PT894796E - Imidazolinas substituidas por um nucleo heterociclico alfa-2 antagonistas - Google Patents

Description

Descrição “Imidazolinas substituídas por um núcleo heterocíclico, alfa-2 antagonistas” A presente invenção diz respeito a novos derivados heterocíclicos, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Esses novos compostos caracterizam-se, de um ponto vista estrutural, pela presença de um núcleo imidazolina substituído por um motivo heterocíclico. Alguns derivados desse tipo foram descritos na literatura pelas suas propriedades a2 antagonistas e pela sua utilidade no tratamento da depressão (R.C.M. Butler et al., J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177; EP 92328; EP 58006; EP 74711).

Pelo contrário, os derivados da presente invenção possuem uma afinidade muito grande para os receptores das imidazolinas, que é particularmente interessante para a afinação de novas substâncias farmacologicamente activas.

Recentemente, pôs-se em evidência, ao nível do sistema nervoso central, sítios de ligação específica de compostos com estrutura imidazolina (P. Bousquet et al., Biochem. Pharmacol., 1983, 22, 1459; J. Pharmacol. Exp. Ther., !984, 230, 232), diferentes dos receptores da histamina (P. Emsberger et al. Soc. Neurosci. Abstr., 1986, 72, 1334). Esses receptores foram caracterizados ao nível do mtclens reticularis lateralis, na parte rostroventral do bolbo raquidiano (G. Brica et al., Eur. J. Pharmacol., 1989, 162, 1), encontram-se distribuídos de maneira heterógena no cérebro (P. Emsberger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 408), e encontram-se igualmente presentes ao nível periférico (P. Emsberger et al., Am. J. Hypertens., 1990, 2, 90; J. E. Piletz et al., Biochem. Pharmacol., 1991, 42, 346). Dois sub-tipos de receptores e I2 foram identificados (M. C. Michel et al., Trends Pharmacol. Sei., 1992, 73, 369) em função da sua capacidade para ligar a Clonidina 2 (subtipo li) e o Idazoxano (subtipo I2).

Esses receptores parecem encontrar-se fortemente implicados ao lado das adrenorreceptores a2 no efeito vasodepressor e anti-hipertensor de determinados compostos como a Clonidina e a Rilmenidina (G. Brica et al. Eur. J. Pharmacol., 1989,162, 1; R. E. Gomez et al. Eur. J. Pharmacol., 1991,195, 181). Por outro lado, demonstrou-se o seu papel na estimulação da libertação de insulina pelas células β do pâncreas (Schutz et al., Naunyn Schmedeberg’s Arch. Pharmacol, 1989, 340, (6/712). Demonstrou-se igualmente que ligandos dos receptores às imidazolinas podem ter um interesse particular no tratamento de perturbações psiquiátricas e neurológicas (D. S. Nutt et al., Annals New York Academy of Sciences, 1995, 125).

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma estrutura original que lhes confere de maneira surpreendente uma afinidade muito grande para os receptores às imidazolinas. Eles são, por consequência, susceptíveis de ser utilizados no tratamento de patologias ligadas a descontrolos do funcionamento desses receptores, como as doenças cardiovasculares e a hipertensão arterial, a diabetes, a obesidade, as perturbações psiquiátricas e neurológicas tais como a depressão, a doença de Parkinson, a anorexia, a doença de Alzheimer, etc.

De maneira preferencial, os compostos de acordo com a presente invenção serão utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares e da hipertensão arterial.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I): 3

(D na qual: • o símbolo n representa um número igual a 0 ou 1, • o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo ch2, • os símbolos Ri, R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, tri--halogenoalquilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, alquilo (Ci-Cé)--carbonilo de cadeia linear ou ramificada, formilo, ciano, carboxi, alcoxi (CpCõ^carbomlo de cadeia linear ou ramificada, nitro, amino eventualmente substituído, ou então (RrR2) ou (R2-R3) ou (R3-R4) formam com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados um ciclo pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado eventualmente substituído, • o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo (C3-C7) ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo escolhido de entre cicloalquilo (C3-C7) e fenilo e eventualmente substituído, ou forma com o símbolo R4 um ciclo pentagonal, hexagonal ou heptagonal 4 saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CpC6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, oxo e amino eventualmente substituído, • os símbolos e R7, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um grupo oxo, • o símbolo R8, representa um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcenilo (C2-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo amino, pirolilo, piperidinilo), cicloalquiloxi (C3-C7), feniloxi eventualmente substituído, benziloxi eventualmente substituído, ou forma com o símbolo R7 uma ligação, entendendo-se que: - quando o símbolo n representa o número 0, o símbolo Y representa um átomo de oxigénio e os símbolos Rj, R2, R3, R4, R$, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R5 não representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo, etilo ou benzilo, - quando o símbolo n representa o número 0, o símbolo Y representa um átomo de enxofre e os símbolos Ri, R2, R3, R4, R^, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R5 não representa um átomo de hidrogénio, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 5

Por grupo amino eventualmente substituído, entende-se substituído por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre alquilo (Q-Có) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído, benzilo eventualmente substituído.

Os termos eventualmente substituído, que afectam os grupos feniloxi, benziloxi, fenilo e benzilo assim como a expressão “ciclo pentagonal ou hexagonal”, significam que esses grupos podem ser substituídos por um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo (Cr C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CpCô) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi e tri-halogenoalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada.

De entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metano-sulfonico, canfórico, oxálixo, etc.

De entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc.-butilamina, etc. A invenção refere-se de preferência aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo n representa o número 0.

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio. Outros compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o símbolo Y representa um átomo de enxofre.

Nos compostos de fórmula geral (I), os símbolos Rg, R7 e R8 representam, de 6

preferência, cada um, um átomo de hidrogénio.

De maneira preferida, nos compostos de fórmula geral (I), três dos grupos representados pelos símbolos Ri, R2, R3 e R4 sâo iguais e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, sendo o grupo restante tal como definido na fórmula geral (I).

Outros compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles em que (Ri-R2) ou (R2-R3) ou (R3-R4) formam com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados um anel pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado eventualmente substituído, por exemplo um anel fenilo ou ciclo-hexilo.

Nos compostos de fórmula geral (I), um grupo preferido representado pelo símbolo R8 é o grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada.

Nos compostos de fórmula geral (I), um grupo preferido representado pelo símbolo R5 é o grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada.

De preferência, nos compostos de fórmula geral (I), os símbolos R4 e R5 formam em conjunto um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insaturado, eventualmente substituído.

Mais preferencialmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, o símbolo n representa o número 0, os símbolos R^, R7 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, os símbolos Ri, R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, tri- halogenoalquilo (Cj-Cô) de cadeia linear ou ramificada, alquilo (Q-Qj-carbonilo de cadeia linear ou ramificada, formilo, ciano, carboxi, alcoxi (Ci-Côj-carbonilo de 7

cadeia linear ou ramificada, nitro, amino eventualmente substituído, ou então, (Rr -R2) ou (R2-R3) ou (R3-R4) formam com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados um anel pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado eventualmente substituído, enquanto que o símbolo R5 representa um grupo alquilo (Ci*C6) de cadeia linear ou ramificada ou forma com o símbolo R4 um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insaturado. A presente invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto: • quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, os símbolos R4 e R5 não formam em conjunto um anel, de se utilizar como matéria prima um composto de fórmula geral (Il/a):

4 na qual o símbolo R”8 representa um átomo de hidrogénio, ou forma com o símbolo R7 uma ligação e os símbolos Y, Rt, R2, R3, R4, Ré e R7 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se trata, => ou com um derivado de fórmula geral (III): RVX (ΠΙ) na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’? representa um grupo cicloalquilo (C3-C7) ou um grupo alquilo (C|-Cé) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo cicloalquilo (C3-C7), δ

fenilo eventualmente substituído, para se obter um composto de fórmula geral (Il/b): R, Rí

Y^^tOOCjHj

(Π/b) na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, R4, R’5, Ré, R7 e R”s têm os significados definidos antes, que pode ser submetido, quando o símbolo R”8 representa um átomo de hidrogénio, à acção de um agente de halogenação, ou então à acção de uma base forte seguida por um tratamento com um derivado de fórmula geral (IV): RVX (IV) na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’8, diferente de um átomo de hidrogénio, tem os mesmos significados que o símbolo R8 na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (II/c):

