CZ32899A3 - Plyny v mikrokapslích z polymerů a lipidů pro diagnostické zobrazování - Google Patents
Plyny v mikrokapslích z polymerů a lipidů pro diagnostické zobrazování Download PDFInfo
- Publication number
- CZ32899A3 CZ32899A3 CZ99328A CZ32899A CZ32899A3 CZ 32899 A3 CZ32899 A3 CZ 32899A3 CZ 99328 A CZ99328 A CZ 99328A CZ 32899 A CZ32899 A CZ 32899A CZ 32899 A3 CZ32899 A3 CZ 32899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymer
- microparticles
- microparticle
- hydrophobic compound
- lipid
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 91
- 239000007789 gas Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title description 11
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(icosanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- -1 hydroxy hydroxy Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 2
- LJARBVLDSOWRJT-UHFFFAOYSA-O 2-[2,3-di(pentadecanoyloxy)propoxy-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC LJARBVLDSOWRJT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 claims description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims 1
- 239000003570 air Substances 0.000 claims 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 28
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 26
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 9
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 3
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 8
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 5
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[3-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypropoxy]propoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1OC(OCCCOCCCOC2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N 0.000 description 1
- HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-6-ethyloxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N 0.000 description 1
- OFBLZCXWVROESG-PKPIPKONSA-N (2s)-1,2,3-trihydroxyheptan-4-one Chemical compound CCCC(=O)C(O)[C@@H](O)CO OFBLZCXWVROESG-PKPIPKONSA-N 0.000 description 1
- WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(hexadecanoylamino)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBEJYOJJBDISQU-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dibromo-3-chloropropane Chemical compound ClCC(Br)CBr WBEJYOJJBDISQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- RUAUPNFNQOGIFF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butyl-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C=C1CC(C)N RUAUPNFNQOGIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOFERRMXDATKG-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RYOFERRMXDATKG-YEUCEMRASA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPQPWRYYKBVZDW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-phenoxypropanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 GPQPWRYYKBVZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1,3-di(hexadecanoyloxy)propan-2-yloxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC(O)=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004652 Cardiovascular Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- GXDVEXJTVGRLNW-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Cu] Chemical compound [Cr].[Cu] GXDVEXJTVGRLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090948 ammonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical group [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DTGDZMYNKLTSKC-HKQCOZBKSA-N cholest-5-ene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 DTGDZMYNKLTSKC-HKQCOZBKSA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940029378 iothalamate Drugs 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVSDABNLFDBDI-UHFFFAOYSA-N oxido-oxo-quinolin-2-ylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC2=NC(P(=O)=O)=CC=C21 KGVSDABNLFDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000004855 vascular circulation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Plyny v mikrokapslích z polymerů a lipidů pro diagnostické zobrazování (57) Anotace:
Bylo zjištěno, že zabudování plynů, zvláště fluorovanýfch plynů jako jsou perfluorované uhlovodíky do mikročástic vytvářených kombinací přírodních nebo syntetických polymerů a lipidů má za důsledek značné zvýšení odezvy v porovnání s mikročásticemi neobsahujícími lipid. Ke zvýšení odezvy mohou být 1 do mikročástic zabudovány také Jiné sloučeniny než lipidy s hydrofobními vlastnostmi í omezujícími pronikání a/nebo absorpci vody co do mikročástic. Přednost se dává syntetickým blodegradabilním polymerům. Mikročástice se vyrábějí o průměru vhodném pro cílené tkáně, které se mají zobrazit, například o průměru mezi 0,5 až 8 mikrony pro intravaskulární podávání a o průměru 0,5 až 5 mm pro orální podávání k zobrazení gastrointestinálního traktu nebo dalších dutin. Polymery, jímž se dává přednost jsou polyhydroxykyseliny jako je kopolymer kyseliny polymléěné s kyselinou glykolovou, nejlépe konjugované na
N polyethylenglykol nebo další látky inhibující
O absorpci retikuloendothellálním systémem /RES/. Nejvýhodnějšími lipidy jsou fosfollpidy, nejlépe dlpalmitoylfosfatidylcholin /DPPC/, distearoylfosfatidylcholin /DSPC/, dlarachidoylfosfatldylcholin /DAPC/, dlbehenoylfosfatidylcholin /DBCP/, ditricosanoylfosfatldylcholin, dilignoceroylfosfatidylcholin /DLPC/, zabudované v poměru mezí 0,01 až 30 /hm.lipidu/hm. polymeru/, nejlépe mezi 0,1 až 10 /hm. lipldu/hm. polymeru/. Podobně lze pro zobrazování vyrobit mikročástice s dalšími detekčními činidly.
328-99 • · 9 v ♦ 999 · 9 9 9 · 9 9 9 « » · 9 9 · ···· 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 * • 99 9 9 9 · 9 · 9 99
- 1 Plyny v mikrokapslích z polymerů a lipidů pro diagnostické zobrazování
Oblast techniky
Předložený vynález patří obecně do oblasti diagnostických zobrazujících činidel zejména pro ultrazvukové vyšetřování a je zvláště zaměřen na mikrokapslovaná zobrazující kontrastní činidla se zabudovanými lipidy udržujícími odezvu po dlouhou dobu.
Dosavadní stav techniky
Při používání uítrazvuku.k získání obrazu vnitřních s orgánů a. struktur. Iidskéhoa zvíL řecího těla se energie zvukových vln o frekvenci vyšší než je schopno vnímat lidské ucho při průchodu tělem odráží. Rozdílné typy tělních tkání odrážejí ultrazvukové vlnění odlišně a vznikající odrazy ultrazvukových vln od rozdílných tkání se detekují a elektronicky převádějí na vizuální zobrazení.
Za určitých podmínek je získání použitelného zobrazení požadovaných orgánů nebo struktur zvláště obtížné, protože podrobnosti struktury nejsou v ultrazvukovém obrazu vznikajícím odrazem ultrazvukových vln při nepřítomnosti činidla zesilujícího kontrast odpovídajícím způsobem odlišitelné od okolních tkání. Detekce a pozorování jistých fyziologických a patologických projevů může být podstatně zlepšena zesílením kontrastu ultrazvukového zobrazení infuzi činidla do požadovaného orgánu nebo jiné struktury. V jiných případech je zvláště důležitá detekce pohybu samotného činidla zesilujícího kontrast. Charakteristický profil krevního řečiště, který je například znám jako výsledek konkrétních kardiovaskulárních abnormalit, je rozlišitelný pouze infuzi kontrastního činidla do krevního řečiště a sledováním dynamiky průtoku krve. Látky použitelné jah.j ultrazvuková kontrastní činidla pracují tak, že ultrazvukové vlnění při průchodu tělem a odrazu vytváří obraz, ze kterého se provádí lékařská diagnostika. Různé typy látek ovlivňují ultrazvukové vlny různými způsoby a v různém
- 2 4 · 4 • · · 4« stupni. Určité účinky způsobené činidly zesilujícími kontrast se navíc snadněji měří a pozorují než jiné, Při volbě ideálního složení činidla zesilujícího kontrast se má dávat přednost látce, která má nejsilnější účinek na ultrazvukové vlnění při jeho průchodu tělem. Účinek ultrazvukových vln má být také snadněji měřitelný. Existují tři hlavní příčiny zesílení kontrastu, které lze z ultrazvukového zobrazení pozorovat: zpětný rozptyl, zeslabení paprsku a rozdíl rychlostí zvuku.
ZPĚTNÝ ROZPTYL: Při průchodu ultrazvukového vlnění tělními přepážkami a strukturami jako jsou orgány nebo jiné tkáně, tyto struktury odrážejí část ultrazvuko,vvých vln. Různé orgány.těla odrážejí .ultrazvukovou, energii různým způsobem, a. růz-riou silou. Tato odražená energie se detekuje a využívá k vytvoření obrazuorgánů, kterými ultrazvukové vlnění prochází. Termín „zpětný rozptyl“ představuje jev, při kterém je energie ultrazvuku látkou o určitých fyzikálních vlastnostech rozptýlena zpět proti zdroji.
Již dávno bylo zjištěno, že kontrast pozorovaný na ultrazvukovém zobrazení může být zesílen přítomností látek o kterých je známo, že působí silný zpětný rozptyl. Pokud se taková látka dopraví do ohraničené části těla, zesílí se kontrast mezi ultrazvukovým zobrazením této části těla a okolními tkáněmi neobsahujícími tuto látku. Je pochopitelné, že vlivem svých fyzikálních vlastností působí různé látky různým stupněm zpětného rozptylu. Hledání činidel zesilujících kontrast se podle toho zaměřilo na látky stálé a netoxické a dávající maximální zpětný rozptyl.
Schopnost látky způsobující zpětný rozptyl energie ultrazvuku závisí na takových charakteristikách látky jako je kompresibilita. Při zkoušení různých látek je vhodné porovnávat míru individuální schopnosti látky způsobovat zpětný rozptyl nazývaný jako „účinný průřez rozptylu“. Účinný průřez rozptylu příslušné látky je úměrný
poloměru rozptylujícího objektu a závisí také na vlnové délce ultrazvuku a na dalších fyzikálních vlastnostech látky - J.Ophir a K.J. Parker, Contrast Agents in Diagnostic Ultrasound, Ultrasound in Mediáne & Biology, vol. IS, č.4, s.319, 323 (1989).
Při hodnocení funkčních vlastností různých látek jako činidel vyvolávajících kontrastní zobrazení je možno vypočítat, která činidla mají větší účinný průřez rozptylu podle toho, jak vytvoří nejkontrastnější ultrazvukové zobrazení. Lze shrnout, že kompresibilita pevné částice je mnohem menší než kompresibilita obklopujícího média a hustota této částice je mnohem větší. Při použití tohoto způsobu hodnocení je stanoven .účinný.průřez.rozptylu.činidla zesilujícího.kontrast,pevné částice na hodnotu 1,75. Ophir a Parker, viz výše s. 325. Pro čistou rozptylující kapalnou látku jsou adiabatická kompresibilita a hustota této látky a jejího okolí přibližně stejné, což vede k závěru, že kapaliny mají účinný průřez rozptylu rovný nule. Kapalná činidla pokud jsou přítomna ve veikých objemech, mohou ovšem jistý zpětný rozptyl působit. Pokud kapalné činidlo přichází například z velmi malého prostoru do velmi velkého tak, že kapalina zaujme téměř celý prostor, může taková kapalina způsobit měřitelný zpětný rozptyl. Odborníci však vědí, že čisté kapaliny jsou v porovnání s mikrobublinkami volných plynů relativně neúčinné rozptylující látky.
