lina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
35. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
36. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 31 a 34 para uso en diagnóstico o terapia
médica.
37. Un compuesto de la reivindicación 36, en el
que la terapia es el tratamiento de una enfermedad o trastorno del
sistema nervioso central.
38. El compuesto de la reivindicación 37, en el
que la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es
obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme,
trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, una enfermedad
relacionada con el estrés, trastorno de pánico, una fobia, trastorno
obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés
postraumático, depresión del sistema inmune, un problema con el
sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular inducido por el
estrés, trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por
quimioterapia, hipertensión, migraña, dolores de cabeza, dolores de
cabeza en racimo, disfunción sexual, trastorno adictivo y síndrome
de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje
y mental asociado a la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno
de déficit de atención debido a afecciones médicas genéricas,
trastorno de déficit de atención con hiperactividad, perturbación
del comportamiento, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de
fatiga crónica, trastorno de conducta, trastorno ciclotímico,
trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatofórmicos,
trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un
trastorno de intoxicación, trastorno de movimiento, trastorno
negativista desafiante, neuropatía periférica, trastorno de estrés
postraumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno
psicótico, trastorno del ánimo, trastorno afectivo estacional, un
trastorno del sueño, un trastorno de desarrollo específico,
trastorno de agitación, síndrome de la inhibición de la recaptación
selectiva de serotonina o un trastorno de tic.
39. El compuesto de la reivindicación 36, en el
que la terapia es el tratamiento de ansiedad, obesidad, depresión o
una enfermedad relacionada con el estrés.
40. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 34 para preparar un medicamento para
tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso
central.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que la
enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es obesidad,
depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, una enfermedad relacionada
con el estrés, trastorno de pánico, una fobia, trastorno
obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés
postraumático, depresión del sistema inmune, un problema con el
sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular inducido por el
estrés, trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por
quimioterapia, hipertensión, migraña, dolores de cabeza, dolores de
cabeza en racimo, disfunción sexual, trastorno adictivo y síndrome
de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje
y mental asociado a la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno
de déficit de atención debido a afecciones médicas genéricas,
trastorno de déficit de atención con hiperactividad, perturbación
del comportamiento, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de
fatiga crónica, trastorno de conducta, trastorno ciclotímico,
trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatofórmicos,
trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un
trastorno de intoxicación, trastorno de movimiento, trastorno
negativista desafiante, neuropatía periférica, trastorno de estrés
postraumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno
psicótico, trastorno del ánimo, trastorno afectivo estacional, un
trastorno del sueño, un trastorno de desarrollo específico,
trastorno de agitación, síndrome de la inhibición de la recaptación
selectiva de serotonina o un trastorno de tic.
42. El uso de la reivindicación 40, en el que la
enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es ansiedad,
obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés.
43. El uso de la reivindicación 40, en el que la
enfermedad o afección es ansiedad, obesidad, depresión,
esquizofrenia, una enfermedad relacionada con el estrés, trastorno
de pánico, una fobia, trastorno obsesivo-compulsivo,
síndrome del estrés postraumático, depresión del sistema inmune, un
problema con el sistema gastrointestinal o cardiovascular inducido
por el estrés o disfunción sexual.
