ES2223698T3 - (co)polimeros de (met) acrilicos de hidroxialquilo, procedimiento para su obtencion, asi como su empleo en formas de administracion farmaceuticas. - Google Patents
(co)polimeros de (met) acrilicos de hidroxialquilo, procedimiento para su obtencion, asi como su empleo en formas de administracion farmaceuticas.Info
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Abstract
Copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua obtenibles mediante polimerización iniciada a través de radicales de a) un 80 a un 20 % en peso de (met) acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, en caso dado, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B) con R1 = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 = H, CH3 R3 = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono o mezclas de los mismos, en presencia de b) un 20 a un 80 % en peso de alcohol polivinílico (PVA) y c) en caso dado un 0 a un 20 % en peso de otros compuestos polimerizables (C).
Description
(Co)polímeros de (met)acrilatos de
hidroxialquilo, procedimientos para su obtención, así como su empleo
en formas de administración farmacéuticas.
La presente invención se refiere a copolímeros
hidrosolubles o dispersables en agua de (met)acrilatos de
hidroxialquilo, a procedimientos para su obtención, así como a su
empleo como agente de revestimiento, agente aglutinante y/o agente
auxiliar filmógeno en formas de administración farmacéuticas.
Las formas de administración farmacéuticas
sólidas, como comprimidos, cápsulas, aglomerados en bolas,
granulados, cristales, etc., se revisten por muy diversos motivos,
es decir, se dotan de un revestimiento peliculado. A modo de
ejemplo, se puede enmascarar un mal olor o sabor, así como mejorar
la aptitud para ingestión. La estabilidad de producto activo se
puede aumentar mediante el revestimiento, llegando menos vapor de
agua y oxígeno al interior del comprimido. Las formas de
administración tienen mejor aspecto, y se pueden diferenciar mejor
mediante la incorporación de colorantes. Además se puede ajustar en
especial la velocidad de liberación de producto activo a través del
revestimiento peliculado.
Generalmente se diferencia entre formas de
liberación instantánea y formas de liberación retardada, o bien
lenta.
En el caso de formas de liberación instantánea no
se debe influir sobre la descomposición del comprimido y la
liberación del producto activo a partir de la forma de
administración mediante el revestimiento en tanto sea posible, por
lo tanto el revestimiento peliculado se debe disolver rápidamente en
el jugo gástrico. Además, éste debe disponer de buenas propiedades
filmógenas. La resistencia a la tracción y el alargamiento de rotura
deberán ser elevados para que el revestimiento peliculado soporte
acciones mecánicas, como se presentan en la elaboración farmacéutica
-en especial la confección-, y también durante el envío, o bien el
almacenaje.
Un producto empleado frecuentemente para el
revestimiento de comprimidos de liberación instantánea es
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La hidroxipropilmetilcelulosa
presenta un aumento agudo de la viscosidad en disolución acuosa con
concentración creciente. También hidroxipropilcelulosa (HPC) muestra
un comportamiento similar. Ya que la disolución filmógena se debe
pulverizar finamente en el revestimiento de comprimidos, y las
gotitas formadas humedecen convenientemente la superficie de los
comprimidos, y también se deben dispersar convenientemente, la
viscosidad no debe sobrepasar un cierto límite (150 y 250 mPas), que
es dependiente del tipo de tobera de pulverizado y de aparato. Por
consiguiente, en el caso de HPMC se pueden emplear sólo
concentraciones de filmógenos relativamente reducidas.
Como recomendación para la concentración de
Pharmacoat® 606 (firma Shin-etsu), en la literatura
se indica un 5 a un 7% en peso (Pharmaceutical Coating Technology,
editado por Graham Cole, Taylor y Francis Ltd. 1995 y hojas
informativas técnicas del fabricante). Esta concentración de
pulverizado reducida ocasiona un tiempo de elaboración relativamente
largo, y con ello costes elevados.
Además, la hidroxipropilmetilcelulosa presenta
otros inconvenientes, entre otras cosas en el comportamiento de
humectado, en la adhesividad sobre la superficie de comprimidos, en
el poder enlazante de pigmentos, en las propiedades mecánicas de la
película, en la higroscopicidad, así como en la permeabilidad de
vapor de agua y oxígeno, en la velocidad de disolución en la
diferencia de tiempo de descomposición entre comprimido peliculado y
núcleo.
La baja elasticidad de las películas de
hidroxipropilmetilcelulosa conduce frecuentemente a que los
comprimidos peliculados se rompan en el caso de almacenaje húmedo,
debido al hinchamiento del núcleo. Tampoco el empleo de
plastificantes da por resultado mejoras de este problemas dignas de
mención. Este puede conducir más bien a películas pegajosas, y a
modificaciones de las propiedades de comprimido debidas a
migración.
