KR20030022314A - 불용성담체입자를 사용하는 면역측정방법 및 그 시약 - Google Patents
불용성담체입자를 사용하는 면역측정방법 및 그 시약 Download PDFInfo
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Abstract
측정치의 정확성 및 신뢰성이 높은, 장기간 보존할 수 있는 불용성담체입자를 함유하는 면역측정용시약, 그 시약을 사용하는 면역측정방법, 및, 그 시약의 안정화방법을 제공하는 것이다. 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에서, 불용성담체입자를 사용하는 항원항체반응을 실시하는 면역측정방법, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다), 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물 및 불용성담체입자를 함유하는 면역측정용시약, 및 불용성담체입자를 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에 함유시키는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법을 제공한다.
Description
불용성 담체입자는 임상검사의 분야에 있어서, 검체중의 항원 또는 항체를 측정하는 면역측정방법에 있어서 빈번하게 사용되고 있다. 그러나, 장기간 보존한 불용성 담체입자를 함유하는 면역측정용시약을 사용한 경우, 측정치가 안정적이지 못하다는 문제점이 있다. 이 결과, 항상 동일한 감도의 검량선(檢量線)을 그릴 수가 없으며, 측정오차의 원인이 되고 있다.
본 발명은 불용성 담체입자를 사용하는 면역측정방법, 불용성 담체입자를 함유하는 면역측정용 시약, 및, 불용성담체입자를 함유하는 면역측정용 시약의 안정화방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 측정치의 정확성 및 신뢰성이 높고 장기간 보존할 수 있는 불용성담체입자를 함유하는 면역측정용시약과, 그 시약을 사용하는 면역측정방법, 및 그 시약의 안정화방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에서불용성담체입자를 사용하는 항원항체반응을 실시하는 것을 특징으로 하는 면역측정방법(청구항 1)과, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물이 알칼리금속화합물인 것을 특징으로 하는 청구항 1에 기재된 면역측정방법(청구항 2)과, 탄산수소이온농도가 0.05∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 청구항 1 또는 2에 기재된 면역측정방법(청구항 3)과, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제의 농도가 0.1∼500mmol/L인 것인 것을 특징으로 하는 청구항 1∼3 중 어느 한 항에 기재된 면역측정방법(청구항 4)과, 불용성담체입자가 측정대상물질과 반응하는 항체를 입자위에 결합한 것임을 특징으로 하는 청구항 1∼4중 어느 한 항에 기재된 면역측정방법(청구항 5)과, 불용성담체입자가 측정대상물질을 입자위에 결합한 것임을 특징으로 하는 청구항1∼4중 어느 한 항에 기재된 면역측정방법(청구항 6)과, 불용성담체입자가 라텍스인 것을 특징으로 하는 청구항 1∼6중 어느 한 항에 기재된 면역측정방법(청구항 7)과, 면역측정방법이 비탁(比濁)면역측정법인 것을 특징으로 하는 청구항 1∼7중 어느 한 항에 기재된 면역측정방법(청구항 8)과, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물 및 불용성담체입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 면역측정용시약(청구항 9)과, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물 및 불용성담체입자가 수성매체중에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 청구항 9에 기재된 면역측정용시약(청구항 10)과, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물이 알칼리금속화합물인 것을 특징으로 하는 청구항 9 또는 10항에 기재된 면역측정용시약(청구항 11)과, 탄산수소이온농도가 0.05∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 청구항 10 또는 11항에 기재된 면역측정용시약(청구항 12)과, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제의 농도가 0.1∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 청구항 10∼12중 어느 한 항에 기재된 면역측정용시약(청구항 13)과, 불용성담체입자가 측정대상물질과 반응하는 항체를 입자위에 결합한 것임을 특징으로 하는 청구항 9∼13항중 어느 한 항에 기재된 면역측정용시약(청구항 14)과, 불용성담체입자가 라텍스인 것을 특징으로 하는 청구항 9∼14항 중 어느 한 항에 기재된 면역측정용시약(청구항 15)과, 불용성담체입자를 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에 함유시키는 것을 특징으로 하는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법(청구항 16)과, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물이 알칼리금속화합물인 것을 특징으로 하는 청구항 16에 기재된 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법(청구항 17)과, 탄산수소이온농도가 0.05∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 청구항 16 또는 17에 기재된 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법(청구항 18)과, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제의 농도가 0.1∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 청구항 16∼18항 중 어느 한 항에 기재된 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법(청구항 19)과, 불용성담체입자가 측정대상물질과 반응하는 항체를 입자상에 결합한 것임을 특징으로 하는 청구항 16∼19항 중 어느 한 항에 기재된 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법(청구항 20)과, 불용성담체입자가 라텍스인 것을 특징으로 하는 청구항 16∼20항 중 어느 한 항에 기재된 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법(청구항 21)에 관한 것이다.