ZESLABENÍ PAPRSKU: Dalším účinkem, který lze v přítomnosti některých pevných činidel zesilujících kontrast pozorovat je zeslabení ultrazvukového vlnění. Kontrast zobrazení byl pozorován při konvenčním zobrazení způsobeným lokalizovanými rozdíly v zeslabení mezi určitými typy tkání. K.J.Parker a R.C.Wang, „Measurement of Ultrasonic Attenuation Within Regions seíected from B-scan Images“, IEEE Trans. Biomed. Enar. BME 30 (8), s.431-37 (1983): K.J.Parker, R.C.Wang a R.M.Lerner, „Attenuation of Ultrasound Magnitude and Frequency Dependence for Tissue Characterization“, Radiology, 153 (3), s. 785-88 (1984). Byla vyslovena hypotéza, že
- 4 • *· ·04 * 4 měření zeslabení ohraničenou tkání před a po infuzi činidla může vést k zesílení zobrazení. Techniky zabžené na zeslabení kontrastu jako prostředku k měření zesílení kontrastu kapalného činidla ještě nejsou dostatečně vyvinuté, a i kdyby byly vyvinuté zcela, mohou trpět jistým omezením způsobeným vnitřními orgány nebo strukturami, pro které lze tuto techniku použít. Je například nepravděpodobné, že by mohl být úbytek zeslabení způsobený kontrastním kapalným činidlem pozorován na zobrazení kardiovaskulárního systému ve velkém objemu kapalného kontrastního činidla, které by muselo být přítomno v daném prostoru dříve, než by bylo možno měřit dostatečný rozdíl zeslabení., ... ________ . __ _ „ . _ „
Absorbce energie částicemi vzniká mechanizmem popisovaným jako „vzájemný posun. Lze ukázat, že změna zeslabení způsobená vzájemným posunem vzrůstá lineárně s koncentrací částic a jako čtverec rozdílu hustoty mezi částicemi a je obklopujícím médiem. K.J. Parker, et al., „A Particulate Contrast Agent with Potentiaí for Ultrasound Imaging of Liver“, Ultrasound in Medicine & Biology, vol. 13, č. 9, s. 555561 (1987). Tam, kde tudíž nastává podstatná akumulace pevných částic, může být zeslabení kontrastu pro pozorování zesílení kontrastu zobrazení schůdným mechanizmem, i když je tento vliv mnohem menší než fenomén zpětného rozptylu a zdá se, že má pro kardiovaskulární diagnostiku malý význam.
ROZDÍL RYCHLOSTÍ ZVUKU: Pro ultrazvukové zobrazování byla navržena dále technika zesílení kontrastu, která je založena na skutečnosti, že rychlost zvuku kolísá v závislosti na médiu, kterým prochází. Pokud se tedy může do. cílové oblasti vstříknout dostatečně velký objem činidla, v němž je rychlost zvuku rozdílná od rychlosti v okolní tkáni, může být i rozdíl rychlosti zvuku v cílové oblasti měřitelný.
To lze shrnout takto: ultrazvuková diagnostika je mocný, neinvazní nástroj, kterého lze použít k získání informací o vnitřních orgánech těla. Zlepšená šedá stupnice
- 5 zobrazení a barevný Dopplerův efekt velmi obohatily rozsah a rozlišovací schopnost této techniky. Přesto, že se techniky provádění ultrazvukové diagnostiky značně zlepšily - a to i výroba a používání kontrastních činidel pro zobrazování v reálném čase, trvá stále potřeba zvýšit rozlišovací schopnost zobrazování srdečních perfuzí a komor srdce, pevných orgánů, renální perfuze, perfuze tuhých orgánů a dopplerovských signálů rychlosti a směru průtoku krve.
K uzavření kontrastních zobrazovacích činidel jako je například vzduch do kapslí bylo již použito mnoho přírodních i syntetických polymerů. Schneider et al., invest. Radiol., vol.,27, s. 134-139 (1992) popisuje třímikronové vzduchem plněné polymerní čás- tice. Bylo uvedeno, že tyto částice jsou v plazmě a pod tlakem stálé. Jejich odrazivost (echogenicita) je přesto při 2,5 MHz malá. Jiný typ mikrobublinkové suspenze byl získán z albumiru rozptýleného ultrazvukem. Feinstein et al., J.Am. Colf. Cardiol., vol. 11, s. 59-65 (1988). Feinstein popisuje přípravu mikrobublinek, které jsou upraveny na velikost pro transpulmonárni průchod a mají in vitro vynikající stabilitu. Tyto mikrobublinky však mají in vivo malou životnost pro nestabilitu pod tlakem; poločas jejich životnosti je řádu několika sekund (což se rovná přibližně jednomu průchodu oběhem). Gottlieb, s. et al., J.Am. Soc. Echo., vol. 3, s. 328 (1990), abstrakt; a Shapiro, j.r. et al., J. Am. Coll. Cardiol., vol. 16, s.1603-1607 (1990). Vzduchové bublinky uzavřené do želatinových kapslí popsané Carrollem et al. (Carroll, B.A. et al., Invest. Radiol., vol. 15, s. 260-266 (1980) a Carroll, B.A. et al., Radiology, vol. 143, s. 747-750 (1982)), by.však pro své velké rozměry (12 a 80 pm) neprošly pulmonálními kapilárami. Mikrobublinky uzavřené do želatinových kapslí popsaly také Rasor Associates, lne. v PCT/USfc'0/00502. Ty se tvoří „shlukováním“ („coalescence“) želatiny. Mikrobublinky stabilizované mikrokrystaly galaktosy (SHU 454 a SHU 508) byly též uváděny Fritzschem et al. (Fritzsch, T. et al., fnvest. Radiol., vol. 23 (Suppl. 1), s. 302-305 (1988).a Fritzsch,X etal., Invest Radiol., vol. 25 ...(Suppl.. 1),. s, 1.60-161.
• ·
44 • · » 4« • 4 4 * 4 4 4 • 444 · · 4 · ' · 4 · · · ·«·44 4 444 444
4·4»4»44 •444* 44 4 4· 44
- 6 (1990). Mikrobublinky jsou in vitro stálé až 15 minut, ale méně než 20 sekund in vivo. Rovai, D et al., J. Am. Coil. Cardiol., vol. 10, s. 125-134 (1987) a Smith, M. et al., A. Am. Coil. Cardiol., vol. 13, s. 1622-1628 (1989). Mikrobublinky plynu uzavřené v obálce látky obsahující fluor jsou popsány ve WO 96/04018 podaném Molecular Biosystems, lne.
Přihláška Evropského patentu č. 90901933.5 pro ultrazvukové zobrazování podaná Schering Aktiengesellschaft obsahuje přípravu a použiti mikrokapslí s plyny nebo těkavými kapalinami, kde jsou mikrokapsle tvořeny syntetickými polymery nebo polysacharidy. Přihláška Evropského patentu č. 91810366.4 podaná Sintetica S.A. (0 ·«** - — -458-745 A1)-obsahuje-vzduchové nebo-plynové mikrobalonky vázané polymerní-membránou deponované na rozhraní, které mohou být dispergovány ve vodném nosiči pro injikování zvířeti nebo pro orální, rektální nebo uretrální podávání pro terapeutické nebo diagnostické účely. WO 92/18164 od Delta Biotechnology Limited popisuje přípravu mikročástic rozprašovacím sušením vodného proteinového roztoku za přísně řízených podmínek jako je teplota, rychlost rozprašování, velikost částic a sušicí podmínky tak, že se vytvářejí duté koule s uzavřeným vzduchem za účelem využití při zobrazování. WO 93/25242 popisuje syntézu mikročástic pro ultrazvukové zobrazování sestávající z plynu obsaženého ve schránce z polykyanoakrylátu nebo polyesteru. WO 92/21382 obsahuje výrobu mikročástic kontrastního činidla, které obsahuje kovalentně vázanou matrici obsahující plyn, kde matricí je polykarbonát.
US patent č. 5,334,381; 5,123,414; a 5,352,435 Ungera popisuje liposomy, obsahující plyny, prekurzory plynů jako jsou například prekurzory aktivované pH, aktivované zářením, plynné prekurzory, rovněž tak jako další kapaliny nebo pevná činidla zesilu, jící kontrast a využité jako ultrazvuková kontrastní činidla.
US patent č. 5,393,524 Quaye obsahuje použití činidel včetně fluorovaných uhlovodíků pro zesílení kontrastu při ultrazvukovém zobrazování. Činidlo sestává z extrém. .. .. ně. malých, bublinek nebo mikrobublinek vybraných plynů, které vykazují velké rozpětí dlouhé životnosti v roztoku a jsou dostatečně malé, aby prošly plícemi a
- 7 • Μ · · · ·· φ · • φφ φφφ φφφφ • ΦΦΦ · φ · · · φφ φ • φ · · V Φ ΦΦΦΦ · ··· ··
Φ φ φ φ φ Φ φ ν • · · φ φ φφ φ φφ φφ umožnily ultrazvukové zobrazení kardiovaskulárního systému a dalších životně důležitých orgánů. WO 95/23615 od Nycomed popisuje mikrokapsle pro zobrazování tvořené koacervací roztoku, například proteinového roztoku obsahujícího perfluorovaný uhlovodík. PCT/US94/08416 od Massachusetts Institute of Technology uvádí mikročástice tvořené blokovými polymery polyethylen-kopolymer(laktid-glykolid) se zobrazovacím činidlem v nich uzavřeným, což jsou plyny jako vzduch nebo perfluorované uhlovodíky. WO 94/16739, Sonus Pharmaceuticals, lne., popisuje, že zatímco pevné látky a kapaliny odrážejí zvuk v přibližně stejné úrovni, o plynech je známo, že jsou účinnější a dává se jirn jako kontrastnírn ultrazvukovým činidlům přednost. Ve sku- -tečnosti, v přihlášce PCT Sonus v příkladu 12, je uvedeno,že proteinové mikrokapsle byly při podávání morčatům při srovnávání s emulzemi nebo koloidními suspenzemi z důvodu zvyšujících se požadavků na bezpečnost odmítnuty (tak jako pro působení na tkáně).
