CN104650283B - 一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法、制品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法、制品及其应用。所述制备方法采用热分解引发体系与氧化还原引发体系相结合的工艺，包括即热分解引发体系下种子胶乳的制备过程和氧化还原引发体系下的种子乳液聚合过程，所述制备方法提供了一种乳胶平均粒径小于100nm、凝聚物含量低于0.1％、残留单体含量小于100ppm的药用丙烯酸树脂水分散体，并在此基础上，提供该制备方法所获得的丙烯酸树脂水分散体制品及其在固体药物剂型上的应用。本发明可以实现低成本工业化生产的目的，使药用丙烯酸树脂水分散体在引入我国近三十多年来由于技术和成本的原因导致其生产和应用推广一直受到严重限制的状况有所改善。
Description
技术领域
本发明属于药用高分子材料领域，涉及一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法、所述的水分散体制品及其作为高分子药用辅料在固体药物剂型上的应用。
背景技术
从上世纪六十年代开始，大量高分子材料进入制药领域，推动了高分子材料在药剂领域的应用和发展。近年来，随着纳米技术与材料科学的发展，在药物制剂学领域中涌现出大量纳米级微粒负载药物的新型制剂。这些药用高分子材料以固体分散体、微球和微囊、微丸等不同方式组合到制剂中或者以常见的包衣片剂和包衣小丸剂型出现，达到控制药物的释放速率、释放时间以及释放部位的作用。而其中具有多功能和特殊性质的药用丙烯酸树脂已广泛应用于药物制剂中的各种包衣材料、缓释骨架材料和经皮制剂的骨架胶黏材料等，成为国内外药物制剂领域的重要辅料，其在新剂型的开发及新技术应用方面具有广阔的前景。
药用丙烯酸树脂系由(甲基)丙烯酸及其酯等单体共聚而成，目前国内使用的产品大多是通过本体聚合或溶液聚合方法生产的丙烯酸树脂I号、II号、III号等，其生产和应用过程中通常以有机溶剂作为溶媒，需要增设防爆设施，同时也不环保，且大大增加了溶媒的使用成本。由于其在生产及应用工艺上存在上述明显的局限性，人们对通过乳液聚合方法获得的丙烯酸树脂水分散体的制备方法和应用技术的研发十分活跃，也越来越引起很多国家的重视，发展十分迅速，其中，药用丙烯酸树脂水分散体包衣已成现代药物制剂包衣工艺发展的主流。
药用丙烯酸树脂水分散体，是由数个相互缠结的平均直径在10-1000nm的药用丙烯酸树脂聚合物链颗粒作为分散相在含水分散介质中分散分布的流体系统。可以通过可自由基聚合的烯键不饱和单体在聚合引发剂的作用下发生乳液聚合而获得，这是其主要的制备方法。
作为药用丙烯酸树脂水分散体制备方法的实例，德国BASF公司在中国申请并获授权的授权公告号为CN1134453的发明专利聚合物水分散体的制备方法，采用的制备方法是：先将部分水及部分乳化剂与全部单体形成的水乳液的5％作为初始进料，在部分热分解引发剂过氧化焦硫酸钠的存在下聚合形成种子胶乳，之后，同时滴加剩余的单体水乳液和剩余的热分解引发剂在80℃进行聚合2小时，最后降到室温用氧化还原引发剂进行后聚合以降低残留单体含量而得到聚合物水分散体，该法制得的聚合物水分散体乳胶液的凝聚物含量是0.1％-0.15％。
德国BASF公司在中国申请并获授权的授权公告号为CN1252106C的另一项发明专利(甲基)丙烯酸羟烷基酯(共)聚合物、制备方法及其应用，采用的制备方法是：在含乳化剂的水介质中先加入部分热分解引发剂，随后滴入单体的水乳液进行聚合，同时滴入剩余热分解引发剂，最终得到的丙烯酸羟烷基酯聚合物乳胶液，凝聚物含量为0.1％，乳胶平均粒径为325nm。
类似地，德国罗姆两合公司在中国申请并获授权的授权公告号为CN100376612C的发明专利水分散体的制备方法，其制备方法也是采用单一的引发体系进行多步乳液聚合，该水分散体的制备方法中，凝聚物含量为0.1-5.0％，核-壳粒子总半径为150.0-250.0nm。
此外，授权公告号为CN101921361B的中国发明专利肠溶型药物包衣材料聚丙烯酸树脂乳胶液及制法，采用的制备方法是：乳化剂、热分解引发剂一次性加入反应器中作为初始反应液，全部单体滴加进行聚合的方法制备甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(摩尔比1∶1)共聚物水分散体，所述共聚物乳胶液中乳胶粒径在1μm以下。
对本发明来说，“凝聚物含量”是指将整个聚合物水分散体通过筛目为125μm尼龙滤网进行过滤，称重滤液的质量，如反应器壁及搅拌器上有凝聚物，则用刮刀刮下合并于滤网上，然后用纯化水清洗该过滤网上残留的凝聚物至出水为澄清为止，用刮刀将滤网上残留的凝聚物挤干，将有凝聚物的滤网在120℃温度干燥1小时，在室温下称重过滤前和干燥后的该滤网，其质量差就是凝聚物的质量，凝聚物的质量与滤液的质量之和即为总水分散体的质量，计算凝聚物的质量与总水分散体的质量之百分比率。
乳胶粒径、平均粒径或粒子总半径可根据动态光散射原理的光子相关纳米粒度仪测试而得。
上述发明专利公开的技术实现了药用丙烯酸树脂水分散体的乳液聚合的制备方法，相对于本体聚合或溶液聚合的制备方法，乳液聚合的制备方法在防爆设施、环保及有机溶媒使用成本等生产及应用工艺上有明显的优势。显然，上述发明专利公开的以及目前现有的乳液聚合的制备方法通常是：采用较高温度的单一热分解引发体系的乳液聚合工艺进行实际聚合，再将氧化还原引发体系作为后聚合以降低单体滴加结束后水分散体中的残留单体含量；或者采用单一引发体系进行多步乳液聚合，再进行后聚合的化学方式和其他物理方式的单独或组合使用以降低单体滴加结束后水分散体中的残留单体含量。
