ES2223080T5 - Gases microencapsulados en un polimero y un lipido para utilizacion como agentes de visualizacion. - Google Patents
Gases microencapsulados en un polimero y un lipido para utilizacion como agentes de visualizacion. Download PDFInfo
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Abstract
SE HA DESCUBIERTO QUE LA INCORPORACION DE GASES, ESPECIALMENTE GASES FLUORADOS COMO, POR EJEMPLO, PERFLUOROCARBONOS, EN MICROPARTICULAS FORMADAS A PARTIR DE LA COMBINACION DE UN POLIMERO SINTETICO O NATURAL Y DE LIPIDO, AUMENTA SENSIBLEMENTE LA ECOGENICIDAD CON RELACION A LAS PARTICULAS QUE NO INCLUYEN EL LIPIDO. SE PUEDEN INCORPORAR TAMBIEN A LAS MICROPARTICULAS DE COMPUESTOS DISTINTOS DE LOS LIPIDOS QUE SON HIDROFOBICOS Y LIMITAN LA PENETRACION Y/O LA NUEVA TOMA DE AGUA EN LAS MICROPARTICULAS, PARA REALZAR SU ECOGENICIDAD. EN UN MODO DE REALIZACION PREFERIDO, LOS POLIMEROS SON POLIMEROS BIODEGRADABLES SINTETICOS. LAS MICROPARTICULAS SE FABRICAN CON UN DIAMETRO ADECUADO PARA EL TEJIDO OBJETIVADO A EXAMINAR Y PONER EN IMAGEN, POR EJEMPLO, UN DIAMETRO DE 0,5 A 8 MICRAS PARA LA ADMINISTRACION INTRAVASCULAR, Y UN DIAMETRO DE 0,5 A 5 MM PARA LA ADMINISTRACION ORAL PARA LA FORMACION DE IMAGENES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y OTRAS LUCES. LOS POLIMEROS PREFERIDOS SON LOS ACIDOS POLIHIDROXILADOS COMO, POR EJEMPLO, EL ACIDO POLILACTICO - CO - ACIDO GLICOLICO, COMBINADOS, PREFERENTEMENTE, CON EL POLIETILENO GLICOL O CON OTRAS SUSTANCIAS QUE INHIBEN LA FIJACION POR EL SISTEMA RETICULOENDOTELIAL (RES). LOS LIPIDOS PREFERIDOS SON LOS FOSFOLIPIDOS, PREFERENTEMENTE DIPALMITOILFOSFATIDILCOLINA (DPPC), DISTEAROILFOSFATIDILCOLINA (DSPC), DIARAQUIDOILFOSFATIDILCOLINA (DAPC), DIBEHENOILFOSFATIDILCOLINA (DBPC), DITRICOSANOILFOSFATIDILCOLINA, DILIGNOCEROILFATIDILCOLINA (DLPC), INCORPORADOS SEGUN UNA RELACION DE 0,01 - 30 (LIPIDO EN PESO/POLIMERO EN PESO), CON UNA PREFERENCIA MAYOR DE 0,1 - 10 (LIPIDO EN PESO/POLIMERO EN PESO). SE PUEDEN FABRICAR TAMBIEN UNAS MICROPARTICULAS PARA LA FORMACION DE IMAGENES UTILIZANDO OTROS AGENTES DETECTABLES.
Description
Gases microencapsulados en un polímero y un
lípido para utilización como agentes de visualización.
La presente invención se encuentra, de manera
general, en el área de los agentes de diagnóstico por imagen, y se
dirige, en particular, a los agentes de contraste en
microparticulas para la visualización o formación de imágenes por
ultrasonidos que llevan lípidos incorporados para mantener la
ecogenicidad a lo largo del tiempo.
Cuando se utilizan ultrasonidos para obtener una
imagen de los órganos y las estructuras internas de un ser humano o
un animal, las ondas de ultrasonidos, ondas de energía del sonido a
una frecuencia por encima de la discernible por el oído humano, se
reflejan a medida que atraviesan el cuerpo. Los diferentes tipos de
tejido corporal reflejan las ondas de ultrasonidos de manera
distinta y se detectan las reflexiones producidas por las ondas de
ultrasonidos que reflejan las diferentes estructuras internas y se
convierten electrónicamente en una imagen visible.
Para algunos estados médicos, es especialmente
difícil obtener una imagen útil del órgano o estructura de interés,
porque los detalles de la estructura no son discernibles
adecuadamente del tejido circundante en una imagen de ultrasonidos
producida por la reflexión de ondas de ultrasonidos en ausencia de
un agente que aumente el contraste. La detección y la observación
de ciertos estados fisiológicos y patológicos se pueden mejorar
sustancialmente aumentando el contraste en una imagen de
ultrasonidos infundiendo un agente en un órgano u otra estructura
de interés. En otros casos, la detección del movimiento del mismo
agente que aumenta el contraste es particularmente importante. Por
ejemplo, un determinado patrón de flujo sanguíneo que se conoce
como resultante de determinadas anormalidades cardiovasculares,
sólo se puede discernir infundiendo un agente de contraste en la
corriente sanguínea y observando la dinámica del flujo
sanguíneo.
Los materiales útiles como agentes de contraste
de ultrasonidos funcionan produciendo un efecto en las ondas de
ultrasonidos a medida que atraviesan el cuerpo y se reflejan para
crear la imagen a partir de la que se realiza un diagnóstico
médico. Diferentes tipos de sustancias afectan a las ondas de
ultrasonidos de maneras diferentes y en distintos grados. Además,
algunos de los efectos causados por los agentes que aumentan el
contraste se miden y se observan más fácilmente que otros. Al
seleccionar una composición ideal para un agente que aumenta el
contraste, se preferiría la sustancia que tuviera el efecto más
notable en la onda de ultrasonidos a medida que ésta atraviesa el
cuerpo. Además, el efecto en la onda de ultrasonidos debería ser
medido fácilmente. En una imagen de ultrasonidos se pueden observar
tres efectos principales que aumentan el contraste:
retrodispersión, atenuación de la radiación, y diferencial de
velocidad del sonido.
Retrodispersión: Cuando una onda de
ultrasonidos que atraviesa el cuerpo encuentra una estructura, tal
como un órgano u otro tejido corporal, la estructura refleja una
parte de la onda de ultrasonidos. Estructuras diferentes en el
cuerpo reflejan la energía de ultrasonidos de maneras distintas y
con intensidades variables. La energía reflejada se detecta y se
utiliza para generar una imagen de las estructuras a través de las
que la onda de ultrasonidos ha pasado. El término
"retrodispersión" se refiere al fenómeno en el que la energía
de ultrasonidos es dispersada hacia atrás en dirección a la fuente
por una sustancia con unas propiedades físicas determinadas.
Desde hace tiempo se reconoció que el contraste
observado en una imagen de ultrasonidos se puede aumentar con la
presencia de sustancias que se sabe que causan una gran cantidad de
retrodispersión. Cuando se suministra una sustancia tal a una parte
determinada del cuerpo, aumenta el contraste entre la imagen de
ultrasonidos de esta parte del cuerpo y los tejidos circundantes
que no contienen la sustancia. Se comprende que, a causa de sus
propiedades físicas, sustancias diferentes causan retrodispersión
en grados variables. En consecuencia, la búsqueda de agentes que
aumenten
el contraste se ha centrado en sustancias que son estables y no tóxicas y que muestran la máxima retrodispersión.
el contraste se ha centrado en sustancias que son estables y no tóxicas y que muestran la máxima retrodispersión.
La capacidad que tiene una sustancia para causar
retrodispersión de la energía de ultrasonidos depende de las
características de la sustancia, tales como su capacidad de ser
comprimida. Cuando se examinan diferentes sustancias, es útil
comparar una medida particular de la capacidad que tiene una
sustancia para causar retrodispersión conocida como la "sección de
dispersión". La sección de dispersión de una sustancia
determinada es proporcional al radio del dispersante, y también
depende de la longitud de onda de la energía de ultrasonidos y de
otras propiedades físicas de la sustancia, J. Ophir y K.J. Parker,
Contrast Agents in Diagnostic Ultrasound, Ultrasound in
Medicine & Biology, vol. IS, n. 4, p. 319, 323 (1989).
