KR20000029639A - 고분자-지질로마이크로캡슐화된가스영상화제 - Google Patents
고분자-지질로마이크로캡슐화된가스영상화제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000029639A KR20000029639A KR1019997000708A KR19997000708A KR20000029639A KR 20000029639 A KR20000029639 A KR 20000029639A KR 1019997000708 A KR1019997000708 A KR 1019997000708A KR 19997000708 A KR19997000708 A KR 19997000708A KR 20000029639 A KR20000029639 A KR 20000029639A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polymer
- microparticle
- microparticles
- poly
- lipid
- Prior art date
Links
- 239000007789 gas Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 title claims description 26
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 132
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 fatty acid alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 19
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 12
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical class C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 6
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 4
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 3
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- LJARBVLDSOWRJT-UHFFFAOYSA-O 2-[2,3-di(pentadecanoyloxy)propoxy-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC LJARBVLDSOWRJT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 3
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 3
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 3
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 3
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims 2
- 239000003570 air Substances 0.000 claims 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical class CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 abstract description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 abstract description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 abstract description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 abstract description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 8
- YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(icosanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 6
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 6
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- QJRRBVNPIKYRQJ-UHFFFAOYSA-N 10-methylundecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCC(O)=O QJRRBVNPIKYRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000205 poly(isobutyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920000182 polyphenyl methacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-6-ethyloxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OFBLZCXWVROESG-PKPIPKONSA-N (2s)-1,2,3-trihydroxyheptan-4-one Chemical compound CCCC(=O)C(O)[C@@H](O)CO OFBLZCXWVROESG-PKPIPKONSA-N 0.000 description 1
- WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(hexadecanoylamino)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAUPNFNQOGIFF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butyl-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C=C1CC(C)N RUAUPNFNQOGIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical class COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPQPWRYYKBVZDW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-phenoxypropanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 GPQPWRYYKBVZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBSZJBWYCGCJP-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(N(CC)CC)=CC2=C1 SMBSZJBWYCGCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1,3-di(hexadecanoyloxy)propan-2-yloxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC(O)=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical class CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090948 ammonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGUVBVUFZMJMX-KTKRTIGZSA-N cis-tetradec-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCC(O)=O AFGUVBVUFZMJMX-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001951 hemoperfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 229940029378 iothalamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N methane;molecular fluorine Chemical compound C.FF QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229940079938 nitrocellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001350 scanning transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloropropanoate Chemical compound [Na+].CC(Cl)(Cl)C([O-])=O PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
가스, 특히 과불소화카본과 같이 불소화된 가스를, 천연 또는 합성 고분자와 지질의 결합으로 형성된 마이크로파티클에 혼입시키는 것이, 지질을 포함하지 않는 마이크로파티클과 비교하여 유의성있게 음파반사성(echogenicity)을 향상시킨다는 것이 밝혀진다. 소수성이고 마이크로파티클내로 물의 침투 및/또는 흡수를 제한하는, 지질 이외의 다른 화합물들이 또한 음파반사성(echogenicity)을 향상시키기 위해 마이크로파티클에 혼입될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 고분자는 합성 생분해성 고분자이다. 상기 마이크로파티클은 영상화할 표적 장기에 적합한 직경으로 만들어지는데, 예를 들어, 혈관내 투여를 위해서는 직경 0.5 내지 8 미크론으로, 위장관 또는 다른 관강을 영상화하기 위해 경구로 투여될 때는 직경 0.5 내지 5㎜로 만들어진다. 바람직한 고분자는 폴리락트산-코-글리콜산과 같은 폴리히드록시산이고, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 또는 세망내피계(RES)에 의한 흡수를 저해하는 다른 물질과 컨쥬게이트된 것이다. 가장 바람직한 지질은 인지질이고, 바람직하게는 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린
(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린(DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린, 디리그노세로일포스파티딜콜린(DLPC)이 0.01-30(지질중량/고분자중량)의 비율로 혼입되고, 가장 바람직하게는 0.1-10(지질중량/고분자중량)의 비율로 혼입된다. 다른 검출제를 사용하는 영상화용 마이크로파티클도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
Description
사람이나 동물의 내부기관이나 구조의 영상을 얻기 위해 초음파를 사용할 때, 초음파, 즉 사람의 귀로 인식 가능한 범위를 벗어난 주파수에서의 소리 에너지 파동은, 그들이 신체를 통과함에 따라 반사된다. 서로 다른 형태의 신체조직은 초음파를 다르게 반사시키고, 내부 구조의 상이성을 반영하는 초음파 파동에 의해 형성된 반사성이 검출되어 전기적으로 시각적인 표시로 전환된다.
조영-강화제(contrast-enhancing agent) 없이 초음파의 반사에 의해 형성되는 초음파 영상에서는, 세부적인 구조가 주변 조직으로부터 적절하게 감지되지 않기 때문에, 의료적인 상황에서 원하는 기관 또는 구조의 유용한 영상을 얻는 것이 매우 어렵다. 특정한 생리학적 및 병리학적 상태의 검출 및 관찰은, 기관 또는 다른 구조나 원하는 부위에 약제를 주입하여 초음파 영상의 조영을 강화시킴으로써 실질적으로 개선될 수 있다. 다른 경우에 있어서, 조영-강화제 자체의 이동을 검출하는 것은 매우 중요하다. 예를 들어, 관상혈관의 비정상성에 기인하는 것으로 알려져 있는 독특한 혈류 패턴은, 오직 조영제를 혈류속에 주입하고 혈류의 동태를 관찰함으로써 감지될 수 있다.
초음파 조영제로서 유용한 물질은, 신체를 통과하고 반사시켜 의학적인 진단을 내릴 수 있도록 영상을 형성하는 초음파에 대하여 영향을 미침으로써 작용하게 된다. 다른 형태의 물질들은 서로 다른 방식으로 초음파에 영향을 미치고 영향의 정도도 다르다. 더욱이, 조영-강화제에 의해 기인된 어떤 효과는 다른 것에 비해 보다 쉽게 측정되고 관찰된다. 조영-강화제의 이상적인 조성을 선택하는데 있어서, 신체를 통과함으로써 초음파에 가장 극적인 효과를 나타내는 물질을 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 초음파에 대한 효과는 쉽게 측정될 수 있다. 초음파 영상에서 관찰될 수 있는 3가지 주요한 조영-강화 효과로는, 후방산란
(backscatter), 빔 감쇠(beam attenuation) 및 음속의 차이가 있다.
후방산란(BACKSCATTER) : 신체를 통과한 초음파가 기관 또는 다른 신체조직과 같은 구조에 부딪쳤을 때, 이 구조는 초음파의 일부를 반사시킨다. 신체내의 다른 구조는 초음파 에너지를 다른 방식 및 다른 강도로 반사시킨다. 이 반사된 에너지는 검출되어 초음파 파동이 통과된 구조를 영상화하는데 이용된다. 후방산란(backscatter)이란 용어는, 특정한 물리적 성질을 갖는 물질에 의해 초음파 에너지가 에너지원의 뒤쪽으로 산란되는 현상을 말한다.
초음파 영상에서 볼 수 있는 조영은, 후방산란을 많이 일으키는 것으로 알려진 물질의 존재에 의해 강화될 수 있다고 오래전부터 인식되어 왔다. 그러한 물질이 신체의 특정 부위에 투여되었을 때 이러한 신체부위의 초음파 영상과 그 주변조직 사이의 조영은 강화된다. 서로 다른 물질이 정도가 다른 후방산란을 일으키는 것은 그 물리적 성질 때문이라는 것은 쉽게 알 수 있다. 따라서, 조영-강화제에 대한 연구는, 안정하고 비독성이며 최대한의 후방산란을 나타내는 물질에 촛점이 맞추어진다. 초음파 에너지의 후방산란을 유발하는 물질의 성능은 응축되는 능력과 같은 물질의 성질에 의존한다. 서로 다른 물질을 검사할 때, "산란 크로스-섹션"으로 알려진, 후방산란을 유도하는 물질의 능력에 대한 특정 측정치를 비교하는 것은 유용하다. 특정한 물질의 후방산란 크로스-섹션은 산란의 잔류물에 비례하고, 또한 초음파 에너지의 파동과 물질의 다른 물리적 성질에 의존한다, J. Ophir and K.J. Parker, Contrast Agent in Diagnostic Ultrasound, Ultrasound in Medicine ＆ Biology, vol. IS, n. 4, p. 319, 323 (1989).
영상조영제로서의 다른 물질의 유용성을 평가하는데 있어서, 어떤 약제가 보다 높은 산란 크로스-섹션을 나타내는지, 따라서 어떤 약제가 초음파 영상에서 가장 큰 조영을 제공할 것인지를 알아볼 수 있다. 고형입자의 응축성은 주변 매질의 응축성보다는 훨씬 작고, 입자의 밀도에 있어서는 훨씬 크다는 것을 추정할 수 있다. 이러한 추정을 이용하여 고형 입자 조영-강화제의 산란 크로스-섹션이 1.75로 추정된다 (Ophir and Parker, supra, at 325). 순수한 액체 산란체의 경우, 산란체와 그 주변 매질의 단열응축성과 밀도는 거의 같을 수 있는데, 그것은 액체가 제로(zero)의 산란 크로스-섹션을 갖는 결과를 낳는다. 그러나, 만일 액체 제제가 큰 부피를 가진다면 액체는 후방산란을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 액체가 매우 작은 관으로부터 실질적으로 액체가 관을 전부 점유하는 매우 큰 관으로 통과된다면, 이 액체는 측정 가능한 후방산란을 나타낼 수 있다. 그럼에도 불구하고, 순수한 액체는, 당업자에 의해 유리 가스마이크로버블과 비교하여 상대적으로 미흡하다고 여겨진다.
