ES2224532T3 - Procedimiento para la obtencion de dispersiones acuosas de polimeros. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de dispersiones acuosas de polimeros.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de una dispersión acuosa de polímeros mediante polimerización de al menos un monómero etilénicamente insaturado, polimerizable por medio de radicales del grupo constituido por ésteres de alquilo con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados, ésteres de alquilo con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos dicarboxílicos con 4 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados, ésteres de vinilo de ácidos carboxílicos con 1 a 24 átomos de carbono alifáticos, amidas de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados, alquil-viniléteres con 1 a 24 átomos de carbono, amidas N- alquil-substituidas con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados, amidas N, N-dialquil- substituidas con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados, N-vinillactamas, N- vinilaminas, estireno y butadieno en un sistema acuoso en presencia de iniciadores de la polimerización, caracterizado porque el valor del pH de la dispersión acuosa se ajusta durante el procedimiento de obtención por adición de, al menos, dos reactivos diferentes, que tienen acción básica, añadiéndose al menos uno de los reactivos con acción básica, en varias etapas, siendo al menos uno de los reactivos con acción básica, un ácido débil y ajustándose la dispersión, tras la conversión completa de los monómeros, a un valor del pH de 6 hasta 10.
Description
Procedimiento para la obtención de dispersiones
acuosas de polímeros.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de dispersiones acuosas de polímeros así como a su
empleo como productos auxiliares para formas farmacéuticas de
administración.
Una pluralidad de publicaciones se ocupa con la
investigación de procedimientos para la obtención de dispersiones
acuosas de polímeros, entre otras H. Fikentscher et al.,
Angew. Chem. 72 (1960) 856; A. Alexander, Prog. Polym. Sci. 3 (1971)
145; G. Markert, Angew. Makromol. Chem. 123/124 (1984) 285;
Houben-Weyl, 4th ed., E20/2, 1150;
EP-A-0 450 437 y
EP-A-0 627 450.
De acuerdo con el campo de aplicación se emplean
tales dispersiones de polímeros frecuentemente en forma neutralizada
o parcialmente neutralizada. La neutralización de la dispersión
puede llevarse a cabo en éste caso tanto durante como también
después de la polimerización.
En éste caso se observa frecuentemente que la
estabilidad al almacenamiento, especialmente la estabilidad frente
al valor del pH de las dispersiones acuosas de polímeros
neutralizadas, no es siempre satisfactoria. De éste modo puede
suceder en el transcurso del almacenamiento que se produzcan
disminuciones indeseadas del valor del pH, con lo cual pueden
empeorarse drásticamente las propiedades de tales dispersiones.
Tal como se conoce además por la literatura
[Friedrich Hölscher, Dispersionen synthetischer Hochpolymerer, parte
I (Springer Verlag Berlín, 1969), página 77], el valor del pH del
sistema de reacción juega un papel importante durante la
polimerización con relación a la velocidad de la polimerización, al
contenido en monómero residual tras la polimerización así como con
relación a la estabilidad coloidal del sistema. De éste modo puede
producirse, por ejemplo, durante la regulación del valor del pH por
medio de tampones, la formación de cantidades considerables de
electrolitos, que pueden conducir a una coagulación indeseada del
sistema.
La presente invención tenía como tarea poner a
disposición un procedimiento para la obtención de dispersiones
acuosas de polímeros estables al almacenamiento, con bajos
contenidos en monómeros residuales, que no presentasen los
inconvenientes anteriormente citados.
La tarea se resolvió según la invención por medio
de un procedimiento para la obtención de dispersiones acuosas de
polímeros mediante polimerización de, al menos, un monómero
etilénicamente insaturado, polimerizable por medio de radicales del
grupo constituido por ésteres de alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, ésteres de alquilo con 1 a 24 átomos
de carbono de ácidos dicarboxílicos con 4 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, ésteres de vinilo de ácidos
carboxílicos con 1 a 24 átomos de carbono alifáticos, amidas de
ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente
insaturados, alquil-viniléteres con 1 a 24 átomos de
carbono, amidas
N-alquil-substituidas con 1 a 24
átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, amidas
N,N-dialquil-substituidas con 1 a 24
átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, N-vinillactamas,
N-vinilaminas, estireno y butadieno en un sistema
acuoso en presencia de iniciadores de la polimerización,
caracterizado porque el valor del pH de la dispersión acuosa se
ajusta durante el procedimiento de obtención por adición de, al
menos, dos reactivos diferentes, que tienen acción básica,
añadiéndose al menos uno de los reactivos con acción básica, en
varias etapas, siendo al menos uno de los reactivos con acción
básica, un ácido débil y ajustándose la dispersión, tras la
conversión completa de los monómeros, a un valor del pH de 6 hasta
10.
Como ésteres de alquilo de ácidos carboxílicos
con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados así como
de ácidos dicarboxílicos con 4 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados pueden citarse ésteres de alquilo con
1 a 24 átomos de carbono ramificados o no ramificados,
preferentemente ésteres de metilo, de etilo, de
n-propilo, i-metiletilo, de
n-butilo, de 1-metilpropilo, de
2-metilpropilo, de 1,1-dimetiletilo,
de n-pentilo, de 1-metilbutilo, de
2-metilbutilo, de 3-metilbutilo, de
2,2-dimetilpropilo, de
1-etilpropilo, n-hexilo, de
1,1-dimetilpropilo, de
1,2-dimetilpropilo, de 1-pentilo, de
2-metilpentilo, de 3-metilpentilo,
de 4-metilpentilo, de
1,1-dimetilbutilo, de
1,2-dimetilbutilo, de
1,3-dimetilbutilo, de
2,2-dimetilbutilo, de
2,3-dimetilbutilo, de
3,3-dimetilbutilo, de 1-etilbutilo,
de 2-etilbutilo, de
1,1,2-trimetilpropilo, de
1,2,2-trimetilpropilo, de
1-etil-1-metilpropilo,
de
1-etil-2-metilpropilo,
de n-heptilo, de 2-etilhexilo, de
n-octilo, de n-nonilo, de
n-decilo, de n-undecilo, de
n-dodecilo, de n-tridecilo, de
n-tetradecilo, de n-pentadecilo, de
n-hexadecilo, de n-heptadecilo, de
n-octadecilo, de n-nonadecilo, de
n-eicosilo, de n-docosilo o de
n-tetracosilo.