Al evaluar la utilidad de sustancias diferentes
como agentes de contraste de imagen, se pueden calcular cuáles son
los agentes que deberían tener la sección de dispersión mayor y, en
consecuencia, cuáles son los agentes que deberían proporcionar el
mayor contraste en una imagen de ultrasonidos. Se puede suponer que
la compresibilidad de una partícula sólida es mucho menor que la
del medio circundante y que la densidad de la partícula es mucho
mayor. Utilizando esta suposición, se ha estimado que la sección de
dispersión de un agente del tipo partícula sólida que aumenta el
contraste es 1,75 (Ophir y Parker, supra, en 325). Para un
dispersante líquido puro, la compresibilidad adiabática y la
densidad del dispersante y el medio circundante es probable que
sean aproximadamente iguales, por lo que los líquidos tendrían una
sección de dispersión cero. No obstante, los líquidos pueden
mostrar algo de retrodispersión si hay presentes grandes volúmenes
de un agente líquido. Por ejemplo, si un agente líquido pasa de un
recipiente muy pequeño a uno muy grande de manera que el líquido
ocupa sustancialmente todo el recipiente, el líquido puede mostrar
una retrodispersión que se puede medir. Sin embargo, los técnicos
en la materia consideran que los líquidos puros son dispersantes
relativamente ineficientes en comparación con las microburbujas de
gas libre.
Atenuación de la radiación: Otro efecto
que se puede observar con la presencia de ciertos agentes sólidos
que aumentan el contraste es la atenuación de la onda de
ultrasonidos. Se ha observado el contraste de la imagen en la
visualización convencional a causa de diferencias de atenuación
localizadas entre algunos tipos de tejido. K.J. Parker y R.C. Wang,
"Measurement of Ultrasonic Attenuation Within Regions selected
from B-Scan Images", IEEE Trans. Biomed.
Enar. BME 30(8), p. 431-37 (1983); K.J.
Parker, R.C. Wang, y R.M. Lerner, "Attenuation of Ultrasound
Magnitude and Frequency Dependence for Tissue Characterization",
Radiology, 153(3), p. 785-88 (1984). Se ha
realizado la hipótesis de que la medición de la atenuación de una
región de un tejido tomada antes y después de la infusión de un
agente puede resultar en una imagen mejorada. No obstante, las
técnicas basadas en el contraste de atenuación como medio para
medir la mejora del contraste de un agente líquido, no están bien
desarrolladas y, aunque lo estuvieran, podrían padecer limitaciones
respecto a los órganos o estructuras internas con los que esta
técnica se puede utilizar. Por ejemplo, es poco probable que una
pérdida de atenuación producida por agentes de contraste líquidos
se pudiera observar en la imagen del sistema cardiovascular a causa
del gran volumen de agente de contraste líquido que tendría que
estar presente en un vaso determinado antes de que se pudiera medir
una diferencia sustancial en la atenuación.
La absorción de energía por las partículas tiene
lugar por un mecanismo denominado "movimiento relativo". Se
puede demostrar que el cambio en la atenuación causado por el
movimiento relativo aumenta linealmente con la concentración de
partícula y como el cuadrado de la diferencia de densidad entre las
partículas y el medio circundante. K.J. Parker, y otros, "A
Particulate Contrast Agent with Potential for Ultrasound Imaging of
Liver", Ultrasound in Medicine & Biology, Vol. 13,
No. 9, p. 555, 561 (1987). En consecuencia, allí donde se produce
una acumulación sustancial de partículas sólidas, el contraste de
atenuación puede ser un mecanismo viable para observar un aumento
del contraste de la imagen, aunque el efecto es de una magnitud
mucho menor que el fenómeno de retrodispersión y sería de poca
utilidad en los diagnósticos cardiovasculares.
Diferencial de velocidad del sonido: Se
ha propuesto una técnica adicional para aumentar el contraste en
una imagen de ultrasonidos a partir del hecho de que la velocidad
del sonido varía según el medio a través del que viaja. Por
consiguiente, si en un área objetivo se puede infundir un volumen
suficientemente grande de un agente, a través del cual la velocidad
del sonido es diferente que la del tejido circundante, se podrá
medir la diferencia en la velocidad del sonido a través del área
objetivo.
En resumen, los ultrasonidos de diagnóstico son
una herramienta potente y no invasiva que se puede utilizar para
obtener información de los órganos internos del cuerpo. La llegada
de la formación de imágenes de visualización en escalas de grises y
el Doppler de color han avanzado enormemente el alcance y la
resolución de la técnica. Aunque las técnicas para realizar
diagnósticos por ultrasonidos han mejorado significativamente, así
como para preparar y utilizar agentes de contraste, todavía existe
la necesidad de mejorar la resolución de la visualización de la
perfusión cardiaca y de las cámaras cardíacas, los órganos sólidos
y la perfusión renal; la perfusión de órganos sólidos; y las señales
Doppler de la velocidad y la dirección del flujo sanguíneo durante
la visualización a tiempo real.
Se han utilizado diferentes polímeros naturales
y sintéticos para encapsular agentes de visualización por
contraste, tales como el aire. Schneider y otros, Invest.
Radiol., Vol. 27, pp. 134-139 (1992) describe
partículas poliméricas de tres micrones rellenas de aire. Se
describió que estas partículas eran estables en plasma y bajo
presión aplicada. No obstante, a 2,5 MHz, su ecogenicidad era baja.
Se obtuvo otro tipo de suspensión de microburbuja a partir de
albúmina sonicada. Feinstein y otros, J. Am. Coll. Cardiol., Vol.
11, pp. 59-65 (1988). Feinstein describe la
preparación de microburbujas de tamaño adecuado para el paso
transpulmonar con una estabilidad excelente in vitro. Sin
embargo, estas microburbujas tienen una vida corta in vivo,
con una vida media del orden de pocos segundos (que es
aproximadamente igual que una pasada de circulación) a causa de su
inestabilidad bajo presión. Gottlieb, S. y otros, J. Am.
Soc. Echo., Vol. 3, pp. 328 (1990), Resumen; y Shapiro, J.R. y
otros, J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 16, pp.
1603-1607 (1990). Carroll y otros han descrito
burbujas de aire encapsuladas con gelatina (Carroll, B.A. y otros,
Invest. Radiol., Vol. 15, pp. 260-266 (1980), y
Carroll, B.A. y otros, Radiology, Vol. 143, pp.
747-750 (1982)), pero a causa de sus grandes tamaños
(12 y 80 \mum) no es probable que pasaran a través de los
capilares pulmonar. Las microburbujas encapsuladas con gelatina
también se han descrito en WO 80/02365, publicada el 13 de
noviembre de 1980 por Rasor Associates, Inc. Éstas están formadas
por "coalescencia" de la gelatina.
La microburbujas estabilizadas por
microcristales de galactosa (SHU 454 y SHU 508) también se han
descrito por Fritzch y otros. Fritzsch, T. y otros, Invest.
Radiol., Vol. 23 (Supl. 1), pp. 302-305 (1988); y
Fritzsch T. y otros, Invest. Radiol., Vol. 25 (Supl. 1),
160-161 (1990). Las microburbujas duran hasta 15
minutos in vitro pero menos de 20 segundos in vivo.
Rovai, D. y otros, J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 10, pp.
125-134 (1987); y Smith, M. y otros, J. Am.
Coll. Cardiol, Vol. 13, pp. 1622-1628 (1989). Las
microburbujas de gas encapsuladas en una cápsula de un material que
contiene flúor se describen en WO 96/04018 por Molecular
Biosystems, Inc.