Žádná z nich nepopisuje mikročástice, které by bylo možno detekovat pomocí jiných detekčních metod jako jsou například způsoby zobrazování rentgenovým zářením, positronovou nebo fotonovou emisní tomografií nebo magnetickou rezonancí.
Ve všech těchto případech je žádoucí zesílit odrazivost (echogenicitu) zobrazovacího činidla ve vazbě na zvýšeni nebo udržení stability a na zjednodušení výroby těchto zobrazovacích činidel. Jedním ze způsobů jak zvýšit odrazivost mikročástice je prodloužení času, po který plyn uzavřený v mikrokapsli zůstane v cirkulujících mikročásticích. Ve většině případů bohužel plyny rychle difundují., ven v závislosti na. vlastnostech plynu nebo látce uzavírající plyn, zvláště ve vodném prostředí cévního oběhu.
Podstata vynálezu
Gilem tohoto vynálezu je tedy poskytnutí mikročástic se. značně zvýšenou, odrazivostí. Dále cílem tohoto vynálezu je poskytnutí mikročástic obsahujících činidlo přetrvávající in vívo po dobu více než jen několik oběhů. Dalším cílem tohoto
- 8 »* vynálezu je poskytnutí mikročástic, které udrží uzavřený plyn po delší dobu, čímž se zvýší odrazivost mikročástic in vivo.
Dále je cílem vynálezu poskytnutí mikročástic, které obsahují zobrazovací (kontrastní) látky určené pro specifické oblasti těla. Dále je předmětem vynálezu poskytnutí způsobů výroby mikročástic majících v sobě uzavřenu kontrastní látku.
Souhrn vynálezu ~~ - Bylo zjištěno,-že uzavřeni fluorovaných plynů, zvláště fluorovaných uhlovodíků jako—, jsou perfluorované uhlovodíky do mikročástic tvořených kombinací přírodních nebo syntetických polymerů a lipidů, značně zesiluje odrazivost v porovnání s mikročásticemi neobsahujícími lipidy. K zesílení odrazivosti lze do mikročástic uzavřít také jiné sloučeniny než lipidy mající hydrofobní vlastnosti a omezují difúzi vody do mikročástice. Mezi polymery, kterým se dává přednost patří syntetické biodegradabilní polymery. Mikročástice se vyrábějí o průměru vhodném pro cílené tkáně, které mají být zobrazovány, například o průměru mezi 0,5 a 8 mikrony pro intravaskulární podávání a o průměru mezi 0,5 a 5 mm pro orální podávání při zobrazování gastrointestinálního traktu nebo dalších dutin. S výhodou se používají polymery vybrané ze skupiny tvořené polyhydroxykyselinami jako je kopolymer kyseliny polymléčné a kyseliny glykolové, polylaktid nebo polyglykolid, nejlépe však konjugované na polyethylenglykol nebo jiné látky inhibující absorbcí retikuloendotheliálním systémem (RES). Nejpreferovanějšími lipidy jsou fosfolipidy, nejlépe dipalmitoyifosfatidylcholin (DPPC), distearoylfosfatidylcholin (DSPC), diarachidoylfosfatidylcholin (DAPC), dibehenoyifosfatidylcholin (DBPC), ditrikosanoylfosfatidytcholin (DTPC), dilignoceroylfosfatidylcholin (DLPC), zabudované v poměru mezi 0,01 až 30
000 • * · ·· ··
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • * · · · 0 ·0·« 0 00« 00» • 0000« V 0
00000 *0 0 00 00
- 9 (hmotnost lipidu/hmotnost polymeru), nejlépe mezi 0,1 až 10 (hmotnost lipidu/hmotnost polymeru).
Adheze těchto mikročástic může být zesílena nebo zeslabena výběrem bioadhezivních polymerů. Adheze může být například zesílena v tom případě, kdy se použije polymer při orálním podávání. Cílených látek lze také dosáhnout výběrem polymeru nebo zabudováním do něj, nebo vazbou k ligandům polymeru, které se specificky váží na povrch molekul určitého typu tkáně nebo buňky. Ligandy mohou být navíc vázány do mikrokuliček ovlivňujících náboj, lipofilicitu nebo hydrofilicitu částice. Polymerní mikročástice jsou vhodné pro rozličné diagnostické zobrazovací postupy včetně ultrazvukového zobrazování, zobrazování magnetickou rezonancí, fluorosko— - ~~ pii;.rentgen<a počítačovou.tomografii. - Mikrokuličky mohou být použity v rozličných zobrazovacích aplikacích včetně kardiologických aplikací, krevních perfuzí, rovněž tak jako pro zobrazování orgánových a periferních žil.
Přehled obrázků
Obrázek 1 je diagramem vlivu délky uhlíkového řetězce lipidu zabudovaného v polymernich mikročásticích znázorňujícím stupeň rozptylu v závislosti na čase (minuty) pro lecitin (plné kroužky), DPPC (čtverečky), DSPC (kosočtverečky) a DAPC (křížky).
Podrobný popis vynálezu
Jsou stanoveny-způsoby syntézy polymerních transportních systémů sestávajících z mikročástic polymeru a lipidu obsahujících plyny, zvláště perfluorované uhlovodíky. Mikročástice jsou použitelné pro rozličné diagnostické ultrazvukové zobražovací aplikace, zvláště pro takové ultrazvukové postupy, jako je zobrazování krevního řečiště a v echokardiografii. Zabudování dalších lipidů značně zvýší odezvu v porovnání se stejnými polymemími.mikročásticemi bez.přídavnéhoj.ipidu.......
- 10 ·· · 4 4 4 4 9 4 4 φ 4 44 · · 4 · 4 9 4 9 φ ♦ ♦ · · 4494 4 4·4 ··* • •««49 4 9 «·· ·4 49 4 ·· ··
Postupy a reagencie pro výrobu mikročástic
Tak, jak je zde použito termínu mikročástice, jedná se o mikrokulové útvary a mikrokapsle a rovněž mikročástice, pokud není uvedeno jinak. Mikročástice mohou nebo nemusejí být kulového tvaru. Mikrokapsle jsou definovány jako mikročástice s vnějším polymerním pouzdrem obklopujícím jádro jiné látky, v tomto případě plynu, Mikrokuličky jsou obecně pevné polymerní kuličky, které mohou mít plástvovou strukturu tvořenou póry procházejícími polymerem, a které jsou pro účely zobrazování, jak je
- .-dále popsáno, vyplněny plynem.-,—-------- - ---~
Polymery
Pro plnění plyny lze použít jak nebiodegradabilní tak biodegradabilní matečné látky přesto, že se dává přednost biodegradabilním látkám, zvláště pro intravenozní injikování. Pro orální podávání je možno použít neštěpitelné polymery. Přednost se dává syntetickým polymerům pro jejích reprodukovatelnější syntézu a degradaci. Polymer se vybírá na základě požadované stability in vivo, t.j. podle času požadovaného k jeho distribuci do místa, kde se požaduje příslušné zobrazení a času potřebného pro toto zobrazení. Pro určitý případ, například pro využití při echokardiografii, neurosonografii, hysterosalpingografii a diagnostických procedurách tuhých orgánů lze vyrobit mikročástice se stabilitou in vivo mezi asi 20 a 30 minutami nebo více. Stabilitu mikročástic kontrastního činidla v mikrokapslích in vivo lze nastavit během výroby použitím polymerů jako je kopolymer polylaktidu s glykolidem kopolymerovaný s polyethylenglykolem (PEG). Pokud se na vnější povrch uloží PEG, může se prodloužit čas cirkulace těchto látek, protože je velmi hydrofilní.
Představiteli syntetických polymerů jsou: polyhydroxykyseliny jako je kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, a kopolymer kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyglykolidy, polymléčnany, kopolymery polylaktidu s glykolidy a jejich směsi, polyanhydridy, polyorthoestery, polyamidy, polykarbonáty, polyalkyleny jako je polyethylen a polypropylen, polyalkylenglykoly jako je polyethylenglykol, • 4 ·♦
- 11 4 44 94 4 «« 4 · * · 4 9 4 ·
444 4 · 4 · « ·· · « · 4 4 4 4 9444 4 499 ·Β4 «44444 4 · *«··4 94 4 44 49 polyalkylenoxidy jako je polyethylenoxid, polyalkylentereftaláty jako je polyethylentereftalát, polyvinylalkoholy, polyvinylethery, polyvinylestery, polyvinylhalogenidy jako je polyvinylchlorid, polyvinylpyrrolidon, polysiloxany, polyvinylalkoholy, polyvinylacetát, polystyren, polyurethany a jejich kopolymery, derivatizované celulózy jako je alkylceluloza, hydroxyalkylcelulozy, ethercelulozy, estercelulozy, nitrocelulozy, methylceluloza, ethylceluioza, hydroxypropylceluloza, hydroxypropylmethylcelufoza, hydroxybutylmethyiceluloza, acetylceluloza, propionylceluloza, acetylbutyrylceloloza, acetyIftalylceluloza, karboxyethylceluloza, triacetylceluloza a sodná sůl sulfátcelulozy (zde
- . - ··_ společně nazývané „syntetické celulózy“), polymery kyseliny.akrylové, kyseliny, meta- krylové nebo kopolymery nebo jejich deriváty včetně esterů, polymethylmetakrylát, polyethylmetakrylát, polybutylmetakrylát, polyisobutylmetakrylát, polyhexylmetakrylát, polyisodecylmetakrylát, polylaurylmetakrylát, polyfenyfmetakrylát, polymethylakrylát, polyisopropylakrylát, polyisobutylakrylát a polyoktadecylakrylát (zde společně nazývaných „kyseliny polyakrylové), kyselinapolymáselná, kyselina polyvalerová a kopolymery mléčnanu a kaprolaktonu, jejich kopolymery a směsi. Zde používaný termín „deriváty“ zahrnuje polymery se substituenty, adované skupiny, například alkyl, alkyj len, hydroxyly, oxyskupiny a další modifikace odborníky běžně vyráběné.
Příklady biologicky nedegradovatelných polymerů zahrnují ethylenvinylacetát, kyselinu poly(met)akrylovou, polyamidy, jejich kopolymery a směsi.