빔 감쇠(BEAM ATTENUATION) : 고형 조영-강화제의 존재에 의해 관찰될 수 있는 또 다른 효과로는, 초음파의 빔 감쇠가 있다. 통상적인 영상화에서 관찰되는 영상조영은 조직 사이의 국소적인 감쇠 차이에 기인한다. K.J. Parker, R.C. Wang, "Measurement of Ultrasonic Attenuation Within Resions selected from B-scan Images," IEEE Trans. Biomed. Enar. BME 30(8), p. 431-37 (1983); K.J. Parker, R.C. Wang, and R.M. Lerner, "Attenuation of Ultrasound Magnitude and Frequency Dependence for Tissue Characterization," Radiology, 153(3), p. 785-88 (1984). 약제의 주입 전후에 행해진 측정에서 나타난 조직영역에서의 감쇠가 개선된 영상을 만든다는 것이 가설로 되어 있다. 그러나, 액체 제제의 조영 강화를 측정하기 위한 수단으로서의 감쇠 조영에 기초한 기술이 잘 발전되어 오지 않았으며, 비록 완전히 발전되었다 해도 이 기술이 사용될 수 있는 내부 기관 또는 구조의 제한성 때문에 문제가 있을 것이다. 예를 들어, 감쇠에 있어서 실질적인 차이점이 관찰되기 전에, 주어진 혈관에 존재하게 되는 액체 조영제의 큰 부피 때문에, 액체 조영제에 기인한 감쇠의 손실이 관상혈관계의 영상에서 관찰될 수 있다.
입자에 의한 에너지의 흡수는 "상대성 운동"에 관한 기전에 의해 일어난다. 상대성 운동에 의해 야기된 감쇠의 변화는 입자의 응축에 따라 그리고 입자와 주변매질 사이의 농도 차이의 스퀘어에 따라 선형적으로 증가하는 것으로 보여질 수 있다. K.J. Parker, et al., "A Particulate Contrast Agent with Potential for Ultrasound Imaging of Liver," Ultrasound in Medicine ＆ Biology, Vol. 13, No. 9, p. 555, 561 (1987). 그러므로, 비록 그 효과가 후방산란 현상에 비해 훨씬 더 작은 정도라 해도, 그리고 관상혈관 진단에 거의 사용되지 않는 것처럼 보인다 해도, 고형입자의 실질적인 축적이 일어나는 감쇠조영이, 영상 조영강화를 관찰하는 실질적인 기전이 될 수 있다.
음속의 차이 : 초음파 영상에 있어서 조영을 강화시키는 부가적인 기술은, 음속이 그것이 통과되는 매질에 의존하여 변한다는 사실에 기초아여 제안되어 왔다. 따라서, 통과되는 음속이 주변조직과 다른, 충분히 큰 부피의 제제가 표적부위로 주입될 수 있다면, 표적부위를 통과하는 음속의 차이는 측정될 수 있다.
요약하면, 진단 초음파는 신체의 내부 기관에 관한 정보를 얻기 위해 사용될 수 있는 강력하고도 비침투적인 도구이다. 그레이 스케일 영상의 출현과 컬러 도플러는 이 기술의 적용범위와 선명도를 진보시켰다. 그러나, 비록 진단초음파를 수행하는 기술이, 그리고 조영제를 만들고 사용하는 기술이 크게 향상되었다 해도, 심장 관류와 심실, 고형 기관, 신장 관류; 고형 기관 관류; 및 혈액 점도의 도플러 신호와 영상화 되는 실시간 동안의 혈류에 대한 영상의 해상도를 향상시킬 필요성은 여전히 존재한다. 다양한 천연 및 합성 고분자가 공기와 같은 영상 조영제를 캡슐화하는데 사용되어 왔다. 슈나이더 등은 공기가 충진된 고분자성 입자인 세 개의 미크론을 기술하고 있다 (Schneider et al., Invest. Radiol., Vol. 27, pp. 134-139 (1992)). 이러한 입자들은 혈장내에서 그리고 적용된 혈압하에서 안정한 것으로 보고되었다. 그러나, 2.5㎒에서 그것들의 음파반사성(echogenicity)은 낮았다. 마이크로버블 현탁의 또 다른 유형은 초음파처리된 알부민으로부터 얻어진다. Feinstein et al., J, Am. Coll. Cardiol., Vol. 11, pp. 59-65 (1988). 파인슈타인은, 시험관내에서 우수한 안정성으로 기관지를 경유하는 정도의 크기를 갖는 마이크로버블의 제조방법을 기술하고 있다. 그러나, 이러한 마이크로버블은, 혈압하에서의 불안정성 때문에, 수초 정도의 반감기(거의 1회 통과와 동등함)를 갖게 되는 생체내에서는 생존이 짧다. Gottlieb, S. et al., J. Am. Soc. Echo., Vol. 3, pp. 328 (1990), Abstract; ane Shapiro, J.R. et al., J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 16, pp. 1603-1607 (1990). 젤라틴-캡슐화 공기 버블은 캐롤 등에 의해 기술되었다. (Carroll, B.A. et al., Invest. Radiol., Vol. 15, pp. 260-266 (1980), ane Carroll, B.A. et al., Radiology, Vol. 143, pp. 747-750 (1982)), 그러나 그들의 큰 크기 때문에 기관지 모세혈관을 통과하지 못할 것 같아 보일 수 있다. 젤라틴-캡슐화 마이크로버블은 또한 레이서 합자회사(Rasor Associates, Inc.)의 PCT/US80/00502 에 기술되어 있다. 이것들은 "유착성
(coalescing)" 젤라틴으로 만들어진다.
또한, 갈락토스의 미세결정(SHU 454와 SHU508)에 의해 안정화된 마이크로버블은 프리쯔쉬 등에 의해 보고되었다. Fritzsch, T. et al., Invest. Radiol. Vol. 23 (Suppl 1), pp. 302-305 (1988); and Fritzsch, T. et al., Invest. Radiol. Vol. 25 (Suppl 1), pp. 160-161 (1990). 이 마이크로버블은 시험관내에서 15분간 지속하나, 생체내에서는 지속시간이 20초 이하이다. Rovai, D. et al., J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 10, pp. 125-134 (1987); and Smith, M. et al., J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 13, pp. 1622-1628 (1989). 불소 함유 물질의 외피내에 캡슐화되어 있는 가스 마이크로버블은, 몰레큘러 바이오시스템즈 주식회사의 WO 96/04018 에 기술되어 있다.
쉐링 주식회사의 유럽 특허출원 No. 90901933.5 에는 초음파 영상화를 위한 마이크로캡슐화 가스 또는 휘발성 액체의 제법과 사용방법이 기술되어 있는데, 여기서 마이크로캡슐은 합성 고분자 또는 다당류로부터 형성된다. 신테티카(Sintetica) S. A. (0 458 745 A1)의 유럽특허출원 No. 91810366.4 에는, 숙주 동물에 대한 주사용 수용성 담체 또는 경구, 직장, 요도용 수용성 담체에 분산될 수 있는 계면성 고분자 부재에 의해 결집되어 있는, 치료 또는 진단목적의 공기 또는 가스 마이크로벌룬(microballoons)이 기술되어 있다. 델타 비이오테크놀로지사 (Delta Biotechnology Limited)의 WO 92/18164 는, 수용성 단백용액의 온도, 분무속도, 입자크기 및 건조조건과 같은 조건들이 잘 조절된 상태에서의 분무건조법에 의해, 영상화를 위한 용도로 그 안에 가스가 포획되어 있는 할로우 스피어(hollow sphere)를 형성하는 마이크로파티클의 제조방법을 기술하고 있으며, WO 93/25242 는 폴리시아노아크릴레이트 또는 폴리에스테르의 겉 표면내에 가스가 함유되어 이루어진, 초음파 영상화를 위한 마이크로파티클의 합성방법을 기술하고 있다. WO 92/21382 는, 가스를 함유하는 공유결합된 매트릭스를 포함하는 조영제 마이크로파티클의 구성을 기술하고 있는데, 여기서 매트릭스는 탄수화물이다. 융거의 미국 특허 제5,334,381호, 5,123,414호 및 5,352,435호는, 초음파 조영제로서 사용하기 위한 리포좀을 기술하고 있는데, 이것은 다른 액체 또는 고체 조영강화제는 물론 가스, 또는 pH가 활성화되거나 또는 광학활성을 갖는 가스성 전구체와 같은 전구체를 포함한다.
퀘이(Quay)의 미국 특허 제5,393,524호는, 초음파 영상에 있어서 조영을 강화시키기 위한 불소화카본을 포함하는 제제의 사용방법을 개시하고 있는데, 이 제제들은 극히 작은 버블, 또는 선택된 가스의 마이크로버블로 이루어져 있으며, 용액에서 오랫 동안 존속할 수 있고, 폐를 통과하기에 충분할 정도로 작아 관상혈관계를 비롯한 다른 생명기관의 초음파 영상화에 대한 사용이 가능하다. 니콤드에 의한 WO 95/23615 는, 용액, 예를 들어 과불소화카본을 포함하는 단백질 용액의 코아세르베이션에 의해 형성되는 영상화를 위한 마이크로캡슐을 기술하고 있다. 메사츄세츠 기술원 (Massachusetts Institute of Technology)의 PCT/US94/08416 는, 공기 및 불소와 같은 가스를 내부에 포함하는 마이크로캡슐화된 영상화제를 갖고 있는 폴리에틸렌 글리콜-폴리(락티드-코-글리콜리드)블록 폴리머로 형성된 마이크로파티클을 기술하고 있다. 소너스 파마슈티컬즈(Sonus Pharmaceuticals, Inc.)에 의한 WO 94/16739 에 기술된 바와 같이, 고체와 액체가 비슷한 정도로 소리를 반사시킴에도 불구하고, 초음파 조영제로서 가스가 사용하기에 보다 효과적이고 바람직한 매질로 알려져 있다. 사실, 소너스의 상기 PCT 출원의 실시예 12에 나타난 바와 같이, 단백질 마이크로캡슐은, 에멀젼 또는 콜로이드성 현탁액과 비교하여, 미니-피그에 투여될 때 (주제가 된 효과 뿐만 아니라) 안전성 문제로 제외되었다.
