ES2220952T3 - Procedimiento para la obtencion de pirrolidinas 3,(4)-susbstituidas. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de pirrolidinas 3,(4)-susbstituidas.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE 3Y/O 4-PIRROLIDINAS SUSTITUIDAS, QUE SIRVEN COMO CATALIZADORES PARA LA OBTENCION DE PRODUCTOS SEGUN EL PROCEDIMIENTO DE LA POLIADICION DE POLIISOCIANATOS. SE PUEDEN UTILIZAR EN LUGAR DE CATALIZADORES DE URETANO YA CONOCIDOS P. E. 1,4DIAZOBICICLO[2,2,2]OCTANO (DABCO), O EN COMBINACION CON ELLOS, PARA OBTENER ESPUMAS DE POLIURETANO DURAS O FLEXIBLES, Y OTROS NUMEROSOS PRODUCTOS DE POLIURETANO.
Description
Procedimiento para la obtención de pirrolidinas
3,(4)-substituidas.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de pirrolidinas 3- y/o 4-substituidas,
que sirven como catalizadores para la obtención de productos según
el procedimiento de poliadición de poliisocianato. Éstas pueden
emplearse en substitución o en combinación con catalizadores de
uretano, en sí conocidos, por ejemplo el
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)
para la fabricación de espumas rígidas o flexibles de poliuretano
así como un gran número de otros productos de poliuretano.
La obtención de las pirrolidinas según la
invención se lleva a cabo a partir de materias primas perfectamente
disponibles y económicas tales como derivados de aminoácidos,
cetonas o aldehídos y olefinas, de manera muy sencilla y se ha
descrito, en sus etapas fundamentales, por ejemplo en las
publicaciones Bull. Soc. Chim. France, 1988, páginas
579-583 o en Bull. Chem. Soc. Japan, 60, páginas
4.079-4.090 (1989). El procedimiento, allí descrito,
requiere desde luego, para la consecución de buenos rendimientos,
concentraciones muy bajas (por debajo de 0,1 mol/l, ventajosamente
de 0,04 mol/l aproximadamente (véase la publicación Bull. Chim.
France, página 581 indicada anteriormente)) y, de éste modo,
cantidades de disolventes que ya no son aceptables para una
fabricación económica. Cuando se lleva a cabo el procedimiento
descrito a mayores concentraciones (por ejemplo 1 mol/l), disminuyen
drásticamente los rendimientos en compuestos deseados hasta por
debajo del 30% en favor de las resinas insolubles, inactivas, que ya
no pueden ser eliminadas por destilación. Incluso en el caso de una
dilución elevada comprendida entre 0,1 y 0,2 mol/l, los rendimientos
no se mueven en un orden de magnitud económicamente aceptable. Según
éste procedimiento no es posible un empleo de las pirrolidinas
substituidas a escala industrial.
Se ha encontrado ahora que se obtienen
rendimientos muy elevados incluso en el caso de concentraciones
sensiblemente mayores y, por lo tanto, económicas, si se dosifican
los componentes cetona o aldehído lentamente durante el desarrollo
de la reacción. El avance de la reacción y, por lo tanto, la
velocidad de adición pueden determinarse fácilmente mediante
cromatografía gaseosa o mediante determinación de la cantidad del
agua de la reacción formada.