Příklady biologicky degradovatelných polymerů, kterým se dává přednost, zahrnují - polymery hydroxyky-.elin jako je kyselina mléčná a kyselina glykolová, polymléčnany, polyglykolidy, kopolymery polymléčnanů s glykolidy a kopolymery s PEG, polyanhydridy, polyorthoestery, polyuretany, kyselinu polymáselnou, kyselinu
- 12 « 4 9 99 ·
9 9
9 9 9 * · » ···· • · · polyvalerovou a kopolymery mléčnanů s kaprolaktonem, směsi a jejich kopolymery. Příklady přírodních polymerů, kterým se dává přednost, jsou proteiny jako je albumin a prolaminy, například zein a polysacharidy jako je alginát, celulóza a polyhydroxyalkanoáty, například polyhydroxybytyrát.
Bioadhezivními polymery zvláštního zájmu pro použití při zobrazování povrchu sliznic jako je gastrointestinální trakt jsou polyanhydridy, kyselina polyakrylová, polymethylmetakryláty, polyethylmetakryláty, polybutylmetakrylát, polyísobutylmetakrylát, polyhexylmetakrylát, polyisodecylmetakrylát, polylaurylmetakrylát, polyfenylmetakrylát, polymethylakrylát, polyisopropylakrylát, polyisobutylakrylát a polyoktadecylakrylát.
Rozpouštědla
Tak, jak je zde použito termínu rozpouštědlo polymeru, jde o organické rozpouštědlo, které je těkavé nebo má relativně nízký bod varu, nebo ho lze za vakua odstranit, a které je v humánní medicíně přijatelné pro podávání ve stopových množstvích, jako je například methylenchlorid. Lze použít i další rozpouštědla jako je ethylacetát, ethanol, methanol, dimethylformamid (DMF), aceton, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), kyselina octová, dimethylsulfoxid (DMSO) a chloroform, nebo jejich kombinace. Obecně se polymer rozpouští v rozpouštědle za tvorby roztoku polymeru o koncentraci mezi 0,1 a 60% hmotnosti na objem (w/v), přednostně však mezi 0,25 a 30%.
Hydrofobní sloučeniny
Lipidy
Zabudováním sloučenin, které jsou hydrofobní a obsaženy v účinném množství, je obecně limitována penetrace a/nebo absorbce vody mikročásticemi působícími při • -zvýšení odrazovosti polymerních mikročástic majících v sobě uzavřený.plyn, zvláště fluorované plyny jako jsou perfluorované uhlovodíky. Výčet lipidů, které mohou být
- 13 99 9
9 9
9 9 9
9999 9 9 · 9 ·
9 9 9 9 • 9 9
9 9
999 999 použity ke stabilizaci plynu uvnitř polymerních mikročástic zahrnuje tyto třídy lipidů, jejichž vyjmenování však není omezením tohoto výčtu: mastné kyseliny a jejich deriváty, mono-, di- a triglyceridy, fosfolipidy, sfíngolipidy, cholesterol a steroidní deriváty, terpeny a vitaminy. Mastné kyseliny a jejich deriváty mohou být nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny, mastné kyseliny s lichým a sudým počtem uhlíkových atomů, cis a trans izomery a deriváty mastných kyselin zahrnujících alkoholy, estery, anhydridy, mastné hydroxykyseliny a prostaglandiny, tím však není jejich výčet omezen. Lze použít nasycené a nenasycené mastné kyseliny s molekulou o 12 až 22 uhlíkovými.atomy jak s lineární strukturou, tak rozvětvené, tím ale není jejich určení omezeno. Příklady mastných kyselin, které lze použít jsou kyseliny laurová, myristová, palmitová a stearová, avšak těmi není jejich výčet omezen. Příklady nenasycených mastných kyselin, které lze použít jsou kyseliny laurová, physeterová, myristoleová, palmitoleová, petroselinová a oieová, avšak těmi není jejich výčet omezen. Příklady rozvětvených mastných kyselin, které lze použít jsou kyseliny isolaurová, isomyristová, isopalmitová a isostearová a isoprenoidy, avšak tím není jejich výčet omezen. Mezi deriváty mastných kyselin patří kyselina 12-(((7’-diethylaminokumarin3-yl)karbonyl)methylamino)-oktadekanová, kyselina N-[12-(((7’-diethylaminokumarin3-y1)karbonyl)methylamino)oktadekanoylJ-2-aminopalrnitová, N-sukcinyldioleylfosfosfatidylethanolamin a palmitoylhomocystein a/nebo jejich kombinace. Mimo to mohou být v molekule mastných kyselin se 6 až 24 uhlíkovými atomy nebo jejich směsí použity mono-, di- a triglyceridy nebo jejich deriváty: digalaktosyldiglycerid, 1,2-dioleoyl-sn-glycerol, 1,2-dipalmitoyl-sn-3-sukcinylglycerol a 1,3-dipa!mitoyl-2sukcinylglycerol, avšak tím není jejich výčet omezen.
Fosfolipidy, které lze použít jsou fosfatidové kyseliny, fosfatidylcholiny s nasycenými či nenasycenými lipidy, fosfatidylethanolaminy, fosfatidylglyceroly, fosfatidylseriny, fosfatidylinositoly, deriváty lysofosfatidylů, kardiolipin a p-acyl-y-alkylfosfolipidy, avšak tím není jejich výčet omezen. Příklady fosfolipidů jsou fosfatidylcholiny jako je
- 14 9 9 9 · 9
9 9« « 9 · • 9 9 • α « · 9 • 9 9 · 9 «99
9 9 » 9
9 9
4 4 • 9 99 • 9 9 9 *4 9
999 949
9
9 · 9 dioleylfosfatidylcholin, dimyristoytfosfatidylcholin, dipentadekanoylfosfatidylcholín, dilauroylfosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC), distearoylfosfatidylcholin (DSPC), diarachidoylfosfatidylcholin (DAPC), dibehenoylfosfatidylcholin (DBPC), ditricosanoylfosfatidylcholin (DTPC), dilignoceroylfosfatidylcholin (DLPC) a fosfatidylethanolaminy jako je dioleylfosfatidylethanolamin nebo 1-hexadecyl-2palmitoylglycerofosfoethanolamin, avšak tím není jejich výčet omezen. Lze také použít syntetické fosfolipidy se symetrickým acylovým řetězcem (např. s jedním acylovým řetězcem se 6 uhlíkovými atomy a jiný acylový řetězec se 12 uhlíkovými atomy). Mezi sfingolipidy, které lze použít se řadí ceramidy, sfingomyelíny, cerebrosidy, gangliosidy, sulfatidy a lysosulfatidy.· Příklady sfingolipidů jsou gangliosidy GM1 a GM2, avšat tím není jejich výčet omezen.
Mezi steroidy, které lze použít patří cholesterol, cholesterolsulfát, cholesterolhemisukcinát, 6-(5-cholesterol-3p-yloxy)-hexy!-6-amino-6-deoxy-1-thio-a-Dgalaktopyranosid, 6-(5-cholesten-3p-y1oxy)-hexyl-6-amino-6-deoxyl-1 -thio-a-Dmanopyranosid a cholesteryl-(4’-trimethyl-35-annonío)butanoát, avšat tím není jejich výčet omezen.
Mezi přídavné lipidní sloučeniny, které lze použít patří tokoferol a deriváty a oleje a derivatizované oleje jako je stearylamin.
Lze použít i rozličné kationické iipidy jako je N-[1-(2,3-dioleyloxy)propyl-N,N,Ntrimethylamoniumchlorid (DOTMA), 1,2-dioleyloxy-3-(trimethylamonio)propan. (DOTAP) a 1,2-dioleyl-3-(4’-trimethylamonio) butanoyl-sn-glycerol (DOTB).
Lipidy, kterým se dává největší přednost jsou fosfolipidy, zvláště DPPC, DDSPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC a nejlépe DPPC, DAPC a DBPC.
Meze obsahu lipidů jsou 0,01 až 30 (hmotn. lipidu/hmotn. polymeru), nejlépe mezi 0,1 až 10 (hmotn. lipidu/hmotn. polymeru). ...... . ......
- 15 • φφ φφ «φ « φ φ φφφφ φ « φ φ φ φ φ φφφ φ φ •ΦΦ ·· φφ * φφ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ • · β · V Φ φ Φ ΦΦΦ φ · ♦ φ φφφφ
Další hydrofobní sloučeniny
Mezi další hydrofobní sloučeniny patří aminokyseliny jako je tryptofan, tyrosin, isoleucin, leucin a valin, aromatické sloučeniny jako je alkylparaben, například methylparaben a kyselina benzoová.
Zobrazovací - kontrastní látky
Plyny
Do mikročástic lze zabudovat jakýkoliv biologicky únosný nebo farmakologicky přijatelný plyn. Termín plyn se týká jakékoliv sloučeniny, která je plynem nebo schopná plyn vytvořit za teploty při které dochází k zobrazování. Plyn se může skládat z jedné sloučeniny jako je kyslík, dusík, xenon, argon, helium nebo ze směsi sloučenin jako je vzduch. Přednost se dává perfluorovaným plynům. Příklady těchto fluorovaných plynů jsou CF4, C2F6, C3F8, C4F8, SF6, C2F4 a C3F6- Zvláště se dává přednost perfluorpropanu, protože je nerozpustným plynem, který při teplotě použití nekondenzuje a je farmakologicky přijatelný.
Další zobrazovací činidla
Namísto plynu nebo v kombinaci s plynem mohou být zabudována další kontrastní činidla. Mezi kontrastní činidla, která mohou být využívána se řadí komerčně dostupná činidla používaná v positronové emisní tomografii (PET), počítačem podporované tomografii (CAT), fotonové emisní počítačové tomografii, rentgenoskopii, fluoroskopii a při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Mikročástice naplněné těmito činidly mohou být detekovány za použití standardních technik dostupných v oboru a s komerčně dostupným zařízením.
Příklady vhodných látek pro využití jako kontrastních látek v MRI jsou běžně dostupné cheláty gatalinia jako je kyselina diethylentriaminpentaoctová (DTPA) a gatopentotát dimegluminu, rovněž tak jako železo, hořčík, mangan, méďa chrom.