Como representantes preferentes de los restos
alquilo, anteriormente citados, pueden citarse restos alquilo con 1
a 12 átomos de carbono, de forma especialmente preferente con 1 a 6
átomos de carbono, ramificados o no ramificados.
Se entenderá por la expresión ácidos carboxílicos
con 3 a 8 átomos de carbono, monoetilénicamente insaturados, por
ejemplo el ácido acrílico, el ácido metacrílico, el ácido
dimetacrílico, el ácido etacrílico, el ácido alilacético, el ácido
vinilacético y el ácido crotónico. Los representantes preferentes de
éste grupo son el ácido acrílico y el ácido metacrílico.
Se entenderá por la expresión ácidos
dicarboxílicos monoetilénicamente insaturados con 4 hasta 8 átomos
de carbono, por ejemplo, representantes del grupo formado por ácido
maleico, ácido fumárico, ácido mesacónico, ácido itacónico,
preferentemente ácido maleico.
Como ésteres de vinilo de ácidos carboxílicos con
1 a 24 átomos de carbono alifáticos quieren indicarse ésteres de
vinilo de ácidos carboxílicos con 1 a 24 átomos de carbono
alifáticos, ramificados o no ramificados, saturados o insaturados.
De manera ejemplificativa pueden citarse ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valeriánico, ácido
isovaleriánico, ácido caprónico, ácido caprílico, ácido caprínico,
ácido undecilénico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico,
ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido araquínico,
ácido behénico así como ácido lignocérico.
Preferentemente se emplearán los ésteres de
vinilo de los ácidos carboxílicos con 1 a 12 átomos de carbono,
especialmente de los ácidos carboxílicos con 1 a 6 átomos de carbono
anteriormente citados.
Como amidas de ácidos carboxílicos
monoetilénicamente insaturados con 3 hasta 8 átomos de carbono se
entenderán, por ejemplo, amidas del ácido acrílico, del ácido
metacrílico, del ácido dimetacrílico, del ácido etacrílico, del
ácido alilacético, del ácido vinilacético y del ácido crotónico.
Representantes preferentes de éste grupo son la acrilamida
(H_{2}C=CH-CO-NH_{2}) y la
metacrilamida
(CH_{2}=C(CH_{3})-CO-NH_{2}).
Además pueden polimerizarse
alquil-viniléteres con 1 a 24 átomos de carbono,
preferentemente alquil-viniléteres con 1 a 12 átomos
de carbono.
Como restos alquilo con 1 a 12 átomos de carbono,
preferentes, de los éteres de vinilo pueden citarse cadenas alquilo
ramificadas y no ramificadas tales como, por ejemplo, restos de
metilo, de etilo, de n-propilo, de
1-metiletilo, de n-butilo, de
1-metilpropilo, de 2-metilpropilo,
de 1,1-dimetiletilo, de n-pentilo,
de 1-metilbutilo, de 2-metilbutilo,
de 3-metilbutilo, de
2,2-dimetilpropilo, de
1-etilpropilo, de n-hexilo, de
1,1-dimetilpropilo, de
1,2-dimetilpropilo, de
1-metilpentilo, de 2-metilpentilo,
de 3-metilpentilo, de
4-metilpentilo, de
1,1-dimetilbutilo, de
1,2-dimetilbutilo, de
1,3-dimetilbutilo, de
2,2-dimetilbutilo, de
2,3-dimetilbutilo, de
3,3-dimetilbutilo, de 1-etilbutilo,
de 2-etilbutilo, de
1,1,2-trimetilpropilo, de
1,2,2-trimetilpropilo, de
1-etil-1-metilpropilo,
de
1-etil-2-metilpropilo,
de n-heptilo, de 2-etilhexilo, de
n-octilo, de 2-etilhexilo, de
n-nonilo, de n-decilo, de
n-undecilo así como de
n-dodecilo.
Como otros monómeros pueden emplearse amidas
N-alquil-substituidas con 1 a 24
átomos de carbono o amidas
N,N-dialquil-substituidas con 1 a 24
átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, estando constituidos los restos
alquilo preferentemente por restos alquilo ramificados o no
ramificados, alifáticos, con 1 hasta 24 átomos de carbono, por
ejemplo restos de metilo, de etilo, de n-propilo, de
1-metiletilo, de n-butilo, de
1-metilpropilo, de 2-metilpropilo,
de 1,1-dimetiletilo, de n-pentilo,
de 1-metilbutilo, de 2-metilbutilo,
de 3-metilbutilo, de
2,2-dimetilpropilo, de
1-etilpropilo, de n-hexilo, de
1,1-dimetilpropilo, de
1,2-dimetilpropilo, de
1-metilpentilo, de 2-metilpentilo,
de 3-metilpentilo, de
4-metilpentilo, de
1,1-dimetilbutilo, de
1,2-dimetilbutilo, de
1,3-dimetilbutilo, de
2,2-dimetilbutilo, de
2,3-dimetilbutilo, de
3,3-dimetilbutilo, de 1-etilbutilo,
de 2-etilbutilo, de
1,1,2-trimetilpropilo, de
1,2,2-trimetilpropilo, de
1-etil-1-metilpropilo,
de
1-etil-2-metilpropilo,
de n-heptilo, de 2-etilhexilo, de
n-octilo, de n-nonilo, de
n-decilo, de n-undecilo, de
n-dodecilo, de n-tridecilo, de
n-tetradecilo, de n-pentadecilo, de
n-hexadecilo, de n-heptadecilo, de
n-octadecilo, de n-nonadecilo, de
n-eicosilo, de n-docosilo o
n-tetracosilo, preferentemente aquellos restos
alquilo con 1 hasta 12, de forma especialmente preferente con 1
hasta 6 átomos de carbono.