La solicitud de patente europea No. 90901933,5
de Schering Aktiengesellschaft describe la preparación y el uso de
gas microencapsulado o líquidos volátiles para la visualización por
ultrasonidos, en la que las microcápsulas están formadas por
polímeros sintéticos o polisacáridos. La patente europea No. 0 458
745 Al, publicada el 27 de noviembre de 1991 por Sintetica S.A.
describe microesferas de aire o gas limitadas por una membrana de
polímero depositado interfacialmente que se puede dispersar en un
transportador acuoso para inyectarlas a un animal huésped o para
administración oral, rectal, o uretral, con propósitos terapéuticos
o diagnósticos. La patente WO 92/18164 de Delta Biotechnology
Limited describe la preparación de micropartículas mediante secado
por atomización en condiciones muy controladas de temperatura,
velocidad de atomización, tamaño de partícula, y condiciones de
secado, de una disolución acuosa de proteína, para formar esferas
vacías con gas atrapado en el interior, con el fin de utilizarlas
para visualización. La patente WO 93/25242 describe la síntesis de
micropartículas para visualización ultrasónica formadas por un gas
contenido en una cápsula de policianoacrilato o poliéster. WO
92/21382 describe la fabricación de agentes de contraste de
micropartículas que incluyen una matriz unida covalentemente que
contiene un gas, en el que la matriz es un carbohidrato. Las
patentes de Estados Unidos Nos. 5.334.381, 5.123.414 y 5.352.435 de
Unger describen el uso de liposomas como agentes de contraste de
ultrasonidos, que incluyen gases, precursores de gases, tales como
un precursor gaseoso activado por pH o fotoactivado, u otros
agentes que aumentan el contraste líquido o sólido.
La patente de Estados Unidos No. 5.393.524 de
Quay describe la utilización de agentes, incluyendo fluorocarbonos,
para aumentar el contraste en una imagen de ultrasonidos. Los
agentes consisten en burbujas extremadamente pequeñas, o
microburbujas, de gases seleccionados, que muestran una larga
duración en disolución y son suficientemente pequeñas para
atravesar los pulmones, permitiendo su uso en la visualización por
ultrasonidos del sistema cardiovascular y otros órganos vitales. WO
95/23615 de Nycomed describe microcápsulas para visualización
formadas por coacervación de una disolución, por ejemplo, una
disolución de proteína, que contiene un perfluorocarbono. WO
95/03357, publicada el 2 de febrero de 1995 por el Massachusets
Institute of Technology, describe micropartículas formadas por
polímeros bloque de
polietilenglicol-poli(láctido-co-glicólido)
con agentes de visualización encapsulados en los mismos, incluyendo
gases tales como aire y perfluorocarbonos. Tal como se describe en
WO 94/16739 de Sonus Pharmaceuticals, Inc., mientras que los
sólidos y los líquidos reflejan el sonido de manera similar, se
conoce que los gases son más eficientes y son el medio preferido
para la utilización como agentes de contraste de ultrasonidos. De
hecho, tal como se muestra con el ejemplo 12 de la solicitud del
Tratado de Cooperación de Patentes (PCT) de Sonus, las
microcápsulas de proteínas se desestimaron al aumentar la
preocupación por la seguridad (y también por motivos de eficacia)
cuando se administraba a cerdos pequeños, en comparación con las
emulsiones o suspensiones coloidales.
Ninguno de éstos describe micropartículas que se
pueden detectar utilizando otros métodos de detección, tales como
rayos x, tomografía de emisión de positrones o fotones, o
visualización por resonancia magnética.
En todos estos casos es deseable mejorar la
ecogenicidad del agente de visualización, conjuntamente con la
mejora o el mantenimiento de la estabilidad y la facilidad de
fabricación del agente de visualización. Una manera de aumentar la
ecogenicidad de una micropartícula es aumentar el tiempo que los
gases encapsulados permanecen en las micropartículas circulantes.
Desgraciadamente, en la mayoría de casos, los gases difunden
rápidamente hacia fuera, independientemente de la naturaleza del
gas o del material de encapsulación, particularmente en el entorno
acuoso de la circulación vascular.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es dar a conocer micropartículas con una ecogenicidad
significativamente mejorada. Otro objetivo de la presente invención
es proporcionar micropartículas que contengan un agente de
visualización que pueda permanecer más de unas pocas pasadas de
circulación in vivo. Un objetivo adicional de la presente
invención es proporcionar micropartículas que retengan gas
encapsulado durante períodos de tiempo más largos, aumentando así
la ecogenicidad de las micropartículas in vivo.
Otro objetivo de la presente invención es dar a
conocer micropartículas que contengan un agente de visualización.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar
micropartículas que contengan agentes de visualización que estén
dirigidos a regiones específicas del cuerpo. Todavía otro objetivo
de la presente invención es proporcionar métodos para preparar
micropartículas que tengan agentes de visualización atrapados en el
interior.
Se ha descubierto que la incorporación de gases
fluorados, tales como perfluorocarbonados, en micropartículas
formadas a partir de la combinación de un polímero natural o
sintético y un lípido, tiene una ecogenicidad significativamente
aumentada en comparación con micropartículas que no incluyen el
lípido. Para mejorar la ecogenicidad, también se pueden incorporar
en las micropartículas compuestos distintos de los lípidos que sean
hidrofóbicos y limiten la difusión de agua hacia el interior de las
micropartículas. En la realización preferente, los polímeros son
polímeros biodegradables sintéticos. Las micropartículas se
fabrican con un diámetro adecuado para el tejido de interés que se
visualizará, por ejemplo, con un diámetro entre 0,5 y 8 micrones
para la administración intravascular, y un diámetro entre 0,5 y 5
mm para la administración oral para visualizar el tracto
gastrointestinal u otros lúmenes. Los polímeros preferidos son
polihidroxiácidos tales como ácido poliláctico-ácido
co-glicólico, poliláctido o poliglicólido, más
preferiblemente conjugado con polietilenglicol u otros materiales
que inhiben la captación por el sistema reticuloendotelial (SRE).
Los lípidos más preferentes son los fosfolípidos, preferiblemente
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina
(DSPC), diaraquidoilfosfatidilcolina (DAPC),
dibehenoilfosfatidil-colina
(DBPC),ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC),
dilignoceroil-fatidilcolina (DLPC), incorporados en
una proporción entre 0,01-30 (peso de lípido/peso
de polímero), más preferiblemente entre 0,1-10
(peso de lípido/peso de polímero).
La adhesión de estas micropartículas se puede
aumentar o reducir mediante la selección de polímeros bioadhesivos.
Por ejemplo, la adhesión se puede aumentar cuando el polímero se
utiliza para administración oral. El direccionado también se puede
conseguir por selección del polímero o incorporación en el interior
o acoplando ligandos al polímero que se unan específicamente a
tipos de tejidos determinados o moléculas de superficie celular.
Adicionalmente, los ligandos se pueden unir a las microesferas que
afectan la carga, la lipofilicidad o la hidrofilicidad de la
partícula. Las micropartículas poliméricas son útiles en una
variedad de procesos de diagnóstico por imagen, incluyendo
visualización por ultrasonidos, visualización por resonancia
magnética, fluoroscopia, rayos-x, y tomografía
computerizada. Las microesferas se pueden utilizar en muchas
aplicaciones de visualización, incluyendo aplicaciones en
cardiología, aplicaciones en perfusión sanguínea, así como en la
visualización de órganos y venas periféricas.
La figura 1 es un gráfico del efecto de la
longitud de cadena de carbonos de lípido incorporado en
micropartículas poliméricas, trazada como grado de retrodispersión
a lo largo del tiempo (minutos) para la lecitina (círculos
sólidos), DPPC (cuadrados abiertos), DSPC (rombos abiertos), y DAPC
(X).
Se proporcionan métodos para la síntesis de
sistemas de distribución poliméricos de micropartículas de
polímero-lípido que contienen gases fluorados,
especialmente perfluorocarbonos. Las micropartículas son útiles en
diferentes aplicaciones de diagnóstico por imagen de ultrasonidos,
en particular en procedimientos de ultrasonidos tales como la
visualización de vasos sanguíneos y la ecocardiografía. La
incorporación de lípido adicional aumenta significativamente la
ecogenicidad en comparación con las mismas micropartículas
poliméricas sin el lípido adicional.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término micropartícula incluye microesferas y microcápsulas, así
como micropartículas, a menos que se especifique de otra manera.