Příklady látek vhodných pro CAT a rentgenoskopii jsou látky pro intravenozní podávání na bázi jodu jako jsou iontové monomery představované ditriazonátem a • ·ν fcfc · ·* ·· • •4 fcfcfc fcfcfc* fcfcfc «fcfcfc fcfcfc* fc · fcfc* fc fcfcfc· · fcfcfc fcfcfc «fcfcfc·· 9 fc fcfcfc fcfc fcfc fc ·· fc*
- 16 iothalamátem, neiontové monomery jako je íopamidol, isohexol a íoversol, neiontové dimery jako je iotrot a iodixanol a iontové dimery, například íoxagalát. Další užitečnou látkou pro orální použití je barium.
Mikročástice a způsoby jejich výroby
Nejvíce se dává přednost mikročásticím vyrobeným rozprašovacím sušením. Lze použít i další technologie jako je rozpouštědlová extrakce, kapslování horké taveniny a odpařování rozpouštědla, jak je dále uváděno. Hlavním kriteriem je, aby se polymer s lipidem rozpustil nebo roztavil předtím, než se vytvoří mikročástice. I když ie zde popis veden s ohledem na specifické zabudování lipidů, rozumněji se tím i další hydrofobní sloučeniny, které se mohou použít místo lipidů.
Při přípravě, které se dává přednost, se potom plyn zamění proudem požadovaného plynu nebo se z mikrokuliček odsaje vakuem a potom se naplní požadovaným plynem.
a. Odpaření rozpouštědla. U tohoto způsobu se polymer a lipid rozpustí v těkavém organickém rozpouštědle jako je například methylenchlorid. Pro vytvoření mikročástic, do kterých se má zabudovat plyn jako kontrastní činidlo, se může k roztoku přidat činidlo vytvářející póry ve formě pevné látky nebo ve vodném roztoku. Pokud se mají zabudovat další kontrastní činidla, může se kontrastní činidlo k roztoku polymeru přidat buď jako pevná látka nebo jako roztok. Směs se . zhomogenizuje. ultrazvukem nebo jinak a výsledná.disperze nebo emulze se přidá k vodnému roztoku, který obsahuje povrchově aktivní látku jako je například TWEEN™ 20, TWEEN™ 80, PEG nebo polyvinylalkohol a zhomogenizuje se až k vytvoření emulze. Výsledná emulze se míchá tak dlouho, až se většina organického rozpouštědla odpaří a zbývají mikrokuličky. Lze použít různé koncentrace polymeru (0,05-0,60 g.ml'1). Tímto způsobem se získají mikrokuličky různých velikostí (1 - 1000 mikronů) a morfologie. Tento způsob je vhodný pro relativně stabilní polymery, jako jsou polyestery.
• · 4
S 444» 4444 *444 * * 4 4 4 4 *444 · 4*4 4*4
44444# 4 4
4**44 4 4 4 4* 44
- 17 Odpařování rozpouštědla je popsáno v pracech E.Mathiowitz et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R.Beck, et al., Fertil. Steril., 31, 54 (1979) a S. Benita, et al., J.Pharm.Sci., 73, 1721 (1984).
Labilní polymery jako jsou polyanhydridy, mohou přesto během výrobního procesu pro přítomnost vody degradovat. Pro tyto polymery jsou vhodnější další dva způsoby, které používají pouze organická rozpouštědla.
b. Mikrokapslování horké taveniny. Při tomto způsobu se nejprve polymer a lipid roztaví a potom smísí s pevnými částicemi látky tvořícími póry nebo s pevným či kapalným diagnostickým činidlem. Směs se suspenduje v nemísitelném rozpouštědle (například v silikonovém oleji) a za stálého míchání se zahřeje o 5°C nad bod tání polymeru. Jakmile se směs stabilizuje, ochladí se až do ztuhnutí polymerních částic. Výsledné mikrokuličky se promývají dekantací rozpouštědlem nerozpouštějícím polymer jako je například petrolether, až do získání volně sypného prášku. Tímto způsobem lze získat mikrokuličky o rozměrech mezi jed-. ním a 1000 mikrony. Vnější povrch mikrokuliček připravených touto technologií je většinou hladký a hutný. Tento postup se používá k přípravě mikrokuliček z polyesterů a polyanhydridů. Tento způsob se však omezuje na polymery o molekulové hmotnosti mezi 1000 - 50000.
Mikrokapslování horké taveniny je popsáno v práci E.Mathiowitz, et al., Reactive Pólymers, 6, 275 (1987). Mikrokapslováním horké taveniny lze například vyrobit polyanhydridy z bis-karboxyfenoxypropanu a kyseliny sebakové v molárním po. měru 20 ; 80 (P(CPP-SA) 20 : 80.) (mol.hm. 20000), nebo nebo lze například mi- . krokapslováním horké taveniny připravit kopolymerni fumarátové - sebakátové (20 : 80) (mol.hm. 15000) bílé mikročástice.
c. Odstraňování rozpouštědla. Původně byla tato technologie navržena pro polyanhydridy. Při tomto způsobu se činidlo vytvářející póry disperguje nebo rozpustí v roztoku vybraného polymeru a lipidu v těkavém organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu. Tato směs se suspenduje vmícháním do organického oleje (například do silikonového oleje) až do vytvoření emulze.
- 18 • *9 ·* 9 99 99
9· 9 999 *999 • ·*9 9 99« 9 99 9 • 9 * 9 9 9 9999 9 999 999 * 9 9 9 9 9 9
9*999 99 9 99 99
Oproti odpařování rozpouštědla lze tento způsob použít k výrobě mikročástic z polymerů o vyšším bodu tání a různých molekulových hmotností. Vnější morfologie kulových tělísek vzniklých touto technologií je silně závislá na typu použitého polymeru.
d. Rozprašovací sušení mikročástic. Mikročástice je možno vyrábět rozprašovacím sušením po rozpuštění biologicky kompatibilního polymeru a lipidu v příslušném rozpouštědle dispergováním činidla vytvářejícího póry do roztoku polymeru a potom rozprašovacím sušením roztoku polymeru k vytvoření mikročástic. Tak, jak je již výše definováno, odkazuje postup „rozprašovacího sušení“ roztoku poΙνιγιθπι a činidla uvfvařpiírihn nčrv na nnafiin kde ftp rnztnk atnmÍ7IIÍA k wtvci/’»*'·'**· J * - «i Γ**'“} ' Γ'-''”-'!-· ---------- . -j.-r ření jemné mlhy a suší přímo stykem s horkým unášecím plynem. Za použití přístroje pro rozprašovací sušení známého odborníkům se může. roztok přivádět vstupním vedením rozprašovací sušárny, procházet trubicí umístěnou v sušárně a potom být na výstupním vedení atomizován. Teplota se může měnit v závislosti na plynu nebo použitém polymeru. Teplota vstupního a výstupního vedení se můžeregulovat, aby vznikl požadovaný výrobek.
Rozměr částic roztoku polymeru je funkcí trysky použité k rozprašování roztoku polymeru, tlaku na trysce, průtoku, použitého polymeru, koncentraci polymeru, typu rozpouštědla, rozprašovací teploty (jak vstupní tak výstupní teploty) a molekulové hmotnosti. Obecně, čím vyšší molekulová hmotnost, tím větší rozměry kapslí za předpokladu stejných koncentrací. Typické pracovní parametry pro rozprašovací, sušení jsou: koncentrace polymeru . = 0,005 - 0,20 g.ml·1, vstupní teplota = 30 - 1000°C, výstupní teplota = 20 -100°C, průtok polymeru = 5 - 200 ml.min'1 a světlost trysky = 0,2-4 mm. Lze dosáhnout průměru mikrokuliček pohybujícího se mezi jedním a deseti mikrony a morfologie závisí na výběru polymeru, koncentraci, molekulové hmotnosti a průtoku při rozprašování.
Pokud je kontrastní, činidlo tuhé, lze jej kapslovat jako pevné částice, , které se přidávají co roztoku polymeru před rozprašováním, nebo se zobrazovací činidlo rozpustí na vodný roztok, který se potom před rozprašováním emulguje s
- 19 • · a · · « • fc « roztokem polymeru, nebo se pevná látka před rozprašováním rozpustí společně s polymerem ve vhodném rozpouštědle.
e. Hydrogelové mikročástice. Mikročástice vyrobené z polymerů gelového typu jako jsou polyfosfazeny nebo polymethylmetakryláty se připravují rozpouštěním polymeru ve vodném roztoku, suspendováním činidla vytvářejícího póry a lipidu do směsi, homogenizací směsi a protlačováním přes zařízení vytvářející mikrokapénky. Tím se tvoří mikrokapénky, které padají do vytvrzovací lázně sestávající z opačně nabitých iontů nebo polyelektrolytového roztoku, kterým se pomalu míchá. Výhodou tohoto systému je schopnost další modifikace povrchu mikrokuliček po jejich vytvoření pokrýváním polykationickými polymery jako je například polylysin. Velikost mikrokuliček se řídí používáním různých velikostí vytlačova-. cích lisů (extruderů).
Aditiva umožňující tvorbu mikročástic
Během syntézy mikročástic obsahujících kontrastní činidla se mohou přidávat různé povrchově aktivní látky. Příkladnými emulgátory nebo povrchově aktivními látkami, které lze použít {0,1 - 5 % hmotnostních) je většina fyziologicky přijatelných emulgátorů. Mezi příklady patří přírodní a syntetické formy solí kyseliny žlučové, kyselina žlučová, jak konjugované s aminokyselinami, tak nekonjugované jako je taurodeoxycholát a kyselina cholová.
- Pro zvýšení tvorby , pórů. se mohou použít látky, vytvářející póry o koncentraci mezi
0,01% a 90% hmotnostních na objem (w/v). Při rozprašovacím sušení a odpařování rozpouštědla se například látka vytvářející póry, jako je těkavá sůl, například bikarbonát amonný, octan amonný, chlorid amonný nebo benzoát amonný nebo další lyofilizovatelné soli nejprve rozpustí ve vodě. Potom se roztok obsahující látku vytvářející póry.emulguje s polymerními roztokem k vytvoření kapének látky vytvářející póry v polymeru. Tato emulze se potom suší rozprašováním nebo se nechá projít postupem odpaření nebo extrakce rozpouštědla. Po vysrážení polymeru se vytvrzené mikrokuličky vymrazí a lyofilizují k odstranění látek vytvářejících póry.