尽管在制备药用丙烯酸树脂水分散体时通常使用上述方法，但它们均存在如下的缺点：凝聚物含量较高，一般基于总乳胶液量的0.1％-0.5％或以上；以(甲基)丙烯酸及其酯为单体的聚合物乳胶粒径较粗，平均粒径一般在150-500nm。由于这些缺点导致该制备方法所获得的水分散体产品存在如下缺陷：因粒径大造成的成膜性差(如膜的致密性及光泽度等)及乳胶液的润湿性和渗透力下降；凝聚物含量较高会明显损害水分散体产品贮存稳定性和材料的使用性能；较高温度下的单一热分解引发体系对丙烯酸树脂的聚合物结构和性能有显著的不良影响等。
通常认为，粒径降低一个数量级，毛细压力就要升高10倍。这意味着粒径越小的分散体易成膜，生成的衣膜越致密、释药速率也越缓慢；而且较低的凝聚物含量、较小的乳胶粒径以及尽可能低的残留单体含量，在水分散体的制备、贮存及应用等环节都起着同等重要的作用。因此，提供一种平均粒径小、凝聚物含量低以及残留单体含量尽可能低的药用丙烯酸树脂水分散体是本发明所要解决的问题。
发明内容
鉴于现有技术，本发明的目的在于提供一种制备平均粒径小、凝聚物含量低及残留单体含量少的药用丙烯酸树脂水分散体的方法，该方法可以实现低成本的工业化生产。
本发明的另一目的是所述的制备方法制得的水分散体及其在固体药物剂型上的应用，可以使药用丙烯酸树脂水分散体在国内的生产和应用得到普及推广成为现实。
为达到本发明以上的目的，可以通过以下的技术方案来实现：一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，包括在一种由可自由基聚合的烯键不饱和单体、乳化剂、分子量调节剂组成的单体水乳液形式的水相乳化体系中，在聚合引发体系下使至少一种可自由基聚合的烯键不饱和单体聚合的种子乳液聚合工艺，其特征在于：所述聚合引发体系包括热分解引发体系和氧化还原引发体系，其中热分解引发体系包括过硫酸盐引发剂和还原剂，氧化还原引发体系包括催化剂、氧化剂和还原剂；所述种子乳液聚合工艺包括热分解引发体系下种子胶乳的制备和氧化还原引发体系下的种子乳液聚合过程，其反应步骤如下：
a)采用基于乳化剂总量60-95％的乳化剂与至少一种可自由基聚合的烯键不饱和单体及分子量调节剂混合制备单体水乳液形式的滴加料液A；
b)将剩余乳化剂的水溶液作为聚合反应的初始料液，在75-85℃条件下，依次将热分解引发体系中的过硫酸盐引发剂、滴加料液A总量的5-30％加入到初始料液中，反应至少30分钟，得到蓝色透明的种子胶乳B，向种子胶乳B中加入热分解引发体系中的还原剂；
c)在58-62℃条件下，依次将氧化还原引发体系中的催化剂及其氧化剂加入反应体系中，然后将剩余的滴加料液A与氧化还原引发体系中的还原剂同时滴加到反应体系中，反应至少60分钟，得乳液C；
d)将乳液C冷却并过滤出料，即得所述药用丙烯酸树脂水分散体。
本发明所公开的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，所述步骤a)单体水乳液形式的滴加料液A的制备，是采用单体预乳化工艺对全部可自由基聚合的烯键不饱和单体、分子量调节剂进行预乳化，该预乳化工艺制得稳定的分子量调节剂和单体的乳状液，即单体水乳液形式的滴加料液，其优点是：在滴加操作中由于单体珠滴表面吸附有乳化剂分子，在加入聚合体系中时不会夺取周围附近乳胶粒上的乳化剂，也不会把部分乳胶粒吸收并溶解在单体珠滴中，在聚合反应过程使体系稳定；在乳液聚合阶段II末期，提高乳化剂在乳胶粒表面的覆盖率使体系更稳定；聚合体系在滴加过程中不产生乳化剂局部过浓，因而不存在形成胶束和产生新乳胶粒的问题，有利于形成较窄的粒径分布或者避免出现双峰分布；预乳化工艺还有利于分子量调节剂、多种单体的混合均匀，使乳液聚合正常进行和共聚组成均一以及有利于聚合物分子量分布呈较窄的单峰分布。
所述步骤b)和步骤c)，是本发明采用对全部单体预乳化工艺基础上，再进行种子乳液聚合的工艺，即全部单体预乳化后，先制备相当于“聚合核”的相对精细种子胶乳，然后在此基础上后继的聚合物围绕种子形成、长大的实际聚合的乳液聚合工艺。而且本发明的聚合体系在总单体量不变前提下，尽可能增加种子胶乳中种子的量，可使最终的水分散体乳液获得较细的乳胶粒径。因此，本发明的制备方法所采用的种子乳液聚合工艺更有利于得到较小的乳胶粒径及较窄粒径分布，为水分散体产品的性能和稳定性提供了前提条件。
在本发明优选的种子乳液聚合工艺的制备方法实施方案中，为了获得足够多量种子的种子胶乳，使最终的水分散体乳液的乳胶粒径更细，我们发现，制备种子胶乳时采用过硫酸盐为引发剂的热分解引发体系可以达到这一目的。其制备过程是采用5-30％基于总的单体水乳液形式的滴加料液，首先在热分解引发体系的引发剂下引发聚合制得透明的足够多量种子的种子胶乳，继而再将剩余的单体水乳液形式的滴加料液在氧化还原引发体系引发剂引发下进行实际聚合。也可以将剩余的单体水乳液形式的滴加料液在该热分解引发体系引发剂引发下进行实际聚合。但在本发明中还发现，剩余的单体水乳液形式的滴加料液在氧化还原引发体系引发剂引发下进行实际聚合时，其凝聚物含量明显低于热分解引发体系时0.1％-0.5％的凝聚物含量，由于氧化还原引发体系的聚合温度低，这样更有利于聚合体系稳定进行，对聚合产物的结构、性能和稳定性也有很好的促进等优点。
本发明现已发现，采用所述的引发体系即种子乳胶制备的热分解引发体系和乳液实际聚合的氧化还原引发体系下的种子乳液聚合工艺，对获得凝聚物含量低，乳胶平均粒径小且其分布较窄的药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法非常有利。