‘4 S (Π/c) na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, R4, R’s, Ré, R7 e R’8 têm os significados definidos antes, => ou, quando no composto de fórmula geral (ΙΙ/a) utilizado, o símbolo R”8 representa um átomo de hidrogénio, com um derivado de fórmula geral (IV) tal como definida anteriormente, após um tratamento com uma base forte, para se obter um composto de fórmula geral (Il/d): R R •3

(Π/d) na qual os símbolos Y, Rb R2, R3, R4, Rj, Ré, R7 e R’s têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (Π/a), (ΙΙ/b), (II/c) e (ΙΙ/d), que formam a totalidade dos compostos de fórmula geral (II):

R

(Π) na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7 e Re têm os significados definidos antes, que se trata, eventualmente após homologação de um átomo de carbono da cadeia que comporta a função éster, com etilenodiamma para se obter um composto de fórmula geral (I/a):

*4 3 caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Y, R|, R2, R3, 10

R4, Rs, Ré, R7, Re e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), entendendo-se que os símbolos R4 e R5 não formam em conjunto um anel, ou então, • quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, os símbolos R4 e Rs formam conjuntamente um anel, de se utilizar como matéria prima um composto de fórmula geral (Il/e):

na qual os símbolos Rj, R2, R3, R$, R7 e R”^ têm os significados definidos antes, que se trata com um derivado de fórmula geral (V) ou (VI):

Cl-C-ÍCH^— COOP (V) 6 X-(^)-COOP (VI) em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável, o símbolo P representa um grupo que mascara a função ácida e o símbolo q representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2. para se obter um composto de fórmula geral (VII):

COOP (ΥΠ) 11

na qual o símbolo Gt representa um grupo CH2 ou CO, e os símbolos q, P, Y, R1; R2, R3, Ré, R7 e R”8 têm os significados definidos antes, que, após libertação da função ácida e ciclização, conduz ao composto de fórmula geral (VlII/a):

na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, Ré, R7, R”s, Gt e q têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (VlII/a), - pode ser transformado, após o tratamento com um halogeneto de alquilo, num composto de fórmula geral (VlII/b):

na qual o símbolo R9 representa um grupo alquilo (C|-C6) de cadeia linear ou ramificada e os símbolos Y, Ri, R2, R3, Ré, R7, R”s, G| e q têm os significados definidos antes, - ou pode ser reduzido para se obter um composto de fórmula geral (VIII/c): 12

(VTII/c) na qual os símbolos Y, Rt, R2, R3, R^ R7, R”8, Gi e q têm os significados definidos antes, podendo cada um dos compostos de fórmulas gerais (VlII/a), (VHI/b) e (VIII/c) ser tratado, quando isso for compatível com os substituintes presentes na molécula, com uma base forte, e depois com um derivado de fórmula geral (IV) tal como definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (VHI/d):

na qual o símbolo G2 representa um grupo CH2, CO, ou forma com o átomo de carbono do grupo metileno adjacente um grupo de fórmula geral C = C OR, e os símbolos Y, Ri, R2, R3, R*, R7, R’8, R9, G( e q têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (VlII/a), (VlII/b), (VIII/c) e (VlII/d) a totalidade dos compostos de fórmula geral (VIII): 13

(νπΐ) na qual os símbolos Rj, R2, R3, R<s, R7, Rs, Gi, G2 e q têm os significados definidos antes, e que são tratados, eventualmente após homologação de um átomo de carbono da cadeia que comporta a função éster, com etilenodiamina para se obter um composto de fórmula geral (I/b):

(I/b) caso particular dos compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, R^, R7, Rg, Gi, G2, n e q têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (I/a) e (I/b): - que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - e que se transforma, neste último caso, nos seus N-óxidos ou nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Com o objectivo de realizar uma síntese mais adaptada a determinados 14

produtos de fórmula geral (I) que se pretende obter, poderão ser utilizadas determinadas variantes do processo indicado anteriormente.

Uma de entre elas consiste em utilizar como matéria prima um derivado de fórmula geral (IX):

na qual os símbolos Rio e Ri i representam simultaneamente um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto uma ligação e os símbolos Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que, após desprotecção do átomo de azoto indólico, se trata com 2,3--dibromopropionato de etilo em meio básico, para se obter o composto de fórmula geral (X/a): R,

(X/a) na qual os símbolos Ri, R2, R3, Rio e Rn têm os significados definidos antes, que se pode fazer reagir com uma base forte e com um derivado de fórmula geral (IV): RVX (IV) na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’8, diferente 15

de um átomo de hidrogénio, tem os significados definidos antes para o símbolo R8 na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (X/b):

COOCjHj (X/b) na qual os símbolos Ri, R2, R3, R’g, Rio e Rn têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (X/a) e (X/b) que representam a totalidade dos compostos de fórmula geral (X):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R8, Rio e R11 têm os significados definidos antes, que se trata, após homologação eventual do átomo de carbono da cadeia que comporta a função éster, com etilenodiamina, para se obter um composto de fórmula geral (I/c):

caso particular os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos Rb R2, R3, Rg, Rio, Rn en têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/c): - que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - e que se transforma, neste último caso, no seu N-óxido ou no seu sal de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que quando os símbolos R]0 e Rn representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem ser transformados numa ligação por um método clássico de aromatização, em qualquer instante do processo. A presente invenção abrange igualmente as composições farmacêuticas que contêm, como prmcípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção pode-se citar, mais particularmente, as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia útil varia consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administração. Esta última pode ser nasal, rectal, parentérica ou oral. De uma maneira geral, a posologia unitária encontra-se compreendida entre 1 e 500 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas.

As preparações seguintes (Preparações A-D) conduzem a intermediários de síntese úteis na preparação dos compostos da invenção.

Preparação A : 2-Etoxicarbonil-6-fluoro-2,3-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina

Estádio a: 4-Fluoro-2-anúnofenol A uma solução de 7,96 mmol (1,26 g) de 4-fluoro-2-nitrofenol em 20 ml de etanol adiciona-se 47,7 mmol (10,8 g) de SnCl2H20. Agita-se a solução a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, hidrolisa-se o meio reaccional sobre gelo e alcaliniza-se com uma solução de soda a 30%. Extrai-se o meio 4 vezes com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter o produto pretendido.

Estádio b : 2-Etoxicarbonil-6-fluoro-2,3-di-hidro-2H-l,4-benzoxaúna

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Preparação B : 2-Etoxicarbonil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2//-l,4- -benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A mediante utilização, como o produto de partida, do 4-trifluorometil-2--nitrofenol. ’ 2-EtoxicarboniI-8-trifIuoroinetil-3,4-di-hidro-2/M,4-benzoxazi-na

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A mediante utilização, como o produto de partida, do 6-trifluorometil-2- 18 -nitrofenol.

Prenaracão D: 2-EtoxicarboniI-7-metoxi-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A mediante utilização, como produto de partida, do 4-metoxi-2--nitrofenol.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo algum. As estruturas dos compostos descritos foram confirmadas pelas técnicas espectroscópicas usuais. EXEMPLO 1 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-iinidazolil)-4-propH-3,4-di-hidro-2//-l,4--benzoxazina, oxalato

Estádio a: 2-Etoxicarbonil-4-propil-2,3-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina A 9,2 mmol (1,92 g) de 2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina (descrita em J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177) em 20 ml de acetonitrilo e 2 ml de hexametilfosforamida adiciona-se 27,8 mmol (3,84 g) de carbonato de potássio e 18,5 mmol (1,8 ml) de iodopropano. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento e filtração, evapora-se o filtrado, retoma-se com uma mistura de água/acetato de etilo e extrai-se. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, 1/9, para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-l H-2-imidazolil)-4-propil-3,4-di-hidro-2H-l,4--benzaxazina A 18,8 mmol (9,4 ml) de trimetilalumímo 2M em tolueno adiciona-se uma solução de 18,8 mmol (1,13 g) de etilenodiamina em 50 ml de tolueno, mantendo a Μ temperatura inferior a 10°C. Adiciona-se uma solução de 11 mmol do composto descrito no estádio a em 10 ml de tolueno e aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, adiciona-se uma mistura de água/metanol/diclorometano (1/1/1) e depois aquece-se o meio a refluxo durante mais 15 minutos. Após arrefecimento e filtração sobre celite, concentra-se o filtrado. Retoma-se o resíduo com uma mistura de água/diclorometano e extrai-se. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/trietilamina, 98/2/1, para se obter o composto do título. Obtém-se o oxalato correspondente mediante acção de uma solução titulada de ácido oxálico em etanol.