본 발명에 있어서의 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)로서는, pH 7이상에서 완충능을 나타내는 완충제라면 특별히 제한되지 않으나, pH 7∼12에서 완충을 나타내는 완충제가 바람직하며, pH 8∼11에서 완충능을 나타내는 완충제가 특히 바람직하다. 구체적으로, 예를 들면, 유기아민계완충제, Good's완충제, 생화학용완충제 등을 들 수가 있다.
상기 생화학용 완충제로서는 이미다졸완충제, 인산-나트륨-인산나트륨완충제, 구연산-제2인산나트륨완충제, 염산-베로날나트륨-아세트산나트륨완충제, 제1인산칼륨-제2인산나트륨완충제, 제1인산칼륨-보렉스(borax)완충제, 제1인산칼륨-수산화나트륨완충제, 염산-콜리딘완충제, 염산-베로날나트륨완충제, 염산-트리스(히드록시메틸)아미노메탄완충제, 염산-보렉스완충제, 붕산-탄산나트륨완충제, 붕산-보렉스완충제, 염산-아미노메틸프로판디올완충제, 염화암모늄-암모니아완충제, 글리신-수산화나트륨완충제, 붕산-수산화나트륨완충제, 염산-디메틸글리신나트륨완충제, 보렉스-수산환나트륨완충제, 보렉스-탄산나트륨완충제, 글리신-염화나트륨-염산완충제, 제2구연산나트륨-염산완충제, 제2구연산나트륨-수산화나트륨완충제, 보렉스-염화나트륨완충제, 베로날나트륨-아세트산나트륨-염산완충제, 붕산-염화칼륨-수산화나트륨완충제, 트리스-말레인산염완충제, 말레인산염완충제, 베로날-아세트산염산완충제, 베로날완충제, 미하엘리스(michaelis)완충제, 클러크-루부스(Clark-Lub's)완충제, 아트킨스-판틴(Atkins-Pantin)완충제, 파리티슈(Paritish)완충제, 콜트호프(Kolthoff's)완충제, 맥일베인(MacIlvaine)완충제, 해스팅-센드로이(hasting-Sendroi)완충제, 브리톤-로빈슨(Britton-Robinson)완충제, 세렌센(Serensen)완충제 등을 들 수가 있다.
상기 유기아민계 완충제로서는 예를 들면, 디에탄올아민완충제, 2-에틸아미노에탄올완충제, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올완충제, N-메틸-D-글루카민완충제 등을 들 수가 있다.
상기 Good's완충제로서는 예를 들면, MES(2-모르폴리노에탄술폰산)완충제, 비스-트리스[비스(2-히드록시에틸)이미노트리스(히드록시메틸)메탄]완충제, ADA[N-(2-아세트아미도)이미노2아세트산]완충제, PIPES[피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)]완충제, ACES{2-[N-(2-아세트아미도)아미노]에탄술폰산)완충제, MOPSO(3-모르폴리노-2-히드록시프로판술폰산)완충제, BES{2-[N,N'-비스(2-히드록시에틸)아미노]에탄술폰산}완충제, MOPS(3-모르폴리노프로판술폰산)완충제, TES(2-{N-[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}에탄술폰산)완충제, HEPES[N-(2-히드록시에틸)-N'-(2-술포에틸)피페라진]완충제, DIPSO{3-[N,N'-비스(2-히드록시에틸)아미노]2-히드록시프로판술폰산}완충제, TAPSO<2-히드록시-3-{[N-트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}프로판술폰산>완충제, POPSO[피페라진-N,N'-비스(2-히드록시프로판-3-술폰산)]완충제, HEPPSO[N-(2-히드록시에틸)-N'-(2-히드록시-3-술포프로필)피페라진]완충제, EPPS[N-(2-히드록시에틸)-N'-(3-술포프로필)피페라진]완충제, 트리신[N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신]완충제, 비신[N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신]완충제,TAPS{3-[N-트리스(히드록시메틸)메틸]아미노프로판술폰산}완충제, CHES[2-(N-시클로헥실아미노)에탄술폰산]완충제, CAPSO[3-(N-시클로헥실아미노)2--히드록시프로판술폰산]완충제, CAPS[3-(N-시클로헥실아미노)프로판술폰산]완충제 등을 들 수가 있다.