44. Un compuesto de fórmula I:
en la
que
cada R_{1} es independientemente hidroxi,
nitro, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi, arilo, heteroarilo,
-S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d},
-S(O)_{m}R_{e} o -C(=O)NR_{a}R_{b},
estando opcionalmente parcialmente insaturado cualquier alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo o alcanoil
C_{1-7}-oxi de R_{1}, y estando
opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi
C_{1-7}, alcanoílo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcanoil
C_{1-7}-oxi,
-S(O)_{m}
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -(C=O)NR_{a}R_{b};
R_{e}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{b}, NR_{c}R_{d} o -(C=O)NR_{a}R_{b};
R_{2} es un grupo protector adecuado;
X e Y son conjuntamente una cadena saturada o
parcialmente insaturada de 2, 3 ó 4 miembros que comprende uno o más
átomos de carbono y que comprende opcionalmente un oxi (-O-), tio
(-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-) o
NR_{f} en la cadena; estando opcionalmente sustituida la cadena en
cada carbono con oxo (=O), tioxo (=S), -NR_{q}R_{r},
-S(O)_{p}R_{s} o -OR_{t}, o con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7} y ariloxialquilo
C_{1-7}; o estando opcionalmente sustituida la
cadena en un carbono con un anillo espirocíclico carbonado de 4, 5 ó
6 miembros; o estando opcionalmente sustituida la cadena en dos
átomos adyacentes con una cadena alquileno de 2, 3 ó 4 miembros (por
Ejemplo -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) que forma un anillo que está
condensado con el anillo que comprende X e Y;
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p es 0, 1 ó 2;
cada R_{a} y R_{b} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, o heteroarilalquilo
C_{1-7}; o R_{a} y R_{b} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino;
cada R_{c} y R_{d} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, arilo,
arilalquilo C_{1-7}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-7}, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo; o
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
cada R_{c} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7};
R_{f} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-7}, o es un enlace a una cadena alquileno de
2, 3 ó 4 miembros que forma un anillo que está condensado con el
anillo que comprende X e Y;
cada R_{q} y R_{r} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7}; o R_{q} y R_{r} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino;
R_{s} es alquilo C_{1-7},
arilo, arilalquilo C_{1-7}, heteroarilo o
heteroarilalquilo C_{1-7}; y
R_{t} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-7}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1-7};
estando opcionalmente sustituido cualquier anillo
arilo o heteroarilo de R_{1}, R_{2}, X, Y,
R_{a}-R_{f} o R_{q}-R_{t}
con uno o más sustituyentes (por Ejemplo 1, 2, 3 ó 4)
independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, fenilo, sulfonilo, NR_{j}R_{k}
o -C(=O)NR_{j}R_{k}; en la que cada R_{j} y R_{k} es
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7},
alcanoílo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo, arilo,
arilalquilo C_{1-7}, arilcarbonilo o
ariloxicarbonilo; o R_{j} y R_{k} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
a condición de que Y no sea oxi, tio, sulfinilo o
NR_{f}; y
a condición de que X e Y no sean conjuntamente
una cadena insaturada de dos miembros; y
a condición de que ningún carbono de X e Y esté
unido a más de un oxi, tio, sulfinilo o NR_{f}.
45. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es alquilo C_{1-7}, alcanoílo
C_{1-7}, arilcarbonilo, arilalquilo
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, arilsulfonilo o arilmetoxicarbonilo, estando
cualquier arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-4} y trifluorometilo.
46. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, acetilo,
terc-butoxicarbo-
nilo, benciloxicarbonilo, bencilo o para-toluenosulfonilo.
nilo, benciloxicarbonilo, bencilo o para-toluenosulfonilo.
47. El compuesto de la reivindicación 1, que
es:
10-benzoil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-fluoro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-cloro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-fluoro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2,3-dicloro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-propil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-(trifluorometil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol,
o
10-benzoil-4-metoxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina.
48. El compuesto de la reivindicación 1, que
es
5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
2-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
10-benzoil-1-metoxi-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina,
2-fluoro-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
6-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
5-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
4-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(+)-6-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(-)-6-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(+)-5-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(-)-5-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
(-)-4-metil-5,6,8,9,11,12-hexahidro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-carboxilato
de bencilo,
2-metil-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
2,2-dimetil-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
4-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
4-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-metil-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-metil-1,2,6b,7,8,10,11,11a-octahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
6-(trifluorometil)-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5,6-difluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-cloro-6-fluoro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]-oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5-fluoro-6-cloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
5,6-dicloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
4,6-dicloro-1,2,7,8,10,11-hexahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indol-9-carboxilato
de bencilo,
7-benzoil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol,
7-benzoil-2-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol,
7-benzoil-2-metoxi-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol,
5-metil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
4,5-dimetil-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-azepino[4',5':4,5]pirrolo-[3,2,1-jk]carbazol-7-carboxilato
de bencilo,
1-cloro-2-fluoro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo-[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
2-cloro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
1-cloro-4,5,8,9,10,11-hexahidro-7H-azepino[4,5-b]pirrolo[3,2,1-hi]-7-carboxilato
de bencilo,
10-benzoil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-fluoro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-cloro-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2-fluoro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-2,3-dicloro-6-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-propil-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-6-(trifluorometil)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
10-benzoil-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino-[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ol,
y
10-benzoil-4-metoxi-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina.
49. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en la que R_{2} es hidrógeno, que comprende
desproteger un correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que
R_{2} es un grupo protector.
50. El procedimiento de la reivindicación 49, en
el que el grupo protector es benciloxicarbonilo o benzoílo.
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