Ponto de fisão (base) : 138-140 T7 Microanálise elementar (oxalato): C H N % calculada 57,29 6,32 12,53 % Encontrada 57,39 6,33 12,39 EXEMPLO 2 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolU)-4,6-dimetil-3,4-di-hidro-2//--1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-4,6-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-6-metil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina (preparada de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177, a partir da 2-hidroxi-5-metilanilina).

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-l H-2-imidazolil)-4,6-dimetil-3,4-di-hidro-2H- -1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Microanálise elementar : C H N % calculada 56,07 5,96 13,08 % Encontrada 55,86 5,89 12,80 EXEMPLO 3 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,5-dimetil-3,4-di-hidro-2//--1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a: 4,5-Dimetil-2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxuzina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo íodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarboml-5-metil-3,4-di-hidro-2//-1,4-benzoxazina (preparada de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177, a partir da 2-hidroxi-4-metilanilina).

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-1 H-2-imidazolil)-4,5-dimetil-3,4-di-hidro-2H--1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fusão (base) : 132-134X2 Microanálise elementar : C H N % calculada 56,07 5,96 13,08 % Encontrada 56,07 5,98 12,98 EXEMPLO 4 : 6-Cloro-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imÍdazolÍl)-4-metil-3,4-di-hidro- 21 7% -2H-l,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a: 6-Cloro-2-etoxicarbonil-4-metíl-2H-l,4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 6-cloro-2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina (preparada de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177, a partir da 2-hidroxi-4-cloroanilina).

Estádio b : 6-Cloro-2-(4,5-di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro--2H-1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fusão (base) : 170-172 °C Microanálise elementar : C H N % calculada 49,20 4,72 12,30 % Encontrada 49,17 4,70 12,27 EXEMPLO 5 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-irnidazoIil)-2,4-dimetil-3,4-di-hidro-2//--1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a: 2,4-Dimetil-2-metoxicarbonil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina A 11,3 mmol (2,5 g) de 2-carbetoxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina (descrita em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177) em 10 ml de etanol e 10 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se 20 ml de KOH a 5%. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se o solvente, retoma-se o resíduo obtido numa mistura de acetato de etilo-água, a pH ácido, e extrai-se. Seca-se a fase 22

orgânica e concentra-se. Dissolve-se então o resíduo em 90 mJ de tetra-hidrofurano, e faz-se baixar a temperatura para -50°C, antes da adição de 45,2 mmol (22,6 ml) de dusopropilamideto de litio em solução 2M em tetra-hidrofurano. Agita-se o meio reaccional durante 2 horas à temperatura de -50°C e depois adiciona-se 45,2 mmol (2,7 ml) de iodometano e leva-se a temperatura até 25°C no decurso de 2 horas. Após hidrólise, acidifica-se o meio até pH = 4 e extrai-se com acetato de etilo. Seca--se a fase orgânica e concentra-se. Dissolve-se então o resíduo em 150 ml de metanol na presença de ácido paratolueno-sulfómco. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 18 horas. Evapora-se o solvente, retoma-se o meio com uma mistura de acetato de etilo-água e extrai-se. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, 3/7, como eluente, para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolU)-2,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H--1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Microanálise elementar : C H N % calculada 56,07 5,96 13,08 % Encontrada 56,40 6,10 12,55 EXEMPLO 6 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-2-propil-3,4-di-hidro -2//-1,4-benzoxazina. oxalato

Estádio a 2-Metoxicarbonil-4-metil-2-propil-3,4-di-hidro-2H-l,4- 23 23

-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 5, estádio a, mas substituindo o íodometano pelo 1 -íodopropano.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-2-propil-3,4-di-hidro--2H-1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Microanálise elementar : C H N % calculada 58,44 6,63 12,03 % Encontrada 58,67 6,79 12,01 EXEMPLO 7 : 2-(4,5-Di-hidro-ltf-2-imidazolil)-2,4-dimetil-3,4-di-hidro-2//--l,4-benzoxazina-3-ona

Estádio a : 2,4-Dimetil-2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-3--one

Adiciona-se 5,5 mmol (1,2 g) de 2-etoxicarboml-3,4-di-hidro-2/f-1,4--benzoxazin-3-ona (descrita em C. R. Acad. Sei. Paris Série C, 1969, 269, 154) em 5 ml de dimetilformamida à temperatura de 0°C, a uma suspensão de 11 mmol (0,44 g) de hidreto de sódio a 60% em 5 ml de dimetilformamida. Agita-se o meio reaccional à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adiciona-se em seguida 22,2 mmol (1,38 ml) de íodometano e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Após hidrólise e extraeção com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato etilo/éter de petróleo, 3/7, para se 24

obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-2,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H--1,4-benzoxazSn-3-otte

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto obtido no estádio anterior, interrompendo-se no estádio da base livre.

Ponto de fi<são : 152-154 V.

Microanálise elementar : C H N % calculada 63,65 6,18 17,13 % Encontrada 63,55 6,20 17,51 EXEMPLO 8 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-2,3,6,7-tetra-hidro-5/7ll,4]-oxazino[2,3,4-i,j]quínoIina, oxalato

Estádio a : 4-[2-(Benzi!axicarbonil)-etilJ-2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2H--1,4-benzoxazina A 22,6 mmol (5 g) de 2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina (descrita em J. Heterocyclic. Chem., 1985 22, 177) e 79 mmol (12,8 g) de acrilato de benzilo em 17 ml de tolueno adiciona-se, à temperatura de 0°C, 2,3 mmol (0,9 ml) de tríton B a 40% em água. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante uma noite, evapora-se o solvente e aquece-se a mistura reaccional novamente durante 24 horas. Após arrefecimento, hidrólise e extracção com acetato de etilo, concentra--se a fase orgânica e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, 3/7, para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-Etoxicarbonil-7-axo-2,3,6,7-tetra-hidro-5H[l,4]oxazino-[2,3,4-i,j]quinolina A 4 mmol (1,5 g) do composto obtido no estádio anterior em 20 ml de etanol, adiciona-se 0,15 g de paládio sobre carvão a 10%. Agita-se o meio reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas, depois filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado. Adiciona-se o anidrido trifluoroacético (8 mmol), à temperatura de 0°C, ao resíduo obtido, dissolvido em 10 ml de diclorometano. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas e depois hidrolisa-se. Leva-se a mistura reaccional a pH básico por meio de soda 5N e extrai-se o meio com acetato de etilo. Concentra-se a fase orgânica e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando diclorometano como eluente, para se obter o composto pretendido.

Estádio c : 2-Etoxicarbonil-2,3,6,7-tetra-hidro-5H[l,4Joxazino[2,3,4-i,jJ--quinolina A 0,76 mmol (0,2 g) do composto obtido no estádio anterior em 20 ml de etanol, adiciona-se 50 mg de paládio sobre carvão a 10%. Agita-se o meio reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante 48 horas. Filtra-se o catalisador, concentra-se o filtrado e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando o diclorometano como eluente, para se obter o composto pretendido.

Estádio d : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-2,3,6,7-tetra-hidro-5H[l,4]~ 26

oxazino[2,3,4-iJJquinolina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exempio l, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Microanálise elementar : C H N % calculada 57,65 5,74 12,61 % Encontrada 57,10 5,77 12,28 EXEMPLO 9 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolíl)-8-inetil-2,3,6,7-tetra-hidro--5//[l,4|oxazino[2,3,4-i,j]quinolina, oxalato

Estádio a : 4-[2-(Benziloxicarbonil) -etil]-2-etoxicarbonil-6-metil-3,4-di--hidro-2H-l,4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8, estádio a, a partir da 2-etoxicarboml-6-metil-3,4-di-hidro-2//-1,4--benzoxazina.