El objeto de la invención es, por lo tanto, un
procedimiento para la obtención de pirrolidinas substituidas en la
posición 3 y/o en la posición 4, de la fórmula (I)
en la
que
- R_{1}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo con 6 a 14 átomos de carbono, que, en caso dado, pueden contener, respectivamente, N u O, o junto con R_{4} significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, en caso dado substituido, o un grupo alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, que enlaza dos restos de pirrolidina de la fórmula (I) a través del átomo de N;
- R_{2}, R_{3}
- significan, independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo con 6 a 14 átomos de carbono o, conjuntamente, significan un grupo alquileno con 2 a 9 átomos de carbono, en caso dado substituido por alquilo;
- R_{4}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo con 6 a 14 átomos de carbono o, junto con R_{1}, significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, en caso dado substituido;
- R_{5}, R_{6}
- significan grupos con el mismo significado que la definición para R_{2}, R_{3} o, conjuntamente, significan un resto con la estructura:
- X_{1}, X_{2}
- significan, independientemente entre sí (es decir que son iguales o diferentes), hidrógeno, grupos de ácido carboxílico o de sus ésteres, amidas, que pueden contener, en caso dado, átomos de O o de N, o nitrilo o los grupos -CHR_{7}OH, -CH_{2}NR_{8}R_{9}, -CONR_{8}R_{9} o -NR_{8}R_{9}, donde
- R_{7}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo, arilo, arilalquilo (en caso dado substituido por alquilo) y R_{8}, R_{9} tienen el significado como la definición para R_{2}, R_{3};
- Y
- significa hidrógeno o un grupo de ácido carboxílico o de sus derivados funcionales tales como ésteres, amidas, que puede contener, en caso dado, átomos de O o de N, o nitrilo o los grupos -CHR_{7}OH, -CH_{2}NR_{8}R_{9};
debiendo ser al menos uno de los
restos X_{1} o X_{2} diferente de hidrógeno y que pueden estar
constituidos, en el caso en que X_{1} sea diferente de X_{2},
por mezclas de isómeros diferentes con relación a la posición de los
substituyentes X_{1} y X_{2} en la posición 3 o en la posición 4
del anillo de pirrolidina, por estereoisómeros diversos o por
compuestos isómeros
puros,
mediante reacción de derivados de
ácidos \alpha-aminocarboxílicos de la fórmula (II)
con cetonas o con aldehídos de la fórmula (III) y olefinas activadas
de la fórmula (IV) para dar compuestos de la fórmula (V) a
temperatura elevada en un disolvente inerte, preferentemente con
eliminación azeotrópica del agua de la reacción según el esquema de
fórmulas
A,
donde
- R_{1}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, que pueden contener N u O, o junto con R_{4} significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono substituido en caso dado o un grupo alquileno con 1 a 6 átomos de carbono que une dos restos según la fórmula (V) o bien (II) a través del átomo de N;
- R_{2}, R_{3}
- significan, independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o, conjuntamente, significan un grupo alquileno con 1 a 9 átomos de carbono substituido por alquilo en caso dado;
- R_{4}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo o, junto con R_{1}, significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, substituido en caso dado;
- R_{5}, R_{6}
- significan grupos con el significado de la definición de R_{2}, R_{3} o, conjuntamente, significan un resto con la estructura
- R_{7}, R_{8}
- significan grupos con el significado de la definición de R_{2}, R_{3} o, cuando R_{5} y R_{6} formen conjuntamente la estructura anteriormente indicada, significan conjuntamente un tercer enlace;
- X_{4}, X_{5}
- significan, independientemente entre sí, hidrógeno, grupos de ácido carboxílico o de sus ésteres o amidas, que pueden contener, en caso dado, átomos de O o de N, o nitrilo o el grupo NO_{2};
- Z
- significa grupos de ácido carboxílicos o de sus derivados funcionales tales como ésteres, amidas, que puede contener, en caso dado, átomos de O o de N, o nitrilo,
e
- Y_{1}
- es igual que Z o significa hidrógeno, cuando Z signifique un grupo de ácido carboxílico,
caracterizado porque se dosifica la
cetona o el aldehído, de manera continua o en porciones,
precisamente a la misma velocidad a la que avanza la reacción y, a
continuación, en caso dado, tras aislamiento del producto (V), se
transforman, en caso dado, de manera conocida, X_{4}, X_{5} y/o
Y_{1} del compuesto (V), dentro del amplio intervalo de
significados de X_{1}, X_{2} y/o Y de la fórmula
(I).
Los compuestos de pirrolidina preferentes son, en
éste caso, aquellos de la fórmula general (Ia)
en la que R_{1} hasta R_{4}
tienen el significado de la fórmula (I)
y
- X_{1}, X_{2}
- significan, independientemente entre sí, hidrógeno, grupos de ésteres de ácido carboxílico, de amida de ácidos carboxílico, que puede contener, en caso dado, átomos de O o de N, o grupos nitrilo o significan los grupos -CH_{2}OH o -CH_{2}NH_{2};
- Y
- significa hidrógeno o significa los grupos -CH_{2}OH o -CH_{2}NH_{2}.
Son especialmente preferentes aquellas
pirrolidinas de la fórmula general (Ib)
en la que X y X tienen el
significado según la fórmula (Ia)
y
- R_{1}
- significa un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 5 a 67 átomos de carbono, arilo, arilaquilo, o junto con R_{4} significa un grupo alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, substituido en caso dado;
- R_{4}
- significa hidrógeno o, junto con R_{1}, significa un grupo alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, substituido en caso dado.