또한, 본 발명에 있어서의 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제는, 탄산계완충제 이외의 완충제이며, 여기서 탄산계완충제란 탄산염에 기초하는 완충제를 의미하고, 이와 같은 탄산계완충제로서는 예를 들면, 탄산나트륨-탄산수소나트륨계완충제, 탄산칼륨-탄산수소칼륨계완충제 등을 들 수가 있다.
또, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제의 농도는 특별히 제한되지 않으나, 0.1mmol/L∼500mmol/L의 농도가 바람직하며, 1mmol/L∼100mmol/L의 농도가 보다 바람직하며, 5∼50mmol/L이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물로서는, 탄산수소이온을 방출하는 화합물이라면 특별히 제한되지 않으나, 알칼리금속화합물이나 알칼리토류 금속화합물 등을 들 수가 있으며, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소마그네슘, 탄산수소칼슘 등을 보다 구체적으로 들 수가 있으며, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속화합물이 특히 바람직하게 사용된다.
또, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물의 농도는 특별히 제한되지 않으나, 0.05∼500mmol/L의 농도가 바람직하고, 0.1mmol/L∼100mmol/L의 농도가 보다 바람직하며, 1∼50mmol/L이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 수성매체로서는 물, 구체적으로는 정제수를 들 수가 있으며, 필요에 따라서, 효소, 보조효소, 염화나트륨 등의 가용성 염류, 트리톤X-100, 트윈20 등의 계면활성제, 안정화제 및 아지화나트륨 등의 방부제 등을 함유할 수도 있다.
본 발명에 있어서의 불용성담체입자로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 유기고분자물질의 미립자나 무기산화물의 미립자, 혹은 이들 유기고분가물질이나 무기산화물의 표면을 유기물질 등으로 표면처리한 미립자를 들 수가 있다. 불용성담체의 재질은 특별히 제한되는 것은 아니나, 반응액중에 균일하게 현탁할 수 있는 것이 바람직하다.
또, 불용성담체입자의 입자경으로서는, 특별히 제한되지 않으나 0.4∼0.8㎛의 것이 바람직하며, 보다 바람직한 불용섬담체입자로서는 예를 들면, 폴리스틸렌라텍스 등의 라텍스를 들 수가 있다. 라텍스의 재질로서는 폴리스틸렌라텍스 등의 스틸렌계라텍스, 아크릴산계라텍스 등을 들 수가 있다. 또, 전하를 주기 위하여, 성분으로서 아크릴산계의 모노머나 술폰산을 갖는 모노머 등을 공중합한 폴리스틸렌라텍스도 바람직하게 사용할 수가 있다.
불용성담체입자의 반응액중의 농도 또는 시약중의 농도는 특별히 제한되지는 않으나, 용액중 0.005∼2중량%로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 면역측정방법에 있어서의 측정대상물질로서는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면, 페리틴, 헤모글로빈Alc(이하, HbAlc로 기재한다)등의 항원이나 이들에 대한 항체를 들 수가 있다.
본 발명에 있어서, 불용섬담체입자를 사용하는 항원항체반응이란 불용성담체입자를 고상(固相)으로서 사용하는 항원항체반응을 말하며, 고상으로서 사용하는 불용성담체입자는 측정대상물질 또는 측정대상물질과 반응하는 항체가 사전에 결합(담지(擔持))한 것이라도 좋으나, 측정대상물질 또는 측정대상물질과 반응하는 항체를 실질적으로 결합(담지)하고 있지 않는 것이라도 좋다. 본 발명의 수성매체중에서 불용성담체입자를 사용하는 항원항체반응을 이용하는 면역측정방법이라면 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들면, 비탁면역측정방법을 들 수가 있다.
