ES2225212T3

ES2225212T3 - Mezclas antimicrobianas de 1,3bis(hidroximetil)-5,5-dimetilihidantoina y 1,2-benzisotiazolin-3-ona.

Info

Publication number: ES2225212T3
Application number: ES00961979T
Authority: ES
Inventors: Roger Errol Smith; Eric S. Bensaid
Original assignee: Troy Technology Corp Inc
Current assignee: Troy Technology Corp Inc
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-09-22
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2020-09-22
Also published as: JP2003512397A; JP4965783B2; BR0014775A; EP1225803B1; ATE274806T1; EP1225803A4; US6133300A; CA2387037C; AU7385500A; CA2387037A1; AR026044A1; MY129605A; DE60013468T2; BR0014775B1; WO2001030153A1; DE60013468D1; EP1225803A1; CN1384708A; CN1184885C; PT1225803E

Abstract

Una composición biocida que comprende una mezcla de 1, 3-bis(hidroximetil)-5, 5-dimetilhidantoína y la sal de litio de 1, 2-benzisotiazolin-3-ona.

Description

Mezclas antimicrobianas de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína y 1,2-benzisotiazolin-3-ona.

La presente invención trata de nuevas composiciones antimicrobianas adecuadas para usar en la protección de pinturas, fluidos de labrado de metales, agua de procesamiento, suspensiones minerales, cuero, tintas, soportes de alfombras, emulsiones asfálticas, adhesivos, dispersiones y otros productos industriales en estado húmedo del deterioro resultante del crecimiento de microorganismos, especialmente bacterias. La composición antimicrobiana comprende mezclas de 1,2-benzisotiazolin-3-ona y 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína que, en combinación, demuestran una actividad sinérgica para controlar microorganismos, y es una combinación especialmente útil para proteger pintura.

Los substratos de todos los tipos y las composiciones y las formulaciones que contienen agua, cuando se exponen a condiciones ambientales comunes, son propensos al ataque, el deterioro y varios tipos de destrucción por una variedad de especies de microorganismos incluyendo hongos, levaduras, algas, bacterias y protozoos. Como resultado, siempre ha habido una gran necesidad de medios eficaces y económicos para proteger, durante períodos de tiempo prolongados, composiciones y formulaciones comerciales del deterioro y la destrucción provocados por tales microorganismos.

Materiales que necesitan protección contra tales microorganismos incluyen, por ejemplo, materiales tales como pinturas y otras formulaciones de revestimiento, tensioactivos, proteínas, composiciones basadas en almidón, tintas, emulsiones y resinas, estuco, hormigón, piedra, adhesivos para madera, materiales de calafateo, obturantes, cuero y acabados de hilatura. Otros materiales comerciales importantes que son propensos a la degradación por microorganismos son dispersiones de polímero o pinturas de látex acuosas que contienen poli(alcohol vinílico), poliacrilatos y polímeros vinílicos, soluciones espesantes que contienen derivados de celulosa, arcilla y suspensiones minerales y fluidos de labrado de metales. Todos son propensos a la degradación por la acción de microorganismos perjudiciales que pueden deteriorar e impedir significativamente la utilidad de tales composiciones. Tal degradación puede producir, entre otras cosas, cambios en los valores del pH, formación de gases, decoloración, la formación de olores desagradables y/o cambios en las propiedades reológicas.

Los antimicrobianos también son importantes durante el procesamiento de materiales. Por ejemplo, las pieles de animales son susceptibles al ataque por microorganismos tanto antes como después del procedimiento de curtido. Antes del procedimiento de curtido, se usan bactericidas en las soluciones de salmuera para evitar que las bacterias dañen el grano de la piel. Después del procedimiento de curtido, las llamadas pieles azules húmedas están sometidas a ataque fúngico durante el almacenamiento o el transporte y se usan fungicidas para evitar este crecimiento fúngico. Los antimicrobianos también pueden usarse en los licores grasos y los productos de acabado de cuero para prevenir el crecimiento de bacterias, hongos y levaduras.

Se ha dedicado una gran cantidad de esfuerzo a desarrollar una amplia variedad de materiales que, hasta diversos grados, sean eficaces para retardar o prevenir el crecimiento de, y la destrucción concomitante provocada por, tales microorganismos en una variedad de circunstancias. Tales compuestos antimicrobianos incluían compuesto halogenados, compuestos organometálicos, compuestos de amonio cuaternario, materiales fenólicos, sales metálicas, aminas heterocíclicas, donantes de formaldehído, compuestos de organoazufre y similares.

Ningún único compuesto antimicrobiano orgánico es capaz de proporcionar protección contra todos los microorganismos o es adecuado para todas las aplicaciones. Además de tales limitaciones relativas a la eficacia, otras limitaciones pueden restringir la utilidad de ciertos compuestos antimicrobianos. Por ejemplo, la estabilidad, las propiedades físicas, el perfil toxicológico, las consideraciones reguladoras, las consideraciones económicas o los problemas medioambientales pueden hacer a un ingrediente particular inadecuado para un uso particular. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar constantemente nuevas combinaciones que ofrezcan una protección de amplio espectro en una variedad de aplicaciones.

Una elección juiciosa de combinaciones puede proporcionar un modo de maximizar los beneficios mientras que al mismo tiempo minimiza los problemas. Idealmente, una combinación en la que se mejora la actividad antimicrobiana mientras se suprimen propiedades menos deseables puede proporcionar un producto inesperadamente superior. La tarea es encontrar tales combinaciones que proporcionen protección contra una amplia variedad de microorganismos problemáticos, no afecten adversamente al producto que ha de protegerse, mantengan su integridad durante un período de tiempo prolongado y no tengan ningún efecto adverso sobre la salud o el medio ambiente.

La 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína antimicrobiana ha encontrado un amplio uso en un número de aplicaciones como un conservante antimicrobiano eficaz de amplio espectro. La 1,2-benzisotiazolin-3-ona antimicrobiana, incluyendo sales de la misma, también ha encontrado amplio uso en un número de aplicaciones como conservantes antimicrobianos eficaces de amplio espectro. Lo que no se ha conocido hasta ahora es que estos dos bactericidas proporcionen un efecto sinérgico fuerte cuando se usan en combinación.

La presente invención se dirige a mezclas antimicrobianas que comprenden la sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT) y 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína (DMH). Estas mezclas proporcionan resultados sinérgicos inesperados sorprendentes que no se obtenían cuando estos ingredientes se usaban separadamente. La presente invención también se dirige a un método para inhibir el crecimiento microbiano que comprende poner en contacto el crecimiento microbiano con una mezcla de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína (DMH) y la sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT).

El primer componente de la combinación antimicrobiana de esta invención es 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína (DMH). El segundo componente de la combinación antimicrobiana de esta invención es la sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT) disponible comercialmente.

En las modalidades preferidas de esta invención, se ha encontrado que aparecen resultados sinérgicos a través de todas las combinaciones. El intervalo práctico de BIT a DMH va de 1:9 a 9:1 prefiriéndose de 1:4 a 4:1 y prefiriéndose especialmente de 1:3 a 3:2. La relación óptima es 2:3.

Es un hallazgo sorprendente e inesperado de esta invención que la BIT y la DMH sean especialmente eficaces al complementarse entre sí combinando los valores y minimizando la desventaja de un modo inesperado y poco obvio. Por ejemplo, una ventaja de la DMH es su eficacia contra Pseudomonas aeruginosa y otros tipos de bacterias resistentes. Una desventaja es que su efecto no dura tanto como sería deseable. El valor de la BIT, por otra parte, es su actividad muy persistente. Su desventaja parece ser una debilidad relativa contra ciertas bacterias tales como Pseudomonas aeruginosa. La mezcla antimicrobiana combinada, sin embargo, proporciona un alto nivel de actividad durante un periodo de tiempo prolongado, proporcionando los valores de ambos ingredientes mientras que se minimizan las desventajas de cada uno y haciéndolo de una manera y en un grado que no podrían anticiparse. Es este tipo de actividad complementaria lo que permite usar menos biocida en combinación con alcanzar un efecto deseado que no puede alcanzarse con cada uno separadamente.

De acuerdo con la invención, los constituyentes antimicrobianos combinados pueden incluirse en una formulación final para usar en aplicaciones de uso final tales como pinturas, revestimientos, fluidos de labrado de metales, tintas, emulsiones asfálticas, estuco, adhesivos, suspensiones minerales, cuero, dispersiones, emulsiones, materiales acuosos, abrillantadores ópticos, productos químicos del campo de los aceites, tintas, compuestos de calafateo, obturantes, materiales textiles y similares, en un intervalo amplio de 0,004% a 5,0% de concentración de ingrediente activo. Tales composiciones pueden prepararse a partir de composiciones altamente concentradas de los ingredientes activos mediante dilución apropiada. El intervalo útil óptimo es de 0,01% a 1,0% de productos combinados en las formulaciones finales para tales sistemas de uso final. Con el uso de tales formulaciones modificadas en el sistema de uso final, es posible proteger substratos acuosos durante períodos de tiempo prolongados contra el crecimiento de microorganismos.

Las composiciones de la presente invención se formularán generalmente mezclando o dispersando los ingredientes activos en una proporción seleccionada con un vehículo líquido para disolver o suspender los componentes activos. El vehículo puede contener un diluyente, un emulsionante y un agente humectante. Usos esperados de las composiciones biocidas incluye la protección de pinturas y revestimientos basados en agua, adhesivos, cementos de unión, obturantes, compuestos de calafateo, tintas de impresión, fluidos de labrado de metales, emulsiones de polímeros, dispersiones de pigmentos, productos industriales acuosos, lubricantes y similares. Las combinaciones sinérgicas de la DMH y la BIT pueden proporcionarse como mezclas líquidas, como polvos humectables, dispersiones o en cualquier otro tipo de producto adecuado que sea deseable. A este respecto, la composición de la presente invención puede proporcionarse como un producto listo para usar en la forma de soluciones y dispersiones acuosas, soluciones y dispersiones aceitosas, emulsiones o como un concentrado.

Disolventes útiles para la combinación de DMH y BIT son varios éteres glicólicos y ésteres como éter n-butílico de propilenglicol, éter terc-butílico de propilenglicol, éter metílico de 2-(2-metoximetiletoxi)-tripropilenglicol, éter metílico de propilenglicol, éter metílico de dipropilenglicol, éter metílico de tripropilenglicol, éter n-butílico depropilenglicol y los ésteres de los compuestos mencionados previamente. Otros disolventes útiles son n-metilpirrolidona, propionato de n-pentilo y ésteres dibásicos de varios ácidos dicarboxílicos y mezclas de los mismos.

Los disolventes preferidos para estos productos son éter n-butílico de propilenglicol, 1-metoxi-2-propanol y la combinación de ésteres isobutílicos dibásicos de ácidos succínico, glutárico y adípico.

Cuando se preparan formulaciones de la presente invención para aplicaciones específicas, la composición probablemente también estará provista de adyuvantes empleados adicionalmente en composiciones destinadas a aplicaciones tales como agentes aglutinantes orgánicos, antimicrobianos adicionales, disolventes auxiliares, aditivos de procesamiento, fijadores, plastificantes, estabilizantes frente a la radiación UV o mejoradores de la estabilidad, colorantes solubles en agua o insolubles en agua, pigmentos colorantes, secantes, inhibidores de la corrosión, agentes antisedimentación, agentes antidescamación y similares.

De acuerdo con la presente invención, los substratos se protegen de la contaminación por microorganismos simplemente tratando dicho substrato con una composición de la presente invención. Tal tratamiento puede implicar mezclar la composición con el substrato, revestir o poner en contacto de otro modo el substrato con la composición, y similares.

Se encontró que un aspecto sorprendente de la invención era que las mezclas de DMH y BIT son especialmente eficaces y sinérgicas para controlar las bacterias Pseudomonas aeruginosa y Bacillus subtilis. Estos organismos están generalmente presentes en aire, suelo y agua, y aparecen sobre la mayoría de las superficies cuando la humedad está presente. Por consiguiente, estas dos bacterias son un problema comercial principal.

La presente invención se dirige entre otras cosas a mezclas sinérgicas de BIT y DMH. Un efecto sinérgico se considera generalmente la respuesta de una mezcla de dos o más componentes que es mayor que la suma de la respuesta de los componentes individuales. Un sistema matemático para determinar la sinergia, según es presentado por F.C. Kull, P.C. Elisman, H.D. Sylwestowicz y P.K. Mayer, en Applied Microbiology, 9.538 (1961), puede aplicarse a mezclas binarias usando la siguiente ecuación:

\text{Índice Sinérgico} \ (IS) = Q_{a}/Q_{A}+Q_{b}/Q_{B}

donde:

Q_{a} = la cantidad de componente A usada en una mezcla que da el efecto deseado (tal como falta de crecimiento del organismo elegido),

Q_{A} = la cantidad de componente A que cuando se usa sola da el efecto deseado,

Q_{b} = la cantidad de componente B usada en una mezcla que da el efecto deseado, y

Q_{B} = la cantidad de componente B que cuando se usa sola da el efecto deseado.

Si el IS para una composición es menor que uno (<1), esa composición exhibe comportamiento sinérgico.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar y explicar la invención. A no ser que se indique otra cosa, todas las referencias a las partes y los porcentajes se basan en peso.

Ejemplos Ejemplo 1 Ilustración de la actividad sinérgica

Las Concentraciones Inhibidoras Mínimas de los biocidas DMH y BIT, solos o en combinación, se determinaron frente a cultivos puros de Escherichia coli, Bacillus subtilis y Pseudomonas aeruginosa desarrollados en medio nutriente. Estas bacterias se seleccionaron por sus características individuales que las hacen especialmente resistentes a biocidas individuales en aplicaciones industriales. E. coli es un representante que se desarrolla rápidamente de la clase Gram negativa de bacterias encontrada frecuentemente en casos de deterioro bacteriano industrial. B. subtillis es una bacteria especialmente problemática ya que produce esporas que no son controladas eficazmente por 1,2-benzisotiazolin-3-ona u otros biocidas. P. aeruginosa es una bacteria de deterioro que es notablemente resistente a muchos tipos de biocidas.

Las Concentraciones Inhibidoras Mínimas (MIC) de los componentes y las mezclas antimicrobianos en esta prueba se determinaron mediante las técnicas de dilución del caldo descritas por Block (S.S. Block, Disinfection, Sterilization, and Preservation 4ª ed., pg 1035, Lea and Gebiger, Philadelphia, 1991).

Los cultivos de prueba se prepararon como cultivos nocturnos desarrollados en caldo m-TGE (Difco Nº 0750-15-5). Los cultivos se ajustaron hasta aproximadamente 10^{6} unidades formadoras de colonias por ml, mediante comparación con un patrón de McFacland 0,5 y a continuación se diluyeron 1:200 en caldo de m-TGE estéril.

Se preparó una serie de dilución de biocida, en caldo de m-TGE, en tubos con tapón roscado. Usando una pipeta estéril, se añadió 1 ml de cultivo bacteriano diluido a cada tubo en la serie de dilución. Los tubos se incubaron a continuación a 29ºC durante de 16 a 18 horas, se retiraron de la incubadora, se mezclaron mediante un mezclador turbulento y se devolvieron a la incubación durante 2 horas adicionales. Se incluyeron tubos de control sin biocida.

La concentración más baja de biocida que daba como resultado una inhibición completa de desarrollo visible de bacterias se registró como la MIC para el biocida o la mezcla.

Los datos se analizaron de acuerdo con el método de Kull y otros mencionado previamente y mostraban una respuesta sinérgica fuerte por los biocidas combinados en comparación con sus componentes asociados no combinados. El efecto sinérgico se muestra mediante la reducción de las MICs por los biocidas combinados en comparación con las MICs de los componentes individuales según se evidencia mediante los índices sinérgicos calculados para las combinaciones. La DMH usada era Troysan 395 (1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína, 30,0%, más hidroximetil-5,5-dimetilhidantoína; 7,5%). La BIT usada era Troysan 586 (1,2-benzisotiazolin-3-ona). Las mezclas eran una mezcla 1:1, 2:3 y 3:2 de DMH y BIT. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1. Los Índices Sinérgicos (IS) están entre paréntesis después de los valores de MIC apropiados.

TABLA 1 Concentración inhibidora mínima (MIC) e índice sinérgico de mezclas de BIT y DMH

1

Los resultados de prueba muestran realmente que se obtenían resultados sinérgicos inesperados en la inhibición y la reducción del desarrollo con las mezclas de prueba en comparación con los efectos que se esperaban o se predecían de los ingredientes individuales cuando se probaban contra estas mismas bacterias.

Ejemplo 2 Resultados de prueba en pintura

En este ejemplo, se usó como el medio de prueba una pintura doméstica blanca acrílica, vinil-acrílica. La composición de la pintura se muestra en la Tabla 2.

TABLA 2 Formulación de pintura doméstica blanca acrílica, vinil-acrílica

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Se seleccionó Pseudomonas aeruginosa como la bacteria de prueba debido a que es un organismo de deterioro importante para pintura y otros productos industriales y también se sabe que es difícil de controlar por la mayoría de los biocidas. Las bacterias de prueba se desarrollaron sobre medio de agar de m-TGE de Difco- ajustado hasta niveles de pH alcalinos (pH 8,1) similares a los de la pintura de prueba. Este período de adaptación del pH aseguraba que las bacterias de prueba se desarrollaran en la pintura de prueba.

Se seleccionaron combinaciones de bactericidas para la evaluación usando un diseño experimental simple. En este diseño, la proporción de cada ingrediente variaba entre 0 y 20% como ingrediente activo. Como una restricción, la suma de las proporciones de todos los ingredientes activos era igual a 20%. Algunas de las combinaciones de bactericidas se duplicaron como una medida del error experimental. La Tabla 2 muestra las combinaciones experimentales probadas y el grado de supervivencia de las bacterias de prueba.

Se prepararon mezclas de biocidas en partidas de 100 gramos. Cada biocida se pesó para proporcionar la cantidad correcta sobre una base de ingrediente activo. Los biocidas se combinaron agitándolos en una muestra de pintura de prueba de modo que cada formulación de prueba tenía 20% de ingredientes activos y 80% de pintura. Cada una se agitó para alcanzar una mezcla homogénea.

Para efectuar la optimización, se prepararon pinturas de prueba para cada una de las combinaciones de biocidas. Cada una de las combinaciones de pintura de prueba se dosificó añadiendo las mezclas de biocidas preparadas previamente en el grado de 0,80% basado en el peso de la pintura tratada. Las combinaciones de biocida se incorporaron en la pintura de prueba mediante agitación.

Las pinturas de prueba se inocularon con bacterias añadiendo 2% en peso de pintura de prueba que contenía bacterias Pseudomonas aeruginosa. El inóculo tenía más de 10^{8} bacterias viables por gramo. Las bacterias se incorporaron en las pinturas de prueba mediante agitación. Las pinturas de prueba inoculadas se pusieron en una incubadora bacteriana de temperatura constante (29ºC) durante 168 horas. Al final de la incubación, los números de bacterias en cada pintura de prueba se contaron usando procedimientos de conteo de placas de dilución estándar.

Los resultados mostraban que los números de conteo de bacterias viables variaban de 4 a 700 por gramo de pintura de prueba. (La actividad sinérgica es evidente cuando el conteo de bacterias para las mezclas se compara con el de los componentes puros).

TABLA 3

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Todos los procedimientos estadísticos son descritos por Snee (Design and Analysis of Mixture Experiments, J. of Quality Technology, Vol 3, Nº 4, Oct. 1971). Se usaron modelos de mezcla polinómicos para predecir las respuestas de las variables dependientes a los cambios en las concentraciones de DMH y BIT.

El análisis estadístico mostraba un ajuste significativo y altamente fiable para los datos. El coeficiente de correlación para el modelo era 0,84 descrito en Steel y Torrie, Principles and Procedures of Statistics, McGraw-Hill, 1960.

El análisis gráfico de la ecuación principal predecía que la combinación óptima de biocidas era 2 partes de BIT a 3 partes de DMH. Todos los cálculos se basan en la concentración de ingrediente activo.

Claims

1. Una composición biocida que comprende una mezcla de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína y la sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína y la sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona están presentes en una proporción de 1 parte de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína a 9 partes de sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona a 9 partes de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína a 1 parte de sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína y la sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona están presentes en una proporción de 1 parte de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína a 4 partes de sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona a 4 partes de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína a 1 parte de sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la sal de litio de 1,2-benizotiazolin-3-ona y la 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína están presentes en una proporción de 2 partes de sal de litio de 1,2-benzisotiazolin-3-ona a 3 partes de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína.

5. Una composición acuosa en estado húmedo del tipo sometido a contaminación microbiana que se ha conservado añadiendo a la misma una cantidad eficaz de una composición biocida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la mezcla está presente en de 0,004% a 5,0%.

7. Pintura que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un método para proteger un substrato de la infestación microbiana, que comprende tratar dicho substrato con una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una pintura de acuerdo con la reivindicación 7.