Los agentes aglutinantes se emplean en formas de
administración farmacéuticas para aumentar la elaborabilidad y la
resistencia mecánica. Habitualmente se emplean en comprimidos,
granulados y aglomerados en bolas, y conducen a fluidez mejorada,
resistencia a la rotura más elevada y friabilidad más reducida.
Los agentes aglutinantes empleados actualmente,
como maltodextrina o polivinilpirrolidona, conducen frecuentemente a
resistencias a la rotura y friabilidades insatisfactorias. Otros
agentes aglutinantes, como cola de almidón e
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se pueden emplear sólo en baja
concentración debido a su viscosidad elevada.
Además se emplean substancias auxiliares
filmógenas en disoluciones y sprays, que se aplican sobre la piel o
mucosa, o también se pueden alimentar al cuerpo de manera sistémica.
Son ejemplos a tal efecto preparados para el tratamiento de heridas,
vendajes en spray, y también preparados para la aplicación sobre
piel, o bien mucosa intacta. En este caso se protege la piel
mediante una película, y los productos activos pueden penetrar, o
bien a través de la piel.
En el caso de sistemas terapéuticos transdérmicos
y en el caso de esparadrapos, al igual que en las formas de
administración citadas anteriormente, es necesaria una flexibilidad
elevada, que no presentan los productos disponibles actualmente. El
empleo de posibles plastificantes para la consecución de la
flexibilidad necesaria no es deseable por motivos toxicológicos y
farmacológicos.
En la GB 1 278 813 se describen polímeros en
emulsión de acrilato, que se distinguen por una resistencia al agua
elevada frente a dispersiones de jabón convencionales, lo que los
hace inservibles para el empleo en comprimidos de liberación
instantánea.
La DE 31 11 602 describe polímeros en emulsión
estabilizados mediante alcohol polivinílico, que están constituidos
al menos en un 60% en peso por unidades de (met)acrilato y/o
estireno. Estos se emplean como agentes aglutinantes para pinturas
en dispersión y pegamentos.
En la DE-A 196 29 948 se dan a
conocer dispersiones en las que está contenida forzosamente en
estireno, y que se emplean como substancias de empleo en materiales
de construcción.
La presente invención tomaba como base la tarea
de poner a disposición polímeros hidrosolubles o dispersables en
agua como agentes de revestimiento, agentes aglutinantes y/o
substancias auxiliares filmógenas en formas de administración y
farmacéuticas, en especial para formas de liberación instantánea,
que no presentaran los inconvenientes citados anteriormente.
Según la invención, se solucionó el problema
mediante copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua, que son
obtenibles mediante polimerización iniciada a través de radicales,
preferentemente polimerización en emulsión de
- a)
- un 80 a un 20% en peso de (met)acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, en caso dado, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B)
- con R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- R^{2} = H, CH_{3}
- R^{3} = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono
o mezclas de los
mismos,
- en presencia de
- b)
- un 20 a un 80% en peso de alcohol polivinílico (PVA) y
- c)
- en caso dado un 0 a un 20% en peso de otros compuestos polimerizables (C).
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la obtención de copolímeros mediante
polimerización iniciada a través de radicales, preferentemente
polimerización en emulsión, en un disolvente acuoso o no acuoso,
pero miscible con agua o en disolventes mixtos no acuosos/acuosos.
Es preferente la obtención en agua como disolvente, o bien
dispersante.
Los disolventes no acuosos apropiados son, a modo
de ejemplo, alcoholes, como metanol, etanol,
n-propanol e isopropanol, así como glicoles, como
etilenglicol y glicerina.
Como (met)acrilato de hidroxialquilo con 1
a 6 átomos de carbono se emplean preferentemente metacrilato de
hidroximetilo, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de
hidroxipropilo, metacrilato de hidroxibutilo, metacrilato de
hidroxipentilo, de modo especialmente preferente metacrilato de
hidroxietilo. Como compuestos de la fórmula (A) se emplean
preferentemente (met)acrilatos de alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, en especial metacrilato de metilo, acrilato de etilo y
acrilato de metilo, o mezclas de los mismos. Como compuestos de la
fórmula B se emplean ésteres vinílico son 3 a 24 átomos de carbono,
en especial acetato de vinilo. Los compuestos de la fórmula A son
preferentes frente a compuestos de la fórmula (B).
Como compuestos (C) entran en consideración
preferentemente: ácido acrílico y metacrílico. Otros compuestos (C)
son ácido crotónico, maleinato de monoalquilo con 1 a 8 átomos de
carbono, ácido maleico, ácido fumárico, ácido itacónico,
(met)acrilonitrilo, dicarboxilatos de dialquilo con 1 a 22
átomos de carbono con insaturación etilénica, preferentemente
maleinato de butilo, ácidos sulfónicos con insaturación etilénica o
derivados de ácidos sulfónicos, como ácido vinilsulfónico o sus
sales alcalinas. Amidas de ácido N-vinilcarboxílico
acíclicas y N-vinillactamas, como
vinilpirrolidona.