Los ácidos carboxílicos amidados,
monoetilénicamente insaturados, con 3 hasta 8 átomos de carbono
pueden ser, tal como ya se ha indicado anteriormente, por ejemplo
ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido dimetacrílico, ácido
etacrílico, ácido alilacético, ácido vinilacético y ácido crotónico.
Representantes preferentes de éste grupo son el ácido acrílico y el
ácido metacrílico.
Entre el grupo de los ácidos carboxílicos se
emplearán también preferentemente el ácido acrílico y/o el ácido
metacrílico.
Los comonómeros amidados preferentes son, por
ejemplo, N-metilacrilamida,
N-etilacrilamida,
N-n-propilacrilamida,
N-1-metiletilacrilamida,
N-n-butilacrilamida,
N-1-metilpropilacrilamida,
N-2-metilpropilacrilamida,
N-1,1-dimetiletilacrilamida,
N-n-pentilacrilamida,
N-n-hexilacrilamida,
N-metilmetacrilamida,
N-etilmetacrilamida,
N-n-propilmetacrilamida,
N-1-metiletilmetacrilamida,
N-n-butilmetacrilamida,
N-1-metilpropilmetacrilamida,
N-2-metilpropilmetacrilamida,
N-1,1-dimetiletilmetacrilamida,
N-n-pentilmetacrilamida,
N-n-hexilmetacrilamid.
Como N-vinillactamas o
N-vinilaminas pueden citarse compuestos, elegidos
del grupo formado por N-vinilpirrolidona,
N-vinilpiperidona,
N-vinilcaprolactama,
N-vinilimidazol, N-vinilimidazol
metilado y N-vinilformamida.
Para aumentar la solubilidad en agua de los
polímeros pueden emplearse como monómeros adicionales entre otros el
ácido acrilamidometilpropanosulfónico y sus sales o el ácido
vinilsulfónico y sus sales.
Evidentemente pueden polimerizarse también
mezclas de los monómeros correspondientes anteriormente citados.
Los monómeros empleados de forma especialmente
preferente por el procedimiento según la invención son los ésteres
de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono del ácido acrílico y del
ácido metacrílico, citados ya anteriormente, especialmente el
acrilato de metilo, el acrilato de etilo, el metacrilato de metilo
y/o el metacrilato de etilo.
Son muy especialmente preferentes los copolímeros
que contienen desde un 50 hasta un 75% en peso de los ésteres
anteriormente citados del ácido acrílico y desde un 50 hasta un 25%
en peso de los ésteres del ácido metacrílico anteriormente
citados.
Para la obtención de los polímeros pueden
polimerizarse los monómeros en forma en sí conocida tanto con ayuda
de iniciadores formadores de radicales como también mediante el
efecto de irradiación energética, entendiéndose como tal el efecto
de electrones ricos en energía.
Como inicadores para la polimerización son
adecuados, entre otros, peróxidos e hidroperóxidos orgánicos, tales
como peróxido de diacetilo, peróxido de dibenzoilo, peróxido de
succinilo, peróxido de di-terc.-butilo, perbenzoato
de terc.-butilo, perpivalato de terc.-butilo, permaleinato de
terc.-butilo, hidroperóxido de cumol, peroxidicarbamato de
diisopropilo, peróxido de bis-(o-toluolilo),
peróxido de didecanoilo, peróxido de dioctanoilo, peróxido de
dilauroilo, perisobutirato de terc.-butilo, peracetato de
terc.-butilo, peróxido de di-terc.-amilo,
hidroperóxido de terc.-butilo; percompuestos inorgánicos tales como
peroxodisulfatos alcalinos, peroxidodisulfatos de amonio y/o
H_{2}O_{2}; iniciadores por Redox tales como
H_{2}O_{2}/ácido ascórbico, H_{2}O_{2}/Fe^{2+},
peroxodisulfatos/tiosulfatos, peróxidos/tiosulfatos; iniciadores azo
tales como 4,4'-azobisisobutironitrilo así como
mezclas de los iniciadores citados.
Los representantes preferentes de los iniciadores
de la polimerización anteriormente citados son el peroxodisulfato de
amonio, los peroxidisulfatos alcalinos de acción ácida,
especialmente las sales de sodio y de potasio así como los
iniciadores Redox H_{2}O_{2}/ácido ascórbico.
Las cantidades empleadas de iniciador o bien de
mezclas de iniciadores, con relación a los monómeros empleados, se
encuentran comprendidos entre un 0,01 y un 10% en peso,
preferentemente entre un 0,1 y un 1,5% en peso, de forma
especialmente preferente entre un 0,15 y un 0,8% en peso.
Como emulsionantes se utilizan por ejemplo
tensiactivos iónicos o no iónicos.
