ES2223843T3 - Proceso de prepparacion de una forma de cefuroximo axetil amorfa, pura y de calidad farmacopea. - Google Patents
Proceso de prepparacion de una forma de cefuroximo axetil amorfa, pura y de calidad farmacopea.Info
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Abstract
Proceso de preparación de una forma de cefuroximo axetil amorfa, pura y de calidad farmacopea que comprende disolver cefuroximo axetil cristalino en ácido acético incluyendo, como mínimo, el 5% v/v de agua y recuperar dicha forma amorfa de cefuroximo axetil de la disolución mediante la adición de agua, siendo vertida la disolución en el agua y estando el agua presente en un volumen suficiente para precipitar dicho cefuroximo axetil amorfo.
Description
Proceso de preparación de una forma de cefuroximo
axetil amorfa, pura y de calidad farmacopea.
La presente invención se refiere a un proceso de
preparación de una forma de cefuroximo axetil amorfa, pura y de
calidad farmacopea.
El cefuroximo axetil es el éster
1-acetoxietilo de cefuroximo, un antibiótico de
cefalosporina de segunda generación con un amplio espectro de
actividad contra microorganismos gram-positivos y
gram-negativos. Este compuesto, al igual que muchos
otros ésteres de cefuroximo, se da a conocer y se reivindica en la
Patente de Estados Unidos No. 4.267.320. Esta patente da a conocer
métodos convencionales para la preparación de una mezcla de isómeros
R y S en forma cristalina, así como para la separación de los
diastereoisómeros R y S individuales.
La Patente de Estados Unidos No. 4.562.181 y las
Patentes de Estados Unidos relacionadas de Nos.4.820.833, 4.994.567
y 5.013.833 dan a conocer todas ellas que el cefuroximo axetil en
forma amorfa esencialmente libre de material cristalino y con una
pureza de, como mínimo, el 95% (sin incluir los disolventes
residuales), tiene una biodisponibilidad mayor que la forma
cristalina y también una estabilidad química adecuada. Estas
patentes dan a conocer que se puede recuperar cefuroximo axetil muy
puro en forma sustancialmente amorfa a partir de una disolución que
contiene cefuroximo axetil mediante secado por pulverización, secado
sobre cilindros, o precipitación del disolvente. El método preferido
es el secado por pulverización. En cada caso, se disuelve cefuroximo
axetil cristalino en un disolvente orgánico y se recupera el
cefuroximo axetil de la disolución en forma sustancialmente amorfa y
muy pura mediante uno de los métodos anteriores. Los procesos de las
técnicas anteriores para la preparación de una forma amorfa de
cefuroximo axetil tienen inconvenientes y tampoco son adecuados para
trabajar a gran escala. Estos inconvenientes incluyen la necesidad
de grandes volúmenes de disolventes para disolver el cefuroximo
axetil a causa de la baja solubilidad del cefuroximo axetil en los
disolventes utilizados en las técnicas anteriores. Esto resulta caro
a escala comercial porque serían necesarios reactores de gran
tamaño. Además, a causa de la baja solubilidad, el cefuroximo axetil
necesita ser disuelto a una temperatura mayor seguido de una
concentración de la disolución para reducir el volumen. Estos
inconvenientes hacen que los procesos de las técnicas anteriores
sean tediosos e ineficaces.
La Patente de Estados Unidos No. 5.847.118 ("la
patente '118") da a conocer un método de preparación de
cefuroximo axetil amorfo que comprende disolver el cefuroximo axetil
cristalino en un disolvente, tal como ácido fórmico, estando el
disolvente presente sólo en una cantidad suficiente para disolver el
cefuroximo axetil cristalino, y añadir más tarde la disolución de
cefuroximo axetil resultante a un volumen de agua. Todos los
ejemplos de la patente solamente dan a conocer la adición gota a
gota de la disolución de cefuroximo axetil a un volumen de agua. Tal
como se muestra en la presente invención, se aprecian ciertas
ventajas si la disolución de cefuroximo axetil se añade de una sola
vez (se vierte) al agua, en lugar de la adición gota a gota descrita
por la patente 118. De esta manera, se ha observado que la
cristalinidad del producto resultante se reduce ampliamente, es
decir, el producto es mucho más completamente amorfo utilizando el
método de vertido de la presente invención. Además, se ha
determinado que se requiere un volumen de agua específico
relacionado con el peso del cefuroximo axetil cristalino (material
de partida) para precipitar un producto amorfo que contiene la
mínima cantidad de material cristalino posible. De este modo, se
cree que se requiere una cantidad de agua suficiente, a la que se
añade la disolución de cefuroximo axetil de una sola vez. Se
prefiere utilizar, como mínimo, 25 veces el volumen de agua en
comparación con el peso de cefuroximo axetil cristalino.