본 발명의 면역측정방법은, 1) 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에 상술한 불용성담체입자를 첨가하여 현탁시키는 공정, 2) 불용성담체입자를 함유하는 현탁액과 측정대상물질을 포함하는 샘플을 반응시키는 공정, 3) 상기 반응에 의해 생성하는 불용성담체입자의 응집을 측정하는 공정을 포함한다.
불용성담체입자로서, 측정대상물질 또는 측정대상물질에 대한 항체를 실질적으로 결합(담지)하고 있지 않는 상태의 것을 사용하는 경우는, 상기 불용성담체입자를 함유하는 현탁액과 측정대상 물질을 포함하는 샘플을 반응시키는 공정 후에, 측정대상물질과 반응하는 항체를 포함하는 시약을 첨가하는 공정이 행해진다.
본 발명의 면역측정시약으로서는, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물 및 불용성담체입자를 함유하는 것이라면 특별히 제한되지는 않으나, 이들의 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물 및 불용성담체입자는 수성매체중에 함유될 수도 있다. 이와 같은 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다), 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물, 불용성담체입자 및 수성매체로서는 각각 상술한 것과 동일한 것을 사용할 수가 있다. 본 발명의 시약에는 필요에 따라서, 항체, 항원, 효소, 보조효소, 염화나트륨 등의 가용성염류, 트리톤X-100, 트윈20 등의 계면활성제, 안정화제 및 아지화 나트륨 등의 방부제 등을 함유시킬 수도 있다.
본 발명의 면역측정시약은 킷의 형태로 보존되고, 사용될 수도 있다. 킷의 형태로서는 2시약계 킷이나 3시약계 킷을 들 수가 있다. 2시약계 킷으로서는 예를 들면, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다), 및, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 수성매체중에 함유하는 제1시약과, 측정대상물질과 반응하는 항체를 결합한 불용성담체입자, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다), 및 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 수성매체중에 함유하는 제2시약으로 이루어지는 킷과, 측정대상물질 또는 측정대상물질에 대한 항체를 실질적으로 결합(담지)하고 있지 않는 상태의 불용성담체입자, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다), 및 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 수성매체중에 함유하는 제1시약과, 상기 측정대상물질과 반응하는 항체를 수성매체중에 함유하는 제2시약으로 이루어지는 킷을 들 수가 있다.
본 발명의 불용성담체입자를 함유하는 면역측정시약의 안정화방법으로서는,불용성담체입자를 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에 함유시키는 방법이라면 특별히 제한되지는 않으며, 이와 같은 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다), 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물, 불용섬담체입자 및 수성매체로서는, 각각 상술한 것과 동일한 것을 사용할 수가 있다. 수성매체에는 필요에 따라서 항체, 항원, 효소, 보조효소, 염화나트륨 등의 가용성염류, 트리톤X-100, 트윈20 등의 계면활성제, 안정화제 및 아지화나트륨 등의 방부제 등을 공존시킬 수도 있다.
또, 본 발명의 면역측정시약의 보존조건으로서는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면, 0∼30℃, 바람직하게는 0∼5℃를 들 수가 있다. 본 발명의 불용성담체입자를 함유하는 면역측정시약의 안정화방법에 의하면, 종래시약의 불안정화를 초래하기 쉽다고 생각되고 있는 비(非)밀폐조건하에 있어서, 시약의 안정화효과가 보다 높다.