También pueden estar contenidos compuestos
copolimerizables con insaturación polietilénica, que actúan como
reticulantes, preferentemente a partir del grupo divinilbenceno,
ftalato de dialilo, diacrilato de butanodiol, dimetacrilato de
butanodiol. Otros monómeros reticulantes apropiados se citan, por
ejemplo, en la DE 197 12 247 A1, página 5. No obstante, la fracción
de compuestos (C) asciende preferentemente a un 0% en peso.
Una forma preferente de ejecución de la invención
son copolímeros hidrosolubles dispersables en agua, que son
obtenibles mediante polimerización iniciada a través de radicales,
preferentemente polimerización en emulsión de
- a)
- un 80 a un 20% en peso de (met)acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B)
- con R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- R^{2} = H, CH_{3}
- R^{3} = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono
o mezclas de los
mismos,
- en presencia de
- b)
- un 20 a un 80% en peso de alcohol polivinílico (PVA) y
- c)
- en caso dado un 0 a un 20% en peso de otros compuestos polimerizables (C), siendo la fracción en % en peso de (met)acrilato de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono al menos igual, preferentemente doble, en especial triple que la fracción en % en peso de compuestos de la fórmula (A) o (B).
Como alcoholes polivinílicos (PVA) entran en
consideración preferentemente PVA, de modo preferente parcialmente
saponificados, pero también completamente saponificados,
hidrosolubles (en frío), con pesos moleculares entre aproximadamente
2.000 y aproximadamente 250.000, en especial aproximadamente 10.000
a 100.000, como se obtienen mediante alcoholisis o hidrólisis de
ésteres polivinílicos, preferentemente de acetatos de polivinilo.
Son preferentes PVA con un grado de saponificado de un 65 a un 99%,
de modo especialmente preferente de un 80 a un 90%.
La polimerización tiene lugar preferentemente en
presencia de un 20 a un 80% en peso, preferentemente de un 20 a un
60% en peso, en especial de un 30 a un 55% en peso de alcohol
polivinílico. El "resto" para dar un 100% en peso corresponde
respectivamente a los compuestos (met)acrilato de
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, A y/o B, o bien (C).
Si además de (met)acrilatos de
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono se emplea uno o varios
compuestos de la fórmula A o B, la fracción en % en peso de (met)
acrilatos de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono es al menos
igual, preferentemente al menos doble, en especial preferentemente
al menos triple que la fracción en % en peso de compuestos de la
fórmula (A) o (B).
Para la obtención de polímeros se pueden
polimerizar los monómeros de la fórmula A y/o B y/o C, en presencia
de PVA, tanto con ayuda de iniciadores que forman radicales, como
también acción de radiación rica en energía, por la cual se debe
entender también la acción de electrones de alta energía.
La polimerización en emulsión se lleva a cabo
preferentemente a temperaturas de 60 a 100ºC.
Para la iniciación de la polimerización en
emulsión se emplean iniciadores a través de radicales. Las
cantidades empleadas de iniciador, o bien mezclas de iniciadores,
referidas al monómero empleado, se sitúan entre un 0,01 y un 10% en
peso, preferentemente entre un 0,3 y un 5% en peso.
Según tipo de disolvente empleado son apropiados
peróxidos tanto orgánicos, como también inorgánicos, o iniciadores
azoicos, como
azo-bis-isobutironitrilo,
dihidrocloruro de
azo-bis-(2-amidopropano) o
2,2'-azo-bis-(2-metil-butironitrilo).
Los iniciadores peroxídicos son, a modo de
ejemplo, peróxido de dibenzoilo, peróxido de diacetilo, peróxido de
succinilo, perpivalato de terc-butilo,
2-etilhexanoato de terc-butilo,
permaleinato de terc-butilo,
bis-(terc-butil-peroxi)-ciclohexano,
carbonato de
terc-butilperoxi-isopropilo,
peracetato de terc-butilo,
2,2-bis-(terc-butilperoxi)-butano,
peróxido de dicumilo, peróxido de
di-terc-amilo, peróxido de
di-terc-butilo, hidroperóxido de
p-mentano, hidroperóxido de pinano, hidroperóxido de
cumol, hidroperóxido de terc-butilo, peróxido de
hidrógeno, así como mezclas de los citados iniciadores. Los citados
iniciadores se pueden emplear también en combinación con componentes
redox, como ácido ascórbico.
Es especialmente apropiado como iniciador
persulfato alcalino o amónico.