다른 검출방법, 예를 들어, x-선, 양전자(positron) 또는 광자(photon) 방사 단층촬영, 또는 자기공명 영상화를 사용하여 검출될 수 있는 마이크로파티클은 이들 중 어느 것에서도 기술되지 않았다.
상기한 모든 사례에서, 영상화제의 안정성 유지와 제조의 용이성과 관련하여 영상화제의 음파반사성(echogenicity)을 향상시키는 것이 바람직하다. 마이크로파티클의 음파반사성(echogenicity)을 향상시키는 방법의 하나는, 캡슐화된 가스가 마이크로파티클 순환계에서 잔류하는 시간을 증가시키는 것이다. 불행히도, 대부분의 경우에, 가스의 성질 또는 캡슐화물질에 관계없이 가스는 빠르게 확산되며, 특히 혈관순환계의 수용성 환경에서 빠르게 확산된다.
본 발명은 진단 영상화제의 일반적인 분야에 관한 것으로서, 특히 충분한 시간 동안의 음파반사성(echogenicity)을 유지시키기 위해 지질이 혼입되어 있는, 마이크로파티클화된 초음파 영상 조영제에 관한 것이다.
도 1은 고분자성 마이크로파티클에 혼입된 지질의 탄소 길이에 따른 효과를 나타낸 그래프로서, 레시틴(검은 원), DPPC(흰 사각형), DSPC(흰 다이아몬드) 및 DAPC(X)에 대해 시간에 따른 후방산란 정도를 점으로 나타내었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 음파반사성(echogenicity)이 유의성 있게 향상된 마이크로파티클을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 생체내의 몇몇 순환시간 보다 오래 존속할 수 있는, 영상화제를 함유하는 마이크로파티클을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 장시간 동안 잔류하는 캡슐화된 가스를 제공하고, 그러므로써 생체내에서 마이크로파티클의 음파반사성(echogenicity)을 증가시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 영상화제를 함유하는 마이크로파티클을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 신체의 특정 영역에 대해 표적화된 영상화제를 함유하는 마이크로파티클을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 목적은 그 안에 포획된 영상화제를 포함하는 마이크로파티클을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요지
가스, 특히 과불소화카본과 같이 불소화된 가스를, 천연 또는 합성 고분자와 지질의 결합으로 형성된 마이크로파티클에 혼입시키는 것이, 지질을 포함하지 않는 마이크로파티클과 비교할 때 유의성있게 음파반사성(echogenicity)을 증가시킨다는 것이 밝혀진다. 소수성이고 마이크로파티클내로 수분의 침투 및/또는 흡수를 제한하는, 지질 이외의 다른 화합물들이 또한 음파반사성(echogenicity)을 향상시키기 위해 마이크로파티클에 혼입될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 고분자는 합성 생분해성 고분자이다. 상기 마이크로파티클은 영상화할 표적 장기에 적합한 직경으로 만들어지는데, 예를 들어, 혈관내 투여를 위해서는 직경 0.5 내지 8 미크론(microns)으로, 위장관 또는 다른 관강을 영상화하기 위해 경구로 투여될 때는 직경 0.5 내지 5㎜로 만들어진다. 바람직한 고분자는 폴리락트산-코-글리콜산, 폴리락티드 또는 폴리글리콜리드와 같은 폴리히드록시산이고, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 또는 세망내피계(RES)에 의한 흡수를 저해하는 다른 물질과 컨쥬게이트된 것이다. 가장 바람직한 지질은 인지질이고, 바람직하게는 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린(DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린
(DTPC), 디리그노세로일포스파티딜콜린(DLPC)이 0.01-30(지질중량/고분자중량)의 비율로 혼입되고, 가장 바람직하게는 0.1-10(지질중량/고분자중량)의 비율로 혼입된다.
이러한 마이크로파티클의 점착성은 생체점착성 고분자의 선택성을 통해 증가되거나 또는 감소될 수 있다. 예를 들어, 점착성은 고분자가 경구투여로 사용되는 경우에 증가될 수 있다. 표적화 또한, 고분자의 선택이나, 또는 특정한 타입의 조직 또는 세포 표면 분자에 특이적으로 결합하는 리간드를 고분자내로 혼입하거나, 또는 커플링함으로써 이루어질 수 있다. 또한, 리간드는, 파티클의 전하, 친유성 또는 친수성을 초래하는 마이크로스피어에 부착될 수 있다. 상기 고분자성 마이크로파티클은, 초음파 영상, 자기 공명 영상, 플루오로스코피, x-선 및 컴퓨터화된 단층촬영을 포함하는 다양한 진단 영상화 절차에 유용하다. 상기 마이크로스피어는, 기관 및 말초혈관 영상화 뿐만 아니라 심장학적 처치, 혈액관류 처치를 포함하는 다양한 영상화 처치에 이용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
가스, 특히 과불소화카본을 포함하는 고분자-지질 마이크로파티클로 구성된 고분자성 송달시스템의 합성방법이 제공된다. 상기 마이크로파티클은 다양한 진단 초음파 영상 처치에 유용하고, 특히 혈관 영상화와 초음파 심장 검진과 같은 초음파 절차에 유용하다. 추가적인 지질의 혼입은, 추가적인 지질이 없는 동일한 마이크로파티클과 비교할 때 음파반사성(echogenicity)을 유의성 있게 증가시킨다.
마이크로파티클의 제조방법 및 시약
여기에서 사용되는 마이크로파티클이란 용어는, 다른 특정이 없는 한 마이크로파티클 뿐만 아니라 마이크로스피어와 마이크로캡슐을 포함한다. 마이크로파티클은 형상이 구형이거나 또는 아닐 수 있다. 마이크로캡슐은, 다른 물질의 핵, 이경우에 있어서는 가스를 둘러싸는 바깥쪽 고분자 껍질을 갖는 마이크로파티클로 정의된다. 마이크로파티클은 일반적으로 고형 고분자성 스피어로, 이것은 아래에서 기술되는 것과 같은, 영상화 목적의 가스로 충진된 고분자를 통한 기공에 의해 형성되는 벌집모양 구조를 포함할 수 있다.
고분자
비록 생분해성 매트릭스가 특히 정맥주사용으로 바람직하다 해도 비-생분해성 및 생분해성 매트릭스 양쪽 모두가 가스의 송달을 위해 지질과 혼합되어 사용될 수 있다. 비-침식성 고분자는 경구 투여용으로 사용될 수 있다. 보다 재생가능한 합성 및 분해 때문에 합성 고분자가 바람직하다. 상기 고분자는 생체내 안정성에 요구되는 시간, 즉 영상화하고자 하는 부위에 분포되는데 필요한 시간 및 영상화에 요구되는 시간에 기초하여 선택된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 초음파심장촬영, 신경음파촬영(neurosonography), 자궁난관조영 및 고형 기관에 대한 진단절차와 같은 용도로 사용되기 위해 약 20 내지 30분, 또는 그 이상의 생체내 안정성을 지닌 마이크로파티클이 제조된다. 상기 조영제-캡슐화된 마이크로파티클의 생체내 안정성은, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 공중합된 폴리락티드 코 글리콜리드(Polylactide co glycolide)와 같은 고분자를 사용함으로써 제조과정에서 조정될 수 있다. 만일 PEG가 외부 표면에 노출된다면, 그것의 친수성이 매우 크기 때문에 이러한 물질이 순환되는 시간이 연장될 수 있다.
대표적인 합성 고분자로는 다음과 같은 것들이 있다: 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산)과 같은 폴리(히드록시산), 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜리드 공중합체 및 혼합물, 폴리언히드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리알킬렌, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(에틸렌 옥사이드)와 같은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)와 같은 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리(비닐 클로라이드)와 같은 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그들의 공중합체, 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시-프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트와 같은 유도된 셀룰로오스와 셀룰로오스 설페이트 소듐 염 (여기서는 "합성 셀룰로오스"에 공통적으로 관련됨), 아크릴산과 메타크릴산의 고분자 또는 공중합체, 또는 에스테르를 포함하는 그들의 유도체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (여기서는 "폴리아크릴산"과 공통적으로 관련됨), 폴리(부틸산), 폴리(발레르산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 그들의 공중합체 및 혼합물. 여기서 사용되는 "유도체"라는 용어는 화학기, 예를 들어 알킬, 알킬렌의 치환, 부가, 수산화, 산화, 및 당업자에 의해 통상적으로 행해질 수 있는 다른 변형을 갖는 고분자를 포함한다.
바람직한 비-생분해성 고분자의 예로는, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리(메트)아크릴산, 폴리아미드, 그들의 공중합체 및 혼합물이 포함된다.
바람직한 생분해성 고분자의 예로는, 락트산 및 글리콜산과 같은 히드록시산의 폴리머, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드 코 글리콜리드 및 PEG, 폴리언히드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부틸산), 폴리(발레르산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 그들의 혼합물 및 공중합체가 포함된다.
바람직한 천연 고분자의 예로는, 알부민 및 프롤라민(prolamines)(예를 들어, 제인(zein))과 같은 단백질과 알기네이트, 셀룰로오스 및 폴리히드록시알카노에이트(예를 들어, 폴리히드록시부티레이트)와 같은 다당류가 포함된다.