이하, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명하는 바, 하기 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
(실시예 1)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약:
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 8.4)3.26g/L
트리톤X-100(시그마사 제조) 0.1g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조)17.5g/L
아지화나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.01g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.2g/L
R2시약(항체감작 라텍스현탁액):
이미다졸완충제(나카라이가가쿠야쿠힌사 제조, pH 8.4)0.64g/L
트리톤X-100(시그마사 제조)0.15g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.2g/L
항체담지라텍스(참고예 1에서 제조)0.1중량%
(실시예 2)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약:
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 8.4)3.26g/L
트리톤X-100(시그마사 제조) 0.1g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조)17.5g/L
아지화나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.01g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.4g/L
R2시약(항체감작 라텍스현탁액):
이미다졸완충제(나카라이가가쿠야쿠힌사 제조, pH 8.4)0.68g/L
트리톤X-100(시그마사 제조)0.15g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.4g/L
항체담지라텍스(참고예 1에서 제조)0.1중량%
(실시예 3)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약:
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 8.4)3.26g/L
트리톤X-100(시그마사 제조) 0.1g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조)17.5g/L
아지화나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.01g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.6g/L
R2시약(항체감작 라텍스현탁액):
이미다졸완충제(나카라이가가쿠야쿠힌사 제조, pH 8.4)0.68g/L
트리톤X-100(시그마사 제조)0.15g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.6g/L
항체담지라텍스(참고예 1에서 제조)0.1중량%
(비교예 1)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약:
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 8.4)3.26g/L
트리톤X-100(시그마사 제조) 0.1g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조)17.5g/L
아지화나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.01g/L
R2시약(항체감작 라텍스현탁액):
이미다졸완충제(나카라이가가쿠야쿠힌사 제조, pH 8.4)0.68g/L
트리톤X-100(시그마사 제조)0.15g/L
항체담지라텍스(참고예 1에서 제조)0.1중량%
(실시예 4)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약(라텍스현탁액):
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 7.8)3.26g/L
아지화나트륨(간토우가가쿠사 제조) 0.1g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조) 0.1g/L
라텍스(입경 0.0775㎛, 세키스이가가쿠사 제조)0.033중량%
R2시약:
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 7.0)3.26g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조) 15.0g/L
트윈20(와코쥰야쿠사 제조) 2.0g/L
아지화나트륨(칸토우가가쿠사 제조) 0.1g/L
항 인간 HbAlc마우스모노클로날항체0.025g(IgG환산)/L
항 마우스IgG야기폴리클로날항체(와코쥰야쿠사 제조)
0.04g(IgG환산)/L
(실시예 5)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약(라텍스현탁액):
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 7.8)3.26g/L
아지화나트륨(간토우가가쿠사 제조) 0.1g/L
탄산수소나트륨(간토우가가쿠사 제조)0.2g/L
라텍스(입경 0.0775㎛, 세키스이가가쿠사 제조)0.033중량%
R2시약:
비신완충제(도진가가쿠사 제조, pH 7.0)3.26g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조) 15.0g/L
트윈20(와코쥰야쿠사 제조) 2.0g/L
아지화나트륨(칸토우가가쿠사 제조) 0.1g/L
항 인간 HbAlc마우스모노클로날항체0.025g(IgG환산)/L
항 마우스IgG야기폴리클로날항체(와코쥰야쿠사 제조)
0.04g(IgG환산)/L
(실시예 6)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약(라텍스현탁액):
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 8.4)3.26g/L
아지화나트륨(간토우카가구사 제조) 0.1g/L
탄산수소나트륨(간토우카가구사 제조) 0.2g/L
라텍스(입경 0.0775㎛, 세츠스이카가구사 제조)0.033중량%
R2시약:
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 7.0)3.26g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조) 15.0g/L
트윈20(와코쥰야쿠사 제조) 2.0g/L
아지화나트륨(칸토우카가구사 제조) 0.1g/L
항 인간 HbAlc마우스모노클로날항체0.025g(IgG환산)/L
항 마우스IgG야기폴리클로날항체(와코쥰야쿠사 제조)
0.04g(IgG환산)/L
(실시예 7)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약(라텍스현탁액):
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 8.4)3.26g/L
아지화나트륨(간토우카가구사 제조) 0.1g/L
탄산수소나트륨(간토우카가구사 제조) 0.3g/L
라텍스(입경 0.0775㎛, 세키스이카가구사 제조)0.033중량%
R2시약:
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 7.0)3.26g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조) 15.0g/L
트윈20(와코쥰야쿠사 제조) 2.0g/L
아지화나트륨(칸토우카가구사 제조) 0.1g/L
항 인간 HbAlc마우스모노클로날항체0.025g(IgG환산)/L
항 마우스IgG야기폴리클로날항체(와코쥰야쿠사 제조)
0.04g(IgG환산)/L
(비교예 2)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약(라텍스현탁액):
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 7.8)3.26g/L
아지화나트륨(간토우카가구사 제조) 0.1g/L
라텍스(입경 0.0775㎛, 세츠스이카가구사 제조)0.033중량%
R2시약:
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 7.0)3.26g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조) 15.0g/L
트윈20(와코쥰야쿠사 제조) 2.0g/L
아지화나트륨(칸토우카가구사 제조) 0.1g/L
항 인간 HbAlc마우스모노클로날항체0.025g(IgG환산)/L
항 마우스IgG야기폴리클로날항체(와코쥰야쿠사 제조)
0.04g(IgG환산)/L
(비교예 3)
다음의 R1시약 및 R2시약을 조제하였다.