La polimerización en emulsión a través de
radicales tienen lugar preferentemente en agua bajo empleo
concomitante de alcohol polivinílico, en presencia de iniciadores de
polimerización que forman radicales, en caso dado emulsionantes, en
caso dado otros coloides de protección, en caso dado reguladores de
peso molecular, en caso dado sistemas tampón, y en caso dado
subsiguiente ajuste de pH por medio de bases o ácidos. Los
copolímeros se obtienen como dispersiones acuosas o disoluciones
acuosas con una viscosidad menor que 500 mPas, preferentemente menos
que 250 mPas, de modo especialmente preferente menor que 150 mPas, o
como polvos dispersables en agua o hidrosolubles tras eliminación de
la fracción de agua.
Los coloides de protección apropiados, además de
PVA, son derivados de celulosa hidrosolubles, preferentemente del
grupo hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilhidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, o (co)
polímeros hidrosolubles de compuestos de
N-vinilamida o compuestos de
N-vinillactama, preferentemente polivinilpirrolidona
(PVP) o polímeros hidrosolubles, óxidos de polialquileno copolímeros
o copolímeros en bloques preferentemente óxido de etileno y/o de
óxido de propileno.
Como reguladores de peso molecular son apropiados
compuestos de sulfuro de hidrógeno, como alquilmercaptanos, por
ejemplo n-dodecilmercaptano,
terc-dodecilmercaptano, ácido tioglicólico y sus
ésteres, mercaptoalcanoles, como mercaptoetanol. Otros regulados
apropiados se citan, por ejemplo, en la DE 197 12 247 A1, página 4.
La cantidad necesaria de regulador de peso molecular se sitúa en el
intervalo de un 0 a un 5% en peso, referido a la cantidad de (co)
monómeros a polimerizar, en especial un 0,05 a un 2% en peso, de
modo especialmente preferente un 0,1 a un 1,5% en peso.
Como emulsionantes se emplean, a modo de ejemplo,
agentes tensioactivos iónicos o no iónicos, cuyo valor HLB se sitúa
habitualmente en el intervalo de 3 a 13. Para la definición del
valor HLB se remite a la publicación de W. C. Griffin, J. Soc.
Cosmetic Chem., tomo 5, 249 (1954).
El tipo de emulsionante y el modo de adición de
emulsionante influyen sobre la polimerización: en este caso se han
observado de diferencias respecto al tamaño de partícula,
distribución de tamaños de partícula, estabilidad de la dispersión
de copolímeros, así como la medida de reacciones de injerto, a modo
de ejemplo dependiendo de que el emulsionante se disponga o se añada
con dosificación durante la copolimerización. Los emulsionantes
aniónicos preferentes en la obtención de copolímeros en emulsión
aniónicos son, a modo de ejemplo, sulfatos de alquilo tensioactivos,
sulfonatos de alquilo, sulfatos de alquilarilo, sulfonatos de
alquilarilo, sales alcalinas y/o amónicas de éter sulfatos de
alquil- o bien alquilarilmono- o -poliglicoléter. Los emulsionantes
no ionógenos preferentes son, a modo de ejemplo, alcoholes grasos
etoxilados o alquilfenoles oxetilados. Según la invención se emplea
de modo especialmente preferente laurilsulfato sódico, también en
combinación Polysorbat 80.
La cantidad de agentes tensioactivos, referida al
polímero, asciende a un 0,05 hasta un 10% en peso, preferentemente
un 0,1 a un 5% en peso.
En el caso de polimerización en emulsión puede
ser de significado decisivo si el monómero se añade por sí sólo, o
como emulsión acuosa. La emulsión acuosa de monómeros contienen
generalmente agua, emulsionantes aniónicos y/o no iónicos y/o
coloides de protección, como alcohol polivinílico y en caso dado
otros coloides de protección, así como, en caso dado, reguladores.
El monómero, o bien una mezcla de monómeros o la emulsión que
contienen monómero(s) se disponen junto con el iniciador, que
se presenta generalmente en disolución en un reactor de agitación en
la temperatura de polimerización (proceso discontinuo), o se añade
con dosificación, en caso dado continuamente, o en varias etapas
sucesivas, al reactor de polimerización (procedimiento de
alimentación). En el procedimiento de alimentación es habitual que
el reactor, antes del comienzo de la verdadera polimerización, se
cargue, además de con agua (para posibilitar una agitación del
reactor), ya con cantidades parciales rara vez con la cantidad total
prevista para la polimerización, de substancias de empleo, como
emulsionantes, coloides de protección, monómeros, reguladores, etc.,
o cantidades parciales de alimentaciones (en general alimentación de
monómeros o emulsión, así como alimentación de iniciador).
Además se debe considerar que, en el caso de los
comonómeros empleados respectivamente, debe ser posible en
principio, y también se efectúa de hecho, una copolimerización entre
sí. En el caso más sencillo, esto se puede estimar con ayuda de
parámetros de copolimerización, o bien de los valores Q y e (véase,
a modo de ejemplo, B. Brandrup, Immergut, Polymer Handbook, 2^{nd}
od. (1975), John Wiley & Sons, New York).