Son además preferentes los nuevos compuestos de
la fórmula general (Ic)
\newpage
en la
que
- R_{1}, R_{2}
- y R_{3} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo, acilo o aralquilo,
- X_{1}
- y al menos uno de los restos R_{5} o R_{6} significan hidrógeno,
- X_{2}
- significa un grupo -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}OH, -CN o -CONR_{8}R_{9},
R_{4}, (R_{5} o bien R_{6}),
R _{8} y R_{9}
\hskip1cmtienen el significado de la fórmula I y
cuando R_{1} signifique hidrógeno
o metilo y, en caso dado, R_{9} signifique metilo, al menos uno de
los restos R_{2}, R_{3}, R_{4} y (R_{5} o bien R_{6}) no
significa
hidrógeno;
y sus isómeros y mezclas de
isómeros con relación al intercambio de X_{1} y
X_{2}.
Además son preferentes los nuevos compuestos de
la fórmula general (Id):
en la que R_{2}, R_{3},
R_{5}, R_{6}, X_{1}, X_{2} tienen el significado de la
fórmula (I);
y
- R_{1}
- junto con R_{4} significa un grupo alquileno con 2 a 4 átomos de carbono, substituido en caso dado, y donde
al menos uno de los restos R_{2},
R_{3}, R_{5} o R_{6} no significa hidrógeno, cuando uno de los
restos X signifique hidrógeno y el otro de los restos X signifique
el grupo COOCH_{3} o COOC_{2}
H_{5}.
Mediante la adición lenta, según la invención, se
alcanzan concentraciones del producto final en la solución de la
reacción de al menos 0,2 mol/l. De forma especialmente preferente la
concentración del producto final está comprendida entre 0,5 y 2
mol/l.
Los derivados de los ácidos
\alpha-aminocarboxílicos son, por ejemplo,
\alpha-aminoácidos tales como glicina,
N-metilglicina (sarcosina),
N-fenilglicina, N-bencilglicina,
N-trifenilmetilglicina, alanina,
N-metilalanina, N-fenilalanina,
lisina, N-metillisina, metionina,
N-metil-metionina, ácido
2-aminomalónico, ácido
2-metilaminosuccínico, aminoácidos cíclicos tales
como prolina o ácido
piperidin-2-carboxílico, los ésteres
de metilo o de etilo de los aminoácidos citados o
\alpha-aminonitrilos tales como por ejemplo
2-aminoacetonitrilo,
2-N-metilaminoacetonitrilo. Son
especialmente preferentes la N-metilglicina y la
prolina.
Las cetonas son, por ejemplo, acetona,
metil-etilcetona, 2-pentanona,
3-pentanona,
metil-isopropil-cetona,
4-heptanona,
metil-nonil-cetona, dinonilcetona,
ciclohexanona, metilciclohexanona, ciclopentanona, acetofenona,
4-cloroacetofenona, o benzofenona. Los aldehídos
son, por ejemplo, formaldehído o sus derivados tales como trioxano,
paraformaldehído o dimetoximetano, acetaldehído, butilaldehído,
isobutilaldehído, pivalinaldehído, enantoaldehído,
2-etilhexanal, benzaldehído,
3-metilbenzaldehído, propiofenona o
3-fenil-propionaldehído. Son
especialmente preferentes el formaldehído y el paraformaldehído.
Se entenderá por olefinas activadas aquellas que
tengan, en conjugación con respecto al enlace doble o bien al enlace
triple, al menos un grupo activado X_{4} o X_{5} en el intervalo
de significados anteriormente indicado. A éstas pertenecen, por
ejemplo, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, el ácido
crotónico, el ácido
3-metil-crotónico, el ácido sórbico,
el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido itacónico, el ácido
cinámico, el ácido acetilendicarboxílico así como los ésteres de
metilo, de etilo o de butilo de los ácidos citados, acrilonitrilo,
metacrilonitrilo o dinitrilo del ácido acetilendicarboxílico. Cuando
se utilice acetileno en lugar de la olefina VI (R_{11}, R_{12} =
enlace), se llega a los derivados
biciclo-3,7-diazaoctano. Son
especialmente preferentes el acrilato de metilo, de etilo y de
butilo, el maleinato de metilo y de etilo y el acrilonitrilo.