R1시약(라텍스현탁액):
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 8.4)3.26g/L
아지화나트륨(간토우카가구사 제조) 0.1g/L
라텍스(입경 0.0775㎛, 세키스이카가구사 제조)0.033중량%
R2시약:
비신완충제(도진카가쿠사 제조, pH 7.0)3.26g/L
염화나트륨(와코쥰야쿠사 제조) 15.0g/L
트윈20(와코쥰야쿠사 제조) 2.0g/L
아지화나트륨(칸토우카가구사 제조) 0.1g/L
항 인간 HbAlc마우스모노클로날항체0.025g(IgG환산)/L
항 마우스IgG야기폴리클로날항체(와코쥰야쿠사 제조)
0.04g(IgG환산)/L
(참고예; 항체담지 라텍스의 조제)
평균입자계(粒子系) 0.31㎛의 10%폴리스틸렌라텍스액(JSR사 제조) 1당량(當量)에 1/60mol/L의 PBS용액(pH 7.4가 되도록 1mol/L의 염산 또는 수산화나트륨수용액으로 조제한 것) 9당량을 첨가하여 라텍스를 희석하고, 1%라텍스액으로 하였다. 항 인간 페리틴항체(폴리클로날항체, 교와메덱스사 제조)는 단백질농도가 50㎍/㎖가 되도록 1/60mmol/L의 PBS용액으로 희석하여 감작용 항체액으로 하였다. 1%라텍스액 600㎕을 25℃의 인큐베이터에서 자석 젓개(Magnetic stirrer)로 교반하면서이것에 상기 항체액 1200㎕을 재빨리 첨가하여 25℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 하기의 블록킹액(1)을 3㎖첨가하여 25℃에서 연속해서 2시간 교반하였다. 그 후, 4℃, 15000rpm으로 1시간동안 원심분리하였다. 얻어진 침전(沈澱)에 블로킹액(1)을 4㎖첨가하여 동일하게 원심분리하는 것에 의하여 침전을 세정하였다. 상기 세정을 3회 실시한 후 침전을 항체담지 라텍스로 하여 사용하였다.
블로킹액(1)
이미다졸완충제 0.68g에 BSA(소(牛)혈청 알부민) 6g, 트리톤X-100(시그마사 제조) 0.15g을첨가하고, 20℃에서 pH을 계측하면서 1mol/L의 염산 또는 수산화나트륨용액을 가하여 pH 7.4로 조정하고, 정제수를 첨가하여 전체량을 1,000㎖로 하여 블로킹액(1)을 조제하였다.
(시험예 1)
실시예 1∼3 및 비교예 1에서 조제한 각 R1시약 및 각 R2시약을 사용하여 혈청검체중의 페리틴농도를 다음의 방법으로 측정하였다. 페리틴농도의 측정에는 조제직후의 각 R1시약 및 R2시약을 자동분석기용 용기에 넣어서 3일간 밀봉하여 4℃에서 보존한 후에 개봉한 직후의 시약(개봉직후라고 한다)과, 개봉한 상태에서 4℃에서 14일간 보존한 시약(개봉보존 14일간으로 한다)과, 개봉한 상태로 4℃에서 28일간 보존한 시약(개봉보존 28일간이라고 한다)을 각각 사용하였다.
혈청검체의 조제
인간혈액을 채혈관(베노젝트진공채혈관, 테루모사 제조)으로 채혈한 후, 2시간 방치하여 얻어진 웃물을 혈청검체로 하고, 이를 사용할 때까지 동결보존(-20℃)하여 정량(定量)직전에 융해하여 사용하였다.
R1시약과 R2시약을 사용한 페리틴농도의 측정
검량선은 개봉직후의 R1시약과 R2시약을 사용하여, 페리틴(스크리프스사 제조)를 10.9, 21.9, 43.8, 87.5, 175ng/㎖로 조제한 표준액을 사용하여 작성하였다.
혈청중의 페리틴의 측정은 R1시약 140㎕ 혈청검체를 10㎕첨가하고, 37℃에서 6분간 반응시킨 후, R2시약 150㎕을 첨가하여 37℃에서 13분간 반응시킨 후에, 주파장(主波長) 750nm, 부파장 800nm에 있어서의 흡광도변화량을 2포인트앤드법(측광포인트 21-39)에 의해 측정하였다. 또한, 측정기종으로써 히타치자동분석장치7170형을 사용하였다.
실시예 1∼3 및 비교예 1에서 제조한 시약을 사용하여 페리틴농도(ng/㎖)를 측정한 결과를 표1에 나타낸다.
| 시약개봉후의 일수(일) | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 1 |
| 0 | 61 | 62 | 62 | 62 |
| 14 | 66 | 62 | 60 | 74 |
| 28 | 69 | 62 | 57 | 83 |
표 1에 나타내는 바와 같이, 탄산수소나트륨을 첨가하고 있지 않는 R1시약 및 R2시약을 사용한 비교예1의 경우는, 시약개봉후의 일수가 경과함에 따라서, 페리틴의 측정치는 크게 변동하나, 탄산수소나트륨을 첨가한 R1시약 및 R2시약을 사용한 실시예 1∼3의 경우에는 시약개봉후의 일수가 경과하여도 페리틴의 측정치에 큰 변화가 확인되지 않는 것을 알 수 있다.
(시험예 2)
실시예 4, 5 및 비교예 2 및 실시예 6, 7 및 비교예 3에서 제조한 각 R1 시약 및 각 R2시약을 사용하여 검체중의 HbAlc의 헤모글로빈에 대한 비율(이하, HbAlc농도라 부른다.)을 다음의 방법으로 측정하였다. HbAlc농도의 측정에는 R1시약에 대해서는 조제직후의 각 R1시약을 자동분석기용 용기에 넣고 3일간 밀봉하여 4℃에서 보존한 후에 개봉한 직후의 시약(개봉직후라고 한다), 개봉한 상태에서 4℃에서 14일간 보존한 시약(개봉본존 14일간이라고 한다) 및 개봉한 상태로 4℃에서 28일간 보존한 시약(개봉보존 28일간이라고 한다)을 사용하고, 또, R2시약에 대해서는 조제직후의 각 R2시약을 자동분석기용용기에 넣고, 3일간 밀봉하여 4℃에서 보존한 후에 개봉한 직후의 시약을 사용하였다.
검체의 조제
인간혈액을 EDTA채혈관(베노젝트진공채혈관, 테루모사 제조)으로 채혈한 후, 2시간 방치하여 침전한 혈구층 10㎕을 채취하고, 정제수 1㎖로 희석하였다. 이를 -20℃에서 동결보존하여 사용직전에 융해한 것을 검체로 하여 사용하였다.
R1시약과 R2시약을 사용한 HbAlc농도의 측정
검량선은 개봉직후의 시약을 사용하고, 자동글리코헤모글로빈분석계 HLC-723GHbV(토소사 제조)에 의한 측정에서 HbAlc값(=HbAlc농도)이 0.0%, 4.2%, 7.7%, 11.3%, 14.8%이였던 표준검체를 사용하여 작성하였다.
검체중의 HbAlc농도의 측정은 R1시약 240㎕에 상기에서 조제한 검체를 3.2㎕첨가하여 37℃에서 5분간 반응시킨 후, R2시약 80㎕을 첨가하여 37℃에서 5분간 반응시킨 후에, 주파장 450nm, 부파장 800nm에 있어서의 흡광도변화량을 2포인트앤드법(측광포인트 16-34)에 의해 측정하였다. 또한, 측정기종으로써 히타치자동분석장치 7170형을 사용하였다.
실시예 4, 5 및 비교예 2에서 제조한 시약을 사용하여 HbAlc농도(%)를 측정한 결과를 표 2에, 실시예 6, 7 및 비교예 3에서 제조한 시약을 사용하여 HbAlc농도(%)를 측정한 결과를 표 3에 각각 나타낸다.
| R1시약개봉후의 일수(일) | 실시예 4 | 실시예 5 | 비교예 2 |
| 0 | 6.0 | 6.1 | 6.0 |
| 14 | 6.0 | 6.0 | 6.4 |
| 28 | 6.1 | 5.8 | 6.8 |
| R1시약개봉후의 일수(일) | 실시예 6 | 실시예 7 | 비교예 3 |
| 0 | 6.0 | 6.1 | 6.1 |
| 14 | 6.4 | 6.1 | 6.8 |
| 28 | 6.5 | 6.1 | 7.5 |
상기 표 2 및 표 3에 나타내는 바와 같이, 탄산수소나트륨을 첨가하고 있지 않는 R1시약을 사용한 비교예 2, 3의 경우는 R1시약개봉후의 일수가 경과함에 따라서, HbAlc의 측정치는 크게 변동하나, 탄산수소나트륨을 첨가한 R1시약을 사용한 실시예 4∼7의 경우는 R1시약개봉후의 일수가 경과하여도 HbAlc의 측정치에 큰 변화가 확인되지 않는 것을 알 수가 있다.
본 발명에 의하면, 불용성담체입자의 비특이적응집이 억제되기 때문에, 특이적인 정량이 가능하게 되며, 측정치의 정확성 및 신뢰성이 높은 면역측정방법을 제공할 수가 있다. 또 본 발명에 의해 장기간 보존하여도 비특이적응집이 억제된 면역측정시약을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 불용성담체입자를 함유하는 면역측정시약의 장기보존안정방법을 제공할 수가 있다.
Claims (21)
- 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에서 불용성담체입자를 사용하는 항원항체반응을 실시하는 것을 특징으로 하는 면역측정방법.
- 제1항에 있어서, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물이 알칼리금속화합물인 것을 특징으로 하는 면역측정방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 탄산수소이온농도가 0.05∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 면역측정방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제의 농도가 0.1∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 면역측정방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성담체입자가 측정대상물질과 반응하는 항체를 입자위에 결합한 것임을 특징으로 하는 면역측정방법
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성담체입자가 측정대상물질을 입자위에 결합한 것임을 특징으로 하는 면역측정방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성담체입자가 라텍스인 것을 특징으로 하는 면역측정방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 면역측정방법이 비탁면역측정방법인 것을 특징으로 하는 면역측정방법.
- 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물 및 불용성담체입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 면역측정용시약.
- 제9항에 있어서, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물 및 불용성담체입자가 수성매체중에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 면역측정용시약.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물이 알칼리금속화합물인 것을 특징으로 하는 면역측정용시약.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 탄산수소이온농도가 0.05∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 면역측정용시약.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제의 농도가 0.1∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 면역측정용시약.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성담체입자가 측정대상물질과 반응하는 항체를 입자위에 결합한 것임을 특징으로 하는 면역측정용시약.
- 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성담체입자가 라텍스인 것을 특징으로 하는 면역측정용시약.
- 불용성담체입자를 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제(단, 탄산계완충제를 제외한다)와 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물을 함유하는 수성매체중에 함유시키는 것을 특징으로 하는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법.
- 제16항에 있어서, 탄산수소이온을 방출하는 탄산화합물이 알칼리금속화합물인 것을 특징으로 하는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 탄산수소이온농도가 0.05∼500mmol/L인 것을특징으로 하는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 또는 알칼리성 영역에 완충능을 갖는 완충제의 농도가 0.1∼500mmol/L인 것을 특징으로 하는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성담체입자가 측정대상물질과 반응하는 항체를 입자위에 결합한 것임을 특징으로 하는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성담체입자가 라텍스인 것을 특징으로 하는 불용성담체입자를 포함하는 면역측정용시약의 안정화방법.
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