En caso dado, de este modo se puede hacer viable
una copolimerización bajo cierta circunstancia, disponiéndose uno o
varios componentes monómeros, y añadiéndose con dosificación el
monómero restante, o bien la mezcla de monómeros restante, sólo en
el transcurso de la polimerización.
El contenido en productos sólidos de las
dispersiones, o bien disoluciones de polímeros acuosas obtenidas,
asciende generalmente a un 10 hasta un 70% en peso, preferentemente
un 20 a un 60% en peso, de modo especialmente preferente un 25 a un
40% en peso.
Las dispersiones de polímeros o disoluciones se
pueden transformar en forma de polvo mediante diversos
procedimientos de secado, como por ejemplo secado por pulverizado,
secado por spray fluidizado, secado por laminado o liofilizado.
Mediante la viscosidad de las disoluciones, o bien dispersiones de
polímeros, ventajosamente reducida, se emplea preferentemente el
secado por pulverizado como procedimiento de secado. A partir del
polvo seco de polímero obtenido de este modo, mediante redispersión
en agua se puede obtener de nuevo una dispersión, o bien disolución
acuosa. La transformación en forma de polvo tiene la ventaja de una
mayor aptitud al almacenaje, una posibilidad de transporte más
sencilla, así como una tendencia más reducida al ataque por
gérmenes.
Los copolímeros hidrosolubles o dispersables en
agua según la invención son extraordinariamente apropiados como
filmógenos dispersables, agentes aglutinantes, agentes auxiliares de
humectado y/o rectificadores de solubilidad para formas de
administración farmacéuticas.
Debido a la flexibilidad y a la baja viscosidad,
por regla general no son necesarios plastificantes adicionales.
Por lo tanto, también son objeto de la invención
formas de administración farmacéuticas que contienen al menos un
polímero hidrosoluble o dispersable en agua según la invención como
agente de revestimiento, agente aglutinante y/o substancia auxiliar
filmógena.
En el caso de las formas de administración
revestidas se trata preferentemente, entre otros, de comprimidos
peliculados, microcomprimidos peliculados, grageas, pastillas
revestidas, cápsulas, cristales o granulados o aglomerados en
bolas.
En el caso de las formas de administración que
contienen agentes aglutinantes se trata preferentemente, entre
otros, de comprimidos, microcomprimidos, núcleos, granulados o
aglomerados en bolas.
Además, se pueden emplear los polímeros según la
invención para la obtención de disoluciones y sprays, que forman una
película sobre piel o mucosa. Debido a la enorme dilatabilidad y
adhesividad las películas se adhieren altamente sobre la piel o
mucosa. La frecuencia de aplicación se puede reducir de este modo, y
la comodidad al uso es elevada. Son ejemplos a tal efecto apósitos
en spray para heridas, sprays de desinfección, disoluciones con
micoestáticos, sprays o disoluciones bucales con antibióticos, etc.
Debido a la flexibilidad, también es ventajoso el empleo en sistemas
terapéuticos transdérmicos.
Los copolímeros empleados según la invención
humedecen fácilmente superficies lipófilas, y poseen extraordinarias
propiedades de coloide de protección. Incorporados en suspensiones y
emulsiones, se añaden a las partículas de la fase dispersa, y
estabilizan la misma. Por lo tanto, se pueden emplear como agentes
auxiliares de humectado y estabilizadores en sistemas dispersos.
Mediante interacción con productos farmacéutico
hidrosolubles, estos mejoran su solubilidad y velocidad de
disolución, mediante lo cual se mejoran reabsorbibilidad y
biodisponibilidad de productos farmacéutico. Esta acción ventajosa
se muestra, a modo de ejemplo, en las formas de administración en
las que el producto activo se presenta en forma no disuelta, como
por ejemplo comprimidos, granulados, suspensiones, etc.
En caso dado, los polímeros empleados según la
invención se pueden emplear también en combinación con otras
substancias auxiliares, junto con productos activos, para dar
fusiones de polímero-producto activo, que se
extrusionan para dar productos farmacéutico y se calandran, o bien
se descomponen tras la extrusión para dar granulados o polvos, y se
elaboran sólo a continuación para dar formas farmacéuticas, a modo
de ejemplo se prensan para dar comprimidos. En este caso, los
copolímeros introducen las propiedades indicadas anteriormente en la
forma de administración.
En diversas formas de administración
farmacéuticas, los polímeros según la invención pueden cumplir
extraordinariamente las siguientes funciones:
substancia auxiliar dispersante, substancia
auxiliar de suspensión, agente humectante, solubilizador para
productos farmacéuticos poco solubles, emulsionantes, inhibidor de
cristalización, substancia auxiliar antiaglomerado, coloide de
protección, agente auxiliar de dispersión, regulador de viscosidad,
substancia auxiliar para la obtención de disoluciones sólidas con
productos farmacéuticos, substancia auxiliar para el ajuste de la
liberación de producto activo.