특히 소화관과 같은 점막 표면의 영상화에 사용하기에 좋은 생체 점착성 고분자로는, 폴리언히드라이드, 폴리아크릴산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트)가 포함된다.
용매
여기서 고분자 용매는, 휘발성 또는 비교적 낮은 끓는점을 갖고 진공상태에서 제거될 수 있으며 유효량으로 사람에게 투여하기에 적합한, 염화메틸렌과 같은 유기용매를 의미한다. 다른 용매들, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드(DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란(THF), 아세트산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 클로로포름이 사용될 수 있으며, 이들의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 고분자는 용매에 용해되어 0.1 내지 60%(w/v), 보다 바람직하게는 0.25 내지 30%의 농도를 갖는 고분자 용액을 형성한다.
소수성 화합물
지질
일반적으로, 소수성 화합물을 물의 침투 및 흡수를 제한하는 유효량으로 마이크로파티클에 혼입시키는 것이, 내부에 캡슐화된 가스, 특히 과불소화카본과 같은 불소화된 가스를 갖고 있는 고분자성 마이크로파티클의 음파반사성
(echogenicity)을 증가시키는데 있어서 효과적이다. 고분자성 마이크로파티클내의 가스를 안정화시키는데 사용될 수 있는 지질에는 다음과 같은 것들이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다 : 지방산 및 그 유도체, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고리피드, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 테르펜 및 비타민. 지방산과 그 유도체에는 포화 및 불포화 지방산, 홀수 및 짝수의 지방산, 시스 및 트랜스 이성질체, 알코올, 에스테르, 무수물, 히드록시 지방산 및 프로스타글란딘을 포함하는 지방산 유도체가 포함되나 이들에 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 포화 및 불포화지방산에는 12 내지 22 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄상의 분자가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 포화지방산의 예로는, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산 및 스테아린산이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 불포화지방산의 예로는, 라우린산, 피세테린산
(physeteric acid), 미리스톨레인산, 팔미톨레인산, 페트로셀린산 및 올레인산이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 측쇄 지방산의 예로는, 이소라우린산, 이소미리스틴산, 이소팔미틴산 및 이소스테아린산과 이소프레노이드가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 지방산 유도체에는 12-(((7'-디에틸아미노쿠마린-3-일)카보닐)메틸아미노)-옥타데카노인산; N-[12-(((7'디에틸아미노쿠마린
-3-일)카보닐)메틸-아미노)옥타데카노일]-2-아미노팔미틴산, N 석시닐-디올레오일포스파티딜에탄올 아민 및 팔미토일-호모시스테인; 및/또는 그들의 결합이 포함된다. 사용될 수 있는 모노, 디 및 트리글리세라이드 또는 그들의 유도체에는 6 내지 24 탄소원자의 지방산 또는 지방산혼합물을 갖는 분자, 디갈락토실디글리세라이드, 1,2-디올레오일-sn-글리세롤; 1,2-c디팔미토일-sn-3 석시닐글리세롤; 및 1,3-디팔미토일-2-석시닐글리세롤이 포함되나 이들에 한정되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 인지질에는 포스파티딘산, 포화 및 불포화지질 모두를 갖는 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리조포스파티딜 유도체, 카디오리핀(cardiolipin), 및 β-아실-y-알킬 인지질이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 인지질의 예로는, 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린
(DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린(DTPC), 디리그노세로일파티딜콜린(DLPC); 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1-헥사데실-2-팔미토일글리세로포스포에탄올아민과 같은 포스파티딜에탄올아민이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 비대칭 아실 체인을 갖는(즉, 탄소 6의 하나의 아실 체인과 탄소 12의 또 다른 아실 체인을 갖는) 합성 인지질 또한 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 스핑고리피드에는 세라미드, 스핑고마이엘린, 세레브로사이드, 강글리오사이드, 설파티드 및 리조설파티드가 포함된다. 스핑고리피드의 예로는, 강글리오사이드 GM1과 GM2가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 스테로이드에는 콜레스테롤, 황산 콜레스테롤, 헤미석신산 콜레스테롤, 6-(5-콜레스테롤 3β-일옥시)헥실-6-아미노-6-데옥시-1-티오-α-D 만노피라노사이드 및 콜레스테릴)4'-트리메틸 35 암모니오)부타노에이트가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 추가적인 지질화합물로는 토고페롤과 그 유도체 및 스테아릴아민과 같은 오일과 유도체 오일이 포함된다.
DOTMA, N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필-N,n,N-트리에틸암모니움클로라이드; DOTAP, 1,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판; 및 DOTB, 1,2-디올레오일-3-(4'-트리메틸-암모니오)부타노일-sn 글리세롤과 같은 다양한 캐티오닉 지질이 사용될 수 있다.
가장 바람직한 지질은 인지질이고, 바람직하게는 DPPC, DDSPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC 이고, 가장 바람직하게는 DPPC, DAPC 및 DBPC 이다.
지질의 함량범위는 0.1-30(지질중량/고분자중량)이고; 가장 바람직하게는 0.1-10(지질중량/고분자중량) 사이이다.
다른 소수성 화합물
다른 바람직한 소수성 화합물로는 트립토판, 트리오신, 이소류신, 류신 및 발린과 같은 아미노산, 알킬파라벤(예를 들어, 메틸파라벤) 및 안식향산과 방향족 화합물이 포함된다.
영상화제
가스
생체적합성 또는 제약적으로 수용가능한 어떠한 가스도 마이크로파티클 내에 혼입될 수 있다. 가스라는 용어는 기체 또는 영상화가 수행되는 온도에서 기체가 될 수 있는 어떠한 화합물도 포함한다. 가스는 산소, 질소, 크세논, 아르곤, 질소와 같은 단일화합물, 또는 공기와 같은 혼합물일 수 있다. 불소첨가 가스가 보다 바람직하다. 불소첨가 가스로는, 예를 들면, CF4, C2F6, C3F8, C4F8, SF6, C2F4및 C3F6가 포함된다. 과불소화카본이 특히 바람직한데, 이는 사용 온도에서 응축되지 않고 제약적으로 수용가능한 비수용성 가스를 제공하기 때문이다.
다른 영상화제
다른 영상화제가 가스를 대신하여, 또는 가스와 함께 혼합되어 혼입될 수 있다. 유용한 영상화제로는, 양전자 방사 단층촬영(PET), 컴퓨터 단층촬영(CAT), 단일광자 방사 컴퓨터단층촬영, x-선, 플루오로스코피 및 자기공명영상화(MRI)에 사용되는, 상업적으로 이용가능한 제제가 사용될 수 있다. 이러한 제제가 부가된 마이크로파티클은 당해 분야에서 이용가능한 표준적인 기술과 상업적으로 이용가능한 장치를 사용하여 검출될 수 있다.
MRI에서 조영제로 사용되는 적합한 제제의 예로는, 철, 마그네슘, 망간, 구리 및 크롬 뿐만 아니라 디에틸렌 트리아민 펜아세트산(DTPA) 및 가토펜토테이트 디메글루민(gatopentotate dimeglumine)과 같은 최근에 이용가능한 가탈리늄 킬레이트(gatalinium chelates)가 포함된다.
CAT와 x-선에 사용되는 제제의 예로는, 디아트리조에이트(diatrizoate) 및 이오탈라메이트(iothalamate)에 의해 대표되는 이온성 모노머, 이오파미돌, 이소헥솔 및 이오베르솔과 같은 비이온성 모노머, 이오트롤 및 이오딕사놀(iodixanol)과 같은 비이온성 다이머, 예를 들어 이옥사갈트(ioxagalte)와 같은 이온성 다이머 등의 정맥주사용 요오드 제제가 포함된다. 다른 유용한 제제로는, 경구용 바륨이 포함된다.
마이크로캡슐 및 그 제조방법
최적의 실시예에서, 마이크로파티클은 분무건조법(spray drying)에 의해 만들어진다. 아래에서 설명하는 용매추출법(solvent extraction), 고온용융캡슐화법
(hot melt encapsulation) 및 용매증발법(solvent evaporation) 등과 같은 다른 기술도 사용될 수 있다. 중요한 특징은, 마이크로파티클을 형성하기 전에 먼저 고분자가 지질에 용해되거나 용융되어야 한다는 것이다. 본 명세서에서 비록 지질이 혼입되는 것으로 특정하게 기술된다 해도, 다른 유용한 소수성 화합물이 지질을 대치할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 실시예에서, 원하는 가스의 분류를 유입하거나, 또는 캡슐화된 가스를 제거하기 위해 마이크로스피어에서 진공상태로 축출한 다음 원하는 가스로 충진시켜 가스를 치환할 수 있다.
a. 용매증발법(solvent evaporation)
본 방법에서 고분자와 지질은 염화메틸렌과 같은 휘발성 유기용매에 용해된다. 기공 형성제가 고형으로 또는 용액상으로, 마이크로파티클 형성에 사용되는 상기 용액에 첨가될 수 있는데, 이것은 영상화제로서 가스를 혼입하기 위함이다. 만일 혼입되는 것이 다른 영상화제라면, 영상화제는 고형 또는 용액의 어느 한 형태로 고분자 용액에 첨가될 수 있다. 이 혼합물은 음파처리 또는 균질화되고, 분산 또는 유화된 다음에 트윈 20(TWEENTM20), 트윈 80(TWEENTM80), PEG 또는 폴리(비닐 알코올)과 같은 계면활성제를 함유하는 수용성 용액에 첨가되고 균질화되어 에멀젼을 형성하게 된다. 이렇게 만들어진 에멀젼은 대부분의 유기용매가 증발되어 마이크로스피어가 남게 될 때까지 교반된다. 몇 가지 다른 고분자 농도로도 사용될 수 있다 (0.05-0.60 g/㎖). 다른 크기(1-1000 미크론)와 형태를 가진 마이크로스피어가 이 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이 방법은 폴리에스테르 및 폴리스티렌과 같은 비교적 안정한 고분자에 대해 유용하다.