Es un objetivo de la presente invención obtener
una forma de cefuroximo axetil amorfa, pura y de calidad farmacopea,
mediante un proceso eficiente y comercialmente viable. El Cefuroximo
Axetil, según la presente invención, tiene una pureza por análisis
cromatográfico (pureza química) de, como mínimo, el 95% p/p,
preferiblemente con menos del 3% p/p y está en forma amorfa de
calidad farmacopea (cumpliendo las especificaciones según la
Farmacopea de Estados Unidos 23).
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de una forma de
cefuroximo axetil amorfa, pura y de calidad farmacopea que comprende
disolver cefuroximo axetil cristalino en ácido acético que incluye,
como mínimo, aproximadamente, el 5% v/v de agua y recuperar dicha
forma amorfa del cefuroximo axetil de dicha disolución mediante la
adición de agua, siendo vertida la disolución en el agua y estando
presente el agua en un volumen suficiente para precipitar el
cefuroximo axetil amorfo. Se prefiere que el volumen de agua en el
que se vierte la disolución sea, como mínimo, 25 veces el peso del
cefuroximo axetil cristalino.
De acuerdo con la presente invención, el
cefuroximo axetil en forma cristalina (el material de partida) se
disuelve en ácido acético que contiene, como mínimo, aproximadamente
el 5% v/v de agua a una temperatura de, como mínimo, 50ºC. Una vez
se ha disuelto completamente, se añade la disolución al agua
preenfriada (0-20ºC) bajo agitación vigorosa,
estando presente el agua en un volumen que es preferiblemente, como
mínimo, 25 veces el peso del cefuroximo axetil cristalino. Se
prefiere más, como mínimo, 30 veces el volumen de agua y se prefiere
aún más, como mínimo, 40 veces. El cefuroximo axetil precipitado se
filtra, se lava con agua y se seca mediante vacío.
Preferiblemente, el volumen de disolvente es,
como mínimo, aproximadamente de 1,6 partes por cada parte de
material de partida. Se pueden utilizar volúmenes mayores de
disolvente y, generalmente, hasta 10 partes por cada parte de
material de partida. Los volúmenes mayores de 10 partes no son
útiles desde un punto de vista económico. El volumen de disolvente
en relación con la cantidad de material de partida se puede ajustar
según la temperatura y es conocido por un técnico en la materia.
Generalmente, el producto se puede recoger
mediante cualquier método estándar conocido en el sector, tal como
filtración, filtración mediante vacío o decantación y secado.
La figura 1 muestra los patrones de difracción de
rayos-X en polvo del lote preparado según el Ejemplo
Comparativo 1, en comparación con el estándar de referencia según la
Farmacopea de Estados Unidos (USP).
La figura 2 muestra los patrones de difracción de
rayos-X en polvo del lote preparado según el Ejemplo
Comparativo 2, en comparación con el estándar de referencia según la
Farmacopea de Estados Unidos (USP).
La figura 3 es el espectro de infrarrojos del
cefuroximo axetil preparado de acuerdo con el Ejemplo Comparativo
3.
La figura 4 muestra el patrón de difracción de
rayos-X en polvo (DRX) del cefuroximo axetil
preparado de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 3.
La figura 5 es el espectro de infrarrojos del
cefuroximo axetil preparado de acuerdo con el Ejemplo Comparativo
4.
La figura 6 muestra el patrón de difracción de
rayos-X en polvo (DRX) del cefuroximo axetil
preparado de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 4.
La figura 7 es el espectro de infrarrojos del
cefuroximo axetil amorfo preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
La figura 8 muestra el patrón de difracción de
rayos-X en polvo (DRX) del cefuroximo axetil amorfo
preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
La figura 9 es el espectro de infrarrojos del
cefuroximo axetil amorfo preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, en
comparación con el estándar de referencia según la Farmacopea de
Estados Unidos (USP).
La figura 10 muestra el patrón de difracción de
rayos-X en polvo (DRX) del cefuroximo axetil amorfo
preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, en comparación con el
estándar de referencia según la Farmacopea de Estados Unidos
(USP).