Las micropartículas pueden tener o no una forma esférica. Las
microcápsulas se definen como micropartículas que tienen una
cápsula polimérica exterior circundante a un núcleo de otro
material, en este caso, un gas. Las microesferas son, generalmente,
esferas poliméricas sólidas, que pueden incluir una estructura en
forma de panal de abeja constituida por poros a través del polímero
que están rellenos con un gas con propósitos de visualización, tal
como se describe a continuación.
Para la distribución de gases, se pueden
utilizar tanto matrices no biodegradables como biodegradables
mezcladas con lípidos, aunque se prefieren las matrices
biodegradables, en particular para la inyección intravenosa. Para
la administración oral se pueden utilizar polímeros no
erosionables. Se prefieren los polímeros sintéticos por su síntesis
y degradación reproducibles. El polímero se selecciona según el
tiempo requerido de estabilidad in vivo, es decir, el tiempo
requerido para la distribución al sitio que se desea visualizar, y
el tiempo requerido para la visualización. En una realización, se
pueden fabricar las micropartículas con una estabilidad in
vivo entre 20 y 30 minutos o más, por ejemplo, para utilización
en aplicaciones tales como ecocardiografía, neurosonografía,
histerosalpingografía, y procedimientos diagnósticos en órganos
sólidos. La estabilidad in vivo de micropartículas que
encapsulan a los agentes de contraste, se puede ajustar durante la
producción utilizando polímeros tales como poliláctido
co-glicólido copolimerizado con polietilenglicol
(PEG). Si se expone PEG en la superficie externa, puede alargar el
tiempo que estos materiales circulan, ya que es hidrofílico.
Polímeros sintéticos representativos son:
poli(hidroxiácidos) tales como ácido poli(láctico),
ácido poli(glicólico) y ácido
poli(láctico-co-glicólico),
poliglicólidos, poliláctidos, copolímeros y mezclas de poliláctido
co-glicólido, polianhídridos, poliortoésteres,
poliamidas, policarbonatos, polialquilenos tales como polietileno y
polipropileno, polialquilenglicoles tales como
poli(etilenglicol), óxidos de polialquileno tales como óxido
de poli(etileno), tereftalatos de polialquileno tales como
tereftalato de poli(etileno), alcoholes de polivinilo,
éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo
tales como cloruro de poli(vinilo),
polivinil-pirrolidona, polisiloxanos, alcoholes de
poli(vinilo), acetato de poli(vinilo), poliestireno,
poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas derivatizadas
tales como alquil celulosa, hidroxialquil celulosas, éteres de
celulosa, ésteres de celulosa, nitro celulosas, metil celulosa,
etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa,
hidroxibutil metil celulosa, acetato de celulosa, propionato de
celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato acetato de
celulosa, carboxiletil celulosa, triacetato de celulosa, y sal
sódica del sulfato de celulosa (conjuntamente denominados en la
presente invención como "celulosas sintéticas"), polímeros de
ácido acrílico, ácido metacrílico o copolímeros o derivados de los
mismos, incluyendo ésteres, poli(metil metacrilato),
poli(etil metacrilato), poli(butil metacrilato),
poli(isobutil metacrilato), poli(hexil metacrilato),
poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato),
poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato),
poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), y
poli(octadecil acrilato) (conjuntamente denominados en la
presente invención como "ácidos poliacrílicos"), ácido
poli(butírico), ácido poli(valérico), y
poli(láctido-co-caprolactona),
copolímeros y mezclas de los mismos. Tal como se utiliza en la
presente invención, "derivados" incluye polímeros que tienen
sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo,
alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones
realizadas rutinariamente por los técnicos en la materia.
Ejemplos de los polímeros no biodegradables
preferentes incluyen acetato de etilenvinilo, ácido
poli(met)acrílico, poliamidas, copolímeros y mezclas
de los mismos.
Ejemplos de los polímeros biodegradables
preferentes incluyen polímeros de hidroxiácidos, tales como ácido
láctico y ácido glicólico, poliláctido, poliglicólido,
poliláctido-co-glicólido, y
copolímeros con PEG, polianhídridos, poli(orto)ésteres,
poliuretanos, ácido poli(butírico), ácido
poli(valérico),
poli(láctido-co-caprolactona),
mezclas y copolímeros de los mismos.
Ejemplos de los polímeros naturales preferidos
incluyen proteínas, tales como albúmina y prolaminas, por ejemplo,
ceína, y polisacáridos como alginato, celulosa y
polihidroxialcanoatos, por ejemplo, polihidroxibutirato.
Polímeros bioadhesivos de interés particular
para la utilización en la visualización de superficies mucosas,
como en el tracto gastrointestinal, incluyen polianhídridos, ácido
poliacrílico, poli(metil metacrilatos), poli(etil
metacrilatos), poli(butil metacrilato), poli(isobutil
metacrilato), poli(hexil metacrilato), poli(isodecil
metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil
metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil
acrilato), poli(isobutil acrilato), y poli(octadecil
acrilato).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se define en la presente invención, el
disolvente del polímero es un disolvente orgánico que es volátil o
con un punto de ebullición relativamente bajo o se puede eliminar
al vacío y que es aceptable para la administración a humanos a
nivel de trazas, tales como cloruro de metileno. También se pueden
utilizar otros disolventes, tales como acetato de etilo, etanol,
metanol, dimetilformamida (DMF), acetona, acetonitrilo,
tetrahidrofurano (THF), ácido acético, dimetilsulfóxido (DMSO) y
cloroformo, o combinaciones de los mismos. En general, el polímero
se disuelve en el disolvente para formar una disolución de polímero
con una concentración entre 0,1 y 60% peso respecto al volumen
(p/v), más preferiblemente entre 0,25 y 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, la incorporación de compuestos
hidrofóbicos y, en una cantidad efectiva, limitan por tanto la
penetración y/o la captación de agua por las microparticulas, son
efectivos para aumentar la ecogenicidad de las microparticulas
poliméricas que contienen gas encapsulado, especialmente gases
fluorados, tales como perfluorocarbones. Los lípidos que se pueden
utilizar para estabilizar el gas en el interior de las
micropartículas poliméricas incluyen las siguientes clases de
lípidos: ácidos grasos y derivados, mono-, di y triglicéridos,
fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol y derivados de esteroides,
terpenos y vitaminas. Los ácidos grasos y derivados de los mismos
pueden incluir ácidos grasos saturados e insaturados, ácidos grasos
de número par e impar, isómeros cis y trans, y derivados de ácidos
grasos incluyendo alcoholes, ésteres, anhídridos, hidroxiácidos
grasos y prostaglandinas. Los ácidos grasos saturados e insaturados
que se pueden utilizar incluyen moléculas que tienen entre 12 y 22
átomos de carbono tanto en forma lineal como ramificada. Ejemplos
de ácidos grasos saturados que se pueden utilizar incluyen, pero
sin limitación a, ácido láurico, mirístico, palmítico y esteárico.
Ejemplos de ácidos grasos insaturados que se pueden utilizar
incluyen ácido láurico, fisetérico, miristoleico, palmitoleico,
petroselínico, y oleico. Ejemplos de ácidos grasos ramificados que
se pueden utilizar incluyen, pero sin limitación, ácido isoláurico,
isomirístico, isopalmítico, e isosteárico e isoprenoides. Derivados
de ácidos grasos incluyen ácido
12-(((7'-dietilaminocumarin-3-il)carbonil)metilamino)-octadecanoico;
ácido
N-[12-(((7'-dietilaminocumarin-3-il)carbonil)metilamino)-octadecanoil]-2-amino-palmítico;
N-succinil-dioleoilfosfatidiletanolamina
y palmitoil-homocisteina; y/o combinaciones de los
mismos. Mono, di y triglicéridos o derivados de los mismos que se
pueden utilizar incluyen moléculas que tienen ácidos grasos o
mezclas de ácidos grasos entre 6 y 24 átomos de carbono,
digalactosildiglicérido,
1,2-dioleoil-sn-glicerol;
1,2-dipalmitoil-sn-3
succinilglicerol; y
1,3-dipalmitoil-2-succinilglicerol.