용매증발법은 다음 문헌에 기술되어 있다. E. Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R. Beck, et al., Fertil. Steril., 31, 545 (1979); and S. Benita, et al., J. Pharm. Sci., 7, 1721 (1984).
그러나, 폴리언히드라이드 같은 불안정한 고분자는 수분의 존재에 의해 제조공정 중에 분해될 수 있다. 이러한 고분자에 대해서는, 완전한 유기용매 내에서 수행되는 다음의 두 가지 방법이 보다 유용하다.
b, 고온-용융 마이크로캡슐화법(Hot Melt Microencapsulation)
이 방법에 있어서 고분자와 지질은 먼저 용융된 다음에, 제제를 형성하는 기공성 고체입자 또는 고체나 액체 진단시약과 혼합된다. 이 혼합물은 (실리콘 오일과 같은)혼화되기 쉬운 용매에 현탁화되고, 다음에 계속적으로 교반되면서 이 고분자의 용융점 보다 5℃ 높게 가열된다. 일단 에멀젼이 안정화되면, 고분자 입자가 고형화될 때까지 냉각된다. 이렇게 만들어진 마이크로파티클은 비유동성 분말을 만들기 위해 바셀린 에테르와 같은 비용매성 고분자에 의해 가만히 따라냄으로써 세척된다. 1 내지 1000 미크론의 크기를 갖는 마이크로파티클은 이 방법으로 얻어질 수 있다. 이 기술로 만들어진 파티클의 외부 표면은 일반적으로 평활하고 조밀하다. 이러한 조작은 폴리에스테르 및 폴리언히드라이드로 만들어진 마이크로파티클을 제조하는데 이용된다. 그러나, 이 방법은 분자량 1000-50000의 고분자의 제조에 제한된다.
고온-용융 마이크로캡슐화법은 E. Mathiowitz, et al., Reactive Polymer, 6, 275 (1987)에 기술되어 있다. 폴리언히드라이드, 예를 들어 20 : 80의 분자비를 갖는 비스-카복시페녹시프로판과 세바신산(sebacic acid) (P(CPP-SA) 20:80)(Mw 20,000)으로 되어 있는 폴리언히드라이드는 고온-용융 마이크로캡슐화법에 의해 제조될 수 있고, 또는 예를 들어, 폴리(푸마릭-코-세바식)(20:80)(Mw 15,000) 마이크로파티클은 고온-용융 마이크로캡슐화법에 의해 제조될 수 있다.
c. 용매제거법(solvent Removal)
이 기술은 원래 폴리언히드라이드에 대해 고안되었다. 이 방법에 있어서, 기공형성 제제는, 염화메틸렌과 같은 휘발성 유기용매에서, 선택된 고분자용액에 분산 또는 용해된다. 이 혼합물은 에멀젼을 형성하는 (실리콘 오일 같은) 유기성 오일에서 교반에 의해 현탁화된다. 용매증발법과 달리 이 방법은 높은 용융점과 다른 분자량을 갖는 고분자로부터 마이크로파티클을 만드는데 사용될 수 있다. 이 방법으로 만들어진 파티클의 외형적인 형태는 사용된 고분자의 타입에 크게 의존한다.
d. 마이크로파티클의 분무건조법
마이크로파티클은 생체적합성 고분자와 지질을 적절한 용매에 용해시키고, 기공형성 제제를 이 고분자 용액에 분산시킨 다음에 고분자 용액을 분무건조하여 마이크로파티클을 형성함으로써 분무건조법에 의해 만들어질 수 있다. 여기서, 고분자와 기공형성 제제의 용액을 "분무건조"하는 공정은, 용액이 좋은 분무상을 만들기 위해 정밀하게 분말화되고 뜨거운 담체 가스와 직접적으로 접촉됨으로써 건조되는 공정으로 정의된다. 이 기술분야에서 이용가능한 분무건조 장치를 사용하여 고분자 용액은 분무건조기의 입구를 통과하고 건조기내의 튜브를 지난 다음 출구를 통과하여 정밀하게 분말화될 수 있다. 온도는 사용된 가스 또는 고분자에 따라 변할 수 있다. 입구와 출구의 온도는 원하는 산물을 만들기 위해 조절될 수 있다.
고분자 용액의 미립자 크기는, 고분자 용액을 분무하기 위해 사용되는 노즐의 기능, 노즐 압력, 유출속도, 사용된 고분자, 고분자의 농축도, 용매의 타입 및 분무온도(입구와 출구온도 모두)와 분자량에 관계된다. 일반적으로, 농축도가 같다고 할 때 보다 큰 분자량이 캡슐의 크기가 보다 크다. 분무건조법의 전형적인 공정 파라미터는 다음과 같다: 고분자 농도 = 0.005-0.20g/㎖, 입구 온도 = 30-1000℃, 출구온도 = 20-100℃, 폴리머 유출속도 = 5-200㎖/min 및 노즐 직경 = 0.2-4㎜ID. 1 내지 10 미크론의 직경 범위를 갖는 마이크로파티클은 고분자, 농도, 분자량 및 분무속도의 선택에 따라 정해지는 형태로 얻어질 수 있다.
만일, 영상화제가 고형이면, 분무에 앞서 고분자용액에 첨가되는 고형입자로 캡슐화되거나, 또는 분무에 앞서 영상화제가 수용액에 용해된 다음 고분자용액과 함께 에멀젼화되거나, 또는 분무에 앞서 상기 고형물이 적절한 용매내의 고분자와 함께 공용해(cosolubilized)될 수 있다.
e. 하이드로겔 마이크로스피어
폴리포스파젠(polyphosphazene) 또는 폴리메틸메타크릴레이트 같은 겔-타입 고분자로 된 마이크로파티클은, 고분자를 수용성 용액에 용해시키고 이 혼합물에 소정의 기공형성 제제와 현탁된 지질을 현탁시키고, 이 혼합물을 균질화한 후, 미소적(微小適)(작은 물방울)을 형성하는 장치를 거쳐 이를 분출시키고, 반대하전 이온 또는 서서히 교반되는 고분자성 전해질로 구성된 경화조로 떨어지는 미소적(微小適)을 형성함으로써 만들어진다. 이러한 처리체계의 장점은, 제조후 폴리리신과 같은 다중 양이온성 고분자로 코팅함으로써 마이크로파티클의 표면을 추가적으로 변형시킬 수 있다는 능력에 있다. 마이크로파티클 입자는 다양한 크기의 분출제를 사용함으로써 조절되게 된다.
마이크로파티클 형성을 촉진하는 첨가제
영상화제-함유 마이크로파티클이 합성되는 동안 다양한 계면활성제가 첨가될 수 있다. 사용될 수 있는(0.1-5 중량%로) 유화제 또는 현탁화제로는, 물리학적으로 수용가능한 대부분의 유화제가 포함된다. 예를 들어, 담즙산염 또는 담즙산의 천연 및 합성형, 아미노산과 콘쥬게이트된 것과, 타우로데옥시콜레이트 및 콜린산과 같이 콘쥬게이트되지 않은 것 양쪽 모두가 포함된다.
기공형성 제제는, 기공형성능을 증진시키기 위해 0.01 내지 90 중량 대 용량%의 양으로 함유될 수 있다. 예를 들어, 분무건조법, 용매증발법에서, 휘발성 염, 예를 들어 암모늄 비카보네이트, 초산 암모늄, 염화암모늄 또는 안식향산 암모늄 등과 같은 기공형성 제제 또는 다른 냉동건조된 염이 먼저 물에 용해된다. 기공형성 제제를 함유하는 이 용액은 고분자 용액으로 유화되어 고분자내에 기공형성 방울(drop)들을 만든다. 다음에 이 유화제는 분무건조되거나 또는 용매증발/추출 공정을 통해 제거된다. 고분자가 침전된 후 경화된 마이크로파티클이 동결되고 기공형성 제제를 제거하기 위해 동결건조된다.
마이크로파티클의 크기
폐 모세혈관을 통과할 수 있는 주사가능한 마이크로파티클의 제조에 관한 바람직한 실시예에서 마이크로파티클은 약 1 내지 10 미크론의 직경을 갖는다. 보다 큰 마이크로파티클은 폐를 막을 수 있고, 보다 작은 마이크로파티클은 충분한 음파반사성(echogenicity)을 제공할 수 없다. 보다 큰 마이크로파티클은 주사외의 다른 경로, 예를 들어 (소화관의 검진을 위한) 경구, 다른 점막표면에의 적용(직장, 질, 경구, 비강), 또는 흡입 등과 같이 투여될 때 유용하다. 경구투여에 대한 바람직한 입자 크기는 약 0.5 미크론 내지 5㎜이다. 제약적으로 수용가능한 유용한 운반체로는 글리세롤 및 트윈20(TWEENTM20)을 함유하는 식염수와 트윈20(TWEENTM20)을 함유하는 등장성 만니톨이 포함된다. 입자크기 분석은 광학 현미경, 스캔닝 전자현미경, 또는 투과 전자현미경에 의한 계수기 측정으로 수행될 수 있다.