La presente invención se ilustra más a fondo
mediante los siguientes ejemplos, ninguno de los cuales debería
interpretarse de ninguna manera como limitante del alcance de la
presente invención.
Ejemplo comparativo
1
Se siguió el Ejemplo 5 de la Patente '118. De
este modo, el cefuroximo axetil (100 g) se disolvió en 152 ml de
ácido fórmico al 88% frío. La disolución resultante se añadió gota a
gota a un volumen de agua desionizada fría como el hielo (2.000 ml)
con buena agitación mecánica. Se formó una suspensión espesa que se
filtró y se lavó con una pequeña cantidad de agua desionizada fría
como el hielo. La pasta húmeda se prensó (redujo a pulpa) en agua
desionizada fría como el hielo (400 ml) durante 10 minutos, se
filtró y se lavó. Se repitió el prensado una vez más. A
continuación, la pasta se secó bajo una corriente de nitrógeno
durante 72 horas y, a continuación, se secó mediante vacío a
40-45ºC durante 48 horas. La figura 1 muestra los
patrones de difracción de rayos-X de este lote en
comparación con el estándar de referencia según la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP). En comparación con el polvo amorfo blanco a
casi blanco según USP, el polvo obtenido por este método era de
color hueso. Según la espectroscopia de infrarrojos, el polvo
obtenido por este método no cumple el estándar de referencia según
USP. El polvo obtenido por este método tiene una cristalinidad del
20% que no cumple con el estándar de referencia según USP. La USP
requiere que los antiisómeros A y B no representen más del 1%,
mientras que el polvo según este método tiene el 1,20% de
antiisómeros A y B.
Ejemplo comparativo
2
Se siguió el Ejemplo 6 de la patente '118. De
este modo, se disolvió el cefuroximo axetil (100 g) en 105 ml de
ácido fórmico al 96% frío. La disolución resultante se añadió gota a
gota a un volumen de agua desionizada fría como el hielo (2.000 ml)
con buena agitación mecánica. Se formó una suspensión espesa que se
filtró y se lavó con una pequeña cantidad de agua desionizada fría
como el hielo. La pasta húmeda se prensó en agua desionizada fría
como el hielo (400 ml) durante 10 minutos, se filtró y se lavó. Se
repitió el prensado una vez más. A continuación, la pasta se secó
bajo una corriente de nitrógeno durante 72 horas y, a continuación,
se secó mediante vacío a 40-45ºC durante 48 horas.
La figura 2 muestra los patrones de difracción de
rayos-X en polvo de este lote en comparación con el
estándar de referencia según Farmacopea de los Estados Unidos (USP).
En comparación con el polvo amorfo blanco a casi blanco según USP
(USP 23), el polvo obtenido por este método era amarillo pálido.
Según la espectroscopia de infrarrojos, el polvo obtenido por este
método no cumple el estándar de referencia según USP. El polvo
obtenido por este método tiene una cristalinidad del 20% que no
cumple con el estándar de referencia según USP. La USP requiere que
los antiisómeros A y B no representen más del 1%, mientras que el
polvo según este método tiene el 2,00% de antiisómeros A y B.
Ejemplo comparativo
3
Se siguió el Ejemplo 5 de la patente '118
(Ejemplo Comparativo 1 anterior), con la excepción de que la
disolución se añadió toda de una sola vez al volumen del agua (a
diferencia del gota a gota). Esto dió lugar a en un polvo con,
aproximadamente, el 12% de cristalinidad. El IR y los patrones de
difracción de rayos-X se muestran en las figuras 3 y
4.
Ejemplo comparativo
4
Se siguió el Ejemplo 5 de la patente '118
(Ejemplo Comparativo 1 anterior), con la excepción de que el
cefuroximo axetil se disolvió en ácido acético (88%, 152 ml) a 85ºC
(ya que no se disolvía en ácido acético frío). Esto dió lugar a un
polvo con un 18% de cristalinidad. El IR y los patrones de
difracción de rayos-X de este polvo se muestran en
las figuras 5 y 6.
El cefuroximo axetil cristalino (una mezcla de
isómeros R y S, aproximadamente 1:1) (50 g) se disolvió en ácido
acético (100 ml) y agua (12 ml) a 65-70ºC. La
disolución clara resultante se añadió de una sola vez (se vertió) a
agua fría agitada vigorosamente (3.000 ml). El producto precipitado
de esta manera se filtró y se lavó con agua fría (1.000 ml). La
pasta húmeda se secó en un Secador de Lecho Fluido a
45-60ºC durante 3,0 horas y, a continuación, se
secó mediante vacío a 40-45ºC para producir 42,0 g
de cefuroximo axetil en forma amorfa. El espectro de IR (KBr)
(figura 7) y el patrón de difracción de rayos-X en
polvo (figura 8) confirmaron que el producto era amorfo. Se analizó
el producto por HPLC y se encontró que era del 99,11% p/p, con una
proporción diastereoisomérica de 0,53 y un nivel de impurezas del
0,53% p/p. El contenido de ácido acético en el producto acabado era
del 0,11% p/p con un análisis por electroforesis capilar. Se cree
que el nivel de pureza sorprendentemente elevado es debido a la
utilización de ácido acético solo y sin ácido fórmico. La
utilización del ácido acético más débil (en comparación con el ácido
fórmico) se cree que también reduce la degradación del cefuroximo
axetil. Además, el ácido acético es un disolvente barato,
comercialmente disponible y se puede manipular con seguridad sin
ningún esfuerzo especial. En comparación con el ácido acético, otros
disolventes, tales como la dimetilformamida, la dimetilacetamida y
el dimetilsulfóxido, permanecen como disolvente residual en el
cefuroximo axetil amorfo en un nivel mucho más elevado que los
límites prescritos y esto también da lugar a una menor potencia del
producto.
El cefuroximo axetil cristalino (una mezcla de
isómeros R y S, aproximadamente 1:1) (25 g) se disolvió en ácido
acético (50 ml) y agua (6 ml) a, aproximadamente, 70ºC. La
disolución clara resultante se añadió de una sola vez a agua fría
como el hielo (625 ml) con agitación vigorosa. El producto
precipitado de esta manera se filtró y se lavó con agua (1.500 ml) y
se secó tal como se describió anteriormente. Con el espectro de IR y
el patrón de difracción de rayos-X, se confirmó que
el producto era amorfo.
Una mezcla de isómeros R y S (aproximadamente
1:1) de cefuroximo axetil (10,0 kg) se añadió a una mezcla
precalentada (55-65ºC) de ácido acético glacial
(20,0 l) y agua desionizada (2,4 l) y se agitó a
65-70ºC hasta que se obtuvo una disolución clara. La
disolución clara resultante se vertió de golpe en agua desionizada
preenfriada (400 l, 0-1ºC) con agitación vigorosa y
se continuó la agitación durante 2-3 minutos más. El
sólido precipitado de esta manera se centrifugó rápidamente, se
lavó la pasta húmeda con agua desionizada fría (600 l,
0-3ºC) y se continuó centrifugando durante 60
minutos. El producto húmedo se secó en un Secador de Lecho Fluido
(FBD) con aire a 20-45ºC hasta que el contenido de
agua fue menor del 2,5% p/p. El secado tardó 6 horas, durante las
cuales el producto se molió adecuadamente y se pasó a través de un
tamiz para evitar la formación de grumos y la cementación en caja.
El polvo suelto obtenido de esta manera se secó finalmente bajo
presión reducida a 35-40ºC hasta que el contenido de
agua fue no superior al 1,2% p/p (durante 4 horas) para obtener 8,3
kg de cefuroximo axetil amorfo puro. El espectro de IR (KBr) (figura
9) y el patrón de difracción de rayos-X en polvo
confirmaron que el producto era amorfo.
Claims (5)
1. Proceso de preparación de una forma de
cefuroximo axetil amorfa, pura y de calidad farmacopea que comprende
disolver cefuroximo axetil cristalino en ácido acético incluyendo,
como mínimo, el 5% v/v de agua y recuperar dicha forma amorfa de
cefuroximo axetil de la disolución mediante la adición de agua,
siendo vertida la disolución en el agua y estando el agua presente
en un volumen suficiente para precipitar dicho cefuroximo axetil
amorfo.
2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
el volumen de agua en el que se vierte la disolución es, como
mínimo, 25 veces el peso del cefuroximo axetil cristalino.
3. Proceso, según la reivindicación 2, en el que
el cefuroximo axetil cristalino se disuelve en ácido acético que es,
como mínimo, 1,6 partes en volumen por cada parte en peso de
cefuroximo axetil.
4. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
dicho cefuroximo axetil cristalino se disuelve en ácido acético a
una temperatura de, como mínimo, 50ºC.
5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que
dicho cefuroximo axetil cristalino se disuelve en ácido acético a
una temperatura de, como mínimo, 60ºC.
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