En el caso de empleo para la obtención de
supositorios y glóbulos vaginales, los polímeros garantizan por una
parte flexibilidad de la forma de administración, y fomentan por
otra parte la descomposición y la disolución de producto activo, y
revisten la mucosa con una película que contiene producto activo,
que intensifica la reabsorción. Como muestra la comparación de
viscosidades de los polímeros según la invención (ejemplo 1,
viscosidad de 77 mPas) con correspondientes disoluciones de
hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat 606) (ejemplo 1, viscosidad
2.000 mPas), los polímeros según la invención presentan una
viscosidad sensiblemente más reducida.
A través de las viscosidades reducidas de las
disoluciones de polímeros, en el revestimiento de comprimidos, al
igual que en el caso de aplicaciones de agentes aglutinantes, se
pueden emplear preparados polímeros concentrados, mediante lo cual
se pueden configurar los procedimientos en forma sensiblemente más
económica y rápida.
La disolución, o redispersión de los polímeros
pulverulentos en forma de granulados para dar dispersiones, o bien
disoluciones acuosas, se efectúa sensiblemente de manera más rápida
que en el caso de otros filmógenos o agentes aglutinantes, ya que
los polímeros según la invención se humedecen convenientemente con
agua, se aglomeran menos, y presentan una velocidad de disolución
muy elevada.
Los comprimidos solubles en jugos gástricos, que
se revistieron con los polímeros, muestran un tiempo de
descomposición prolongado sólo de manera insignificante frente al
núcleo, es decir, el revestimiento peliculado se disuelve muy
rápidamente en el jugo gástrico sintético.
Además, mediante el empleo de polímeros según la
invención se aumenta en medida mucho mayor la resistencia mecánica
de comprimidos en comparación con hidroxipropilmetilcelulosa.
Los comprimidos se hinchan en diferente medida en
dependencia de los productos auxiliares y activos empleados, del
tiempo de almacenaje y de las condiciones de almacenaje, como
temperatura y humedad. Un revestimiento peliculado rígido sufre
roturas en el hinchamiento del núcleo. Por lo tanto, la elasticidad
de filmógenos en una multitud importante. Los copolímeros según la
invención poseen una flexibilidad y elasticidad marcadamente
elevadas. De este modo, el alargamiento de rotura puede ascender
hasta un 300%. Por lo tanto, no es de esperar una formación de
grietas tampoco en el caso de un fuerte hinchamiento del núcleo.
Los polímeros se pueden aplicar en forma pura, o
bien junto con las substancias auxiliares habituales, sobre el
núcleo que contiene producto activo. Las substancias auxiliares
habituales son, por ejemplo, pigmentos colorantes para el teñido,
pigmentos blancos como dióxido de titanio, para el aumento del poder
cubriente, talco y dióxido de silicio, como agentes antiadhesivos,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol, triacetina, citrato
de trietilo como plastificantes, y diversas substancias
tensioactivas, como laurilsulfato sódico, Polysorbat 80, Pluronics y
Cremophore, para la mejora del comportamiento de humectado. Las
substancias citadas a modo de ejemplo no constituyen una limitación.
Se pueden emplear todos los aditivos apropiados, como es sabido,
para revestimientos peliculados solubles jugos gástricos.
Además es posible combinar los polímeros
empleados según la invención con otros filmógenos, o bien polímeros,
en proporción 1:9 a 9:1.
A tal efecto se pueden emplear, a modo de
ejemplo, los siguientes polímeros:
polivinilpirrolidona, copolímeros de
polivinilpirrolidona, derivados de celulosa hidrosolubles, como
hdiroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, copolímeros de acrilato y metacrilato,
alcoholes polivinílicos, polietilenglicoles, polímeros en bloques de
óxido de etileno-óxido de polipropileno.
Como procedimiento de revestimiento se pueden
aplicar los procedimientos de uso común, como el revestimiento en el
lecho fluidizado o en el revestidor de tambor horizontal, el
procedimiento de cuchilla de inmersión y el procedimiento de
revestimiento en caldera. Además de la aplicación sobre comprimidos,
los polímeros según la invención se pueden emplear también para el
revestimiento de otros preparados farmacéuticos, como granulados,
comprimidos, cristales o cápsulas. Los nuevos agentes de
revestimiento se aplican habitualmente en un grosor de 5 a 200
\mum, preferentemente 10 a 100 \mum.