Los fosfolípidos que se pueden utilizar
incluyen, pero sin limitación, ácidos fosfatídicos,
fosfatidilcolinas tanto con lípidos saturados como insaturados,
fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas,
fosfatidilinositoles, derivados de lisofosfatidil, cardiolipina, y
\beta-acil-y-alquil
fosfolípidos. Ejemplos de fosfolípidos incluyen, pero sin
limitación, fosfatidilcolinas, tales como dioleoilfosfatidilcolina,
dimiristoilfosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidilcolina
dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC),
distearoilfosfatidilcolina (DSPC), diaraquidoilfosfatidilcolina
(DAPC), diseeenoilfosfatidilcolina (DBPC),
ditricosanoil-fosfatidilcolina (DTPC),
dilignoceroilfosfatidilcolina (DLPC); y fosfatidiletanolaminas
tales como dioleoilfosfatidiletanolamina o
1-hexadecil-2-palmitoilglicerofosfoetanolamina.
También se pueden utilizar fosfolípidos sintéticos con cadenas
acilo asimétricas (por ejemplo, con una cadena acilo de 6 carbonos
y otra cadena acilo de 12 carbonos).
Los esfingolípidos que se pueden utilizar
incluyen ceramidas, esfingomielinas, cerebrósidos, gangliósidos,
sulfátidos y lisosulfátidos. Ejemplos de esfingolípidos incluyen,
pero sin limitación, los gangliósidos GM1 y GM2.
Los esteroides que se pueden utilizar incluyen,
pero sin limitación, colesterol, sulfato de colesterol,
hemisuccinato de colesterol, 6-(5-colesterol
3\beta-iloxi)hexil-6-amino-6-desoxi-l-tio-\alpha-D-galactopiranósido,
6-(5-colesten-3\beta-tioxi)hexil-6-amino-6-
desoxil-l-tio-\alpha-D-manopiranósido
y colesteril) 4'-trimetil 35
amonio)butanoato.
Compuestos lípidos adicionales que se pueden
utilizar incluyen tocoferol y derivados, y aceites y aceites
derivatizados, tales como estearilamina.
Se pueden utilizar una variedad de lípidos
catiónicos tales como DOTMA, cloruro de
N-[1-(2,3-dioleoiloxi)propil-N,N,N-trimetilamonio;
DOTAP,
1,2-dioleoiloxi-3-(trimetilamonio)
propano; y DOTB,
1,2-dioleoil-3-(4'-trimetilamonio)
butanoil-sn glicerol.
Los lípidos más preferentes son los
fosfolípidos, preferiblemente DPPC, DDSPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC,
DLPC y más preferiblemente DPPC, DAPC y DBPC.
El contenido en lípido se encuentra entre
0,01-30 (peso de lípido/peso de polímero); más
preferiblemente entre 0,1-10 (peso de lípido/peso de
polímero).
Otros compuestos hidrofóbicos preferidos
incluyen aminoácidos tales como triptófano, tirosina, isoleucina,
leucina, y valina, compuestos aromáticos, tales como un alquil
paraben, por ejemplo, metil paraben, y ácido benzoico.
Cualquier gas fluorado biocompatible o aceptable
farmacológicamente se puede incorporar en las micropartículas. El
término gas se refiere a cualquier compuesto que sea un gas o sea
capaz de formar un gas a la temperatura a la que se lleva a cabo la
visualización. Ejemplos de gases fluorados incluyen CF_{4},
C_{2}F_{6}, C_{3}F_{8}, C_{4}F_{8}, SF_{6}r
C_{2}F_{4}, y C_{3}F_{6}. El perfluoropropano es
particularmente preferido porque proporciona un gas insoluble que
no condensará a la temperatura de utilización y es
farmacológicamente aceptable.
Otros agentes de visualización se pueden
incorporar en combinación con el gas fluorado. Agentes de
visualización que se pueden utilizar incluyen agentes disponibles
comercialmente utilizados en la tomografía de emisión de positrones
(PET), tomografía computerizada (CAT), tomografía computerizada de
emisión de un solo fotón, rayos-x, fluoroscopia, y
visualización por resonancia magnética (MRI). Las micropartículas
cargadas con estos agentes se pueden detectar utilizando técnicas
estándares disponibles en el sector y equipos comerciales
disponibles.
Ejemplos de materiales adecuados para la
utilización como agentes de contraste en MRI incluyen quelatos de
gadolinio actualmente disponibles, tales como ácido de dietilen
triamino pentacético (DTPA) y gadopentetato de dimeglumina, así
como hierro, magnesio, manganeso, cobre y cromo.
Ejemplos de materiales útiles para CAT y
rayos-x incluyen materiales basados en iodo para la
administración intravenosa, tales como monómeros fónicos
representados por diatrizoato e iotalamato, monómeros no iónicos,
tales como iopamidol, isohexol, e ioversol, dímeros no iónicos,
tales como iotrol e iodixanol y dímeros fónicos, por ejemplo,
ioxaglato. Otros materiales útiles incluyen bario para el uso
oral.
En la realización más preferida, las
micropartículas se producen mediante secado por atomización. Se
pueden utilizar otras técnicas, tales como extracción con
disolvente, encapsulación mediante fusión con calor, y evaporación
del disolvente, tal como se ha comentado anteriormente. Un criterio
esencial es que el polímero debe estar disuelto o fundido con el
lípido, antes de formar la micropartícula. Aunque se ha descrito
específicamente con referencia a la incorporación de un lípido, se
entiende que otros compuestos hidrofóbicos útiles podrían sustituir
el lípido.
En una realización preferida, el gas se
sustituye, entonces, aplicando una corriente del gas deseado, o
poniendo en marcha el vacío, en las micropartículas para eliminar
el gas encapsulado, rellenándolas, así, con el gas deseado.
- a.
- Evaporación del Disolvente. En este método el polímero y el lípido se disuelven en un disolvente orgánico volátil, tal como cloruro de metileno. Se puede añadir a la disolución un agente formador de poros como sólido o en disolución, para utilizarlo en la formación de micropartículas que incorporarán gas como agente de visualización. Si hay que incorporar otros agentes de visualización, el agente de visualización se puede añadir tanto como sólido o en disolución a la disolución de polímero. La mezcla se sonica o se homogeniza y la dispersión o emulsión resultante se añade a una disolución acuosa que contiene un agente activo superficial, tal como TWEEN^{TM} 20, TWEEN^{TM} 80, PEG o alcohol de poli(vinilo) y se homogeniza para formar una emulsión. La emulsión resultante se mezcla hasta que se evapora la mayor parte del disolvente orgánico, dejando las micropartículas. Se pueden utilizar varias concentraciones de polímero diferentes (0,05-0,60 g/ml). Con este método se pueden obtener micropartículas con tamaños (1-1000 micrones) y morfologías diferentes. Este método es útil para polímeros relativamente estables como los poliésteres.
La evaporación de disolvente está descrita por
E. Mathiowitz, y otros, J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R.
Beck, y otros, Fertil. Steril., 31, 545 (1979); y S. Benita, y
otros, J. Pharm. Sci., 73, 1721 (1984).
Sin embargo, polímeros lábiles, tales como los
polianhídridos, se pueden degradar durante el proceso de
fabricación a causa de la presencia de agua. Para estos polímeros
son más útiles los dos métodos siguientes, que se realizan
completamente en disolventes orgánicos.
- b.
- Microencapsulación por Fusión con Calor. En este método, el polímero y el lípido se funden en primer lugar y después se mezclan con las partículas sólidas del agente formador de poros o el agente de diagnóstico sólido o líquido. La mezcla se suspende en un disolvente no miscible (como aceite de silicona), y, mientras se agita continuamente, se calienta hasta 5ºC por encima del punto de fusión del polímero. Una vez la emulsión se ha estabilizado, se enfría hasta que las partículas de polímero se solidifican. Las micropartículas resultantes se lavan por decantación con un polímero no disolvente, tal como éter de petróleo, para dar lugar a un polvo suelto. Con este método se pueden obtener micropartículas con tamaños entre uno y 1.000 micrones. Las superficies externas de las partículas preparadas con esta técnica son, habitualmente lisas y densas. Este procedimiento se utiliza para preparar micropartículas formadas por poliésteres y polianhídridos. No obstante, este método se limita a polímeros con pesos moleculares entre 1.000-50.000.