Los emulsionantes preferentes son los
emulsionantes aniónicos tales como sulfato de laurilo, estearato de
sodio, oleato de potasio y, ante todo, sulfonatos de parafinas con
15 átomos de carbono. Como emulsionantes no iónicos son adecuados,
preferentemente, los productos de oxietilación del
p-n-octilfenol, del
p-n-nonilfenol, del
p-n-decilfenol con un grado de
oxietilación de 3 hasta 200, preferentemente de 10 hasta 120 así
como los productos de oxietilación del alcohol laurílico, del
alcohol oleilico, del alcohol estearílico, de la amida del ácido
oleico y del ácido esteárico, la oleilamida así como del ácido
esteárico y del ácido oleico con un grado de oxietilación de 3 hasta
20. Además entran en consideración también emulsionantes catiónicos
con enlaces de amonio, de fosfonio y de sulfonio con, al menos, una
cadena hidrocarbonada larga, alifática, a modo de parte hidrófoba de
la molécula.
Los emulsionantes importantes para una
polimerización por emulsión se emplean en cantidades desde un 0,1
hasta un 10% en peso, preferentemente desde un 0,1 hasta un 5,0% en
peso, referido al monómero empleado.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que una
regulación del valor del pH durante el proceso de obtención de las
dispersiones acuosas de polímeros mediante la adición de al menos
dos reactivos diferentes, de acción básica, añadiéndose
escalonadamente al menos uno de los reactivos de acción básica, se
favorece la formación de dispersiones de polímeros exentas de
coagulados, pobres en monómeros y estables frente al valor del
pH.
Se quiere indicar por la expresión, anteriormente
indicada, "procedimiento de obtención" en el sentido de la
invención el conjunto del procedimiento para la obtención de las
dispersiones acuosas de polímeros -comenzándose con la
polimerización, una polimerización final llevada a cabo en caso dado
y una estabilización realizada aguas abajo de la polimerización, de
las dispersiones polímeras obtenidas mediante ajuste del valor del
pH entre 6 y 10.
En éste caso es ventajoso que al menos uno de los
reactivos de acción básica presente "propiedades tampón". Tales
propiedades tampón se encuentran, por ejemplo, en el caso de las
sales de los ácidos débiles (véase la publicación CD Römpp Chemie
Lexikon-Version 1,0, Stuttgart/New York: Georg
Thieme Verlag 1995).
Además de éstas substancias tampón pueden
emplearse, para el ajuste del valor del pH, en principio todas las
bases inorgánicas u orgánicas, especialmente aquellas bases que sean
solubles en agua.
En una forma preferente de realización, al menos
uno de los reactivos empleados, de acción básica, es al menos una
sal de un ácido, elegido en el grupo formado por el ácido carbónico,
el ácido bórico, el ácido acético, el ácido cítrico y el ácido
fosfórico, y otro reactivo de acción básica es al menos una base,
elegida del grupo formado por hidróxidos de metales alcalinos y de
metales alcalinotérreos, amoníaco así como aminas primarias,
secundarias y terciarias.
Como sales de los ácidos débiles, anteriormente
citados, deben citarse, preferentemente, las sales alcalinas y las
sales alcalinotérreas, de forma especialmente preferente las sales
de sodio, de potasio o de magnesio. Las substancias tampón, muy
especialmente preferentes, son el acetato de sodio, el citrato de
sodio, el pirofosfato de sodio, el pirofosfato de potasio, el
bicarbonato de sodio y/o el borato de sodio. Además pueden emplearse
concomitantemente también sales de ácidos carboxílicos débiles
insaturados tales como por ejemplo del ácido acrílico o del ácido
metacrílico.
Ejemplos de hidróxidos alcalinos y
alcalinotérreos son, entre otros, el hidróxido de sodio, el
hidróxido de potasio, el hidróxido de magnesio, el hidróxido de
calcio.
Ejemplos de aminas primarias, secundarias y
terciarias son, entre otras, etilamina, dietilamina, trietilamina,
n-propilamina,
di-n-propilamina,
tri-n-propilamina, etilendiamina,
trieetanolamina, anilina.
Los reactivos de acción básica, a ser empleados
preferentemente además de las substancias tampón anteriormente
citadas, son el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el
hidróxido de calcio y/o el amoníaco, de forma especialmente
preferente el hidróxido de sodio.
Es ventajoso que se lleve a cabo al menos de
manera escalonada, durante el procedimiento de obtención de las
dispersiones acuosas de polímeros, la adición de al menos uno de los
reactivos de acción básica, especialmente la adición de una o varias
de las substancias tampón anteriormente citadas.
En la utilización según la invención de los
diversos reactivos, de acción básica, para el ajuste del valor del
pH, pueden añadirse éstos reactivos de manera conjunta o también
respectivamente de manera individual. Es ventajoso que la adición de
los diversos reactivos, de acción básica, se lleve a cabo de manera
separada en el tiempo.