표적화
마이크로파티클은 마이크로파티클을 형성하는 고분자, 마이크로파티클의 크기, 및/또는 마이크로파티클에 대한 리간드의 결합 또는 부착의 선택을 통해 특이적 또는 비특이적으로 표적화될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성분자, 또는 전하를 띠는 분자, 친유성 또는 친수성 입자가 마이크로파티클의 표면에 부착될 수 있다. 추가로, 조직의 점착을 최소화하고, 또는 생체내에서 마이크로파티클의 특정 표적화를 촉진하는 분자가 마이크로파티클에 부착될 수 있다. 대표적인 표적화 분자에는, 항체, 레시틴 및 특정 타입의 세포 표면에 있는 수용체에 의해 특별히 결합되는 다른 분자가 포함된다.
RES에 의한 흡수 억제
또한, 마이크로파티클의 흡수와 제거는 고분자의 선택 및/또는 점착과 흡수를 최소화하는 분자의 혼입 또는 커플링을 통해 최소화될 수 있다. 예를 들어, 마이크로파티클에 의한 조직의 점착은, 마이크로파티클 표면에 대해 공유적으로 결합하는 폴리(알킬렌 글리콜) 성분에 의해 최소화될 수 있다. 표면 폴리(알킬렌 글리콜) 성분은, 물에 대해 높은 친화성을 가져 입자 표면으로의 단백질의 흡수를 감소시킨다. 그러므로, 세망내피계(RES)에 의한 마이크로파티클의 인식과 흡수가 감소된다. 예를 들어, 폴리(알킬렌 글리콜)의 말단 히드록실 기는 생물학적 활성분자 또는 전하를 나타내는 분자, 친유성 또는 친수성 입자를 마이크로파티클의 표면으로 공유적으로 부착시키는데 사용될 수 있다. 이 기술분야에서 이용가능한 방법이, 생체내에서 마이크로파티클의 송달 성질, 안정성 또는 다른 성질을 향상시키기 위하여 마이크로파티클에 어떠한 종류의 리간드를 부착시키는 데에도 이용될 수 있다.
진단 적용
마이크로파티클은 일반적으로 인산완충식염수 또는 식염수 또는 만니톨과 같은 제약적으로 수용가능한 운반체와 결합한 다음, 검진에 유효한 양으로 적절한 경로를 이용하여, 즉 일반적으로 주사에 의해 혈관으로, 또는 경구로 환자에게 투여된다. 캡슐화된 영상화제를 함유하는 마이크로파티클은 혈관 조영 뿐만 아니라 간 및 신장 질환의 검진에 대한 적용, 심장에 대한 적용, 종양의 크기와 조직의 검출 및 특정에, 그리고 말초혈액의 점도측정 등에 이용된다. 또한, 마이크로파티클은 조직 점착을 최소화하는, 또는 전술한 것과 같이 생체내에서 신체의 특정 영역에 마이크로파티클을 표적화하는 리간드와 결합될 수 있다.
상기의 방법과 조성이 다음과 같은 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1: 레시틴을 갖는 옥타플루오로프로판 PEG-PLGA/PLGA 마이크로파티클의 제조
3.2g의 PEG-PLGA(75:25)(IV=0.75 dL/g Birmingham Polymers), 6.4g의 PLGA(50:50)(IV=.4 dL/g Henley Chemicals), 23㎎ 레시틴 (Spectrum chemicals), 및 193㎎의 팔미틴산(Spectrum chemicals)이 190㎖의 염화메틸렌에 용해되었다. 0.70g/㎖ 초산 암모늄 10.8㎖가 상기 고분자용액에 가해지고, 고분자/초산 암모늄이 상기 고분자용액에 가해지고, 이 고분자/초산 암모늄 혼합물이 버티스(Virtis) 균질기를 사용하여 1분 동안 10,000 RPM으로 균질화되었다. 이 용액은 20㎖/min의 유속으로 펌프되고, 부치 랩(Bucchi Lab)분무건조기를 이용하여 분무건조되었다. 입구온도는 40℃이었다. 마이크로파티클 분말이 모아지고, 120시간 동안 FTS 트레이 동결건조기로 동결건조되었다. 이 마이크로파티클은 5㎖ 퍼폼 바이알로 분배되어 부틸 스토퍼로 밀봉되었다. 상기 바이알은 10 psig의 압력에서 옥타플루오로프로판으로 충진되고, 가스하에서 3분간 계속적으로 정화되었다. 이 시점이후에 상기 바이알은 사용될 때까지 4℃로 저장되었다. 상기 입자의 직경은 1-10 미크론의 범위를 가졌고, 계수측정기로 측정할 때 개수 평균 2 미크론 정도를 나타내었다. 스캔닝 전자현미경은 입자가 일반적으로는 평활한 표면의 구형이며, 때때로 톱니같은 형상을 가진다는 것을 보여주었다.
실시예 2: 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)을 가지고 있는 옥타플루오로프로판 PEG-PLGA/PLGA 마이크로파티클의 제조
레시틴 대신에 29.6㎎의 디팔미토일포스파티딜콜린이 사용되는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 마이크로파티클을 제조하였다.
실시예 3: 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC)을 가지고 있는 옥타플루오로프로판 PEG-PLGA/PLGA 마이크로파티클의 제조
레시틴 대신에 29.9㎎의 디스테아로일포스파티딜콜린(Avanti, Birmingham A1)이 사용되는 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법으로 마이크로파티클을 제조하였다.
실시예 4: 디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC)을 가지고 있는 옥타플루오로프로판 PEG-PLGA/PLGA 마이크로파티클의 제조
레시틴 대신에 29.9㎎의 디아라키도일포스파티딜콜린(Avanti, Birmingham A1)이 사용되는 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법으로 마이크로파티클을 제조하였다.
실시예 5: 시험관내에서의 마이크로파티클의 후방산란 측정
초음파빔에 촛점이 맞추어진 마이크로파티클 현탁액 10 마이크로리터를 노출시킴으로써 실시예 1-4에서 제조된 옥타플루오로프로판을 함유하는 각각의 고분자성 마이크로파티클의 후방산란을 얻었다. 후방산란된 어쿠스틱 파워는 샘플에 대한 깊이로서 다음과 같이 결정되었다. 파동-수용체(Pulser-receiver, PanametricsModel 5800)가 사용되어 초음파 트랜듀서(2.25㎒)를 쇽 흥분시키고, 생리식염수의 마이크로파티클 현탁액에 초음파의 파동을 보낸다.
37℃로 온도가 조정된 워터 바스에 들어있는 원통의 샘플 챔버(식염수 55㎖)에 상기 현탁액을 포함시켰다. 상기 챔버를 트랜듀서로부터 1.5 인치에 위치시키고, 바로 그 트랜듀서를 챔버의 어쿠스틱 윈도우에 촛점을 맞추었다. 현탁액내에서 마이크로파티클이 유지되도록 챔버를 15rpm으로 회전시켰다. 용해된 산소
(OrionModel 840)로 측정된 바와 같이, 약 90%의 공기 포화상태가 유지되도록 상기 식염수에 가스를 용해시켰다. 어쿠스틱 파워 테스트 시스템의 작동은, LabVIEW(National Instruments)의 프로그램으로 운영되는 PC로 조절된다. 이 컴퓨터는 파동-수용체를 작동시켜 초음파 트랜듀서를 쇽 흥분시킨다.
후방산란된 신호가 상기 동일한 트랜듀서로 수용되고, 되돌아 방출되는 신호는 상기 파동-수용체에 의해 증폭되었다. 이 증폭된 신호는 100MSa/s에서의 디지털화를 위해 디지털 오실로스코프(LeCroymodel 9310AM)를 통과하였다. 디지털화된 신호는 계속적으로 진행되었다. 이 신호는 FFT에 의해 정산되고 분석되었으며, 트랜듀서의 밴드폭 6 dB 이상으로 합성되었다. 아비트라리 유니트(arbitrary units)에 있어서 마이크로파티클 현탁액의 깊이 기능과 같이, 상기 시스템으로 수집된 어쿠스틱 데이터는 합성 후방산란력 (IBP)으로 전환되었다. IBP 대 깊이 데이터는 50 펄스부터 평균화되고, 베스트 피팅 직선은 IBP 데이터를 통해 결정되고, 후방산란 효과를 촉진하는 y-인터셉트가 결정되었다. 각각의 샘플은 총 시간 10분 이상으로 2.5분 간격으로 테스트되었다.
4개의 서로 다른 마이크로파티클에 대한 시간 기능에 따른 후방산란이 도 1에 나타나있다. 레시틴은 사슬 길이가 다른 인지질의 혼합이다. 인지질에 부착된 지방산 사슬길이가 길어짐에 따라 후방산란의 매그니튜드는 보다 오랜시간 지속되는데, 이는 마이크로파티클내의 옥타플루오로프로판의 증가된 안정성을 나타낸다. 또한, 고도로 정제된 인지질을 사용하는 것이, 레시틴이 함유된 인지질의 혼합물과 비교하여 가스의 안정화면에서 보다 효과적이다.