La microencapsulación por fusión con calor está
descrita por E. Mathiowitz, y otros, Reactive Polymers, 6, 275
(1987). Por ejemplo, mediante microencapsulación por fusión con
calor se pueden preparar polianhídridos formados por
bis-carboxifenoxipropano y ácido sebácico con una
proporción molar de 20:80 (P(CPP-SA) 20:80)
(Mw 20.000) o, por ejemplo, se pueden preparar mediante
microencapsulación por fusión con calor micropartículas de
poli(fumárico-co-sebácico)
(20:80) (Mw 15.000).
- c.
- Eliminación del Disolvente. Esta técnica se diseñó en primer lugar para polianhídridos. En este método, el agente formador de poros, se dispersa o se disuelve en una disolución de polímero seleccionado y el lípido en un disolvente orgánico volátil, tal como cloruro de metileno. Esta mezcla se suspende mediante agitación en un aceite orgánico (tal como aceite de silicona) para formar una emulsión. A diferencia de la evaporación del disolvente, este método se puede utilizar para preparar micropartículas a partir de polímeros con puntos de fusión elevados y pesos moleculares diferentes. La morfología externa de las partículas producidas con esta técnica depende en gran medida del tipo de polímero utilizado.
- d.
- Secado de Micropartículas por Atomización. Las micropartículas se pueden producir mediante el secado por atomización disolviendo un polímero y lípido biocompatibles en un disolvente apropiado, dispersando un agente formador de poros en la disolución de polímero, y, entonces, secando por atomización la disolución de polímero, para formar micropartículas. Tal como se define en la presente invención, el proceso de "secado por atomización" de una disolución de un polímero y un agente formador de poros se refiere a un proceso en el que la disolución se atomiza para formar una niebla fina y se seca por contacto directo con gases transportadores calientes. Utilizando aparatos de secado por atomización disponibles en el sector, se puede distribuir la disolución de polímero a través de la abertura de entrada del secador de atomización, pasar a través de un tubo en el secador y, después, atomizarse a través de la abertura de salida. La temperatura puede variar según el gas o el polímero utilizado. La temperatura de las aberturas de entrada y salida se puede controlar para producir los productos deseados.
El tamaño de las partículas de la disolución de
polímero es una función de la boquilla utilizada para atomizar la
disolución de polímero, la presión de la boquilla, la velocidad del
flujo, el polímero utilizado, la concentración de polímero, el tipo
de disolvente y la temperatura de atomización (tanto la temperatura
de entrada como de salida) y el peso molecular. Generalmente, a
mayor peso molecular, mayor tamaño de partícula, asumiendo que la
concentración es la misma. Los parámetros habituales de proceso
para el secado por atomización son los siguientes: concentración de
polímero = 0,005-0,20 g/ml, temperatura de entrada =
30-1000ºC, temperatura de salida =
20-100ºC, velocidad de flujo del polímero =
5-200 ml/min, y diámetro de la boquilla =
0,2-4 mm ID. Se pueden obtener micropartículas con
un diámetro entre uno y diez micrones con una morfología que depende
de la selección del polímero, la concentración, el peso molecular y
el flujo de atomización.
- e.
- Micropartículas de Hidrogel. Las micropartículas formadas por polímeros de tipo gel, tales como polifosfaceno o polimetilmetacrilato, se producen disolviendo el polímero en una disolución acuosa, suspendiendo si se desea un agente formador de poros y suspendiendo un lípido en la mezcla, homogenizando la mezcla, y extruyendo el material a través de un dispositivo formador de microgotas, produciendo microgotas que caen dentro de un baño endurecedor que consiste en un ión de carga opuesta o una disolución de polielectrolitos, que se agita lentamente. La ventaja de estos sistemas es la capacidad de modificar adicionalmente la superficie de las micropartículas recubriéndolas con polímeros policatiónicos, tal como la polilisina después de su fabricación. Las partículas de tipo micropartículas se controlan utilizando extrusoras de varios tamaños.
Se pueden añadir distintos surfactantes durante
la síntesis de las micropartículas que contienen el agente de
visualización. Emulsionantes o surfactantes que a título de ejemplo
se pueden utilizar (0,1-5% en peso) incluyen la
mayoría de emulsionantes aceptables fisiológicamente. Entre los
ejemplos se incluyen las formas naturales y sintéticas de sales
biliares o ácidos biliares, tanto conjugados con aminoácidos como
no conjugadas, tales como taurodeoxicolato, y ácido cólico.
Los agentes formadores de poro se pueden incluir
en una cantidad entre 0,01 y 90% en peso respecto a volumen, para
aumentar la formación de poros. Por ejemplo, en el secado por
atomización y evaporación de disolvente, un agente formador de
poros, tal como una sal volátil, por ejemplo, bicarbonato amónico,
acetato amónico, cloruro amónico o benzoato amónico u otra sal
liofilizable, se disuelve en primer lugar en agua. Entonces, la
disolución que contiene el agente formador de poros se emulsiona, a
continuación, con la disolución de polímero para crear pequeñas
gotas del agente formador de poros en el polímero. A continuación,
esta emulsión se seca por atomización o se somete a un proceso de
evaporación/extracción con disolventes. Una vez el polímero está
precipitado, las micropartículas endurecidas se congelan y se
liofilizan para eliminar los agentes formadores de poros.
En una realización preferente para la
preparación de microparticulas inyectables capaces de atravesar el
lecho capilar pulmonar, las micropartículas deberían tener un
diámetro aproximado entre uno y diez micrones. Las micropartículas
de un tamaño mayor podrían bloquear el lecho pulmonar, y las
microparticulas más pequeñas podría ser que no proporcionaran una
ecogenicidad suficiente. Las micropartículas de mayor tamaño son
útiles para la administración por rutas distintas de la inyección,
por ejemplo, oral (para evaluar el tracto gastrointestinal),
aplicación a otras superficies mucosas (rectal, vaginal, oral,
nasal) o por inhalación. El tamaño de partícula preferido para la
administración oral es entre 0,5 micrones y 5 mm. Entre los
transportadores aceptables farmacéuticamente se incluyen el suero
salino que contiene glicerol y TWEEN^{TM} 20 y manitol isotónico
que contiene TWEEN^{TM} 20. Se pueden realizar análisis de tamaño
de partícula en un contador Coulter mediante microscopía óptica,
microscopía electrónica de escaneado o microscopía electrónica de
transmisión.
Las micropartículas se pueden dirigir específica
o no específicamente a través de la selección del polímero que
forma la micropartícula, del tamaño de la micropartícula, y/o de la
incorporación o unión de un ligando a las micropartículas. Por
ejemplo, moléculas activas biológicamente, o moléculas que afectan
a la carga, la lipofilicidad o hidrofilicidad de la partícula, se
pueden unir a la superficie de la micropartícula. Además, las
moléculas se pueden unir a las micropartículas que minimizan la
adhesión tisular, o que facilitan la manipulación de la dirección
específica de las micropartículas in vivo. Entre las
moléculas representativas directoras se incluyen anticuerpos,
lectinas, y otras moléculas que se unen específicamente mediante
receptores en las superficies de células de un tipo
determinado.
La captación y la eliminación de las
micropartículas también se puede minimizar a través de la selección
del polímero y/o de la incorporación o el acoplamiento de moléculas
que minimizan la adhesión o la captación. Por ejemplo, la adhesión
tisular por parte de la micropartícula se puede minimizar con la
unión covalente de unidades poli(alquilenglicol) a la
superficie de la micropartícula. Las unidades
poli(alquilenglicol) de la superficie tienen una gran
afinidad para el agua que reduce la adsorción de la proteína en la
superficie de la partícula. Por consiguiente, se reduce el
reconocimiento y la captación de la micropartícula por parte del
sistema reticuloendotelial (SRE).