Una forma preferente de realización del
procedimiento según la invención se caracteriza porque
- a)
- al menos un representante de los monómeros etilénicamente insaturados, citados ya al principio, polimerizables por medio de radicales, preferentemente ésteres de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono del ácido acrílico y del ácido metacrílico, de forma especialmente preferente el acrilato de metilo, el acrilato de etilo, el metacrilato de metilo y el metacrilato de etilo, se polimeriza en presencia de un iniciador de la polimerización de acción ácida, preferentemente peroxodisulfato de sodio o de potasio, a un valor del pH en el intervalo desde 1 hasta 7,5, preferentemente en el intervalo desde 3 hasta 7,5, de forma especialmente preferente en el intervalo desde 4 hasta 7,0, manteniéndose constante el valor del pH mediante adición de una sal de un ácido, elegido del grupo formado por el ácido carbónico, el ácido bórico, el ácido acético, el ácido cítrico y el ácido fosfórico, preferentemente mediante adición de acetato de sodio, de citrato de sodio, de pirofosfato de sodio, de pirofosfato de potasio, de bicarbonato de sodio y/o de borato de sodio,
- b)
- la mezcla de la reacción se somete a polimerización final tras el consumo del iniciador de la polimerización, mediante reducción del contenido en monómeros sin regulación del valor del pH o bien sin adición suplementaria de tampón,
- c)
- la dispersión acuosa, obtenida una vez que se ha llevado a cabo la polimerización, se tampona de nuevo por adición de una sal de un ácido, elegido del grupo formado por el ácido carbónico, el ácido bórico, el ácido acético, el ácido cítrico y el ácido fosfórico, preferentemente mediante adición de acetato de sodio, de citrato de sodio, de pirofosfato de sodio, de pirofosfato de potasio, de bicarbonato de sodio y/o de borato de sodio y
- d)
- ésta dispersión se ajusta a continuación a un valor del pH comprendido entre 6 y 10, preferentemente comprendido entre 7 y 9 mediante adición de una base, elegida del grupo formado por hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos así como amoníaco, preferentemente hidróxido de sodio y/o de potasio,
o porque, después de la etapa del procedimiento
b) se ajusta en primer lugar la dispersión del polímero a un valor
del pH comprendido entre 6 y 10, preferentemente comprendido entre 7
y 9 mediante adición de una base según la etapa de procedimiento d)
y, a continuación, se lleva a cabo la etapa del procedimiento
c).
La polimerización según la invención,
especialmente el proceso según la etapa del procedimiento a) puede
llevarse a cabo tanto en una forma de proceder por tandas como
también en una forma de proceder semicontinua. Preferentemente se
trabaja con el procedimiento semicontinuo, en el cual se dispone,
por ejemplo, una parte, por regla general el 10%, de la cantidad
necesaria para la polimerización, del iniciador de la
polimerización, emulsionante, substancia tampón y monómero, la
mezcla se calienta a la temperatura de la polimerización y una vez
que se ha iniciado la polimerización se dosifica el resto, es decir
respectivamente el iniciador de la polimerización y el monómero
simultáneamente a través de alimentaciones separadas, manteniéndose
constante el valor del pH durante la polimerización mediante adición
de al menos una de las substancias tampón anteriormente citadas.
La polimerización se lleva a cabo en el intervalo
de temperaturas desde 40 hasta 200ºC, preferentemente en el
intervalo desde 50 hasta 140ºC, de forma especialmente preferente en
el intervalo desde 60 hasta 100ºC. Ésta se lleva cabo, usualmente,
bajo presión atmosférica, sin embargo puede desarrollarse también
bajo presión más reducida o a presión más elevada, preferentemente
comprendida entre 1 y 5 bar.
Los tiempos de la reacción suponen, según el
tamaño de la carga, normalmente desde 1 hasta 10, la mayoría de las
veces desde 1,5 hasta 5 horas.
Para reducir el contenido en monómeros de la
dispersión acuosa de polímeros tras la polimerización según la etapa
del procedimiento a) es posible calentar la dispersión acuosa
momentáneamente a temperaturas comprendidas entre 90 y 100ºC, en
caso dado bajo presión reducida, para eliminar por gasificación los
monómeros restantes. En éste caso puede evitarse una posible
formación de espuma mediante la adición de agentes
antiespumantes.
Otro método adicional, y preferente, para la
reducción del contenido en monómeros en el ámbito del procedimiento
según la invención consiste en la denominada polimerización final,
en la que puede reducirse la cantidad de monómeros hasta un
contenido de < 100 ppm, preferentemente de < 20 ppm mediante
la adición de otros iniciadores, preferentemente mediante la adición
de iniciadores Redox, de forma especialmente preferente mediante la
adición de una mezcla formada por H_{2}O_{2}, ácido ascórbico y
sulfato ferroso-II. Durante la polimerización final
puede caer el valor del pH en una cantidad de hasta 4 unidades. En
caso dado, mediante otra adición de las substancias tampón
anteriormente citadas puede evitarse un desplazamiento del valor del
pH de éste tipo. Sin embargo se ha observado que es ventajoso
desistir a una regulación del valor del pH en el transcurso de la
polimerización final.
Para la obtención de dispersiones acuosas de
polímeros, estables al almacenamiento es ventajoso, además, ajustar
el sistema a un valor del pH en el intervalo desde 6 hasta 10,
preferentemente en el intervalo de 7 hasta 9 tras la conversión
completa de los monómeros polimerizables según las etapas del
procedimiento a) y b).
Especialmente, con relación a una dispersión
acuosa de polímeros estable al valor del pH, es ventajoso tamponar
el valor del pH del sistema, una vez producida la conversión total
de los monómeros polimerizables, según la etapa del procedimiento
b), en primer lugar mediante la nueva adición de al menos una sal de
un ácido, elegido entre el grupo formado por ácido carbónico, ácido
bórico, ácido acético, ácido cítrico y ácido fosfórico, a un valor
del pH en el intervalo desde 5 hasta 7 y, a continuación, ajustar el
valor final deseado para el pH en el intervalo desde 6 hasta 10,
preferentemente en el intervalo desde 7 hasta 9 mediante la adición
de al menos una base, elegida del grupo formado por hidróxidos
alcalinos y alcalinotérreos, amoníaco así como aminas primarias,
secundarias y terciarias.
No obstante es posible también añadir tras la
polimerización completa, en primer lugar al menos una de las bases
anteriormente citadas y a continuación el tampón o añadir ambos
simultáneamente.
Los valores K de los polímeros se encuentran en
el intervalo desde 10 hasta 250, preferentemente desde 30 hasta 200,
de forma especialmente preferente desde 50 hasta 150, de forma muy
especialmente preferente en el intervalo desde 70 hasta 120. El
valor K deseado en cada caso puede establecerse en forma en sí
conocida, por medio de la composición de las materias de partida.
Los valores K se determinan según la publicación de Fikentscher,
Cellulosechemie, tomo 13, páginas 58 hasta 64 y 71 hasta 74 (1932)
en N-metilpirrolidona a 25ºC y a concentraciones del
polímero que se encuentran comprendidas, según el intervalo del
valor K, entre el 0,1% en peso y el 5% en peso.
El contenido en materia sólida de las
dispersiones o bien de las soluciones acuosas de polímeros obtenidas
asciende, por regla general, a un 10 hasta un 70% en peso,
preferentemente a un 15 hasta un 65% en peso, de forma especialmente
preferente a un 20 hasta un 60% en peso.
El objeto de la invención está constituido
también por dispersiones acuosas de polímeros, obtenibles según el
procedimiento de polimerización descrito al principio. Son
preferentes aquellas dispersiones de polímeros a base de ésteres de
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, polimerizables por medio de
radicales, del ácido acrílico y del ácido metacrílico, especialmente
el acrilato de metilo, el acrilato de etilo, el metacrilato de
metilo y/o el metacrilato de etilo. Las dispersiones presentan un
contenido en monómeros residuales menor que 100 ppm, preferentemente
menor que 20 ppm.
Las dispersiones acuosas de polímeros pueden
transformarse en forma de polvo mediante diversos procedimientos
para el secado tales como, por ejemplo, secado por pulverización,
secado por pulverización con fluidificado, secado sobre rodillos o
secado por liofilizado. Mediante la baja viscosidad, ventajosa de
las dispersiones de polímeros se empleará preferentemente el secado
por pulverización como procedimiento para el secado.
En tanto en cuanto sea necesario pueden añadirse
en éste caso también agentes auxiliares para la pulverización tales
como por ejemplo ácido silícico altamente disperso, silicatos,
almidones o bien derivados de almidones, celulosa o bien derivados
de celulosa, polivinilpirrolidona o alcoholes polivinílicos.
A partir de los polvos polímeros secos, obtenidos
de éste modo, puede fabricarse de nuevo una dispersión o bien una
solución acuosa mediante redispersión en agua. La transformación en
la forma pulverulenta tiene la ventaja de una posibilidad más
sencilla de transporte así como una menor tendencia al ataque por
parte de los gérmenes.
Así pues, el objeto de la invención está
constituido, también, por polvos polímeros, preparados mediante
secado de las dispersiones acuosas de polímeros obtenidas según el
procedimiento de la invención. De acuerdo con la composición del
polímero puede tratarse en éste caso de polvos polímeros solubles en
agua, dispersables en agua o insolubles en agua.
Los polímeros solubles en agua o dispersables en
agua según la invención son adecuados excelentemente como formadores
de película solubles en el jugo gástrico o dispersables en el jugo
gástrico, aglutinantes, agentes auxiliares para la humectación y/o
favorecedores de la solubilidad para formas farmacéuticas de
administración.
Los polímeros insolubles en agua, según la
invención, son adecuados excelentemente como polímeros retardantes
para retardar la liberación del producto activo, para la
estabilización de los productos farmacéuticos así como para
enmascarar el sabor o bien el olor de productos activos de sabor o
bien de olor desagradable.
Un campo preferente de aplicación de los
polímeros dispersables en agua o insolubles en agua consiste en el
empleo como agentes de recubrimiento para formas farmacéuticas de
administración sólidas.
Debido a la enorme flexibilidad y a la baja
viscosidad, no se requieren, por regla general, plastificantes
adicionales cuando se utilizan como agentes para el
recubrimiento.
El objeto de la invención está constituido,
además, por formas farmacéuticas de administración, que contienen al
menos un polímero soluble en agua o dispersable en agua o insoluble
en agua como agente de recubrimiento, aglutinantes y/o productos
auxiliares formadores de película, pudiéndose obtener el polímero,
que se pueden emplear tanto como dispersión acuosa así como también
a modo de polímero en polvo, mediante el procedimiento según la
invención, descrito ya al principio.
En el caso de las formas de administración
recubiertas se trata preferentemente, en general, de tabletas
barnizadas, microtabletas barnizadas, grageas, pastillas
recubiertas, cápsulas, cristales, granulados o pellets.
En el caso de las formas de administración que
contienen aglutinantes se trata preferentemente, en general, de
tabletas, microtabletas, núcleos, granulados o pellets.
En los ejemplos siguientes se explica con mayor
detalle la obtención de las dispersiones acuosas de polímeros según
la invención.
Se combinó una solución constituida por
497, 1 g de agua | |
3,5 g | de laurilsulfato de sodio (al 15%) |
53,7 g | de alimentación 1 |
tras el calentamiento hasta 75ºC, con 7,5 g de
peroxidisulfato de sodio (al 7%) y a continuación, en el transcurso
de 2 horas, a 80ºC, y a un valor del pH de 7, se combinó de manera
continua con las alimentaciones 1 y 2.
Alimentación 1
500,7 g de agua | |
22,6 g | de nonilfenol etoxilado (100 unidades de EO) |
17,5 g | de pirofosfato de sodio (al 3%) |
7,0 g | de laurilsulfato de sodio (al 15%) |
369,0 g de acrilato de etilo | |
158,1 g de metacrilato de metilo |
Alimentación 2
21,1 g | de peroxodisulfato de sodio (al 2,5%) |
A continuación se prosiguió la polimerización
durante 1,5 horas, se refrigeró a temperatura ambiente y se combinó,
sucesivamente, con una solución de 0,2 g de peróxido de hidrógeno
(al 30%) en 8,9 g de agua y una solución de 0,3 g de ácido ascórbico
y 0,5 g de sulfato ferroso-II (al 1%) en 23,7 g de
agua. El valor del pH de la dispersión fue, después de ésta etapa,
de 4.