Como disolventes inertes son preferentes aquellos
cuyo punto de ebullición se encuentre por encima de 70ºC. Los
productos de partida para la reacción pueden presentarse disueltos
en los disolventes o en forma suspendida. En caso dado puede
desistirse también de un disolvente y emplearse, en su lugar, un
exceso del componente olefínico. Casi todos los disolventes
industrialmente empleados son inertes frente a la reacción con
excepción de las cetonas y el agua, citándose por lo tanto sólo
algunos ejemplos: éter de petróleo, bencina, benceno, tolueno,
xilenos, clorobenceno, diclorobencenos, anisol, etanol, isopropanol,
butanol, dioxano, dimetilformamida o dimetilacetamida o mezclas de
los disolventes citados. Son especialmente preferentes el tolueno,
la dimetilformamida o mezclas de los mismos.
En una forma preferente de realización se elimina
el agua de la reacción en forma de azeotropo, sin embargo puede
permanecer también en la mezcla de la reacción, como ocurre por
ejemplo en el caso en que se utilice la dimetilformamida, o puede
eliminarse de otro modo, por ejemplo mediante agentes deshidratantes
inertes, conocidos, por ejemplo tamices moleculares o mediante
destilación sin el empleo de un azeotropo.
Muchos de los productos, que pueden ser obtenidos
según el esquema A, son catalizadores ya altamente eficaces, cuyo
efecto puede aumentarse sin embargo todavía más si se transforman
los grupos funcionales X_{4}, X_{5} y Y_{1} por medio de
transformaciones sencillas, conocidas por cualquier técnico en la
materia, tales como por ejemplo aminolisis con aminas primarias o
secundarias, que contengan en caso dado átomos de N o de O,
transesterificación con alcoholes que contengan, en caso dado,
átomos de No de O o reducción, en los grupos con el amplio intervalo
de significados de X_{1}, X_{2} e Y de la fórmula (I). De éste
modo se obtienen representantes especiales, incorporables, con
grupos reactivos frente a los isocianatos.
A continuación se proporciona, de manera
representativa una vía concreta de síntesis por medio del esquema de
fórmulas siguiente y se pone de manifiesto el procedimiento:
Las pirrolidinas preferentes según la invención,
por ejemplo:
3-hidroximetil-N-metil-pirrolidina,
3,4-bis-hidroximetil-N-metil-pirrolidina,
3-aminometil-N-metil-pirrolidina,
N-(3-dimetilaminopropil)-amida del
ácido
N-metil-pirrolidin-3-carboxílico,
1-azabiciclo[3,3,0]-octano-3-carboxilato
de butilo,
1-azabiciclo[3,3,0]-octan-4-carboxilato
de butilo,
1-azabiciclo[4,3,0]-nonan-3-carboxilato
de butilo,
1-azabiciclo[4,3,0]-nonan-4-carboxilato
de butilo,
3-ciano-1-azabiciclo[3,3,0]-octano,
4-ciano-1-azabiciclo[3,3,0]-octano,
3-aminometil-1-azabiciclo
[3,3,0]-octano y
4-aminometil-1-azobiciclo[3,3,0]-octano.
Son especialmente preferentes la
3-hidroximetil-N-metil-pirrolidina,
la
3,4-bis-hidroximetil-N-metil-pirrolidina,
la
3-aminometil-N-metil-pirrolidina,
la N-(3-dimetilaminopropil)-amida
del ácido
N-metil-pirrolidin-3-carboxílico,
el 1-
azabiciclo[3,3,0]-octan-3-carboxilato
de butilo, el
1-azabiciclo[3,3,0]-octan-4-carboxilato
de butilo, el
3-aminometil-1-azabiciclo[3,3,0]-octano
y el
4-aminometil-1-azobiciclo[3,3,0]-octano.
Las pirrolidinas según la invención son
compuestos incoloros hasta ligeramente amarillentos, siendo líquidos
los tipos preferentes. Éstas son solubles en disolventes orgánicos y
son solubles o dispersables en agua y son catalizadores
valiosos.
Los ejemplos siguientes explican todavía más la
invención sin limitarla en modo alguno. Las partes y las
proporciones están dadas, en todos los casos, como partes en
peso.
En éste ejemplo se describe el procedimiento para
la obtención de la 3-ciano-
N-metilpirrolidina y de la
3-aminometil-N-metilpirrolidina:
\newpage
- a)
- Ejemplo comparativo (procedimiento que no corresponde a la invención):
- En un matraz de tres cuellos, de 4 litros, equipado con agitador, refrigerante de reflujo y con un separador de agua con una capacidad aproximada de 70 ml, se disponen 300 g de N-metilglicina, 300 g de acrilonitrilo, 105 g de paraformaldehído y 3 litros de tolueno y se calientan a reflujo vivo, a una temperatura del baño de 120 hasta 140ºC, hasta que hay concluido el desprendimiento de agua. Al final de la reacción se obtiene una solución pardo amarillenta, a partir de la cuál se separa una resina de color pardo obscuro. El disolvente se elimina por destilación y el residuo se fracciona en vacío. Se obtienen 96 g(26% de la teoría) de la 3-ciano-N-metilpirrolidina.