Por ejemplo, se puede utilizar el grupo
hidroxilo terminal del poli(alquilenglicol) para unir
covalentemente moléculas activas biológicamente, o moléculas que
afecten la carga, la lipofilicidad o hidrofilicidad de la
partícula, en la superficie de la micropartícula. Se pueden
utilizar métodos disponibles en el sector para unir a las
micropartículas cualquiera de los múltiples ligandos existentes
para mejorar las propiedades de distribución, la estabilidad u
otras propiedades de las micropartículas in vivo.
Habitualmente, las micropartículas se combinan
con un transportador aceptable farmacéuticamente, tal como un
tampón salino fosfato o suero fisiológico salino o manitol,
entonces una cantidad efectiva para la detección se administra a un
paciente utilizando una ruta adecuada, normalmente por inyección en
un vaso sanguíneo (i.v.) u oralmente. Las micropartículas que
contienen el agente de visualización de gas fluorado encapsulado se
pueden utilizar en la visualización vascular, así como en
aplicaciones para detectar enfermedades hepáticas y renales, en
aplicaciones de cardiología, en la detección y caracterización de
masas y tejidos tumorales, y en la medición de la velocidad del
flujo sanguíneo periférico. Las micropartículas también se pueden
unir con ligandos que minimicen la adhesión tisular o que dirijan
las micropartículas a regiones específicas del cuerpo in
vivo, tal como se ha descrito anteriormente.
Los métodos y composiciones descritos
anteriormente se comprenderán mejor a partir de los ejemplos
siguientes.
Se disolvieron 3,2 g de PEG-PLGA
(75:25) (IV=0,75 dL/g Birmingham Polymers), 6,4 g PLGA (50:50)
(IV=
0.4 dL/g Henley Chemicals), 23 mg Lecitina (Spectrum Chemicals), y 193 mg de Acido Palmítico (Spectrum Chemicals) en 190 ml de cloruro de metileno. A la disolución de polímero se añadieron 10,8 ml de acetato de amonio
0,70 g/ml y el polímero/acetato de amonio se añadió a la disolución de polímero y la mezcla polímero/acetato de amonio se homogenizó a 10.000 RPM durante 1 minuto utilizando un homogenizador Virtis. La disolución se bombeó a un flujo de 20 ml/min y se secó por atomización utilizando un secador de atomización Bucchi Lab. La temperatura interna era de 40ºC. El polvo de microparticula se recogió y se liofilizó en un liofilizador de bandeja FTS durante 120 horas. Las microparticulas se alicuotaron en viales de 5 ml Purform y se sellaron con tapones de butilo y se ajustaron las cápsulas de los tapones al cuello del envase. Los viales se llenaron con octafluoropropano a una presión de 10 psig y se purgaron continuamente bajo el gas durante tres minutos. Después de este punto, se conservaron los viales a 4ºC hasta su utilización. Los diámetros de partícula eran de 1-10 micrones cuando se midieron en un contador Coulter, con un número promedio de 2,0 micrones. La microscopía electrónica de barrido demostró que las partículas eran generalmente esféricas con superficies lisas y microdeformaciones ocasionales de la superficie.
0.4 dL/g Henley Chemicals), 23 mg Lecitina (Spectrum Chemicals), y 193 mg de Acido Palmítico (Spectrum Chemicals) en 190 ml de cloruro de metileno. A la disolución de polímero se añadieron 10,8 ml de acetato de amonio
0,70 g/ml y el polímero/acetato de amonio se añadió a la disolución de polímero y la mezcla polímero/acetato de amonio se homogenizó a 10.000 RPM durante 1 minuto utilizando un homogenizador Virtis. La disolución se bombeó a un flujo de 20 ml/min y se secó por atomización utilizando un secador de atomización Bucchi Lab. La temperatura interna era de 40ºC. El polvo de microparticula se recogió y se liofilizó en un liofilizador de bandeja FTS durante 120 horas. Las microparticulas se alicuotaron en viales de 5 ml Purform y se sellaron con tapones de butilo y se ajustaron las cápsulas de los tapones al cuello del envase. Los viales se llenaron con octafluoropropano a una presión de 10 psig y se purgaron continuamente bajo el gas durante tres minutos. Después de este punto, se conservaron los viales a 4ºC hasta su utilización. Los diámetros de partícula eran de 1-10 micrones cuando se midieron en un contador Coulter, con un número promedio de 2,0 micrones. La microscopía electrónica de barrido demostró que las partículas eran generalmente esféricas con superficies lisas y microdeformaciones ocasionales de la superficie.
Las micropartículas se prepararon como en el
Ejemplo 1, excepto que se utilizaron 29,6 mg de
dipalmitoilfosfatidilcolina (Avanti, Birmingham Al) en lugar de la
lecitina.
Las micropartículas se prepararon como en el
Ejemplo 2, excepto que se utilizaron 29,9 mg de
distearoilfosfatidilcolina (Avanti, Birmingham Al) en lugar de la
lecitina.
Las micropartículas se prepararon como en el
Ejemplo 2, excepto que se utilizaron 29,9 mg de
diaraquidoilfosfatidilcolina (Avanti, Birmingham Al) en lugar de la
lecitina.
La retrodispersión de las diferentes
micropartículas poliméricas que contienen octafluoropropano
producidas en los Ejemplos 1-4 se obtuvo exponiendo
10 microlitros de suspensión de las micropartículas a una radiación
de ultrasonidos enfocada. La potencia acústica de retrodispersión
como función de la profundidad en la muestra se determinó como se
indica a continuación. Se utilizó un
pulsador-receptor (Panametrics® Modelo 5800) para
excitar mediante choque un transductor de ultrasonidos enfocado
(2,25 MHz), que envía un pulso de ultrasonidos a la suspensión de
micropartículas en suero fisiológico salino.
La suspensión estaba contenida en una cámara de
muestra cilíndrica (55 ml de suero salino) que está situada en un
baño de agua con temperatura controlada ajustada a 37ºC. La cámara
estaba situada a 1,5 pulgadas del transductor, de manera que el
transductor estaba enfocado en la ventana acústica de la cámara.
Las cámaras se hicieron rotar a 15 rpm para mantener las
micropartículas en suspensión. El contenido de gas disuelto del
suero salino se mantuvo a, aproximadamente, el 90% de saturación de
aire, tal como se determinó con un medidor de oxígeno disuelto
(Orion® modelo 840). El funcionamiento del sistema de prueba
acústica está controlado por un ordenador que hace funcionar un
programa patentado escrito bajo LabVIEW® (National Instruments®).
El ordenador disparó el pulsador-receptor para
excitar mediante choque el transductor de ultrasonidos.
El mismo transductor recibió la señal de
retrodispersión, y la unidad pulsadora-receptora
amplificó la señal de retorno. La señal amplificada se pasó a un
osciloscopio digital (LeCroy® modelo 9310AM) para ser digitalizada a
100MSa/s. La señal digitalizada se procesó adicionalmente. La señal
se elevó al cuadrado, se analizó por FFT y se integró entre la
anchura de banda de 6 dB del transductor. Los datos acústicos
recogidos por el sistema se convirtieron en potencia de
retrodispersión integrada (IBP), en unidades arbitrarias, como
función de la profundidad en la suspensión microparticulada. Se
promediaron la IBP vs. los datos de profundidad de 50 pulsos, se
determinó la mejor regresión lineal a través de los datos de IBP
promediados determinados y el punto de intersección en el eje y,
que es proporcional al coeficiente de retrodispersión. Cada muestra
se analizó a intervalos de 2,5 minutos durante un período de tiempo
total de 10 minutos.
En la figura 1 se muestra la retrodispersión en
función del tiempo para los cuatro lotes diferentes de
micropartículas. La lecitina es una mezcla de fosfolípidos de
longitudes de cadena diferentes. A medida que la longitud de cadena
del ácido graso unido a la fosfocolina aumenta, la magnitud de la
retrodispersión se mantiene más durante un periodo de tiempo más
largo, indicando un aumento de estabilidad del octafluoropropano en
las micropartículas. Utilizando los fosfolípidos altamente
purificados también es más efectiva la estabilización del gas en
comparación con la mezcla de fosfolípidos contenidos en la
lecitina.