En el caso de empleo como agentes aglutinantes,
según procedimiento de elaboración se diferencia entre agentes
aglutinantes en húmedo y en seco. Estos últimos se emplean, entre
otros, en el tableteado directo y en el granulado en seco, o bien
compactado. En este caso se mezcla el agente aglutinante con el
producto activo, y en caso dado otras substancias auxiliares, y a
continuación se tabletea directamente o se granula, o bien se
compacta.
En contrapartida, en el caso de granulado en
húmedo se humedece la mezcla de productos
activos-substancias auxiliares con una disolución de
agente aglutinante en agua, o un disolvente orgánico, se añade la
masa húmeda a través de un tamiz, y a continuación se seca. En este
caso se pueden desarrollar humectado y secado también paralelamente,
como por ejemplo en el granulado en lecho fluidizado. Para una
elaboración óptima, el agente aglutinante debe ser poco viscoso en
disolución, ya que disoluciones viscosas conducen a granulados
inhomogéneos.
Un agente aglutinante debe conducir a granulados,
o bien comprimidos uniformes, duros, estables a la abrasión. En
especial en el caso de comprimidos, corresponde un significado
especial a la resistencia a la rotura, ya que muchos productos
activos se pueden prensar con dificultad, y proporcionan, por
consiguiente, comprimidos con estabilidad mecánica insuficiente.
Además, el agente aglutinante influirá
desfavorablemente, de modo no digno de mención, sobre la
descomposición de formas farmacéuticas, así como la velocidad del
liberación de productos activos.
Los agentes aglutinantes más comunes son, a modo
de ejemplo, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona, gelatinas, engrudos de
almidón, maltodextrinas, derivados de celulosa hidroxialquilados, o
bien carboxialquilados o bien carboxialquilados, como
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, así como tipos de goma naturales, como por ejemplo goma
arábiga, peptina o alginato.
Muchos de estos agentes aglutinantes presentan
una viscosidad elevada en disolución, y son difícilmente
elaborables. Mediante la viscosidad elevada se humedecen
difícilmente y de forma poco uniforme las partículas de polvo a
granular, de modo que resulta una resistencia de granulado demasiado
reducida, y una distribución de tamaños de grano desfavorable.
Además, muchos agentes aglutinantes son
higroscópicos, y se hinchan en el caso de absorción de agua. De este
modo se pueden modificar dramáticamente las propiedades de
granulados y comprimidos.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que los
polímeros según la invención disponen de acciones de agentes
aglutinantes extraordinarias, y además no influyen de manera digna
de mención sobre la descomposición en intervalos de concentración de
un 0,5 a un 20% en peso, preferentemente un 1 a un 10% en peso de la
cantidad total de la formulación. Debido al comportamiento de
humectado los copolímeros, se puede mejorar además la liberación de
productos activos poco solubles.
Con los copolímeros como agentes aglutinantes se
producen granulados, o bien comprimidos extraordinariamente estables
desde el punto de vista mecánico y también estables durante los
tiempos de almacenaje largos.
En los siguientes ejemplos se explica más
detalladamente la obtención y el empleo de copolímeros según la
invención, pero sin limitar la invención a los ejemplos de
ejecución.
| Composición: | 35% en peso | de Mowiol 4-88 (alcohol polivinílico, firma Clariant), |
| 55% en peso | de metacrilato de hidroxietilo, | |
| 10% en peso | de metacrilato de metilo. | |
| Depósito: | 230,0 g de | agua VE (agua completamente desalinizada), |
| 0,7 g de | laurilsulfato sódico, | |
| 101,5 g de | Mowiol® 4 - 88, | |
| 30 ml de | alimentación 1. | |
| Alimentación 1: | 550,0 g de | agua VE, |
| 0,3 g de | laurilsulfato sódico, | |
| 133,3 g de | Mowiol® 4-88 como disolución acuosa al 30%, | |
| 220,0 g de | metacrilato de hidroxietilo, | |
| 40,0 g de | metacrilato de metilo. | |
| Alimentación 2: | 5,0 g de | disolución de persulfato sódico, como disolución acuosa al 7%, |
| Alimentación 3: | 30,0 g de | disolución de persulfato sódico, como disolución acuosa al 7%, |
| 55,0 g de | agua VE. | |
| Instalación: | mecanismo de agitación piloto de 2 litros, baño de aceite, agitador de ancla, sistema de guía | |
| de proceso para alimentaciones. |
La instalación es barrida con nitrógeno.
Se calienta el depósito a 80ºC de temperatura
interna. Se añade con dosificación la alimentación 2 a
aproximadamente 75ºC, y se polimeriza 15 minutos. Se añadió la
alimentación 1 en un 1,5 horas, la alimentación 3 simultáneamente en
10 minutos. Una vez concluida la alimentación 1 se polimerizó de
modo subsiguiente 3 horas más a 80ºC. A continuación se enfrió la
carga y se filtró a través de 120 \mum.