A continuación se ajustó el valor del pH
sucesivamente mediante adición de 17,6 g de pirofosfato de sodio (al
3%) a 6 y, mediante otra adición de una solución acuosa al 10% de
NaOH se ajustó a un valor de 8,5.
\newpage
Ejemplo comparativo
1
Se combinó una solución constituida por
497,1 g de agua | |
3,5 g | de laurilsulfato de sodio (al 15%) |
53,7 g | de alimentación 1 |
tras calentamiento a 75ºC, con 7,5 g de
peroxodisulfato de sodio (al 7%) y, a continuación, se combinó en el
transcurso de 2 horas, a 80ºC y a un valor del pH de 8, con las
alimentaciones 1 y 2.
Alimentación 1
500,7 g de agua | |
22,6 g | de nonilfenol etoxilado (100 unidades de EO) |
35,1 g | de pirofosfato de sodio (al 3%) |
7,0 g | de laurilsulfato de sodio (al 15%) |
369,0 g de acrilato de etilo | |
158,1 g de metacrilato de metilo |
Alimentación 2
21,1 g | de peroxodisulfato de sodio (al 2,5%) |
A continuación se prosiguió la polimerización
durante 1,5 horas, se refrigeró hasta la temperatura ambiente y a
continuación se combinó con una solución de 0,2 g de peróxido de
hidrógeno (al 30%) en 8,9 g de agua y con una solución de 0,3 g de
ácido ascórbico y 0,5 g de sulfato ferroso-II (al
1%) en 23,7 g de agua. El valor del pH de la dispersión fue, después
de ésta etapa, de 6.
A continuación se ajustó el valor del pH,
mediante adición de una solución acuosa al 10% de NaOH, a un valor
de 8,5.
Ejemplo comparativo
2
Se combinó una solución formada por
497,1 g de agua | |
3,5 g | de laurilsulfato de sodio (al 15%) |
53,7 g | de alimentación 1 |
tras calentamiento a 75ºC, con 7,5 g de
peroxodisulfato de sodio (al 7%) y a continuación se combinó, en el
transcurso de 2 horas, a 80ºC, y a un valor del pH de 7, con las
alimentaciones 1 y 2.
Alimentación 1
500,7 g de agua | |
22,6 g | de nonilfenol etoxilado (100 unidades de EO) |
17,5 g | de pirofosfato de sodio (al 3%) |
7,03 g | de laurilsulfato de sodio (al 15%) |
369,0 g de acrilato de etilo | |
158,1 g de metacrilato de metilo |
Alimentación 2
21,1 g | de peroxodisulfato de sodio (al 2,5%) |
A continuación se prosiguió la polimerización
durante 1,5 horas, se refrigeró a temperatura ambiente y se combinó
sucesivamente con una solución de 0,2 g de peróxido de hidrógeno (al
30%) en 8,9 g de agua y con una solución de 0,26 g de ácido
ascórbico y 0,5 g de sulfato ferroso-II (al 1%) en
23,7 g de agua. El valor del pH de la dispersión fue, después de
ésta etapa, de 4.
A continuación se ajustó el valor del pH,
mediante adición de una solución acuosa al 10% de NaOH, a un valor
de 8,5.
Las dispersiones de polímeros preparadas según el
ejemplo 1 así como según los ejemplos comparativos 1 y 2 se
ensayaron en cuanto a su contenido en monómeros y se sometieron a un
ensayo de estabilidad al almacenamiento. Los resultados se han
reunido en la tabla siguiente.
\hskip1mm ^{1)} | medido tras filtración de la dispersión acuosa a través de un tamiz de 120 \mum |
\hskip1mm ^{2)} | medido inmediatamente después de la obtención de la dispersión acabada |
\hskip1mm ^{3)} | medido al cabo de un almacenamiento de 2 semanas |
Tal como puede verse por la tabla, la dispersión
de polímeros, preparada según el procedimiento de la invención
(ejemplo 1) presenta la mejor estabilidad al almacenamiento
(estabilidad frente al valor del pH) con, simultáneamente, una
proporción baja, deseada, en monómeros residuales y una baja
velocidad de coagulación.
Se recubrieron en un dispositivo para el
recubrimiento con capa fluidificada (Strea 1, de la firma
Aeromatic), 500 g de pellets de cofeína con un diámetro de grano de
0,7 hasta 1,4 mm con una dispersión al 30% constituida por
copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de
metilo según el ejemplo 1. La dispersión se pulverizó en éste caso
sobre los pellets por medio de un procedimiento Wurster. La receta
del recubrimiento presentaba la siguiente composición:
dispersión de copolímero | |
de acrilato de etilo-metacrilato de metilo: | 41,66% |
talco | 12,5% |
agente antiespumante | |
Pharsil 21046 VP | 0,025% |
agua | 45,815% |
La temperatura de alimentación se ajustó a 45ºC,
la temperatura de salida del aire era de 27ºC. En total se aplicaron
477,2 g de suspensión de pulverización con una velocidad de
pulverización de 15 g/min. Una vez concluida la pulverización se
prosiguió el secado durante otros 3 minutos a 45ºC.
Los pellets presentan tras el revestimiento una
superficie lisa. La eliminación del producto activo se determinó en
un aparato de liberación según USP 23 (de la firma Pharmatest PTW),
liberándose en las primeras dos horas en HCl 0,08 n (jugo gástrico
artificial) y a continuación en tampón de fosfato a pH 6,8 (jugo
intestinal artificial).
Se obtuvieron los siguientes valores de
liberación:
1 h | 1% |
2 h | 2% |
4 h | 11% |
8 h | 55% |
12 h | 70% |
24 h | 95% |
Se disolvieron en 100 g de agua 10 g de
Propanolol-HCl y 30 g de polietilenglicol 400 y se
introdujeron bajo agitación lentamente en 860 g de una dispersión al
30% en peso de copolímero de acrilato de
etilo-metacrilato de metilo, preparado según el
ejemplo 1. Tras la adición se continuó agitando durante 1 hora. Ésta
preparación se extendió sobre un dispositivo para la formación de
películas (firma Erichsen) con una rasqueta de 100 \mum sobre una
lámina de poliéster (Hostaphan®, Hoechst) y se secó a 55ºC. La
rasqueta y el secado se repitieron una vez más hasta que el espesor
de la capa de la película seca fue de 150 \mum.
Claims (15)
1. Procedimiento para la obtención de una
dispersión acuosa de polímeros mediante polimerización de al menos
un monómero etilénicamente insaturado, polimerizable por medio de
radicales del grupo constituido por ésteres de alquilo con 1 a 24
átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, ésteres de alquilo con 1 a 24 átomos
de carbono de ácidos dicarboxílicos con 4 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, ésteres de vinilo de ácidos
carboxílicos con 1 a 24 átomos de carbono alifáticos, amidas de
ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente
insaturados, alquil-viniléteres con 1 a 24 átomos de
carbono, amidas
N-alquil-substituidas con 1 a 24
átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, amidas
N,N-dialquil-substituidas con 1 a 24
átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono
monoetilénicamente insaturados, N-vinillactamas,
N-vinilaminas, estireno y butadieno en un sistema
acuoso en presencia de iniciadores de la polimerización,
caracterizado porque el valor del pH de la dispersión acuosa
se ajusta durante el procedimiento de obtención por adición de, al
menos, dos reactivos diferentes, que tienen acción básica,
añadiéndose al menos uno de los reactivos con acción básica, en
varias etapas, siendo al menos uno de los reactivos con acción
básica, un ácido débil y ajustándose la dispersión, tras la
conversión completa de los monómeros, a un valor del pH de 6 hasta
10.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la adición de los diversos reactivos, de
acción básica, se lleva a cabo de manera separada en el tiempo.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la
polimerización se lleva a cabo en presencia de un iniciador de la
polimerización de acción ácida.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque entre los
reactivos empleados, de acción básica, al menos uno es una sal de un
ácido, elegido entre el grupo formado por ácido carbónico, ácido
bórico, ácido acético, ácido cítrico y ácido fosfórico y otro
reactivo de acción básica es, al menos, una base elegida del grupo
formado por hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, amoníaco así
como aminas primarias, secundarias y terciarias.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los monómeros
etilénicamente insaturados, polimerizables por medio de radicales,
están constituidos por ésteres de alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la adición de al
menos un reactivo de acción básica se lleva a cabo al menos en dos
etapas.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se lleva a cabo
la adición de una sal de un ácido, elegido del grupo formado por
ácido carbónico, ácido bórico, ácido acético, ácido cítrico y ácido
fosfórico, al menos en dos etapas.
8. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque
- a)
- se polimeriza al menos un monómero etilénicamente insaturado, polimerizable por medio de radicales, en presencia de un iniciador de la polimerización de acción ácida, a un valor del pH en el intervalo desde 1 hasta 7,5, manteniéndose constante el valor del pH mediante adición de una sal de un ácido, elegido del grupo formado por el ácido carbónico, el ácido bórico, el ácido acético, el ácido cítrico y el ácido fosfórico,
- b)
- la mezcla de la reacción se somete a polimerización final tras el consumo del iniciador de la polimerización, para reducir el contenido en monómeros, sin regulación del valor del pH,
- c)
- la dispersión acuosa, obtenida una vez que se ha llevado a cabo la polimerización, se tampona de nuevo por adición de una sal de un ácido elegido del grupo formado por el ácido carbónico, el ácido bórico, el ácido acético, el ácido cítrico y el ácido fosfórico, y
- d)
- ésta dispersión se ajusta a un valor del pH comprendido entre 6 y 10 a continuación mediante adición de una base, elegida del grupo formado por los hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, amoníaco
o porque, después de la etapa del procedimiento
b) se ajusta en primer lugar la dispersión de la polimerización,
mediante adición de una base, según la etapa de procedimiento d),
hasta un valor del pH comprendido entre 6 y 10 y, a continuación, se
lleva a cabo la etapa del procedimiento c).
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque en la etapa del procedimiento a) se
dosifican el monómero etilénicamente insaturado y el iniciador de la
polimerización, en una forma de trabajo semicontinua, a través de
alimentaciones separadas, simultáneamente en el reactor para la
polimerización.
10. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque para la polimerización final en la etapa
del procedimiento b) se emplea un sistema Redox como iniciador.
11. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se emplea para la polimerización final
en la etapa del procedimiento b) un sistema Redox, a modo de
iniciador, constituido por H_{2}O_{2}, ácido ascórbico y/o
sulfato ferroso-II.
12. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se llevan a cabo simultáneamente las
etapas del procedimiento c) y d).
13. Empleo de las dispersiones de polímeros,
definidas según la reivindicación 1 como productos auxiliares para
formas farmacéuticas de administración.
14. Empleo según la reivindicación 13 como
agentes de recubrimiento para formas farmacéuticas de
administración, sólidas.
15. Formas farmacéuticas de administración,
sólidas, que contienen polímeros, preparados según un procedimiento
definido según la reivindicación 1.
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