Claims (24)
1. Método para la preparación de micropartículas
para diagnóstico por imagen, en el que las micropartículas son
microesferas formadas por un polímero biocompatible y contienen un
gas fluorado, que comprende
- (a)
- la incorporación en el polímero de un compuesto hidrofóbico, bien por disolución del polímero y el compuesto hidrofóbico en un disolvente orgánico o fundiendo el polímero con el compuesto hidrofóbico antes de formar las micropartículas, y
- (b)
- formar las micropartículas o bien por eliminación del disolvente del polímero o enfriando el polímero,
en el que el compuesto hidrofóbico se mezcla con
el polímero en las microparticulas en una cantidad efectiva para
aumentar la ecogenicidad de las micropartículas en comparación con
la ecogenicidad de las microparticulas sin el compuesto hidrofóbico
Y
en el que el compuesto hidrofóbico es
seleccionado del grupo formado por ácidos grasos, alcoholes de
ácidos grasos, anhídridos de ácidos grasos, hidroxiácidos grasos,
prostaglandinas, fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol y
derivados de esteroides, vitaminas, terpenos, triptófano, tirosina,
isoleucina, leucina, valina, alquil paraben, y ácido benzoico.
2. Método, según la reivindicación 1, en el que
el compuesto hidrofóbico se incorpora en el polímero en una
proporción entre 0,01 y 30 en peso del compuesto hidrofóbico
respecto al peso del polímero.
3. Método, según la reivindicación 2, en el que
el compuesto hidrofóbico es un lípido incorporado en el polímero en
una proporción entre 0,01 y 30 (peso de lípido/peso de
polímero).
4. Método, según la reivindicación 3, en el que
el lípido es un fosfolípido seleccionado del grupo formado por
ácidos fosfatídicos, fosfatidilcolinas tanto con lípidos saturados
como insaturados, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles,
fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles, derivados de
lisofosfatidil, cardiolipina, y
\beta-acil-y-alquil
fosfolípidos.
5. Método, según la reivindicación 4, en el que
el fosfolípido se selecciona del grupo formado por
dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina,
dipenta-decanoilfosfatidilcolina,
dilauroilfosfatidilcolina,
dipalmitoil-fosfatidilcolina,
distearoilfosfatidilcolina,
diaraquidoil-fosfatidilcolina,
dibehenoilfosfatidilcolina,
ditricosanoil-fosfatidilcolina,
dilignoceroilfosfatidilcolina; y
fosfatidil-etanolaminas.
6. Método, según la reivindicación 5, en el que
el gas se selecciona del grupo formado por CF_{4},
C_{2}F_{6}, C_{3}F_{8}, C_{4}F_{8}, SF_{6},
C_{2}F_{4}, y C_{3}F_{6}.
7. Método, según la reivindicación 6, en el que
el gas es octafluoropropano.
8. Método, según la reivindicación 1, en el que
las micropartículas están formadas por un polímero sintético.
9. Método, según la reivindicación 1, en el que
las micropartículas están formadas por un polímero natural.
10. Método, según la reivindicación 1, en el que
las micropartículas están formadas por un polímero bioadhesivo.
11. Método, según la reivindicación 8, en el que
las micropartículas están formadas por un polímero sintético
seleccionado del grupo formado por poli(hidroxiácidos),
polianhidridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos,
tereftalatos de polialquileno, ésteres de polivinilo, haluros de
polivinilo, polisiloxanos, acetato de polivinilo, poliestireno,
poliuretanos y copolimeros de los mismos, celulosas sintéticas,
ácidos poliacrílicos, ácido poli(butírico), ácido
poli(valérico), y
poli(láctido-co-caprolactona),
acetato de etilenvinilo, copolimeros y mezclas de los mismos.
12. Composición para el diagnóstico por imagen
que comprende micropartículas poliméricas biocompatibles en forma
de microesferas que incorporan un gas fluorado, formadas por las
etapas de
- (a)
- disolución del polímero y un compuesto hidrofóbico en un disolvente orgánico o fusión del polímero con el compuesto hidrofóbico, antes de formar las micropartículas,
- (b)
- formación de las micropartículas eliminando el disolvente o enfriando el polímero,
en la que el compuesto hidrofóbico se mezcla con
el polímero en la microparticula en una cantidad efectiva para
aumentar la ecogenicidad de la micropartícula en comparación a la
ecogenicidad de la micropartícula sin el compuesto hidrofóbico,
y
en la que el compuesto hidrofóbico se selecciona
del grupo formado por ácidos grasos, alcoholes de ácidos grasos,
anhídridos de ácidos grasos, hidroxiácidos grasos, prostaglandinas,
fosfolipidos, esfingolípidos, colesterol y derivados de esteroides,
vitaminas, terpenos, triptófano, tirosina, isoleucina, leucina,
valina, alquil paraben, y ácido benzoico.
13. Microparticulas, según la reivindicación 12,
en las que el compuesto hidrofóbico se incorpora con el polímero en
una proporción entre 0,01 y 30 en peso del compuesto hidrofóbico
respecto al peso del polímero.
14. Micropartículas, según la reivindicación 13,
en las que el compuesto hidrofóbico es un lípido incorporado con el
polímero en una proporción entre 0,01 y 30 (peso de lípido/peso de
polímero).
15. Micropartículas, según la reivindicación 12,
en las que el lípido es un fosfolipido seleccionado del grupo
formado por ácidos fosfatídicos, fosfatidilcolinas tanto con
lípidos saturados como insaturados, fosfatidiletanolaminas,
fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles,
derivados de liso-fosfatidil, cardiolipina, y
\beta-acil-y-alquil
fosfolipidos.
16. Micropartículas, según la reivindicación 15,
en las que el fosfolípido se selecciona del grupo formado por
dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina,
dipenta-decanoilfosfatidilcolina
dilauroilfosfatidilcolina,
dipalmitoil-fosfatidilcolina,
distearoilfosfatidilcolina,
diaraquidoil-fosfatidilcolina,
dibehenoilfosfatidilcolina,
ditricosanoil-fosfatidilcolina,
dilignoceroilfosfatidilcolina; y
fosfatidil-etanolaminas.
17. Micropartículas, según la reivindicación 12,
en las que el gas se selecciona del grupo formado por CF_{4},
C_{2}F_{6}, C_{3}F_{8}, C_{4}F_{8}, SF_{6},
C_{2}F_{4}, y C_{3}F_{6}.
18. Micropartículas, según la reivindicación 17,
en las que el gas es octafluoropropano.
19. Micropartículas, según la reivindicación 12,
en las que la micropartícula está formada por un polímero
sintético.
20. Micropartículas, según la reivindicación 19,
en las que el polímero se selecciona del grupo formado por
poli(hidroxiácidos), polianhídridos, poliortoésteres,
poliamidas, policarbonatos, tereftalatos de polialquileno,
alcoholes de polivinilo, éteres de polivinilo, ésteres de
polivinilo, haluros de polivinilo, polisiloxanos, acetato de
poli(vinilo), poliestireno, poliuretanos y copolímeros de
los mismos, celulosas sintéticas, ácidos poliacrílicos, ácido
poli(butírico), ácido poli(valérico), y
poli(láctido-co-caprolactona),
acetato de etilenvinilo, copolímeros y mezclas de los mismos.
21. Micropartículas, según la reivindicación 14,
en las que el lípido se licua con el polímero para formar las
micropartículas.
22. Micropartículas, según la reivindicación 21,
en las que el lípido y el polímero se disuelven en un disolvente
para ambos, formando a continuación micropartículas.
23. Micropartículas, según la reivindicación 21,
en las que el gas se incorpora en las micropartículas una vez el
polímero y el lípido se han solidificado.
24. Micropartículas, según la reivindicación 12,
en las que el polímero es un polímero natural seleccionado del
grupo formado por proteínas y polisacáridos.
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