所述的步骤d)是冷却过滤出料及对水分散体的后处理，包括本发明优选后聚合的化学方式降低残留单体含量的过程。也可以采用常压或减压条件直接加热水分散体至90-100℃除去气态的残留单体、用臭氧、蒸汽或惰性气体汽提该聚合物水分散体等物理方式降低单体滴加结束后水分散体中的残留单体含量，或者上述的化学方式和物理方式单独使用或组合使用。
本发明中聚合反应进行的温度及时间为：种子制备的热分解引发体系的温度是75-85℃、反应时间为0.5-3小时，实际聚合的氧化还原引发体系的温度是58-62℃、反应时间为1-3小时，后聚合温度为58-62℃或常温-40℃、反应时间为1.5-2小时。
根据批量的大小，制备方法所述各步骤总的时间正常情况下为4-10小时，常常为4.5-8小时。
本发明所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，以及所述的制备方法合成的药用丙烯酸树脂水分散体中，选用的物料及物料各组分质量百分比如下：
在本发明中，如果所合成的聚合物不同则其所需分子量大小各异，因此所述步骤a)中分子量调节剂是选择性加入的。
本发明所述的可自由基聚合的烯键不饱和单体可以是单烯键不饱和C3-C8羧酸或单烯键不饱和C3-C8羧酸的C1-C6烷基酯或单烯键不饱和C3-C8羧酸的N，N-二甲胺基乙酯。
作为本发明的优选方案，所述的可自由基聚合的烯键不饱和单体是：单烯键不饱和C3-C8羧酸优选丙烯酸、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、乙基丙烯酸等；单烯键不饱和C3-C8羧酸的C1-C6的烷基酯优选丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯；单烯键不饱和C3-C8羧酸的N，N-二甲胺基乙酯优选丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸二甲胺基乙酯。
为了获得合适的聚合物分子量，在聚合过程中必要时需加入分子量调节剂，本发明所述分子量调节剂为异丙醇或十二烷基硫醇或叔十二烷基硫醇或2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯，优选2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯。
乳化剂对乳液聚合十分重要，对聚合反应的稳定性、乳胶粒径大小、水分散体产品贮存稳定性等有重要影响。
本发明所述乳化剂由阴离子乳化剂与/或非离子乳化剂组成，所述阴离子乳化剂为十二烷基硫酸钠，所述非离子乳化剂为聚山梨酯或壬基酚聚氧乙烯醚。
本发明所公开的药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，可以单独采用阴离子乳化剂或非离子型乳化剂，也可以将上述两类乳化剂组合成复合乳化剂使用，所述阴离子乳化剂优选十二烷基硫酸钠，所述非离子乳化剂优选聚山梨酯或壬基酚聚氧乙烯醚。复合乳化剂相较于单一的乳化剂来讲适用范围更广，所制得的乳液也更加稳定。
作为本发明的优选方案，优先选用十二烷基硫酸钠与聚山梨酯或壬基酚聚氧乙烯醚组成复合乳化剂。
为了制备聚合物，可以采用常规的自由基引发剂和选择不同的引发体系或者不同引发体系的组合，本发明中所述热分解引发体系中的过硫酸盐引发剂为过硫酸钾或过硫酸铵，热分解引发体系中的还原剂为抗坏血酸或异抗坏血酸，所述的氧化还原引发体系中的催化剂为五水合硫酸铜与/或七水合硫酸亚铁，氧化还原引发体系中的氧化剂为叔丁基过氧化氢或叔戊基过氧化氢，氧化还原引发体系中的还原剂为抗坏血酸或异抗坏血酸。
本发明的制备方法中，尤其是按照所述的步骤c)的方法，可以采用将剩余的滴加料液A、氧化还原引发体系中的还原剂和催化剂混合液以半间歇的操作方法通过不同的加料口同时计量加入反应体系中，优选的方案是采用剩余的滴加料液A、氧化还原引发体系中的还原剂以半间歇的操作方法通过不同的加料口同时计量加入反应体系中。
作为本发明的优选方案，所述后聚合氧化还原引发体系包括氧化剂和还原剂，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢或叔戊基过氧化氢，所述还原剂为异抗坏血酸与/或丙酮合亚硫酸氢钠。
本发明采用了氧化还原引发体系后聚合的化学方式来降低聚合后残留单体的方法，具有操作过程简便、除去残留单体效果显著及操作成本低等优点，使所制得的药用丙烯酸树脂水分散体中残留单体含量大大降低。
本发明所提供的一种药用丙烯酸树脂水分散体，其特征在于：所述丙烯酸树脂占总重量的28.5-31.5％，丙烯酸树脂乳胶平均粒径在10-100nm之间，凝聚物含量低于0.02％。
按照本发明的方法，所述药用丙烯酸树脂水分散体，其特征还在于：其残留单体含量低于100ppm。
作为本发明的优选方案，所述药用丙烯酸树脂水分散体残留单体含量低于20ppm。
本发明所述药用丙烯酸树脂水分散体，可以通过干燥转化成药用丙烯酸树脂粉体。在使用时将其重新分散于水中就能重新制得水分散体。转化成粉体的优点在于可以适用于作为全固体的包衣组合物配方组分的混合工艺需要，以及简化运输、降低微生物滋生可能性等。
本发明所公开的药用丙烯酸树脂水分散体作为高分子药用辅料在固体药物剂型上的应用，尤其是指在固体药物剂型(如片剂、微丸、颗粒剂、胶囊)上作为成膜剂、粘结剂和/或赋形骨架材料的用途，无论以水分散体形式或者以聚合物干燥成的粉体形式使用，都可以按照本发明的制备方法制得。
按照本发明的方法所制备的药用丙烯酸树脂水分散体，当其以粉体形式作为包衣组合物成膜剂使用时，可采用纯化水为溶媒，也可采用有机溶剂为溶媒来配制包衣液。
当用作包衣组合物时，因其成膜极其柔软和液体的低粘度，可以不加或少加增塑剂。
本发明所公开的药用丙烯酸树脂水分散体，与同类产品相比，丙烯酸树脂乳胶平均粒径、残留单体含量、凝聚物含量均大大降低，粒径分布和分子量分布均呈较窄的单峰分布。
此外，按照本发明的方法，采用热分解引发体系与氧化还原引发体系相结合的工艺，即热分解引发体系下种子胶乳的制备和氧化还原引发体系下的种子乳液聚合工艺，提供一种乳胶平均粒径小于100nm、凝聚物含量低于0.1％、优选低于0.02％，残留单体含量小于100ppm、优选小于20ppm的药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，并在此基础上，提供该制备方法所获得的丙烯酸树脂水分散体制品及其在固体药物剂型上的应用，以期达到实现低成本工业化生产的目的，并使药用丙烯酸树脂水分散体在引入我国近三十多年来由于技术和成本的原因导致其生产和应用推广一直受到严重限制的状况有所改善。
以下非限制性的实施例和对比例说明本发明的药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法、制品及其应用。
附图说明
图1为本发明对比例1(ME241)的凝胶色谱图；
图2为本发明实施例1(ME262)的凝胶色谱图；
图3为本发明实施例2(ME261)的凝胶色谱图；
图4为本发明实施例4(ME256)的凝胶色谱图；
图5为本发明实施例5(ME255)的凝胶色谱图；
图6为德国罗姆同类水分散体Eudragit L30D 55(L30D3#)的凝胶色谱图；
图7为本发明对比例1(ME241)的粒径测试报告；
图8为本发明对比例2(ME236)的粒径测试报告；
图9为本发明实施例1(ME262)的粒径测试报告；
图10为本发明实施例2(ME261)的粒径测试报告；
图11为本发明实施例3(ME257)的粒径测试报告；
图12为本发明实施例4(ME256)的粒径测试报告；
图13为本发明实施例5(ME255)的粒径测试报告；
图14为德国罗姆同类水分散体Eudragit L30D 55(L30D3#)的粒径测试报告。
具体实施方式
对比例1(单一热分解引发体系法ME-241)
仪器：1升的实验反应釜、水浴、桨式搅拌器、测温装置及计量进料的加工控制管路体系。
制备步骤：
将初始料液、8份滴加料液配制成的溶液加热到内部温度为75℃，加入0.85份的过硫酸铵(6％)，于80℃聚合反应15分钟。维持温度80℃并计量滴入剩余的滴加料液和料液I，在2小时内滴毕，保温反应1小时。降温到30-35℃，加入4.5份七水合硫酸亚铁(0.1％)反应5分钟，加入6.3份0.6％的过氧化氢(取0.127份30％过氧化氢加水6.2份配成0.6％溶液)反应5分钟后，滴入料液II于30-50分钟内滴毕，保温反应15分钟。用200目双层尼龙滤布过滤出料即得。滴加料液：
60份纯化水
1.84份吐温80
0.56份十二烷基硫酸钠
47.5份甲基丙烯酸
52.5份丙烯酸乙酯
0.12份2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯
初始料液：
132.6份纯化水
0.46份吐温80
0.14份十二烷基硫酸钠
料液I：
0.289份过硫酸铵
19份纯化水
料液II：
0.065份丙酮合亚硫酸氢钠
10份纯化水
对比例2(单一氧化还原引发体系法ME-236)
仪器：1升的实验反应釜、水浴、桨式搅拌器、测温装置及计量进料的加工控制管路体系。
制备步骤：
将初始料液、8份滴加料液配制成的溶液加热到内部温度为58-60℃，加入0.64份的七水合硫酸亚铁(1％)，加入0.675份的叔丁基过氧化氢(6％)反应5分钟，加入2.4份的异抗坏血酸(1.5％)聚合反应15分钟。维持釜内液体温度60-62℃，加入1.58份的叔丁基过氧化氢(6％)，计量滴入剩余的滴加料液于90-120分钟内滴完，同时计量滴入料液I于120-150分钟内滴完，维持体系反应15分钟。加入1.7份的叔丁基过氧化氢(6％)反应5分钟后，滴入料液II于30-50分钟内滴毕，继续反应15分钟。降温到室温-40℃，用200目双层尼龙滤布过滤出料即得。
滴加料液：
60份纯化水
1.84份吐温80
0.56份十二烷基硫酸钠
47.5份甲基丙烯酸
52.5份丙烯酸乙酯
0.32份2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯
初始料液：
136.2份纯化水
0.46份吐温80
0.14份十二烷基硫酸钠
料液I：
0.828份异抗坏血酸
20份纯化水
料液II：
0.065份丙酮合亚硫酸氢钠
10份纯化水
实施例1(ME-262)
仪器：100升的实验反应釜、水浴、桨式搅拌器、测温装置及计量进料的加工控制管路体系。
制备步骤：
将初始料液加热到内部温度为75℃，加入5.6份过硫酸铵(6％)5分钟后，维持温度80℃并计量滴入24.4份滴加料液，在1小时内滴毕，保温反应1小时，加入2.5份异抗坏血酸(6％)反应5分钟。降温到58-60℃，加入4.6份七水合硫酸亚铁(0.1％)反应5分钟，加入1.7份叔丁基过氧化氢(6％)反应5分钟后，同时滴入剩余的滴加料液于90-120分钟内滴完和料液I于120-150分钟内滴完，随后继续反应15分钟。加入1.7份的叔丁基过氧化氢(6％)反应5分钟后，滴入料液II于30-50分钟内滴毕，继续反应15分钟。降温到室温-40℃，用200目双层尼龙滤布过滤出料即得。
滴加料液：
60份纯化水
1.84份吐温80
0.56份十二烷基硫酸钠
47.5份甲基丙烯酸
52.5份丙烯酸乙酯
0.12份2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯
初始料液：
127.2份纯化水
0.46份吐温80
0.14份十二烷基硫酸钠
料液I：
0.088份异抗坏血酸
20份纯化水
料液II：
0.065份丙酮合亚硫酸氢钠
10份纯化水
实施例2(ME-261)
仪器：1升的实验反应釜、水浴、桨式搅拌器、测温装置及计量进料的加工控制管路体系。
制备步骤：
将初始料液加热到内部温度为75℃，加入6.3份过硫酸铵(6％)反应5分钟后，维持温度80℃并计量滴入48.8份滴加料液，在1.5小时内滴毕，保温反应1小时，加入5.6份异抗坏血酸(3％)反应5分钟。降温到58-60℃，加入4.6份七水合硫酸亚铁(0.1％)反应5分钟，加入1.7份叔丁基过氧化氢(6％)反应5分钟后，同时滴入剩余的滴加料液于90-120分钟内滴完和料液I于120-150分钟内滴完，随后继续反应15分钟。加入1.7份的叔丁基过氧化氢(6％)反应5分钟后，滴入料液II于30-50分钟内滴毕，继续反应15分钟。降温到室温-40℃，用200目双层尼龙滤布过滤出料即得。
滴加料液：
60份纯化水
2.08份吐温80
0.32份十二烷基硫酸钠
30.2份甲基丙烯酸
69.8份丙烯酸乙酯
0.27份2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯
初始料液：
124份纯化水
0.52份吐温80
0.08份十二烷基硫酸钠
料液I：
0.088份异抗坏血酸
20份纯化水
料液II：
0.065份丙酮合亚硫酸氢钠
10份纯化水
实施例3(ME-257)
仪器：100升的实验反应釜、水浴、桨式搅拌器、测温装置及计量进料的加工控制管路体系。
制备步骤：
将初始料液加热到内部温度为75℃，加入3.3份过硫酸铵(6％)反应5分钟后，维持温度80℃并计量滴入8份滴加料液，在1小时内滴毕，保温反应1小时，加入2.9份异抗坏血酸(3％)反应5分钟；降温到58-60℃，加入4.6份七水合硫酸亚铁(0.15％)反应5分钟，加入5份的叔丁基过氧化氢(3％)反应5分钟后，同时滴入剩余的滴加料液于90-120分钟内滴完和料液I于120-150分钟内滴完，随后继续反应15分钟；加入5份的叔丁基过氧化氢(3％)反应5分钟后，滴入料液II于30-50分钟内滴毕，继续反应15分钟，降温到室温-40℃，用200目双层尼龙滤布过滤出料即得。
滴加料液：
60份纯化水
2.97份壬基酚聚氧乙烯醚100
0.27份十二烷基硫酸钠
70.5份丙烯酸乙酯
29.5份甲基丙烯酸甲酯
初始料液：
122.8份纯化水
0.33份壬基酚聚氧乙烯醚100
0.03份十二烷基硫酸钠
料液I：
0.132份异抗坏血酸
20份纯化水
料液II：
0.0972份丙酮合亚硫酸氢钠
10份纯化水
实施例4(ME-256)
仪器：1升及100升各一台的实验反应釜、水浴、桨式搅拌器、测温装置及计量进料的加工控制管路体系。
制备步骤：
将初始料液加热到内部温度为75℃，加入4.2份过硫酸铵(6％)反应5分钟后，维持温度80℃并计量滴入8.2份滴加料液，在1小时内滴毕，保温反应1小时，加入1.9份异抗坏血酸(6％)反应5分钟。降温到58-60℃，加入4.6份七水合硫酸亚铁(0.1％)反应5分钟，加入1.7份叔丁基过氧化氢(6％)反应5分钟后，同时滴入剩余的滴加料液于90-120分钟内滴完和料液I于120-150分钟内滴完，随后继续反应15分钟。加入5份的叔丁基过氧化氢(3％)反应5分钟后，滴入料液II于30-50分钟内滴毕，继续反应15分钟，降温到室温-40℃，用200目双层尼龙滤布过滤出料即得。
滴加料液：
60份纯化水
3.87份壬基酚聚氧乙烯醚100
0.27份十二烷基硫酸钠
70.5份丙烯酸丁酯
29.5份甲基丙烯酸甲酯
0.51份2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯
初始料液：
126.3份纯化水
0.43份壬基酚聚氧乙烯醚100
0.03份十二烷基硫酸钠
料液I：
0.088份异抗坏血酸
20份纯化水
料液II：
0.0972份丙酮合亚硫酸氢钠
10份纯化水
实施例5(ME-255)
仪器：1升的实验反应釜、水浴、桨式搅拌器、温控器、测温装置及计量进料的加工控制管路体系。
制备步骤：
将初始料液加热到内部温度为75℃，加入5.6份过硫酸铵(6％)5分钟后，维持温度80℃并计量滴入24.6份滴加料液，在1小时内滴毕，保温反应1小时，加入2.5份异抗坏血酸(6％)反应5分钟。降温到58-60℃，加入4.6份七水合硫酸亚铁(0.15％)反应5分钟，加入5份的叔丁基过氧化氢(3％)反应5分钟后，同时滴入剩余的滴加料液于90-120分钟内滴完和料液I于120-150分钟内滴完，随后继续反应15分钟；加入5份的叔丁基过氧化氢(3％)反应5分钟后，滴入料液II于30-50分钟内滴毕，继续反应15分钟，降温到室温-40℃，用200目双层尼龙滤布过滤出料即得。
滴加料液：
60份纯化水
3.2份吐温80
0.54份十二烷基硫酸钠
25.0份甲基丙烯酸
20.0甲基丙烯酸甲酯
55.0份丙烯酸丁酯
0.47份2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯
初始料液：
121.1份纯化水
0.26份十二烷基硫酸钠
料液I：
0.132份异抗坏血酸
20份纯化水
料液II：
0.0972份丙酮合亚硫酸氢钠
10份纯化水
实施例6(测定结果)
将对比例1与2、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及实施例5的共聚物水分散体各自的凝聚物含量、粒径、残留单体含量及分子量进行测定，结果如表1。
表1：对比例、实施例所制得聚合物测试样的凝聚物含量、粒径、残留单体含量及分子量测定结果
(注：表中相关数据测定法，固含量：取分散体样品约1g，精密称定，置水浴蒸发至干，再在110℃干燥3小时，冷却称重残留物的质量占样品百分比率；残留单体含量：按中国药典2010版二部附录VD高效液相色谱法测定；粘均分子量：按中国药典2010版二部附录VIG第三法测定特性粘数，再由MH方程计算；粒径及其分布是由济南微纳颗粒仪器股份有限公司使用其生产的Winner801型粒度仪所测试，平均粒径为Xav表征、粒径分布为分散指数PI表征；分子量及其分布是由青岛东标检测服务有限公司测试，分子量分布为多分散系数表征，粒径及分布、分子量及分布的测试报告详见说明书附图。)
从表中所测的数据发现，按本发明的方法制备药用丙烯酸树脂水分散体的实施例中，凝聚物含量均小于0.02％，且乳胶的平均粒径均在10-100nm间，乳胶液中的残留单体含量均低于20ppm[明显低于国产同类产品残留单体含量0.5％的地方标准，见江苏省药品标准(86)第11号批准文号：苏药准字F10350401号]。
从表中结果及所述附图中还发现，采用单一引发体系引发剂的对比例1和2，凝聚物含量稍高，其中对比例1的凝聚物含量大于0.1％；所测定的实施例与对比例的产品中粒径分布与分子量分布均是单峰分布；除了对比例1与对比例2外，所测定的实施例样品的粒径分布均小于进口产品的分散指数PI＝0.3163；实施例与对比例样品中所测定的分子量分布均小于进口产品的多分散系数3.72，而进口产品的分子量分布呈双峰分布(进口产品为德国罗姆同类水分散体Eudragit L30D 55批号：B060814361)；各实施例的聚合物粘均分子量大小适合于对包衣成膜性能要求，其红外光谱显示的结果如下：
实施例1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的红外图谱中显示：羰基C＝O基团吸收峰在1707cm-1，酯化的羰基C＝O吸收峰在1736cm-1，1179cm-1，1257cm-1，形成氢键的OH振动波数为2676cm-1和3430cm-1，-CH2-及-CH3在2956cm-1、1356cm-1、1424cm-1、2218-2235cm-1。
实施例2甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的红外图谱中显示：羰基C＝O基团吸收峰在1703cm-1，酯化的羰基C＝O吸收峰在1733cm-1，1172cm-1，1270cm-1，形成氢键的OH振动波数为2625cm-1和3450cm-1，-CH2-及-CH3在2953cm-1、1356cm-1、1453cm-1、2278-2295cm-1。
实施例3丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的红外图谱中显示：酯化的羰基C＝O吸收峰在1724cm-1，酯键振动带在1150cm-1，1237cm-1，形成氢键OH的振动波数为2677cm-1和3453cm-1，-CH2-及-CH3振动峰在2956cm-1、1383cm-1、1454cm-1。
实施例4丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的红外图谱中显示：酯化的羰基C＝O吸收峰在1727cm-1，酯键振动带在1061cm-1、1156cm-1、1245cm-1、1273cm-1，形成氢键OH的振动波数为2677cm-1和3433cm-1，-CH2-及-CH3振动峰在2956cm-1、1383cm-1、1444cm-1。
实施例5甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯共聚物的红外图谱中显示：酯化的羰基C＝O吸收峰在1724cm-1，酯键振动带在1120cm-1、1237cm-1、1625cm-1，形成氢键OH的振动波数为2570cm-1和3435cm-1，-CH2-及-CH3振动峰在2961cm-1、1366cm-1、1398cm-1。
以上各共聚物红外谱图中吸收峰与结构中官能团相一致。
实施例7
采用DPL-1/3制粒包衣机(重庆精工公司生产)，将实施例1制备的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物30％水分散体经喷雾所得的粉末的配方组合包衣液对1kg，40-60目，含药规格20mg的奥美拉唑肠溶微丸包衣，固含量22％，拟包衣增重为30％，对药丸先打底包衣的配方组成如下表2。
表2：实施例7打底包衣配方
用打底配方配成的溶液0.06kg，拟增重6％先包衣形成一层隔离膜，之后用实施例1制备的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物30％水分散体经喷雾所得的粉末包衣，配方如下表3。
表3：实施例7包衣配方
包衣操作时入口空气温度设定为65℃，出口温度设定为38℃，料床温度在28-35℃，负压0.015Mpa，16克/分钟喷量包衣，打底包衣结束后，进行实施例1甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物30％水分散体粉末组合物包衣，其包衣液总量为1.33kg，喷液结束后，维持料床温度为40℃干燥2小时，冷却出料。
包衣后的微丸具有细腻光滑的表面，实际增重为25.4％。其耐酸力按中国药典2010版附录XC第一法测定，释放度按中国药典2010版附录XD第二法、采用溶出度测定法(附录XC第二法)装置来测定。其数据如下：
耐酸力：经氯化钠的盐酸溶液120分钟后每个50mg样含量/标示量(％)如下表4所示。
表4：实施例7耐酸力
释放度：经氯化钠的盐酸溶液120分钟及0.235mol/L磷酸氢二钠溶液45分钟后释放量/标示量(％)如表5所示。
表5：实施例7释放度
耐酸力限度是不得少于标示量的90％，释放度限度为标示量的80％，以上结果均符合规定。
实施例8
采用BGB-10C型高效包衣机(温州小伦药机公司生产)，将实施例2制备的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物30％水分散体以下述配方表6所制得包衣液7.14kg对10kgΦ8mm，规格25mg的双氯芬酸钠肠溶片剂进行包衣。
表6：实施例8包衣配方
入口空气温度设定为60℃，出口空气温度设定40℃，喷量26克/分钟，负压为0.015Mpa，维持片床温度在25-30℃进行操作。先行用实施例7的打底配方的溶液0.55kg包衣，形成拟增重1％的一层隔离膜后，再用上述配方组合物的包衣液进行包衣，包衣结束后，为防固化过程发生丸间粒连，再用实施例7的打底配方的溶液0.3kg进行防粒连包衣，此时可改变进风温度以控制料床温度达到40℃，防粒连包衣结束后再在40℃下固化2小时，冷却出料。
包衣操作过程雾化较细，膜有较强柔韧性，药片衣膜表面光洁、细腻，实际增重13.4％，所得包衣片的释放度试验，酸中释放量按《中国药典2010年版》二部附录XD第二法方法2，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L的盐酸溶液为溶出介质，测定2小时6片的释放量均不大于标示量的10％；在pH6.8缓冲液中45分钟的释放量不低于规定限度(70％)，如表7所示均符合规定。
表7：实施例8释放量
实施例9
双氯芬酸钠含药微丸缓释包衣，规格：0.1g，微丸粒度为20-40目。
在流化床DPL-1/3型制粒包衣机(重庆精工公司生产)上，用实施例4制备的丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体对1kg的双氯芬酸钠含药微丸包衣，拟增重25％。在包缓释衣层前，先用实施例7的打底配方的溶液0.06kg包衣，形成拟增重6％的一层隔离膜，再用以下配方组成的包衣液包缓释层，配方如下表8。
表8：实施例9包衣配方
配制0.25kg包衣液，入口空气温度设定55℃，排风出口温度设定为40℃，负压0.01Mpa，喷量15-20克每分钟，维持物料温度为28-35℃，喷液结束后，维持物料温度40℃，干燥30分钟，冷却现料。
上述包衣后的双氯芬酸钠缓释微丸，表面光结，包衣后实际增重为22.9％，释放度按中国食品药品监督管理局2012年的国药典化发[2012]202号，关于勘误“双氯芬酸钠缓释片”药品标准中有关内容的函中释放度2(规格：0.1g)测定，在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中2、6、12小时的释放度均符合规定，其6个测试样结果如下表9。
表9：实施例9释放量
实施例10
直径9mm，0.25g规格红霉素肠溶片的包衣
采用BGB-10C型高效包衣机(温州小伦药机公司生产)，将10kg的红霉素的素片，用实施例5制备的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯共聚物30％水分散体进行包衣，配方如下表10。
表10：实施例10包衣配方
将以上配方配制成固含量23.0％的包衣液1.5kg，进行包衣操作，进风温度设定55℃，排风温度设定40℃，雾化压力0.008Mpa，喷量20-30克/分钟，维持物料温度25-30℃，喷液结束后，再用实施例7的打底配方的溶液0.3kg进行防固化粒连包衣，操作结束后于40℃度固化1.5小时，冷却出料。
出料得到有柔韧性光亮薄膜包衣片，实际增重为14.4％。释放度按中国药典2010版二部附录XD第二法方法2，采用溶出度测定法(附录XC第一法)装置试验，测定结果如表11。
表11：实施例10释放量
中国药典2010版规定的释放度限度为80％，以上包衣的红霉素薄膜衣片的释放度符合规定。
实施例11
双氯芬酸钠经皮给药制剂
称取过9号筛的双氯芬酸钠12.5克，加月桂氮卓酮与薄荷醇各0.2克，混合均匀，加入到100克纯化水中，并将此溶液缓慢加到1080克30％的按本发明实施例3制备的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体中，继续缓慢搅拌1小时使其均匀分散，用THF200型悬臂式医用胶带涂布机在聚酯薄片上涂布，然后于40-50℃度热风烘干，分别重复该涂布和干燥，使其成约70um厚均匀贴膜。
Claims (11)
1.一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，包括在一种由可自由基聚合的烯键不饱和单体、乳化剂、分子量调节剂组成的单体水乳液形式的水相乳化体系中，在聚合引发体系引发下使至少一种可自由基聚合的烯键不饱和单体聚合的种子乳液聚合工艺，其特征在于：所述聚合引发体系包括热分解引发体系和氧化还原引发体系，其中热分解引发体系包括过硫酸盐引发剂和还原剂，氧化还原引发体系包括催化剂、氧化剂和还原剂；所述种子乳液聚合工艺包括热分解引发体系下种子胶乳的制备过程和氧化还原引发体系下的种子乳液聚合过程，其反应步骤如下：
a)采用基于乳化剂总量60-95％的乳化剂与至少一种可自由基聚合的烯键不饱和单体及分子量调节剂混合制得单体水乳液形式的滴加料液A；
b)将剩余乳化剂的水溶液作为聚合反应的初始料液，在75-85℃条件下，依次将热分解引发体系中的过硫酸盐引发剂、滴加料液A总量的5-30％加入到初始料液中，反应至少30分钟，得到蓝色透明的种子胶乳B，向种子胶乳B中加入热分解引发体系中的还原剂；
c)在58-62℃条件下，依次将氧化还原引发体系中的催化剂及其氧化剂加入反应体系中，然后将剩余的滴加料液A与氧化还原引发体系中的还原剂同时滴加到反应体系中，反应至少60分钟，得乳液C；
d)将乳液C冷却并过滤出料，即得所述药用丙烯酸树脂水分散体；
所述的可自由基聚合的烯键不饱和单体是单烯键不饱和C3-C8羧酸或单烯键不饱和C3-C8羧酸的C1-C6烷基酯或单烯键不饱和C3-C8羧酸的N，N-二甲胺基乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，其特征在于：所述制备方法选用物料及物料各组分质量百分比如下：
3.根据权利要求1或2所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，其特征在于：所述分子量调节剂为异丙醇或十二烷基硫醇或叔十二烷基硫醇或2，4-二苯基-4-甲基-1-戊烯。
4.根据权利要求1或2所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，其特征在于：所述乳化剂由阴离子乳化剂与/或非离子乳化剂组成，所述阴离子乳化剂为十二烷基硫酸钠，所述非离子乳化剂为聚山梨酯或壬基酚聚氧乙烯醚。
5.根据权利要求1或2所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，其特征在于：所述热分解引发体系中的过硫酸盐引发剂为过硫酸钾或过硫酸铵，热分解引发体系中的还原剂为抗坏血酸或异抗坏血酸，所述的氧化还原引发体系中的催化剂为五水合硫酸铜与/或七水合硫酸亚铁，氧化还原引发体系中的氧化剂为叔丁基过氧化氢或叔戊基过氧化氢，氧化还原引发体系中的还原剂为抗坏血酸或异抗坏血酸。
6.根据权利要求1所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，其特征在于：所述步骤c)中，剩余的滴加料液A与氧化还原引发体系中的还原剂是以半间歇的操作方法通过不同的加料口同时计量加入反应体系中。
7.根据权利要求1所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体的制备方法，其特征在于：所述步骤d)将乳液C冷却并过滤出料前，乳液C在后聚合氧化还原引发体系下进行后聚合，所述后聚合氧化还原引发体系包括先加入的氧化剂和后加入的还原剂，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢或叔戊基过氧化氢，所述还原剂为异抗坏血酸与/或丙酮合亚硫酸氢钠。
8.一种根据权利要求1所述的方法制得的药用丙烯酸树脂水分散体，其特征在于：所述的方法制备的药用丙烯酸树脂占水分散体总重量为28.5-31.5％，乳胶平均粒径在10-100nm之间，凝聚物含量低于0.02％。
9.根据权利要求8所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体，其特征在于：所述药用丙烯酸树脂水分散体的残留单体含量低于100ppm。
10.根据权利要求9所述的一种药用丙烯酸树脂水分散体，其特征在于：所述药用丙烯酸树脂水分散体的残留单体含量低于20ppm。
11.根据权利要求8-10任一项所述的药用丙烯酸树脂水分散体作为高分子药用辅料在固体药物剂型上的应用，所述固体药物剂型上的应用是指作为成膜剂、粘结剂和/或赋形骨架材料的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 325000 No. 1, XINER Road, high tech park, economic and Technological Development Zone, Wenzhou, Zhejiang Patentee after: Zhejiang Oulun Coating Technology Co.,Ltd. Address before: 325000 No. 1, XINER Road, Longwan District (high tech Park), Wenzhou City, Zhejiang Province Patentee before: Wenzhou Xiaolun Coating Technology Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method, product, and application of a medicinal acrylic resin aqueous dispersion Effective date of registration: 20230925 Granted publication date: 20170510 Pledgee: Zhejiang Juzhou Commercial Bank Co.,Ltd. Wenzhou Ouhai Branch Pledgor: Zhejiang Oulun Coating Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023330002091 |