Estádio b : 2-Etoxicarbonil-8-metil-7-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-5H[l,4]-oxa-ZÍno[2,3,4-i,jJquinolina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio c: 2-(4f5-Di-hidro-lH-2-imidazoliI)-8-metiI-2,3,6,7-tetra-hidro-5H-[ 1,4loxazino[2,3,4-ij]quinolina, oxalato 27

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Microanálise elementar : C H N % calculada 58,78 6,09 12,10 % Encontrada 58,50 6,11 11,92 EXEMPLO 10 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-7-hidroxi-2y3-di-hidro-5//-[l,4]oxazino[2.3,4-uj|quinolin-5-one

Estádio a : 4-[2-(Benziloxicarbonil)-acetil]-2-etoxicarbonil-3,4-di--hidro-2H-l,4-benzoxazina A 17,1 mmol (3,53 g) de 2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina (descrita em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177) em 35 ml de diclorometano, adiciona-se 54,6 mmol (7,6 ml) de trietilamina e 35,9 mmol (7,64 g) de 3-cloro-3--oxopropanoato de benzilo. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Após hidrólise e extracção com diclorometano, concentra-se a fase orgânica e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, 2/8, como eluente, para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-Etoxicarbonioil- 7-hidroxi-2f3-di-hidro-5H[l,4J-oxuzino- [2,3,4-iJ]quinolin-5-one 28 Ο

Obtém-se ο produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio c : 2-(4,5~Di-hidro-lH-2-imidazolil)-7-hidroxi-2,3-d.i-hidro-5H- [l,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-5-one

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior, interrompendo a reacção no estádio de base livre. EXEMPLO 11 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-7-hidroxi-8-metil-2,3-di- -hidro-5//[l,4]oxazino[2,3,4-i,j]quinolin-5-one

Estádio a : 4-[2-(fíenziloxicarbonil)-acetilf-2-etoxicarbonil-6-metil-3,4-di- -hidro-2H-l, 4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 10, estádio a, mas utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-6--metil-3,4-di-hidro-2//-1,4-benzoxazina.

Estádio b : 2-Etoxicarbonil-7-hidroxi-8-ntetil-2,3-di-hidro-5H[l,4J-oxazi-no[2,3,4-iJ]quinolitt-5-one

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio c : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-7-hidroxi-8-metil-2,3-di-hidro- -5H-fl,4/oxazino[2,3,4-iJ/quinolin-5-one

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior, mas interrompendo a reacção no estádio da base. EXEMPLO 12 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoIiI)-7-hidroxi-2y3-di-hidro-5//-[l,4Joxazino[2,3,4-i,j]qiiinolin-5-one

Estádio a : 4-Etoxicarbonil- 7-metoxi-2,3-di-hidro-5H[l,4]oxazino[2,3,4--iJJquinoUn-5-one A 3,6 mmol (1 g) composto descrito no exemplo 10, estádio b, em 10 ml de dimetilformamida, adiciona-se 7,3 mmol (1 g) de carbonato de potássio e 5,4 mmol (1 g) de tosilato de metilo. Aquece-se o meio reaccional à temperatura de 50°C durante 1 hora, depois hidrolisa-se e extrai-se com acetato de etilo. Concentra-se a fase orgânica e purifica-se mediante cromatografía sobre gel de sílica, utilizando como eluente o diclorometano, para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-l Η-2-imidazolil)-7-metoxi-2,3-di-hidro-5H-[l,4Joxazino[2,3,4-iJ]quinolin-5-one

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior, mas interrompendo a reacção no estádio da base livre.

Ponto de fusão : 228-230 %' 30

Microanálise elementar: C H N % calculada 63,15 5,30 14,73 Vo Encontrada 02,49 5,39 14,07 EXEMPLO 13 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imídazolil)-7-metoxi-8-inetíI-2,3-di- -hidro-5/f[l,4]oxazino[2,3,4-Í,j]quiiioliii-5-one

Estádio a : 2-Etoxicarbonil- 7-metoxi-8-metil-2,3-di-hidro-5H[l,4Joxazino-[2,3,4-i,j]quinolin-5-one

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 12, estádio a, a partir do composto descrito no exemplo 11, estádio b.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lΗ-2-imidazolil)-7-metoxi-8-metil-2,3-di-hidro--5H[l,4]oxazino[2,3,4-iJJquinolin-5-one

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior, mas interrompendo a reacção no estádio da base livre.

Ponto de fusão : 222-224 °C Microanálise elementar : C H N % calculada 64,20 5,72 14,04 % Encontrada 64,02 5,87 13,36 EXEMPLO 14 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-Ímidazolil)-l,2,7,8,9,10-hexa-hidro-10a--aza-3-oxa-ciclo-hepta[</,e]naftaleno, oxalato

Estádio a : 4-[3-(Benziloxicarbonil)-propionilJ-2-etoxicarbonil-3,4-di--hidro-2H-l ,4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 10, estádio a, mas substituindo o 3-cloro-3-oxopropanoato de benzilo pelo 4-cloro-4-oxobutanoato de benzilo.

Estádio b : 4-[3-(Benziloxicarbonil)-propil]-2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro--2H-l,4~benzoxazina A 10,8 mmol (4,3 g) do composto descrito no estádio a, em 20 ml de tetra--hidrofurano, adiciona-se 32,5 mmol (32,5 ml) de BH3.THF em solução 1M em tetra-hidrofurano. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento e evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com uma mistura de água-acetato de etilo e extrai-se. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, 3/7, para se obter o composto pretendido.

Estádio c : 2-Etoxicarbonil- 7-oxo-l,2,7,8,9,10-hexa-hidro-3-oxa- 10a--azaciclo-hepta[d,e]naftaleno

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no 9 32 exemplo 8, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio d : 2-Etoxicarbonil-l,2,7,8,9,10-hexa-hidro-3-oxa-l0a-azaciclo--hepta[d,e]naftaleno

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8, estádio c, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio e : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-l,2,7,8,9,10-hexa-hidro-3-oxa--1 Oa-azaciclo-hepta[d,ejnaftaleno, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Microanálise elementar : C H N % calculada 58,77 6,11 12,10 % Encontrada 58,67 6,12 11,87 EXEMPLO 15 : 2-(4.5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-2,3,5,6-tetra-hidro[l,4]- oxazino[2r3,4-/t,/]indol, oxalato

Estádio a: 7-Hidroxiindolina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito em J. Chem. Soc. (c), 1966, 344.

Estádio b: 2-Etoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidrofl,4Joxazino(2,3,4-h,i/indol A uma solução de 0,8 mmol (0,1 g) do composto descrito no estádio anterior, em 2 ml de acetona, na presença de 2,1 mmol (0,3 g) de carbonato de potássio, adiciona-se 0,85 mmol (0,12 ml) de 2,3-dibromopropionato de etilo. Aquece-se o meio reaccional a retluxo durante 18 horas. Apos arrefecimento e fiitraçao, evapora--se o solvente. Retoma-se o resíduo com uma mistura de água-acetato de etilo e extrai-se. Seca-se a fase orgânica e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, 1/9, para se obter o composto pretendido.

Estádio c : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-2,3,5,6-tetra-hidro[l,4J-oxazino[2,3,4-h,i]indol, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Microanálise elementar : C H N % calculada 56,42 5,37 13,16 % Encontrada 56,24 5,42 12,96 EXEMPLO 16 : 2-(4,5-Di-hidro-l/7-2- imidazolil)-2,3-di-hidro[l,4]oxazino [2,3,4-/t,/] indol, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-2,3-di-hidrof 1,4Joxazino[2,3,4-h,i/indol A uma solução de 0,86 mmol (0,2 g) do composto descrito no exemplo 15, estádio b, em 6 ml de tolueno, adiciona-se 0,90 mmol (0,204 g) de DDQ a 0°C.

Agita-se o meio reaccional a essa temperatura durante 30 minutos antes de ser hidrolisado. Após neutralização com uma solução de soda a 5% e extracção com acetato de ciilw, sc^a-sc as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, 1/9, permite isolar o produto pretendido.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imiduzolil)-2,3-di-hidro[l,4]oxuzino-[2,3,4-h,i]ittdol, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fitsão : 190-192°C EXEMPLO 17 : 2-(4,5-Di-hidro-l/f-2-imidazolil)-4,7-dimetil-3,4-di-hidro-2/f--1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-4,7-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarboml-7-metil-3,4-di-hidro-2//-1,4-benzoxazma (preparada de acordo com o método descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177, a partir do 2-amino-5-metilfenol).

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-4,7-dimetil-3f4-di-hidro-2H~ -1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. 35 7^,

Ponto de fusão : 106-108X1 EXEMPLO 18 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,8-dímetiI-3,4-di-hidro-2//--1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-4,8-dimetíI-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-8-metil-2,3-di-hidro-2H-\,·4-benzoxazina, preparada de acordo com o método descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177, a partir do 2-amino-6-metilfenol (descrito em J. Org. Chem., 1996, 3289).

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-4,8-dimetil-3,4-di-hidro-2H--1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fusão : 216-218X2 EXEMPLO 19 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoIil)-6-metoxi-4-metiI-3,4-di- -h id ro-2//-1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-6-metoxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4--benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-6-metoxi-2,3-di-hidro-2//-l,4--benzoxazina, preparada de acordo com o método descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177, a partir do 2-amino-4-metoxifenol (descrito em J. Org. Chem., 1996, 3289). 0 36 c.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-6-metoxi-4-metil-3,4-di-hidro--2H-l,4-benzoxazina, oxalato

Ubtem-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fitsão : 202-204 °C EXEMPLO 20 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoIil)-6-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-6-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l, 4-benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-6-fluoro-2,3-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina, descrita na preparação A.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-6-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro--1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fusão : 198-200°C. EXEMPLO 21 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-Ímidazolil)-6-hidroxi-4-metiI-3,4-di- -hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato A uma solução de 0,57 mmol (140 mg) do composto descrito no exemplo 19, em 5 ml de diclorometano a -10°C, adiciona-se 1,14 mmol (0,11 ml) de tribrometo de Boro. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora. Hidrolisa-se o meio reaccional e alcaliniza-se com uma solução de soda a 10%. Após extracção

com diclorometano, reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/trietilamina, IDU/ l, que permite obter o produto prentendido. Obtém-se o oxalato correspondente mediante reacção de uma solução titulada de ácido oxálico em etanol. EXEMPLO 22 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoHl)-4-metiI-6-tnf1uorometiI-3,4--di-hidro-2H-l,4-benzoxazina, oxalato Estádio a : 2-Etoxicarbonil-4-tnetil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-l,4--benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro--2H-1,4-benzoxazina descrita na preparação B.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-6-trifluorometil-3,4--di-hidro-2H-l,4-benzoxazina, oxalato Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 23 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-8-trifIuorometH-3,4--di-hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato Estádio a : 2-Etoxicurbonil-4-metil-8-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-l,4--benzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo o iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarboml-8-trifluorometil-3,4-di-hidro-

-2H-l,4-benzoxazina descrita na preparação C.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-l H-2-imidazolil)-4-metil-8-trifluorometil-3,4--di-hidro-2H-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 24 : 6-Acetil-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 6-Acetil-2-etoxicarbonil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina A uma solução de 1,6 mmol (355 mg) de 2-etoxicarbonil-4-metiI-3,4-di--hidro-2//-1 ,·4-benzoxazina (descrita em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177) em 18 ml de diclorometano a -10°C, adiciona-se 1,6 mmol (0,1 ml) de cloreto de acetilo e 4 mmol (545 mg) de cloreto de alumínio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser hidrolisada com uma solução aquosa arrefecida de ácido clorídrico 2M. Extrai-se o meio com diclorometano e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo, 7/3, para se obter o produto pretendido.

Nota . o composto 7-acetil-2-etoxicarbonil-4-metil-3,4-di-hidro-2//-benzoxazina é igualmente isolado.

Estádio b : 6-Acetil-2-(4,5-di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro--2H-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no 39 exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 25 : 7-Acetil-2-(4,5-di-hidro-l//-2-iinidazolil)-4-inetH-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas utilizando como produto de partida a 7-acetil-2--etoxicarboml-4-metil-3,4-di-hidro-2//-1,4-benzoxazina, isolada no estádio a do exemplo 24. EXEMPLO 26 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-6-formiI-4-inetiI-3,4-di-hidro--2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-EtoxicarbonU-6-formil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxa-zina A uma solução de 4,3 mmol (950 mg) de 2-etoxicarboml-4-metil-3,4-di--hidro-2//-l,4-benzoxazma (descrita em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177) em 30 ml de diclorometano a -10°C, adiciona-se 6,5 mmol (0,6 ml) de éter diclorometilmetílico e 6,5 mmol (0,7 ml) de tetracloreto de titânio. Mantém-se a agitação a uma temperatura compreendida entre -10°C e 0o durante 2 horas. Hidrolisa-se a mistura reaccional com uma mistura de água gelada e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo, 7/3, para se obter o produto no título.

Nota : o composto 2-etoxicarbonil-7-formil-4-metil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazi-na é igualmente isolado.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-6-formil-4-metil-3,4-di-hidro- -2H-l,4-benzoxazina, oxalato 40

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 27 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoIil)-7-formil-4-inetil-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, mas utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-7--formil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina isolada no estádio a do exemplo 26. EXEMPLO 28 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-7-metoxi-4-metil-3,4-di- -hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil- 7-metaxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxa-zina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo íodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-7-metoxi-3,4-di-hidro-2//-l,4- -benzoxazina descrita na preparação D.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-7-metoxi-4-metil-3,4-di-hidro--2H-lt4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 29 : 7-Cloro-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 7-Cloro-2-etoxicarbonil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxa-

Ztna

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 7-cloro-2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2//-l,4--benzoxazina (obtida de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177, a partir da 5-cloro-2-hidroxianilma).

Estádio b : 7-Cloro-2-(4,5-di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro--2H-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 30 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-3,4,6,7,8,9-hexa- -hidro-2//-nafto|2,3-b] [ 1,4|oxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-4-metil-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-nafto[2,3-bJ-f 1,4/oxuzina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo o iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2//-nafto[2,3-b][l,4]oxazina, preparada de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177, a partir do 3-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol (descrito em Chem. Pharm. Buli., 1991, 39, 2896).

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-3,4,6,7,8,9-hexa- 42

-hidro-2H-nafto[2,3//1,4Joxazina, oxalaío Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fusão (base) : 120-122X1 EXEMPLO 31 : 2-(4,5-Di-hidro-17/-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hÍdro-2//- -nafto[l,2-b][l,4]oxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-nafto[l,2-b/fl,4Joxa-zina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo o iodopropano pelo iodometano e utilizando como produto de partida a 2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2//-nafto[l,2-b][l,4] oxazina, preparada de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177, a partir do 2-amino-l-naftol.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro-2H--nafto[l,2-b][ 1,4Joxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Ponto de fusão : > 260 ‘C EXEMPLO 32 : 4-CicIobutil-2-(4,5-di-hidro-17/-2-imidazolil)-6-metil-3.4-di- hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato 43

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo, no estádio a, o iodopropano pelo cloreto de ciclobutilo. EXEMPLO 33 : 4-<Jiclopropilmetil-2-(4,5-di-hidro-l//-2-iinÍdazoIil)-6-nietH--3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo, no estádio a, o iodopropano pelo bromometilciclopropano. EXEMPLO 34 : 4-Benzil-2-(4,5-dí-hidro-l//-2-imidazolil)-6-metil-3,4-di- -hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo, no estádio a, o iodopropano pelo brometo de benzilo. EXEMPLO 35 : 2-AHl-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazoliI)-4,6-dimetil-3,4-di- -hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo, no estádio a, o iodometano pelo bormeto de alilo. EXEMPLO 36 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,6-dimetil-2-propil-3,4-di--hidro-2Η-1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo, no estádio a, o iodometano pelo iodopropano. EXEMPLO 37 : 2-Bromo-2-(4,5-di-hidro-lH-2-imidazolil)-4,6-dimetiI-3,4-di--h id ro-2H-1,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Bromo-2-etoxicarbonil-4,6-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l,4- -benzoxazina 44 A uma solução de 3,1 mmol (730 mg) do composto descrito no estádio a no exemplo 2 em 15 ml de tetracloreto de carbono adiciona-se 3,1 mmol (570 mg) de N-bromo-succinimida e 50 mg de peróxido de benzoilo. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, filtra-se o precipitado, concentra-se o filtrado e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-Bromo-2-(4,5-di-hidro-lH-2-imidazolil)-4f6-dimetil-3,4-di--hidro-2H-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 38 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoliI)-2-metoxi-4,6-dimetil-3,4-di--hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a : 2-Etoxicarbonil-2-metoxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxa-zina A uma solução de 2,1 mmol do composto descrito no estádio a do exemplo 37, em 8 ml de metanol a 0°C, adiciona-se 2,5 mmol de etilenodiamina. Agita-se o meio reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente e depois hidrolisa-se com uma solução saturada de NaHC03. Após extracção com diclorometano, seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando o diclorometano como eluente, para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazoliI)-2-metoxi-4,6-dimetil-3,4-di--hidro-2H-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no 45

exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 39 : 2-Benziloxi-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazoIil)-4,6-dimetil-3,4-di--hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 38 mas substituindo, no estádio a, o metanol pelo álcool benzilico. EXEMPLO 40 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,6-dimetil-47/-l,4-benzoxazi-na, oxalato

Estádio a: 4,6-Dimetil-2-etoxicarhonil-4H-l ,4-henzoxazina

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito em Tetrahedron Lett., 1978, 1059, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 2, estádio a.

Estádio b : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolil)-4,6-dimetil-4H-l,4-benzoxazi-na, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

De acordo com o processo descrito no exemplo 40, mas utilizando como produto de partida as 3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazinas descritas nos exemplos anteriores, obtém-se os compostos dos exemplos 41 a 44. EXEMPLO 41 : 6-Cloro-2-(4,5-di-hidro-l.//-2-imidazolil)-4-inetiI-4//-l,4-ben-zoxazina, oxalato EXEMPLO 42 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imÍdazoliI)-4,7-dimetil-4H-l,4-benzoxazi-na, oxalato EXEMPLO 43 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-5,6-di-hidro[l,4|oxazino- [2,3,4-h,i]indol, oxalato 46 (7 EXEMPLO 44 : 2-(4,5-Di~hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-6-trifluorometil-4//--1,4-benzoxazina, oxalato

Utilizando processos idênticos aos descritos nos exemplos anteriores, a partir de substratos com estrutura 2-etoxicarbonil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzotiazinas (J. Heterocyclic. Chem., 1985, 177, 22; ibid., 1980, 17, 377) obtém-se os compostos dos exemplos 45 a 60. EXEMPLO 45 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoliI)-4,6-dimetiI-3,4-di-hidro-2//--benzotiazina, oxalato EXEMPLO 46 : 6-Cloro-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazoliI)-4-metil-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 47 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoliI)-4-metil-6-trifluorometil-3,4--di-hidro-2//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 48 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoliI)-6-metoxi-4-inetil-3,4-di- -hidro-2//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 49 : 6-Acetil-(4,5-di-hidro-l//-2-imÍdazoliI)-4-metil-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 50 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,7-dimetil-3,4-di-hidro- -2//-1,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 51 : 7-Cloro-2-(4,5-di-hidro-lH-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro--2H-1,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 52 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-8-trifluorometil-3,4--di-hidro-2H-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 53 : 4-Ciclopropilmetil-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)-6-metil- -3,4-di-hidro-2//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 54 : 4-Benzil-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)-6-metil-3,4-di-hidro- -2//-1,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 55 : 6-Cloro-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazoIil)-2,4-dimetil-3,4-di--hidro-2//-1,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 56 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,6-dimetil-2-propil-3,4-di--hidro-2//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 57 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-2,3,5,6-tetra-hidro[l,4]- tiazino[2,3,4-h,i]indol, oxalato EXEMPLO 58 : 2-(4,5-Di-hidro-1 //-2-imidazoIil)-2,3,6,7-tetra-hidro-5//[ 1,6]-tiazino[2,3,4-i,j]quinolina, oxalato EXEMPLO 59 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoIil)-4,6-dimetil-4//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 60 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,7-dimetil-4//-l,4-benzotiazina, oxalato

Utilizando processos idênticos aos descritos nos exemplos 1 a 44, a partir de substratos com estrutura 2-etoxicarboml-l,2,3,4-tetra-hidroqumolina (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1988, (1), 77), obtém-se os compostos dos exemplos 61 a 66. EXEMPLO 61 : 3-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, oxalato EXEMPLO 62 : 3-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoIil)-l-propiI-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, oxalato EXEMPLO 63 : l-CiclopropiImetil-3-(4,5-di-hidro-l//-2-imÍdazolil)-l,2,3,4- -tetra-hidroquinolina, oxalato EXEMPLO 64 : 3-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolil)-l-metil-3-propiI-l,2,3,4-tetra 48

-hidroquinolina, oxalato EXEMPLO 65 : 7-Cloro-3-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)-l-metil-l,2,3,4-tetra--hidroquinouna, oxalato EXEMPLO 66 : 3-(4,5-Di-hidro-l/f-2-imidazolil)-7-metoxi-l-inetH-l,2,3,4- -tetra-hidroquinolina, oxalato EXEMPLO 67 : 2-(4,5-Di-h idro-1H-2-imidazolilmetil)-4,6-dimetil-3,4-di-hidro--2//-l,4-benzoxazina, oxalato

Estádio a: 4,6-Dimetil-2-hidroximetil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina A uma suspensão de 40 mmol de hidreto duplo de alumínio e lítio em 100 ml de tetra-hidrofurano a 0°C, adiciona-se gota-a-gota 20 mmol do composto descrito no estádio a do exemplo 2 em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Após hidrólise, filtra-se a solução sobre celite e concentra-se o filtrado. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol, 98/2, para se obter o produto pretendido.

Estádio b: 4,6-Dimetil-2-iodometil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina A uma solução de 6,1 mmol do composto descrito no estádio anterior, em 20 ml de tolueno e 10 ml de acetonitrilo, adiciona-se 13,4 mmol de trifenilfosfma e 27,4 mmol de imidazol. Aquece-se a mistura a refluxo e depois adiciona-se 12,8 mmol de iodo. Agita-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, evapora-se o solvente, hidrolisa-se o resíduo e depois extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se e 49 purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo/diclorometano, 5/5. para se obter o composto pretendido.

Estádio c : (4,6-I)imetil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-2-iI)-acetonitrHo A uma solução de 4 mmol do composto descrito no estádio anterior em 6 ml de DMSO, adiciona-se 28 mmol de cianeto de potássio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 36 horas. Dilui-se em seguida o meio com díclorometano e lava-se 10 vezes com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/éter de petróleo, 5/5, para se obter o composto pretendido.

Estádio d : 2-(4,6-Dimetil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)-acetato de etilo

Aquece-se a refluxo durante 50 minutos o composto descrito no estádio anterior dissolvido numa solução de soda a 10%. Após arrefecimento, acidifica-se o meio com uma solução de ácido clorídrico 2N e extrai-se com díclorometano. Seca--se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em etanol na presença de uma quantidade catalítica de ácido paratolueno-sulfónico. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento, evapora-se o solvente, retoma-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo-água e extrai-se. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo, 7/8, para se obter o produto pretendido.

Estádio e : 2-(4,5-Di-hidro-lH-2-imidazolilmetiI)-4,6-dimetil-3,4-di-hidro- -2H-1,4-benzoxazina, oxalato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Obtém-se os compostos dos exemplos 68 a 75 de acordo com um processo idêntico ao descrito no exemplo 67 mas utilizando como substrato os derivados apropriados descritos nos exemplos 1 a 66. EXEMPLO 68 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolilmetil)-2,4-dimetil-3,4-di-hidro--2//-1,4-benzoxazina, oxalato EXEMPLO 69 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolilmetil)-4-metil-6-trifIuorometil--3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato EXEMPLO 70 : 4-Ciclopropilmetil-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazoliImetil)-6--metil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina, oxalato EXEMPLO 71 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolilmetil)-4,6-diinetil-3,4-di-hidro--2//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 72 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolilmetil)-6-metoxi-4-metil-3,4-di--hidro-2//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 73 : 2-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolilmetil)-4,6-dimetil-2-propil-3,4--di-hidro-2//-l,4-benzotiazina, oxalato EXEMPLO 74 : 3-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazolilmetil)-l-metil-l,2r3,4-tetra--hidroquinolina, oxalato EXEMPLO 75 : 3-(4,5-Di-hidro-l//-2-imidazoHlinetil)-7-metoxi-l-metil-l,2,3,4--tetra-hidroquinolina, oxalato ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS PA INVENÇÃO EXEMPLO A: Medição da afinidade in vitro aos receptores L, I2

Determinou-se o perfil de ligação aos receptores imidazolinas L, I2 para os 51 51

compostos da invenção mediante avaliação da capacidade destes derivados para deslocar os radioligandos específicos dos receptores em questão. O quadro seguinte indica o radioligando utilizado para marcar cada receptor, o produto e a concentração retida para determinar a fracção não específica e o tecido escolhido.

Receptor ou sítio Radioligando Não especifico Tecidos li [3H]idazoxano + ΙΟμΜ noradrenalina 10° M idazoxano Núcleo reticulado lateral de boi h [3H]clonidina + ΙΟμΜ noradrenalina 10'5 M clonidina córtex renal de coelho

Resultados

Os resultados obtidos revelam para os compostos da invenção uma afinidade muito alta para os receptores li, I2, que varia de algumas nanomoles a algumas dezenas de nanomoles. A título de exemplo, o composto do exemplo 2 apresenta valores de Kí de 2,2.10'8M e 2,0-10'9M para os receptores It e I2, respectivamente. EXEMPLO B : Evidenciação da actividade antí-hipertensora no rato anestesiado

Realizaram-se as experiências no rato SHR macho com a idade de 18 semanas. Anestesia-se os ratos com pentobarbital (50 mg/kg i.p.). Introduz-se um cateter na artéria carótida esquerda, de modo a registar a pressão arterial sistólica e diastólica, assim como a frequência cardíaca. Só se incluem no estudo os animais cuja pressão arterial é superior ou igual a 170 mmHg.

Deixa-se estabilizar os parâmetros a medir durante um período de pelo menos 30 minutos. Admmistra-se o composto a estudar, ou o veículo, por via 0 52 intraperitoneal, para uma dose de 25 mg/kg (suspende-se o produto em água destilada que contém 0,5% de carboximetilcelulose, sendo o volume da injecção de 0,25 ml/100 g), recebendo os animais testemunha unicamente o veículo.

As medições efectuadas são expressas em mmHg para a pressão arterial e em bpm para a frequência cardíaca e são comparadas com os valores basais.

Um composto é considerado como activo se o efeito registado sobre a pressão arterial ou a frequência cardíaca for superior a 25 mmHg ou 50 bpm, respectivamente.

Resultados

Verifica-se que os compostos da invenção são capazes de diminuir de maneira significativa a pressão arterial assim como a frequência cardíaca. EXEMPLO C : Evidenciação da activídade hipotensora no coelho normotenso anestesiado

Realizaram-se as experiências no coelho normotenso macho. Anestesia-se os coelhos com pentobarbital (40 mg/kg i.v ), ventilados arteficialmente e depois curarizados. Mede-se a pressão arterial e a frequência cardíaca por meio de um cateter introduzido na artéria femoral direita.

Antes de cada experiência, administra-se um volume igual de veículo e deixa-se estabilizar os parâmetros a medir. O composto a ensaiar ou o veículo são seguidamente administrados, quer por via intracistemal ou por via intravenosa, em doses crescentes e cumulativas compreendidas entre 1 e 300 pg/kg.

Efectua-se as medições da pressão arterial sistólica e diastólica instantânea, assim como da frequência cardíaca, entre 5 e 10 minutos após as injecções.

Resultados : Os resultados são expressos em percentagem de variação em relação aos valores basais.

Verifica-se que os compostos da invenção diminuem de maneira significativa a pressão arterial e a frequência cardíaca, com um efeito dose-dependente. A título de exemplo, o composto do exemplo 2 induz uma baixa compreendida entre 19 e 30% para a pressão arterial e compreendida entre 9 e 22% para a frequência cardíaca. EXEMPLO P : Evidenciação da actividade anti-hipertensora no rato consciente

Realizaram-se as experiências no rato SHR. Anestesiaram-se os animais. Introduziu-se um cateter heparinizado na artéria carótida esquerda e ligou-se a um aparelho registador de modo a medir a pressão arterial sistólica e diastólica, assim como a frequência cardíaca. Volta a colocar-se os animais nas suas gaiolas e realiza--se as experiências após 24 horas.

Estabiliza-se os parâmetros a medir durante um período de pelo menos 30 minutos, durante o qual se injectou um máximo de 1,5 ml de uma solução de soro fisiológico de modo a optimizar as medições. Só se incluem no estudo os animais cuja pressão arterial é superior ou igual a 170 mmHg.

Administrou-se os produtos a ensaiar ou o veículo por via oral e realizou-se as medições antes e depois de dez em dez minutos após o tratamento, durante 4 horas, e finalmente 8 e 24 horas após o tratamento.

Resultados :

Verifica-se que os compostos da invenção são capazes de diminuir de maneira significativa a pressão arterial assim como a frequência cardíaca. A título de exemplo, o composto do exemplo 2 administrado para uma dose 54

de 15 mg/kg permite observar uma normalização da pressão arterial. EXEMPLO E : Toxicidade aguda

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 + 2 gramas) de uma dose de 650 mg.kg'1. Observou-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento.

Verifíca-se que a maior parte dos compostos da invenção são totalmente atóxicos. A maior parte deles nao leva a qualquer morte após a administração numa dose de 650 mg.kg’1 e não se constata, geralmente, quaisquer perturbações após a administração dessa dose. EXEMPLO F : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg.

Composto do exemplo 2....................................................... lOg

Hidroxipropilcelulose........................................................... 2 g

Amido de trigo.................................................................. 10 g

Amido de milho.................................................................10 g

Lactose......................................................................... 100 g

Estearato de magnésio..........................................................3 g

Talco.............................................................................. 3 g ^J! O Agente

Lisboa, 27 de Junho de 2001

Oficial da Propriedade Industrial

1269-0Ó3 L5S2CA

Claims (18)

1 Reivindicações 1. Compostos de fórmula geral (I):

R *3 *1

(I) na qual: • o símbolo n representa um número igual a 0 ou 1, • o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo • os símbolos R,, R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, tri--halogenoalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alquilo (CpQ)--carbonilo de cadeia linear ou ramificada, formilo, ciano, carboxi, alcoxi (Ci-C6)-carbonilo de cadeia linear òu ramificada, nitro, amino eventualmente substituído, ou então (R1-R2) ou (R2-R3) ou (R3-R4) formam com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados um ciclo pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado eventualmente substituído, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo (C3-C7) ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo escolhido de entre cicloalquilo 2

(C3-C7) e fenilo e eventualmente substituído, ou forma com o símbolo R4 um ciclo pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrQ) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, oxo e amino eventualmente substituído, • os símbolos e R7, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um grupo oxo, • 0 símbolo R8 representa um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcenilo (C2-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, alcoxi (Q-Có) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo amino, pirolilo, piperidinilo), cicloalquiloxi (C3-C7), feniloxi eventualmente substituído, benziloxi eventualmente substituído, ou forma com o símbolo R7 uma ligação, entendendo-se que: - quando o símbolo n representa o número 0, o símbolo Y representa um átomo de oxigénio e os símbolos Rj, R2, R3, R4, R^, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R5 não representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo, etilo ou benzilo, - quando o símbolo n representa o número 0, o símbolo Y representa um átomo de enxofre e os símbolos R3, R2, R3, R4, R^, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R5 não representa um átomo de hidrogénio, - por grupo amino eventualmente substituído, entende-se substituído por um ou dois 3 grupos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído, benzilo eventualmente substituído, - os termos eventualmente substituído, que afectam os grupos feniloxi, benziloxi, fenilo e benzilo assim como a expressão “ciclo pentagonal ou hexagonal”, significam que esses grupos podem ser substituídos por um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo (Cp Ce) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi e tri-halogenoalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo n representa o número 0, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Y representa um átomo de enxofre, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em 4

que os símbolos R*, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R5 representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

7. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que três dos grupos representados pelos símbolos Ri, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, sendo o grupo restante tal como definido na fórmula geral (I), os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

8. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que (R1-R2) ou (R2-R3) ou (R3-R4) formam com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados um anel pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado eventualmente substituído, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

9. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que os símbolos R4 e R? formam em conjunto um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia 5 & linear ou ramificada, alcoxi (CrCô) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, oxo e amino eventualmente substituído, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

10. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, o símbolo n representa o número 0, os símbolos R^, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, os símbolos R|, R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (Ct-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenoalquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, alquil (CrC6)-carbonilo de cadeia linear ou ramificada, formilo, ciano, carboxi, alcoxi (Ci-C6)-carbonilo de cadeia linear ou ramificada, nitro, ammo eventualmente substituído, ou então (RrR2) ou (R2-R3) ou (R3-R4) formam com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados um anel pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado eventualmente substituído, enquanto que o símbolo R5 representa um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, ou forma com o símbolo R4 um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou insaturado, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

11. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que são . -2-(4,5-di-hidro- l//-2-imidazolil)-4,6-dimetil-3,4-di-hidro-2//-1,4-benzoxazina, 6

-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)-4,7-dimetil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazina, -2-(4,5-di-hidro-1 //-2-imidazolil)-4,8-dimetil-3,4-di-hidro-2//-1,4-benzoxazina, os seus ÍN-oxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

12. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a 6-cloro-2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)-4-metil-3,4-di-hidro-2//-l,4-benzoxazi-na, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

13. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que são : - 2-(4,5-di-hidro-l//-2-imidazolil)2,3,5,6-tetra-hidro[l,4]oxazino[2,3,4-/í,/]indol, -2-(4,5-di-hidro-l#-2-imidazolil)-2,3-di-hidro[l,4]oxazino[2,3,4-/í,/]indol, os seus N-óxidos, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

14. Processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caractenzado pelo facto . • quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, os símbolos R» e R5 não formam em conjunto um anel, de se utilizar como matéria prima um composto de fórmula geral (Il/a):

7

na qual o símbolo R”8 representa um átomo de hidrogénio, ou forma com o símbolo R.7 uma ligação e os símbolos Y, Ri, R2, R3, R4, Ré e R7 têm os significados detimdos antes na fórmula geral (I), que se trata, => ou com um derivado de fórmula geral (III): R>X (III) na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’5 representa um grupo cicloalquilo (C3-C7) ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo cicloalquilo (C3-C7), fenilo eventualmente substituído, para se obter um composto de fórmula geral (Il/b): R

•4 j na qual os símbolos Y, R1; R2, R3, R4, R’5, Ré, R7 e R”8 têm os significados definidos antes, que pode ser submetido, quando o símbolo R”8 representa um átomo de hidrogénio, à acção de um agente de halogenação, ou então à acção de uma base forte seguida por um tratamento com um derivado de fórmula geral (IV): Ryx (iv) na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’8, diferente de um átomo de hidrogénio, tem os mesmos significados que o símbolo R8 na fórmula geral (I), 8

na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, R4, R’5, Ré, R7 e R’8 têm os significados definidos antes, => ou, quando no composto de fórmula geral (ΙΙ/a) utilizado, o símbolo R”s representa um átomo de hidrogénio, com um derivado de fórmula geral (IV) tal como definido anteriormente, após um tratamento com uma base forte, para se obter um composto de fórmula geral (Il/d):

cm na qual os símbolos Y, Rl3 R2, R3, R4, R5, Ré, R7 e R’s têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (Il/a), (Π/b), (II/c) e (ΙΙ/d), que formam a totalidade dos compostos de fórmula geral (II):

(Π) na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7 e R« têm os significados 9

um átomo de carbono da cadeia para se obter um composto de definidos antes, que se trata, eventualmente após homologação de que comporta a função éster, com etilenodiamina fórmula geral (I/a):

(I/a) caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Y, R,, R2, R3, R4, R5, Ró, R7, Rs en têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), entendendo-se que os símbolos R4 e R5 não formam em conjunto um anel, ou então, • quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, os símbolos R4 e R5 formam conjuntamente um anel, de se utilizar como matéria prima um composto de fórmula geral (Il/e):

na qual os símbolos Rj, R2, R3, R*, R7 e R”8 têm os significados definidos antes, que se trata com um derivado de fórmula geral (V) ou (VI): 10

Cl-C-(CHA — COOP (V) II * s O X — ΓΓΗΛ-γάλο /γτ\ x'q*-i V * V em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável, o símbolo P representa um grupo que mascara a função ácida e o símbolo q representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2. para se obter um composto de fórmula geral (VII):

(vn> na qual o símbolo Gi representa um grupo CH2 ou CO e os símbolos q, P, Y, Ri, R2, R3, Ré, R7 e R”8 têm os significados definidos antes, que, após libertação da função ácida e ciclização, conduz ao composto de fórmula geral (VHI/a):

na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, Ré, R7, RM8, Gi e q têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (VHI/a), - que pode ser transformado, após o tratamento com um halogeneto de alquilo, num composto de fórmula geral (VlII/b):

na qual o símbolo R9 representa um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada e os símbolos Y, Rb R2, R3, R^, R7, R”8, G] e q têm os significados definidos antes, - ou pode ser reduzido para se obter um composto de fórmula geral (VIII/c):

na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, Ré, R7, R”g, Gt e q têm os significados definidos antes, podendo cada um dos compostos de fórmulas gerais (VlII/a), (VlII/b) e (VIII/c) ser tratado, quando isso for compatível com os substituintes presentes na molécula, com uma base forte, e depois com um derivado de fórmula geral (IV) tal como definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (VHI/d):

D --7 Y COOC2Hj (vra/d) na qual o símbolo G2 representa um grupo CH2, CO, ou forma com um átomo de carbono do grupo metileno adjacente um grupo de fórmula geral C = C I OR, e os símbolos Y, Rj, R2, Rj, R*, R7, R’8, R9, Gi e q têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (VlII/a), (VHI/b), (VIII/c) e (VlII/d) a totalidade dos compostos de fórmula geral (VIII):

na qual os símbolos R,, R2, R3, R*, R7, R8, Gi, G2 e q têm os significados definidos antes, e que são tratados, eventualmente após homologação de um átomo de carbono da cadeia que comporta a função éster, com etilenodiamina para se obter um composto de fórmula geral (I/b): 13

caso particular dos compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos Y, Ri, R2, R3, R^, R7, Rg, Gi, G2, n e q têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (I/a) e (I/b): - que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - e que se transforma, neste último caso, nos seus N-óxidos ou nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

15. Processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se utilizar como matéria prima um composto de fórmula geral (IX).

(IX) na qual os símbolos Ri0 e Rn representam simultaneamente um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto uma ligação e os símbolos Rb R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que, após desprotecção do átomo de azoto indólico, se trata com 2,3- 14 -dibromopropionato de etilo em meios básico, para se obter o composto de fórmula geral (X/a):

(X/a) na qual os símbolos Ri, R2, R3, Rio e Rn têm os significados definidos antes, que se pode fazer reagir com uma base forte e um com derivado de fórmula geral (IV): RVX (IV) na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’8, diferente de um átomo de hidrogénio, tem os significados definidos antes para o símbolo R8 na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (X/b): 1' I ^COOCPs R.«f i R.i na qual os símbolos R(, R2, R3, RY Rio e Rn antes. (¾¾) compostos de fórmulas gerais (X/a) e (X/b) que representam a totalidade dos compostos de fórmula geral (X): 15

na qual os símbolos Ri, R2, R3, Rg, Rio e Rn têm os significados definidos antes, que se trata, após homologação eventual de um átomo de carbono da cadeia que comporta a função éster, com etilenodiamma, para se obter um composto de fórmula geral (I/c):

caso particular os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1? R2, R3, R8, Rio, Ri 1 e n têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/c): - que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - e que se transforma, neste último caso, no seu N-óxido ou no seu sal de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que quando os símbolos Rio e R|) representam, cada um, um átomo de hidrogénio, eles podem ser transformados numa ligação por um método clássico 16 f de aromatização, em qualquer instante do processo.

16. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

17. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, que contêm pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 úteis no tratamento de doenças ligadas a descontrolos do funcionamento dos receptores das imidazolinas tais como as doenças cardiovasculares e a hipertensão arterial, da diabetes, da obesidade, das perturbações psiquiátricas e neurológicas como a depressão, a doença de Parkinson, a anorexia e a doença de Alzheimer.

18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16 que contêm um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 úteis no tratamento de doenças cardiovasculares e da hipertensão arterial. Lisboa, 27 de Junho de 2001

O Agente Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-053 LIS3CA