- b)
- Ejemplo comparativo (procedimiento que no corresponde a la invención):
- Se disponen en un matraz de tres cuellos, de 4 litros, equipado con agitador, refrigerante de reflujo y con un separador de agua con una capacidad aproximada de 70 ml, 50 g de N-metilglicina, 60 g de acrilonitrilo, 25 g de paraformaldehído y 3 litros de tolueno y se calientan a reflujo vivo, una temperatura del baño de 120 hasta 140ºC, hasta que haya concluido el desprendimiento de agua. Al final de la reacción se obtiene una solución pardo amarillenta. El disolvente se elimina por destilación y el residuo se fracciona en vacío. Se obtienen 32 g (51% de la teoría) de la 3-ciano-N-metilpirrolidina.
- c)
- Procedimiento según la invención:
- Se disponen en un matraz de tres cuellos, de 4 litros, equipado con agitador, refrigerante de reflujo, embudo de goteo y con un separador de agua con una capacidad aproximada de 70 ml, 300 g de N-metilglicina, 300 g de acrilonitrilo y 3 litros de tolueno y se calientan a un reflujo vivo, a una temperatura del baño de 120 hasta 140ºC. A continuación se dosifican, en porciones de 3 g, en total 105 g de paraformaldehído, esperándose respectivamente con la adición de la porción siguiente hasta que haya concluido el desprendimiento de agua. Al final de la reacción se obtiene una solución ligeramente amarillenta, homogénea. El disolvente se elimina por destilación y el residuo se fracciona en vacío. Se obtienen 315 g (85% de la teoría) de la 3-ciano-N-metilpirrolidina (punto de ebullición: 83-85ºC, 22mmHg).
- La reacción subsiguiente para dar la 3-aminometil-N-metilpirrolidina se lleva a cabo según procedimientos conocidos:
- Se disuelve el cianocompuesto en el mismo volumen de metanol, se carga la solución en un autoclave de 2 litros, se añaden 20 g de cobalto Raney y se introducen 130 g de amoniaco a presión. A continuación se hidrogena a una presión de hidrógeno de 90 hasta 100 bar, a 90ºC (aproximadamente 3 horas). La solución descomprimida se filtra, se concentra por evaporación y el residuo se fracciona en vacío. Se obtienen 310 g (95% de la teoría) de la 3-aminometil-N-metilpirrolidina (punto de ebullición: 61ºC, 22 mbar).
Ejemplos 2 a
9
Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1
c) se preparan, bajo las mismas condiciones, los compuestos que se
han indicado por medio de su fórmula en el anexo. La tabla 1 indica
los productos de partida así como los rendimientos alcanzados (% de
la teoría, referido al derivado del aminoácido) tras la purificación
por destilación:
Datos físicos de los compuestos 2 hasta 9:
| 2: | punto de ebullición: 103-110ºC (20 mbar); |
| 3: | (2 isómeros) punto de ebullición: 75-78ºC (11 mbar); |
| 4: | punto de ebullición: 105ºC (12 mbar); |
| 5: | punto de ebullición: 71ºC (12 mbar); |
| 6: | (2 isómeros) punto de ebullición: 140-145ºC (11 mbar); |
| 7: | (4 isómeros) punto de ebullición: 140-147ºC (12 mbar); |
| 8: | (4 isómeros) punto de ebullición: 115-120ºC (22 mbar); |
| 9: | (6 isómeros) punto de ebullición: 175-185ºC (10 mbar). |
Ejemplos 10 a
14
Los compuestos 2 y 8 se hidrogenan como en el
ejemplo 1 a) para dar los compuestos 10 y 11, los compuestos 5 y 6
se reducen para dar los compuestos 12 y 13 mediante reducción con
borohidruro de sodio según procedimientos conocidos. El compuesto 5
se hace reaccionar mediante aminolisis con
1-amino-3-dimetilamino-propano,
según procedimientos conocidos, para dar el compuesto 14. Las
estructuras pueden verse en el anexo.
Anexo
Claims (1)
1. Procedimiento para la obtención de
pirrolidinas substituidas en la posición 3 y/o en la posición 4, de
la fórmula (I)
en la
que
- R_{1}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo con 6 a 14 átomos de carbono, que, en caso dado, pueden contener respectivamente N u O, o junto con R_{4} significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, en caso dado substituido, o un grupo alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, que enlaza dos restos de pirrolidina de la fórmula (I) a través del átomo de N;
- R_{2}, R_{3}
- significan, independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo con 6 a 14 átomos de carbono (substituido en caso dado) o, conjuntamente, significan un grupo alquileno con 2 a 9 átomos de carbono, substituido por alquilo en caso dado;
- R_{4}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo con 6 a 14 átomos de carbono (substituido en caso dado) o, junto con R_{1}, significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, en caso dado substituido;
- R_{5}, R_{6}
- significan grupos con el mismo significado que la definición para R_{2}, R_{3} o, conjuntamente, significan un resto con la estructura:
- X_{1}, X_{2}
- significan, independientemente entre sí (es decir que son iguales o diferentes),hidrógeno, grupos de ácido carboxílico o de sus ésteres, amidas, que pueden contener, en caso dado, átomos de O o de N, o nitrilo o los grupos -CHR_{7}OH, -CH_{2}NR_{8}R_{9}, -CONR_{8}R_{9} o -NR_{8}R_{9}, donde
- R_{7}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, arilo, arilalquilo (en caso dado substituido) y R_{8}, R_{9} tienen el significado como la definición para R_{2}, R_{3};
- Y
- significa hidrógeno o un grupo de ácido carboxílico o de sus derivados funcionales tales como ésteres, amidas, que puede contener, en caso dado, átomos de O o de N, o nitrilo o los grupos -CHR_{7}OH, -CH_{2}NR_{8}R_{9};
debiendo ser al menos uno de los
restos X_{1} o X_{2} diferente de hidrógeno y que pueden estar
constituidos, en el caso en que X_{1} sea diferente de X_{2} ,
por mezclas de isómeros diferentes con relación a la posición de los
substituyentes X_{1} y X_{2} en la posición 3 o en la posición 4
del anillo de pirrolidina, por estereoisómeros diversos o por
compuestos isómeros
puros,
mediante reacción de derivados de
ácidos \alpha-aminocarboxílicos de la fórmula (II)
con cetonas o con aldehídos de la fórmula (III) y olefinas activadas
de la fórmula (IV) para dar compuestos de la fórmula (V), a
temperatura elevada, en un disolvente inerte, preferentemente con
eliminación azeotrópica del agua de la reacción según el esquema de
fórmulas
A,
donde
- R_{1}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, que pueden contener N u O, o junto con R_{4} significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono substituido en caso dado o un grupo alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, que une dos restos según la fórmula (V) o bien (II) a través del átomo de N;
- R_{2}, R_{3}
- significan, independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo con 1 a 12 átomos de carbono o, conjuntamente, significan un grupo alquileno con 1 a 9 átomos de carbono substituido por alquilo en caso dado;
- R_{4}
- significa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, arilalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o, junto con R_{1}, significa un grupo alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, substituido en caso dado;
- R_{5}, R_{6}
- significan grupos con el significado de la definición de R_{2}, R_{3} o conjuntamente significan un resto con la estructura
- R_{7}, R_{8}
- significan grupos con el significado de la definición de R_{2}, R_{3} o, cuando R_{5} y R_{6} formen conjuntamente la estructura anteriormente indicada, significan conjuntamente un tercer enlace;
- X_{4}, X_{5}
- significan, independientemente entre sí, hidrógeno, grupos de ácido carboxílico o de sus ésteres o amidas, que pueden contener, en caso dado, átomos de O o de N, o nitrilo o el grupo NO_{2};
- Z
- significa grupos de ácido carboxílico o de sus derivados funcionales tales como ésteres, amidas, que puede contener en caso dado átomos de O o de N, o nitrilo,
e
- Y_{1}
- es igual que Z o significa hidrógeno, cuando Z signifique un grupo de ácido carboxílico,
caracterizado porque se
dosifican la cetona o el aldehído, de manera continua o en
porciones, precisamente a la misma velocidad a la que avanza la
reacción hasta que la concentración del producto (V) sea mayor que
0,2 mol/l y, a continuación, en caso dado, tras aislamiento del
producto (V), se transforman, de manera conocida, X_{4}, X_{5}
y/o Y_{1} del compuesto (V), dentro del amplio intervalo de
significados de X_{1}, X_{2} y/o Y de la fórmula
(I).
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