\newpage
| Contenido en producto sólido | 28,9% en peso |
| Tamaño medio de partícula | 325 nm |
| Coagulado | 0,1 g |
| Viscosidad (al 20%) | 77 mPas |
| Propiedades de película (54% de humedad relativa, 23ºC) | |
| Alargamiento de rotura | 43% |
| Resistencia a la rotura | 45 N/mm^{2} |
| Comparación Pharmacoat® 606 (firma Shin-etsu) | |
| Viscosidad (al 20%) | 2000 mPas |
| Propiedades de película (54% de humedad relativa, 23ºC) | |
| Alargamiento de rotura | 17% |
| Resistencia a la rotura | 58 N/mm^{2} |
Ejemplo de
aplicación
Se pulverizó sobre núcleos de comprimido curvados
de 9 mm con 40 mg de propanolol-HCl (firma Knoll
AG), 195,0 mg de Ludipress® (firma BASF Aktiengesellschaft), 12,50
mg de Kollidon® VA 64 (firma BASF Aktiengesellschaft y 2,50 mg de
estearato de magnesio en un revestidor de tambor horizontal
(Accela-Cota 24'', firma Manesty), un revestimiento
peliculado según la siguiente composición:
| Polímero del ejemplo 1 | |
| alcohol polivinílico/metacrilato de hidroxietilo/metacrilato de metilo | 12,0% en peso |
| Sicovit® rot (firma BASF Aktiengesellschaft) | 1,5% en peso |
| Oxido de titanio BN 56 (firma Kronos) | 3,0% en peso |
| Polvo de talco (firma Riedel de Haen) | 4,5% en peso |
| Agua | 79,0% en peso |
Para la obtención de la dispersión de pulverizado
se redispersión en agua bajo agitación el polímero desecado por
pulverizado del ejemplo 1, se mezcló con Sicovit® rot, dióxido de
titanio y talco, y a continuación se homogeneizó en un molino de
disco de corindón. Se aplicaron 1090 g (incluido una carga de un 10%
para pérdidas por pulverizado) sobre 5.000 g de núcleos a una
temperatura de aire de admisión de 55ºC y una velocidad de
pulverizado de 31 g/min, con una tobera de pulverizado de 1,0, mm de
anchura, y una presión de pulverizado de 1,8 bar. Tras el
pulverizado se secó de modo subsiguiente 5 minutos más a 55ºC.
Se obtuvo comprimidos peliculados lisos,
brillantes, rojos con las siguientes propiedades:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Apariencia: \+ superficie muy lisa, grabado ya formado\cr
Descomposición (jugo gástrico sintético): \+ 5 min. 13 s.\cr
Diferencia de tiempo de descomposición (comprimido
peliculado-núcleo): \+ 55 s.\cr Resistencia a la
rotura: \+ 94 N\cr Diferencia de resistencia a la rotura
(comprimido peliculado-núcleo): \+ 24
N.\cr}
Claims (9)
1. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en
agua obtenibles mediante polimerización iniciada a través de
radicales de
- a)
- un 80 a un 20% en peso de (met)acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, en caso dado, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B)
- con R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- R^{2} = H, CH_{3}
- R^{3} = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono
o mezclas de los
mismos,
- en presencia de
- b)
- un 20 a un 80% en peso de alcohol polivinílico (PVA) y
- c)
- en caso dado un 0 a un 20% en peso de otros compuestos polimerizables (C).
2. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en
agua según la reivindicación 1, caracterizados porque la
polimerización iniciada a través de radicales es una polimerización
en emulsión.
3. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en
agua según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados
porque se emplea metacrilato de hidroxietilo como
(met)acrilato de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono.
4. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en
agua según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque los compuestos de la fórmula (A), son seleccionados a partir
del grupo metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de
metilo, o mezclas de los mismos.
5. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en
agua según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque los compuestos de la fórmula (B) son seleccionados a partir
del grupo de ésteres vinílicos con 3 a 24 átomos de carbono.
6. Procedimiento para la obtención de copolímeros
hidrosolubles o dispersables en agua según una de las
reivindicaciones 1 a 5, mediante polimerización iniciada a través de
radicales en un disolvente acuoso o no acuoso pero miscible con
agua, o en disolventes mixtos no acuosos/acuosos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la polimerización tiene lugar en
presencia de un 30 a un 55% en peso de alcohol polivinílico.
8. Formas de administración farmacéuticas que
contienen al menos un copolímero hidrosoluble o dispersable en agua
según una de las reivindicaciones 1 a 5, como substancia de
revestimiento, agente aglutinante y/o substancia auxiliar
filmógena.
9. Empleo de copolímeros hidrosolubles o
dispersables en agua según una de las reivindicaciones 1 a 5, como
agente de revestimiento, aglutinante y/o substancia auxiliar
filmógena en formas de administración farmacéuticas.
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