Claims (30)
- 생체적합성 고분자로 형성되고 영상화제가 혼입되어 있는, 진단영상을 위한 마이크로파티클의 제조방법으로서, 상기 마이크로파티클에 대한 수분의 침투율 또는 흡수율을 감소시키는 유효량의 소수성 화합물을 상기 고분자에 혼입시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 소수성 화합물은, 고분자의 중량에 대한 소수성 화합물의 중량이 0.01 내지 30의 비율로 상기 고분자와 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 0.01 내지 30의 비율(지질 중량/고분자 중량)로 상기 고분자와 혼합되는 지질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 지질은 지방산 및 그 유도체, 모노-, 디 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고리피드, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 오일, 비타민 및 테르펜으로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 지질은 포스파티드산류, 포화 및 불포화 지질을 모두 갖는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리조포스파티딜 유도체, 카디오리핀(cardiolipin) 및 β-아실-y-알킬인지질로 구성된 군으로부터 선택된 인지질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 인지질은 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디트리코사노일포스파티딜콜린, 디리그노세로일포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 영상화제는 불소첨가가스, 산소, 크세논(xenon), 아르곤, 헬륨 및 공기로 구성된 군으로부터 선택된 가스인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 가스는 CF4, C2F6, C3F8, C4F8, SF6, C2F4및 C3F6으로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 가스는 옥타플루오로프로판인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 영상화제는 자기공명영상화(MRI), 컴퓨터 단층촬영, x-선, 양전자 방사 단층촬영(PET), 단일광자 방사 컴퓨터 단층촬영으로 구성된 군으로부터 선택된 영상화 기술에 의해 검출가능한 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 합성 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 천연 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 생체점착성 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 폴리(히드록시산), 폴리언히드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그들의 공중합체, 합성 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리(부틸산), 폴리(발레르산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 에틸렌비닐아세테이트, 그들의 공중합체 및 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 합성 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 생체적합성 고분자로 형성되고 영상화제가 혼입되어 있는, 진단영상을 위한 마이크로파티클로서, 상기 마이크로파티클에 대한 수분의 침투율 또는 흡수율을 감소시키는 유효량의 소수성 화합물을 상기 고분자에 혼입시키는 것을 포함하는 마이크로파티클.
- 제15항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 고분자의 중량에 대한 소수성 화합물의 중량으로서 0.01 내지 30의 비율로 상기 고분자와 혼합되는 것을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제16항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 0.01 내지 30의 비율(지질 중량/고분자 중량)로 상기 고분자와 혼합되는 지질인 것을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제17항에 있어서, 상기 지질은 지방산 및 그 유도체, 모노-, 디 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고리피드, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 오일, 비타민 및 테르펜으로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제18항에 있어서, 상기 지질은 포스파티드산류, 포화 및 불포화 지질을 모두 갖는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리조포스파티딜 유도체, 카디오리핀(cardiolipin) 및 β-아실-y-알킬인지질로 구성된 군으로부터 선택된 인지질인 것을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제19항에 있어서, 상기 인지질은 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디트리코사노일포스파티딜콜린, 디리그노세로일포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제15항에 있어서, 상기 영상화제는 불소첨가가스, 산소, 크세논(xenon), 아르곤, 헬륨 및 공기로 구성된 군으로부터 선택된 가스인 것을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제21항에 있어서, 상기 가스는 CF4, C2F6, C3F8, C4F8, SF6, C2F4및 C3F6으로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제22항에 있어서, 상기 가스는 옥타플루오로프로판인 것을 특징으로 하는 마이.
- 제15항에 있어서, 상기 영상화제는 자기공명영상화(MRI), 컴퓨터 단층촬영, x-선, 양전자 방사 단층촬영(PET), 단일광자 방사 컴퓨터 단층촬영으로 구성된 군으로부터 선택된 영상화 기술에 의해 검출가능한 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제15항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 합성 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제25항에 있어서, 상기 고분자는 폴리(히드록시산), 폴리언히드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그들의 공중합체, 합성 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리(부틸산), 폴리(발레르산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 에틸렌비닐아세테이트, 그들의 공중합체 및 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제17항에 있어서, 상기 지질은 상기 고분자와 함께 액화되어 상기 마이크로파티클을 형성하는 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제27항에 있어서, 상기 지질과 상기 고분자는 둘다 용매에 용해된 다음, 마이크로파티클을 형성하는 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제27항에 있어서, 상기 가스는 고분자와 지질이 고화된 다음에 상기 마이크로파티클에 혼입되는 것임을 특징으로 하는 마이크로파티클.
- 제15항에 있어서, 상기 고분자는 단백질과 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 천연 고분자인 것을 특징으로 하는 마이크로파티클.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/681,710 | 1996-07-29 | ||
| US8/681,710 | 1996-07-29 | ||
| US08/681,710 US5837221A (en) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000029639A true KR20000029639A (ko) | 2000-05-25 |
| KR100477876B1 KR100477876B1 (ko) | 2005-03-22 |
Family
ID=24736442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1999-7000708A KR100477876B1 (ko) | 1996-07-29 | 1997-02-27 | 이미지 형성제로서 사용을 위하여 폴리머-리피드로 마이크로 캡슐화된 가스 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837221A (ko) |
| EP (1) | EP0957942B2 (ko) |
| JP (1) | JP2987212B2 (ko) |
| KR (1) | KR100477876B1 (ko) |
| CN (1) | CN1092989C (ko) |
| AT (1) | ATE269107T1 (ko) |
| AU (1) | AU720727B2 (ko) |
| BR (1) | BR9711109B1 (ko) |
| CA (1) | CA2260938C (ko) |
| CZ (1) | CZ32899A3 (ko) |
| DE (1) | DE69729579T3 (ko) |
| DK (1) | DK0957942T4 (ko) |
| ES (1) | ES2223080T5 (ko) |
| HK (1) | HK1023939A1 (ko) |
| HU (1) | HU226584B1 (ko) |
| ID (1) | ID17646A (ko) |
| IL (1) | IL128163A (ko) |
| MY (1) | MY130324A (ko) |
| NO (1) | NO318460B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ333864A (ko) |
| PL (1) | PL188011B1 (ko) |
| PT (1) | PT957942E (ko) |
| TW (1) | TW480176B (ko) |
| WO (1) | WO1998004292A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA971813B (ko) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| DE19510690A1 (de) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| ES2316157T3 (es) * | 1996-08-02 | 2009-04-01 | Ge Healthcare As | Mejoras en o relativas a agentes de contraste. |
| US6284375B1 (en) * | 1996-10-18 | 2001-09-04 | Tuo Jin | Lipid vesicle system |
| AU5161298A (en) * | 1996-11-25 | 1998-06-22 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Perfluorinated-ether compositions as diagnostic contrast agents |
| DE19758157A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Homogene, Glycerophospholipide und polare oder lipophile Substanzen enthaltende, wasserfreie Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE69838669T2 (de) * | 1997-04-30 | 2008-10-30 | Point Biomedical Corp., San Carlos | Mikropartikel, geeignet als kontrastmittel im ultraschall und zur wirkstoffgabe in den blutkreislauf |
| US6867248B1 (en) | 1997-05-12 | 2005-03-15 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US6610764B1 (en) | 1997-05-12 | 2003-08-26 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| WO1998056361A1 (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Medinova Medical Consulting Gmbh | Drug targeting system, method of its preparation and its use |
| US6828357B1 (en) | 1997-07-31 | 2004-12-07 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| US6730322B1 (en) | 1998-04-30 | 2004-05-04 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
| US6423345B2 (en) | 1998-04-30 | 2002-07-23 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
| US20030059465A1 (en) * | 1998-05-11 | 2003-03-27 | Unger Evan C. | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
| US6444192B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-09-03 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic imaging of lymph structures |
| AU3722800A (en) | 1999-03-04 | 2000-09-21 | Tepha, Inc. | Bioabsorbable, biocompatible polymers for tissue engineering |
| EP1202670A4 (en) * | 1999-08-13 | 2004-11-10 | Point Biomedical Corp | HOLLOW MICROSPHERES WITH CONTROLLED FRAGILITY FOR MEDICAL USE |
| WO2001012071A1 (en) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Point Biomedical Corporation | Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system |
| US6689062B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-02-10 | Microaccess Medical Systems, Inc. | Method and apparatus for transesophageal cardiovascular procedures |
| US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
| US20020041898A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-04-11 | Unger Evan C. | Novel targeted delivery systems for bioactive agents |
| US20030152636A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-08-14 | Nanopharm Ag | Method of treating cancer |
| US6822626B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-11-23 | Science Applications International Corporation | Design, fabrication, testing, and conditioning of micro-components for use in a light-emitting panel |
| US6801001B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-10-05 | Science Applications International Corporation | Method and apparatus for addressing micro-components in a plasma display panel |
| US7288014B1 (en) | 2000-10-27 | 2007-10-30 | Science Applications International Corporation | Design, fabrication, testing, and conditioning of micro-components for use in a light-emitting panel |
| US6612889B1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-09-02 | Science Applications International Corporation | Method for making a light-emitting panel |
| US6764367B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-07-20 | Science Applications International Corporation | Liquid manufacturing processes for panel layer fabrication |
| US6762566B1 (en) | 2000-10-27 | 2004-07-13 | Science Applications International Corporation | Micro-component for use in a light-emitting panel |
| US6796867B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-09-28 | Science Applications International Corporation | Use of printing and other technology for micro-component placement |
| US6570335B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-05-27 | Science Applications International Corporation | Method and system for energizing a micro-component in a light-emitting panel |
| US6935913B2 (en) | 2000-10-27 | 2005-08-30 | Science Applications International Corporation | Method for on-line testing of a light emitting panel |
| US6545422B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-04-08 | Science Applications International Corporation | Socket for use with a micro-component in a light-emitting panel |
| US6620012B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-09-16 | Science Applications International Corporation | Method for testing a light-emitting panel and the components therein |
| WO2002078611A2 (en) † | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Drexel University | Echogenic polymer microcapsules and nanocapsules and methods for production and use thereof |
| US7897141B2 (en) * | 2002-04-01 | 2011-03-01 | Drexel University | Echogenic polymer microcapsules and nanocapsules and methods for production and use thereof |
| US6919068B2 (en) * | 2002-05-17 | 2005-07-19 | Point Biomedical Corporation | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
| US20030215394A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream |
| EA200401565A1 (ru) * | 2002-05-24 | 2005-04-28 | Неофарм, Инк. | Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты) |
| WO2003099830A2 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Neopharm, Inc. | Cardiolipin compositions, methods of preparation and use |