* * v ·
- 20 Rozměr mikročástic
V preferovaném způsobu přípravy injikovatelných mikročástic schopných projít pulmonárními kapilárami musejí mít mikročástice průměr mezi jedním a deseti mikrony. Větší mikročástice mohou ucpat pulmonární kapiláry a menší mikročástice nemusejí dát dostatečnou odezvu. Větší mikročástice jsou vhodné pro podávání jinými cestami než injekční, například orální (pro vyšetření gastrointestinálního traktu), aplikací na další povrchy sliznic (rektální, vaginální, orální, nasální) nebo inhalačně. Pro orální podávání se davů přednost velikosti částic okolo 0,5 mikronů a 5 mm. Mezi farmar.eiitir.kv nřiiatfilné nosiče natři fv7inlnnirkv rn7tnk nhsahuiírí nlvrrrin a TWFFN™ 20 a isotonický manitol obsahující TWEEN™ 20. Analýza velikostí částic se může provádět na analyzátoru rozložení velikosti částic značky Coulter světelnou mikroskopií, skenovací elektronovou mikroskopií (SEM) nebo transmitanční elektronovou mikroskopií (TEM).
Výběr
Mikročástice se mohou volit specificky nebo nespecificky výběrem mikročástic tvořících polymer, velikostí mikročástic a/nebo zabudováním nebo připojením ligandu k mikročástici. K povrchu mikročástice mohou být připojeny například biologicky aktivní molekuly nebo molekuly ovlivňující náboj, lyofilicitu nebo hydrofilnost částice. Molekuly mohou být navíc připojeny k mikročásticím, které minimalizují adhezi k tkáním, nebo které umožňují specifický transport mikročástic in vivo. Reprezentativní transportní molekuly jsou antilátky, lecitiny a další molekuly, které jsou specificky vázány receptory na buněčný povrch určitého typu.
Inhibice absorpce RES
Absorpci a odstraňováni mikročástic lze také minimalizovat výběrem polymeru a/nebo vložením nebo vazbou na molekulu, která minimalizuje adhezi nebo absorpci. Adhezi mikročástice na tkáň lze například minimalizovat kovalentní vazbou • · ·····« ( ·»· ·* »♦ · ·· .,
- 21 polyalkylenglykolu na povrch mikročástice. Část povrchu s polyalkylenglykolem má vysokou afinitu k vodě, což snižuje adsorbci proteinu na povrchu částice. Registrace a absorpce mikročástice retikuloendotheliálním systémem (RES) se tudíž zmenší. Termínální hydroxyskupinu polyalkylenglykolu lze například použit pro kovalentní vazbu biologicky aktivních molekul nebo molekul ovlivňujících náboj, lipofilicitu nebo hydrofilnost částice k povrchu mikročástice. K vazbě kteréhokoliv ligandu k mikročástici pro zesílení transportních vlastností, stability nebo dalších vlastností mikročástic in vivo lze ze široké škály výběru použít způsobů v oboru známých.
Diagnostické aplikace
Mikročástice se většinou kombinují s farmaceuticky přijatelnými nosiči jako je fosfátem tlumený fyziologický roztok nebo fyziologický roztok nebo manitol; pro detekci se potom účinné množství podá požadovaným způsobem pacientovi, většinou injekčně do krevního řečiště (i.v.) nebo orálně. Mikročástice obsahující kapslované zobrazovací činidlo se mohou použít pro zobrazení svalů, rovněž tak jako pro aplikaci při detekci jaterních a ledvinových onemocnění, pro kardiologické aplikace, pro detekci a charakterizaci nádorových objektů a tkání a při měření rychlosti periferního krevního oběhu. Mikročástice mohou být také navázány na ligandy, které minimalizují adhezi ke tkáním, nebo které přivádějí mikročástice do specifických oblastí těla in vivo jak je popsáno výše.
Způsobům a výše popsanému složení bude lépe porozuměno podle následujících odkazů, které však nejsou omezujícími příklady.
Příklady provedení
Příklad 1: Příprava mikročástic PEG-PLGA/PLGA plněných oktafluorpropanem obsahujících lecitin
3,2 gramů PEG-PLGA (75 ; 25) (IV= 0,75 dl.g'1, Birmingham Polymers), 6,4 g PLGA (50:50) (IV = 0,4 dlg'1, Henley Chemicals), 23 mg lecitinu (Spectrum Chemicals) a 193 mg kyseliny palmitové (Spectrum Chemicals) se rozpustilo ve 190 ml methylenchloridu. K roztoku polymeru bylo přidáno 10,8 ml octanu amonného (0,70
- 22 φ · *
φφφ »φ · φ • φ φφ > · φ φ » φ φ φ φφφ φφφ φ φ • φ φφ
g.ml·1) a tato směs byla homogenizována při 10000 ot.min'1 po dobu 1 minuty v homogenizačním zařízení Virtis, Roztok byl přečerpán rychlostí 20 ml.min1 a sušen rozprašováním za použiti rozprašovací sušárny Bucchi Lab. Vstupní teplota byla 40°C. Práškové mikročástice byly shromažďovány a lyofilizovány v lyofilizačním zařízení FTS (tray lyophilizer) 120 hodin. Mikročástice byly rozděleny do 5 ml pertlovacích lahviček (vials) Purform, lahvičky uzavřeny zátkami a zapertlovány. Lahvičky byly naplněny oktofluorpropanem o tlaku 10 psig a průběžně tímto plynem proplachovány po dobu 3 minut. Po této operaci byly lahvičky až do použití uskladněny při teplotě 4°C. Průměr částic byl podle měření na analyzátoru Coulter counter v rozsahu od 1 do 10 mikronů se střední velikostí zrna 2,0 mikrony. Skenovací elektronová mikroskopie ukázala, že částice mají obecně kulový tvar s hladkým povrchem a náhodným rýhováním povrchu.
Příklad 2: Příprava mikročástic PEG-PLGA/PLGA plněných oktafluorpropanem obsahujících dipalmitoylfosfatidyfcholin (DPPC).
Mikročástice byly připraveny stejně jako v příkladu 1 vyjma toho, že namísto lecitinu bylo použito 29,6 mg dipalmitoylfosfatidylcholinu (Avanti, Birmingham A1).
Příklad 3: Příprava mikročástic PEG-PLGA/PLGA plněných oktafluorpropanem obsahujících distearoylfosfatidylcholin (DSPC).
Mikročástice byly připraveny stejně jako v příkladu 2 vyjma toho, že namísto lecitinu bylo použito 29,9 mg distearoylfosfatidylcholinu (Avanti, Birmingham A1).
- 23 4 4 4 ·
4 4
4 4
4« 4 44 4
4 «4 4 4
Příklad 4: Příprava mikročástic PEG-PLGA/PLGA plněných oktafluorpropanem obsahujících diarachidoylfosfatidylcholin (DAPC).
Mikročástice byly připraveny stejně jako v příkladu 2 vyjma toho, že namísto lecitinu bylo použito 29,9 mg diarachidoylfosfatidylcholinu (Avanti, Birmingham A1).
Příklad 5: Měření zpětného rozptylu mikročásticemi in vitro
Zpětný rozptyl různých polymerních mikročástic obsahujících oktafluorpropan vyrobených podle příkladů 1-4 byl měřen působením zaostřeného ultrazvukového svazku na 10 mikrolitrů suspenze mikročástic. Akustický tlak zpětného rozptylu jako funkce hloubky vzorku byl stanoven tímto způsobem: K detekci excitovaného zaostřeného ultrazvukového svazku vysílaného ultrazvukovým převodníkem (2,25 MHz), který vysílal ultrazvukové pulzy do suspenze mikročástic ve fyziologickém roztoku, byio použito pulzního snímače (Panametrics® Model 5800).
Suspenze byla ve vzorkové válcové komůrce (55 ml fyziologického roztoku) umístěné v termostatované vodní lázni nastavené na 37°C. Komůrka byla umístěna 1,5 palce od převodníku tak, aby byl tento převodník zaostřen na akustické okénko komůrky. Komůrky se otáčely rychlostí 15 ot.min'1 , aby se mikročástice udržely v suspenzi. Obsah plynu rozpuštěného ve fyziologickém roztoku byl podle měření analyzátorem kyslíku (Orion® Model 840) udržován přibližně na úrovni 90% nasycení vzduchu. Provoz systému akustického zkoušení byl řízen počítačovým programem LabVIEW® (National Instruments®). Počítač spouštěl pulzní snímač, který spínal excitaci ultrazvukového převodníku.
A
Signál zpětně rozptýleného záření byl přijímán stejným snímačem a vrácený signál byl zesílen jednotkou pulzního snímače. Zesílený signál byl předáván do digitálního osciloskopu (LeCroy®, model 931 OAM) k digitalizaci při 100 MSa.s'1. Digitalizovaný signál byl dále zpracováván. Signál byl . transformován na obdélníkový průběh,
- 24 • · • · · • ··· · ♦ ♦♦ zanalyzován FFT a integrován 6 dB pásmem převodníku. Akustické hodnoty snímané systémem byly převedeny na integrovanoý tlak zpětného rozptylu (IBP - integrated backscattered power) v pracovních jednotkách jako funkce hloubky v komůrce se suspenzí mikročástic. Hodnoty IPB v závislosti na hloubce byly z 50 hodnot zprůměrovány, přes tyto body byla vynesena přímka a byla stanovena Y-hodnota, která je úměrná součiniteli zpětného rozptylu. Každý vzorek byl zkoušen ve 2,5 minutových intervalech po celkovou dobu 10 minut.
Zpětný rozptyl jako funkce času pro čtyři různé skupiny mikročástic je znázorněn na obrázku 1. Lecitin je směsí lipidů o různých délkách řetězce. Tak, jak se zvětšuje délka řetězce mastných kyselin vázaných na fosfochnlin udrží se po delší dobu zvýšení zpětného rozptylu což ukazuje na zvýšenou stabilitu oktafluorpropanu v mikročásticích. Při porovnání se směsmi fosfolipidů obsahujících lecitin má použití vysoce čistých fosfolipidů také větší vliv na stabilizaci plynu.
- 25 • 4 • ·· • 4 4 4«·4 • 4 » 4
4 4 • 4 4 4 4
4
44
Patentové nároky
Claims (16)
1. Způsob výroby mikročástic pro diagnostické zobrazování, které sestávají z biologicky přijatelného polymeru, v němž je zabudován plyn, vyznačující se tím, že
a) do polymeru je zabudována hydrofobní sloučenina ať už rozpuštěním polymeru a hydrofobní sloučeniny v organickém rozpouštědle, nebo roztavením polymeru s hydrofobní sloučeninou před vytvořením mikročástic, a
b) mikročástice jsou vytvořeny odstraněním rozpouštědla polymeru nebo ochlazením polymeru,
i) kde je hydrofobní sloučenina v mikročástici smísena s polymerrem v množství účinném pro zvýšení odezvy mikročástice v porovnání s odezvou mikročástice bez hydrofobní sloučeniny a ii) kde se hydrofobní sloučenina vybírá ze skupiny sestávající z mastných kyselin, mastných alkoholů, anhydridů mastných kyselin, mastných hydroxykyselin, prostaglandinů, fosfolipidů, sfingolipidů, cholesterolu a steroidních derivátů, vitaminů, terpenů, tryptofanu, tyrosinu, isoleucinu, leucinu, valinu, alkylparabenu a kyseliny benzoové.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je hmotnostní poměr hydrofobní sloučeniny zabudované v polymeru ku polymeru je 0,01 až 30.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že hydrofobní sloučeninou je lipid zabudovaný v polymeru v hmotnostním poměru k polymeru 0,01 až 30.
4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že lipidem je fosfolipid vybraný ze skupiny sestávající z fosfatidylových kyselin, fosfatidylcholinů jak s nasycenými, tak i nenasycenými lipidy, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů, fosfatidylserinů, fosfatidylinositolů, lysofosfatidylových derivátů, kardiolipinu a β-acyly-alkylfosfolipidú.
- 26 * · • 4 · * 4« *· · ·· ·4 • · · · • 4 4 4 ·· · ··4 • 4
44 4·
5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že lipidem je fosfolipid vybraný ze skupiny sestávající z dioleylfosfatídylcholinu, dimyristoylfosfatidylcholinu, dipentadekanoylfosfatidylcholínu, dilauroylfosfatidylcholinu, dipalmitoylfosfatidylcholinu, distearoylfosfatidylcholinu, diarachidoylfosfatidylcholinu, dibehenoylfosfatidylcholinu, ditrícosanoylfosfatidylcholinu, dilignoceroylfosfatidylcholinu a fosfatidylethanolaminů.
6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se plyn vybírá ze skupiny sestávající z fluorovaných plynů, kyslíku, xenonu, argonu, helia a vzduchu.
7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že se plyn vybírá ze skupiny sestávající z CF4, C2F6, C3F8, C4Fa, SF6, C2F4 a C3FS.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že plynem je oktafluorpropan.
9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že mikročástice je tvořena syntetickým polymerem.
10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že mikročástice je tvořena přírodním polymerem.
11. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že mikročástice je tvořena bioadhezivním polymerem.
12. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že mikročástice je tvořena syntetickým polymerem vybíraným ze skupiny látek sestávající z polyhydroxykyselin, polyanhydridů, polyorthoesterů, polyamidů, polykarbonátů, polyalkylentereftalátů, polyvinylesterů, polyvinylhalogenidů, polysiloxanů, polyvinylacetátu, polystyrenu, polyurethanů a jejich kopolymerů, syntetických celulóz, kyselin polyakrylových, kyseliny polymáselné, kyseliny polyvalerové a kopolymerů laktidu s kaprolaktonem, ethylenvinylacetátu, kopolymerů a jejich směsí.
- 27 4 ·4
4« «
4 * 44
44 4 ·· 94 r 4 4 « 4 4 > 4 4 4 4 9 4 4 ► 4 9444 4 «44 »44
13. Přípravek pro diagnostické zobrazování sestávající z biologicky snášenlivých polymerních mikročástic ze zabudovaným plynem, které se vytvářejí postupně
a) rozpouštěním polymeru a hydrofobni sloučeniny v organickém rozpouštědle nebo tavením polymeru a hydrofobni sloučeniny před vytvořením mikročástice,
b) vytvořením mikročástic odstraněním rozpouštědla nebo ochlazením polymeru, vyznačující se tím, že hydrofobni sloučenina je v mikročástici smísena s polymerem v množství účinném pro zvýšení odezvy mikročástice v porovnání s echogenicitou mikročástice bez hydrofobni sloučeniny a hydrofobni sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z mastných kyselin, mastných alkoholů, anhydridů mastných kyselin, mastných hydroxykyselin, prostaglandinů, fosfolipidů, sfingolipidů, cholesterolu a steroidních derivátů, vitaminů, terpehů, tryptofanu, tyrosinu, isoleucinu, leucinu, valinu, alkylparabenu a kyseliny benzoové.
14. Mikročástice podle nároku 13 vyznačující se tím, že hydrofobni sloučenina je v polymeru zabudována v hmotnostním poměru ku polymeru mezi 0,01 a 30 .
15. Mikročástice podle nároku 14 vyznačující se tím, že hydrofobni sloučeninou je lipid zabudovaný v polymeru v hmotnostním poměru k polymeru 0,01 až 30.
16. Mikročástice podle nároku 13 vyznačující se tím, že lipidem je fosfolipíd vybraný ze skupiny látek sestávající z fosfatidylových kyselin, fosfatidylcholinů jak s nasycenými, tak i nenasycenými lipidy, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/681,710 US5837221A (en) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32899A3 true CZ32899A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=24736442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99328A CZ32899A3 (cs) | 1996-07-29 | 1997-02-27 | Plyny v mikrokapslích z polymerů a lipidů pro diagnostické zobrazování |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837221A (cs) |
| EP (1) | EP0957942B2 (cs) |
| JP (1) | JP2987212B2 (cs) |
| KR (1) | KR100477876B1 (cs) |
| CN (1) | CN1092989C (cs) |
| AT (1) | ATE269107T1 (cs) |
| AU (1) | AU720727B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711109B1 (cs) |
| CA (1) | CA2260938C (cs) |
| CZ (1) | CZ32899A3 (cs) |
| DE (1) | DE69729579T3 (cs) |
| DK (1) | DK0957942T4 (cs) |
| ES (1) | ES2223080T5 (cs) |
| HK (1) | HK1023939A1 (cs) |
| HU (1) | HU226584B1 (cs) |
| ID (1) | ID17646A (cs) |
| IL (1) | IL128163A (cs) |
| MY (1) | MY130324A (cs) |
| NO (1) | NO318460B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333864A (cs) |
| PL (1) | PL188011B1 (cs) |
| PT (1) | PT957942E (cs) |
| TW (1) | TW480176B (cs) |
| WO (1) | WO1998004292A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA971813B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| DE19510690A1 (de) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| JP3634869B2 (ja) * | 1996-08-02 | 2005-03-30 | アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ | 造影剤における又はこれに関する改良 |
| US6284375B1 (en) * | 1996-10-18 | 2001-09-04 | Tuo Jin | Lipid vesicle system |
| WO1998023298A1 (en) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Perfluorinated-ether compositions as diagnostic contrast agents |
| DE19758157A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Homogene, Glycerophospholipide und polare oder lipophile Substanzen enthaltende, wasserfreie Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE69838669T2 (de) * | 1997-04-30 | 2008-10-30 | Point Biomedical Corp., San Carlos | Mikropartikel, geeignet als kontrastmittel im ultraschall und zur wirkstoffgabe in den blutkreislauf |
| US6867248B1 (en) | 1997-05-12 | 2005-03-15 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US6610764B1 (en) | 1997-05-12 | 2003-08-26 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| ES2218685T3 (es) * | 1997-06-13 | 2004-11-16 | Nanodel Technologies Gmbh | Sistema para direccion de farmaco, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
| US6828357B1 (en) | 1997-07-31 | 2004-12-07 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| US6730322B1 (en) | 1998-04-30 | 2004-05-04 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
| US6423345B2 (en) | 1998-04-30 | 2002-07-23 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
| US20030059465A1 (en) * | 1998-05-11 | 2003-03-27 | Unger Evan C. | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
| US6444192B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-09-03 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic imaging of lymph structures |
| EP1159015A1 (en) | 1999-03-04 | 2001-12-05 | Tepha, Inc. | Bioabsorbable, biocompatible polymers for tissue engineering |
| EP1202670A4 (en) * | 1999-08-13 | 2004-11-10 | Point Biomedical Corp | HOLLOW MICROSPHERES WITH CONTROLLED FRAGILITY FOR MEDICAL USE |
| AU6635900A (en) * | 1999-08-13 | 2001-03-13 | Point Biomedical Corporation | Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system |
| US6689062B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-02-10 | Microaccess Medical Systems, Inc. | Method and apparatus for transesophageal cardiovascular procedures |
| US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
| US20020041898A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-04-11 | Unger Evan C. | Novel targeted delivery systems for bioactive agents |
| US20030152636A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-08-14 | Nanopharm Ag | Method of treating cancer |
| US6762566B1 (en) | 2000-10-27 | 2004-07-13 | Science Applications International Corporation | Micro-component for use in a light-emitting panel |
| US6545422B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-04-08 | Science Applications International Corporation | Socket for use with a micro-component in a light-emitting panel |
| US6801001B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-10-05 | Science Applications International Corporation | Method and apparatus for addressing micro-components in a plasma display panel |
| US6796867B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-09-28 | Science Applications International Corporation | Use of printing and other technology for micro-component placement |
| US6764367B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-07-20 | Science Applications International Corporation | Liquid manufacturing processes for panel layer fabrication |
| US6935913B2 (en) | 2000-10-27 | 2005-08-30 | Science Applications International Corporation | Method for on-line testing of a light emitting panel |
| US7288014B1 (en) | 2000-10-27 | 2007-10-30 | Science Applications International Corporation | Design, fabrication, testing, and conditioning of micro-components for use in a light-emitting panel |
| US6612889B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-09-02 | Science Applications International Corporation | Method for making a light-emitting panel |
| US6822626B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-11-23 | Science Applications International Corporation | Design, fabrication, testing, and conditioning of micro-components for use in a light-emitting panel |
| US6620012B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-09-16 | Science Applications International Corporation | Method for testing a light-emitting panel and the components therein |
| US6570335B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-05-27 | Science Applications International Corporation | Method and system for energizing a micro-component in a light-emitting panel |
| US7897141B2 (en) * | 2002-04-01 | 2011-03-01 | Drexel University | Echogenic polymer microcapsules and nanocapsules and methods for production and use thereof |
| JP2004532207A (ja) † | 2001-03-30 | 2004-10-21 | ドレクセル ユニバーシティー | エコー源性ポリマーのマイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにその製造方法およびその使用 |
| US20030215394A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream |
| US6919068B2 (en) * | 2002-05-17 | 2005-07-19 | Point Biomedical Corporation | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
| CA2486967A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Neopharm, Inc. | Cardiolipin compositions their methods of preparation and use |
| EA200401565A1 (ru) * | 2002-05-24 | 2005-04-28 | Неофарм, Инк. | Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты) |
| US20050277611A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-12-15 | Neopharm, Inc. | Cationic cardiolipin analoges and its use thereof |
| US20040185108A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Short Robert E. | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug |
| CA2525132C (en) | 2003-05-08 | 2011-06-28 | Tepha, Inc. | Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers |
| US20060078560A1 (en) * | 2003-06-23 | 2006-04-13 | Neopharm, Inc. | Method of inducing apoptosis and inhibiting cardiolipin synthesis |
| US20050171425A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Phantoms-By-Design | Medical devices having MRI-enhancing encapsulated fluids |
| CN102600485B (zh) * | 2004-06-04 | 2014-10-22 | 阿库斯菲尔公司 | 超声对比剂剂量配方 |
| CA2569134C (en) * | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| EP1609483B1 (en) * | 2004-06-04 | 2010-03-24 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8012457B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| WO2006051732A1 (ja) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | 被覆磁性粒子含有製剤およびその製造方法、並びに診断治療システム |
| EP1714642A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-25 | Bracco Research S.A. | Pharmaceutical composition comprising gas-filled microcapsules for ultrasound mediated delivery |
| JP2009517463A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-04-30 | インダストリー−アカデミック コーペレイション ファウンデイション， ヨンセイ ユニバーシティ | 水溶性マンガン酸化物ナノ粒子を含むｍｒｉ造影剤 |
| WO2007127231A2 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | The Johns Hopkins University | Magnetic resonance-detectable, ultrasound-detectable and/or radiopaque microcapsules and uses thereof |
| WO2009091927A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Eugene Tu | Ultrasonically active microparticles and method of use |
| US8697098B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-04-15 | South Dakota State University | Polymer conjugated protein micelles |
| JP5681626B2 (ja) * | 2008-07-14 | 2015-03-11 | ポリーペイド リミテッドＰｏｌｙｐｉｄ Ｌｔｄ． | 徐放性薬剤キャリア組成物 |
| US8771170B2 (en) * | 2008-08-01 | 2014-07-08 | Microaccess, Inc. | Methods and apparatus for transesophageal microaccess surgery |
| WO2011007353A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
| EP2525778B1 (en) | 2010-01-19 | 2018-08-01 | Polypid Ltd. | Sustained-release nucleic acid matrix compositions |
| BR112013021732B1 (pt) | 2011-02-25 | 2021-11-30 | South Dakota State University | Micela estável e utilização da micela estável |
| JP2011140527A (ja) * | 2011-04-20 | 2011-07-21 | Acusphere Inc | 超音波造影剤の投薬処方物 |
| EP2968825A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Childrens Medical Center | GAS STABILIZED PARTICLES AND METHODS OF USE |
| WO2016025329A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Tepha, Inc. | Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US10456483B2 (en) | 2014-12-03 | 2019-10-29 | University Of Cincinnati | Gas-encapsulated acoustically responsive stabilized microbubbles and methods for treating cardiovascular disease |
| US10500227B2 (en) * | 2014-12-03 | 2019-12-10 | University Of Cincinnati | Bioactive gas-encapsulated echogenic liposomes and methods for treating cardiovascular disease |
| US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| WO2016094669A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| CN113289034A (zh) | 2014-12-31 | 2021-08-24 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 脂质封装的气体微球组合物及相关方法 |
| KR101669647B1 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-10-26 | 주식회사 바이오알파 | 생체 흡수용 방사선 불투과성 마커 조성물 및 이를 포함하는 수술용 물품 |
| IL262647B2 (en) | 2016-05-04 | 2023-03-01 | Lantheus Medical Imaging Inc | Methods and devices for preparing sharpness factors for ultrasound |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
| CN113499454A (zh) * | 2021-06-02 | 2021-10-15 | 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） | 一种超声纳米诊疗剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE410470C (de) | 1921-02-15 | 1925-03-10 | Hermann Oehme Dr | Verfahren zur Extraktion des Nitrierungsproduktes des AEthylens aus Abfallsaeure |
| US3044942A (en) * | 1960-09-27 | 1962-07-17 | Grace W R & Co | Process for preparing poly-beta-hydroxybutyric acid |
| US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| ATE37983T1 (de) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US4888176A (en) * | 1984-05-21 | 1989-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides |
| US4757128A (en) * | 1986-08-01 | 1988-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | High molecular weight polyanhydride and preparation thereof |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| US4767610A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-30 | The Regents Of The University Of California | Method for detecting abnormal cell masses in animals |
| GB8504916D0 (en) * | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| AU6621586A (en) * | 1985-11-18 | 1987-06-02 | University Of Texas System, The | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
| US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
| US5077036A (en) * | 1986-01-14 | 1991-12-31 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid |
| US5284645A (en) * | 1987-08-05 | 1994-02-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems |
| US5080885A (en) * | 1986-01-14 | 1992-01-14 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| EP0231091B1 (en) * | 1986-01-24 | 1993-03-31 | Children's Hospital Medical Center | Stable emulsions of highly fluorinated organic compound |
| EP0245019A3 (en) * | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
| FR2602774B1 (fr) * | 1986-07-29 | 1990-10-19 | Atta | Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives |
| US4789724A (en) * | 1986-10-17 | 1988-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of anhydride copolymers |
| US4895876A (en) * | 1987-03-20 | 1990-01-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides |
| IL82834A (en) * | 1987-06-09 | 1990-11-05 | Yissum Res Dev Co | Biodegradable polymeric materials based on polyether glycols,processes for the preparation thereof and surgical artiicles made therefrom |
| US5354549A (en) * | 1987-07-24 | 1994-10-11 | Nycomed Imaging As | Iodinated esters |
| US4857311A (en) * | 1987-07-31 | 1989-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties |
| CN1013830B (zh) * | 1987-08-26 | 1991-09-11 | 宋振才 | B超胃肠造影剂的制造工艺 |
| IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| AU635200B2 (en) * | 1988-02-05 | 1993-03-18 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents |
| US5171755A (en) * | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US4993415A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| WO1991003442A2 (de) * | 1989-08-30 | 1991-03-21 | Kali-Chemie Aktiengesellschaft | Verfahren zur auftrennung von gemischen partiell fluorierter oder perfluorierter kohlenwasserstoffverbindungen |
| JPH062134B2 (ja) * | 1989-09-08 | 1994-01-12 | 株式会社東芝 | 超音波診断装置 |
| US5271961A (en) * | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
| US5230882A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
| US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5149319A (en) * | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| US5556610A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| US5578292A (en) * | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| IN172208B (cs) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5496535A (en) * | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| NZ244147A (en) | 1991-09-03 | 1994-09-27 | Hoechst Ag | Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5648062A (en) * | 1992-01-09 | 1997-07-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents consisting of galactose particles |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| US5344393A (en) * | 1992-02-28 | 1994-09-06 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of synthetic oxygen carriers to facilitate oxygen delivery |
| US5498421A (en) * | 1993-02-22 | 1996-03-12 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Composition useful for in vivo delivery of biologics and methods employing same |
| US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| WO1995003356A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
| IL116328A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-22 | Bracco Research Sa | Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging |
| DE19510690A1 (de) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| GB9511488D0 (en) * | 1995-06-07 | 1995-08-02 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| NZ331460A (en) * | 1996-03-05 | 1998-12-23 | Acusphere Inc | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
-
1996
- 1996-07-29 US US08/681,710 patent/US5837221A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-27 CA CA002260938A patent/CA2260938C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 JP JP10508764A patent/JP2987212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 AT AT97929669T patent/ATE269107T1/de active
- 1997-02-27 PT PT97929669T patent/PT957942E/pt unknown
- 1997-02-27 EP EP97929669A patent/EP0957942B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 WO PCT/US1997/003007 patent/WO1998004292A2/en active IP Right Grant
- 1997-02-27 IL IL12816397A patent/IL128163A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 AU AU33672/97A patent/AU720727B2/en not_active Ceased
- 1997-02-27 NZ NZ333864A patent/NZ333864A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 HU HU0000392A patent/HU226584B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 CZ CZ99328A patent/CZ32899A3/cs unknown
- 1997-02-27 DE DE69729579T patent/DE69729579T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 KR KR10-1999-7000708A patent/KR100477876B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 BR BRPI9711109-0A patent/BR9711109B1/pt active IP Right Grant
- 1997-02-27 CN CN97196876A patent/CN1092989C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 PL PL33148797A patent/PL188011B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 DK DK97929669T patent/DK0957942T4/da active
- 1997-02-27 ES ES97929669T patent/ES2223080T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-03 ZA ZA9701813A patent/ZA971813B/xx unknown
- 1997-03-05 ID IDP970682A patent/ID17646A/id unknown
- 1997-03-05 MY MYPI97000890A patent/MY130324A/en unknown
- 1997-03-10 TW TW086102919A patent/TW480176B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-28 NO NO19990402A patent/NO318460B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-22 HK HK00103029A patent/HK1023939A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0957942B1 (en) | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents | |
| EP0996470B1 (en) | Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases | |
| US5611344A (en) | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents | |
| EP0904113B1 (en) | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents | |
| WO1996040277A2 (en) | Spray dried polymeric microparticles containing imaging agents | |
| PL190452B1 (pl) | Sposób zwiększenia echogeniczności mikrocząstek do ultradźwiękowego obrazowania diagnostycznego, kompozycja do ultradźwiękowego obrazowania diagnostycznego i sposób wytwarzania mikrocząstek do ultradźwiękowego obrazowania diagnostycznego |