| US20050277611A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-12-15 | Neopharm, Inc. | Cationic cardiolipin analoges and its use thereof |
| US20040185108A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Short Robert E. | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug |
| DK1638615T3 (en) | 2003-05-08 | 2015-01-12 | Tepha Inc | MEDICAL POLYHYDROXYALKANOATE TEXTILES AND FIBERS |
| US20060078560A1 (en) * | 2003-06-23 | 2006-04-13 | Neopharm, Inc. | Method of inducing apoptosis and inhibiting cardiolipin synthesis |
| US20050171425A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Phantoms-By-Design | Medical devices having MRI-enhancing encapsulated fluids |
| PL1609483T3 (pl) * | 2004-06-04 | 2010-08-31 | Acusphere Inc | Postacie dawkowania ultrasonograficznych środków kontrastowych |
| US8012457B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| JP4808214B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2011-11-02 | アキュスフィア， インコーポレイテッド | 超音波造影剤の投薬処方物 |
| CN102600485B (zh) * | 2004-06-04 | 2014-10-22 | 阿库斯菲尔公司 | 超声对比剂剂量配方 |
| WO2006051732A1 (ja) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | 被覆磁性粒子含有製剤およびその製造方法、並びに診断治療システム |
| EP1714642A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-25 | Bracco Research S.A. | Pharmaceutical composition comprising gas-filled microcapsules for ultrasound mediated delivery |
| JP2009517463A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-04-30 | インダストリー−アカデミック コーペレイション ファウンデイション， ヨンセイ ユニバーシティ | 水溶性マンガン酸化物ナノ粒子を含むｍｒｉ造影剤 |
| US20100047355A1 (en) * | 2006-04-24 | 2010-02-25 | The Johns Hopkins University | Magnetic resonance-detectable, ultrasound-detectable and/or radiopaque microcapsules and uses thereof |
| US20090180967A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Eugene Tu | Ultrsonically active microparticles and method of use |
| US8697098B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-04-15 | South Dakota State University | Polymer conjugated protein micelles |
| CN104274866B (zh) * | 2008-07-14 | 2016-08-24 | 波利皮得有限公司 | 持续释放药物载体组合物 |
| US8771170B2 (en) * | 2008-08-01 | 2014-07-08 | Microaccess, Inc. | Methods and apparatus for transesophageal microaccess surgery |
| AU2010272167B2 (en) | 2009-07-14 | 2016-11-17 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
| JP5860409B2 (ja) | 2010-01-19 | 2016-02-16 | ポリピッド リミテッド | 徐放性核酸マトリックス組成物 |
| WO2012116272A2 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | South Dakota State University | Polymer conjugated protein micelles |
| JP2011140527A (ja) * | 2011-04-20 | 2011-07-21 | Acusphere Inc | 超音波造影剤の投薬処方物 |
| US10577554B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-03-03 | Children's Medical Center Corporation | Gas-filled stabilized particles and methods of use |
| ES2807178T3 (es) | 2014-08-15 | 2021-02-22 | Tepha Inc | Suturas de autorretención de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo |
| US10500227B2 (en) * | 2014-12-03 | 2019-12-10 | University Of Cincinnati | Bioactive gas-encapsulated echogenic liposomes and methods for treating cardiovascular disease |
| US10456483B2 (en) | 2014-12-03 | 2019-10-29 | University Of Cincinnati | Gas-encapsulated acoustically responsive stabilized microbubbles and methods for treating cardiovascular disease |
| CA2969429C (en) | 2014-12-11 | 2020-10-27 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| ES2928401T3 (es) | 2014-12-31 | 2022-11-17 | Lantheus Medical Imaging Inc | Composiciones de microesferas de gas encapsuladas en lípidos y métodos relacionados |
| KR101669647B1 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-10-26 | 주식회사 바이오알파 | 생체 흡수용 방사선 불투과성 마커 조성물 및 이를 포함하는 수술용 물품 |
| EP3452108A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-12-25 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
| CN113499454A (zh) * | 2021-06-02 | 2021-10-15 | 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） | 一种超声纳米诊疗剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE410470C (de) | 1921-02-15 | 1925-03-10 | Hermann Oehme Dr | Verfahren zur Extraktion des Nitrierungsproduktes des AEthylens aus Abfallsaeure |
| US3044942A (en) * | 1960-09-27 | 1962-07-17 | Grace W R & Co | Process for preparing poly-beta-hydroxybutyric acid |
| US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| ATE37983T1 (de) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US4757128A (en) * | 1986-08-01 | 1988-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | High molecular weight polyanhydride and preparation thereof |
| US4888176A (en) * | 1984-05-21 | 1989-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| US4767610A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-30 | The Regents Of The University Of California | Method for detecting abnormal cell masses in animals |
| GB8504916D0 (en) * | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| WO1987002893A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US5077036A (en) * | 1986-01-14 | 1991-12-31 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid |
| US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
| US5284645A (en) * | 1987-08-05 | 1994-02-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems |
| US5080885A (en) * | 1986-01-14 | 1992-01-14 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
| ES2054658T3 (es) * | 1986-01-24 | 1994-08-16 | Childrens Hosp Medical Center | Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable. |
| EP0245019A3 (en) * | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
| FR2602774B1 (fr) * | 1986-07-29 | 1990-10-19 | Atta | Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives |
| US4789724A (en) * | 1986-10-17 | 1988-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of anhydride copolymers |
| US4895876A (en) * | 1987-03-20 | 1990-01-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides |
| IL82834A (en) * | 1987-06-09 | 1990-11-05 | Yissum Res Dev Co | Biodegradable polymeric materials based on polyether glycols,processes for the preparation thereof and surgical artiicles made therefrom |
| US5354549A (en) * | 1987-07-24 | 1994-10-11 | Nycomed Imaging As | Iodinated esters |
| US4857311A (en) * | 1987-07-31 | 1989-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties |
| CN1013830B (zh) * | 1987-08-26 | 1991-09-11 | 宋振才 | B超胃肠造影剂的制造工艺 |
| IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| WO1989006978A1 (en) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents |
| US5171755A (en) * | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US4993415A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| EP0489773B1 (de) * | 1989-08-30 | 1993-10-20 | Kali-Chemie Aktiengesellschaft | Verfahren zur auftrennung von gemischen partiell fluorierter oder perfluorierter kohlenwasserstoffverbindungen |
| JPH062134B2 (ja) * | 1989-09-08 | 1994-01-12 | 株式会社東芝 | 超音波診断装置 |
| US5271961A (en) * | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5149319A (en) * | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| US5230882A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| US5578292A (en) * | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US5556610A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| IN172208B (ko) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5496535A (en) * | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| NZ244147A (en) | 1991-09-03 | 1994-09-27 | Hoechst Ag | Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5648062A (en) * | 1992-01-09 | 1997-07-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents consisting of galactose particles |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| US5344393A (en) * | 1992-02-28 | 1994-09-06 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of synthetic oxygen carriers to facilitate oxygen delivery |
| US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| EP0693924B2 (en) * | 1993-02-22 | 2008-04-09 | Abraxis BioScience, Inc. | Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor |
| EP0712421A1 (en) * | 1993-07-23 | 1996-05-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
| IL116328A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-22 | Bracco Research Sa | Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging |
| DE19510690A1 (de) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| GB9511488D0 (en) * | 1995-06-07 | 1995-08-02 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| WO1997032609A2 (en) * | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
-
1996
- 1996-07-29 US US08/681,710 patent/US5837221A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-27 HU HU0000392A patent/HU226584B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 AU AU33672/97A patent/AU720727B2/en not_active Ceased
- 1997-02-27 EP EP97929669A patent/EP0957942B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 PL PL33148797A patent/PL188011B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 BR BRPI9711109-0A patent/BR9711109B1/pt active IP Right Grant
- 1997-02-27 CZ CZ99328A patent/CZ32899A3/cs unknown
- 1997-02-27 NZ NZ333864A patent/NZ333864A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 PT PT97929669T patent/PT957942E/pt unknown
- 1997-02-27 CN CN97196876A patent/CN1092989C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 DE DE69729579T patent/DE69729579T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 DK DK97929669T patent/DK0957942T4/da active
- 1997-02-27 JP JP10508764A patent/JP2987212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 IL IL12816397A patent/IL128163A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 AT AT97929669T patent/ATE269107T1/de active
- 1997-02-27 ES ES97929669T patent/ES2223080T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 KR KR10-1999-7000708A patent/KR100477876B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 CA CA002260938A patent/CA2260938C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 WO PCT/US1997/003007 patent/WO1998004292A2/en active IP Right Grant
- 1997-03-03 ZA ZA9701813A patent/ZA971813B/xx unknown
- 1997-03-05 MY MYPI97000890A patent/MY130324A/en unknown
- 1997-03-05 ID IDP970682A patent/ID17646A/id unknown
- 1997-03-10 TW TW086102919A patent/TW480176B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-28 NO NO19990402A patent/NO318460B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-22 HK HK00103029A patent/HK1023939A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100477876B1 (ko) | 이미지 형성제로서 사용을 위하여 폴리머-리피드로 마이크로 캡슐화된 가스 | |
| KR100477857B1 (ko) | 이미지형성제로사용되는마이크로캡슐화된불소첨가가스 | |
| EP0996470B1 (en) | Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases | |
| AU721209B2 (en) | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents | |
| JP4808214B2 (ja) | 超音波造影剤の投薬処方物 | |
| JP2011140527A (ja) | 超音波造影剤の投薬処方物 | |
| EP1609483B1 (en) | Ultrasound contrast agent dosage formulation | |
| KR20070039027A (ko) | 초음파 조영제 투약 제형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120305 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130221 Year of fee payment: 9 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |