ES2219555T3 - Sistema terapeutico dermico que contiene acido 2-(3-benzofenil)-propionico o acido (0-(2,6-dicloroanilino)-fenil)-acetico. - Google Patents
Sistema terapeutico dermico que contiene acido 2-(3-benzofenil)-propionico o acido (0-(2,6-dicloroanilino)-fenil)-acetico.Info
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Abstract
Sistema terapéutico dérmico con una capa de recubrimiento, una matriz adhesiva con un contenido de ácido 2(3-benzofenil)-propiónico o ácido [o-(2, 6-dicloroanilino)-fenil]-acético o uno de sus derivados habituales en farmacia, como principio activo, y una capa protectora retirable, caracterizado por una matriz adhesiva (a) que puede obtenerse mediante copolimerización por radicales de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y y ácido acrílico como únicos monómeros, o (b) en la que el copolímero de acrilatos está compuesto por unidades que proceden exclusivamente de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y ácido acrílico como monómeros, estando la matriz adhesiva exenta de aceleradores de la penetración.
Description
Sistema terapéutico dérmico que contiene ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico o ácido
[O-(2,6-dicloroanilino)-fenil]-acético.
El objeto de la presente solicitud se refiere a
un sistema terapéutico dérmico con una capa de recubrimiento, una
matriz adhesiva con un contenido de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico o ácido
[o-(2,6-dicloroanilino)-fenil]-acético,
o uno de sus derivados habituales en farmacia, como principio
activo, y con una capa protectora retirable, caracterizado por una
matriz adhesiva,
(a) que puede obtenerse mediante copolimerización
por radicales de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato
de metilo y ácido acrílico como únicos monómeros, o
(b) en la que el copolímero de acrilatos está
compuesto por unidades que proceden exclusivamente de acrilato de
2-etilhexilo, acrilato de metilo y ácido acrílico,
como monómeros,
estando la matriz adhesiva exenta de aceleradores
de la penetración.
El sistema según (a) puede obtenerse con una
relación de ácido acrílico:acrilato de metilo de aproximadamente
1:4 y una relación de ácido acrílico:acrilato de
2-etilhexilo de 1:9 a 1:10 (respectivamente basadas
en moles o en peso), y el sistema según (b) está caracterizado por
unidades procedentes de ácido acrílico y unidades procedentes de
acrilato de metilo en la relación de 1:4, y por unidades
procedentes de ácido acrílico y de acrilato de
2-etilhexilo en la relación de 1:9 a 1:10,
respectivamente basadas en moles o en peso. El ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico ya fue
patentado como sustancia en 1968. Desde entonces demostró ser
sumamente apropiado en la terapia de ataques agudos de artritis,
inclusive de gota, de artritis crónica, en particular, artritis
reumatoide (poliartritis crónica), así como Spondilitis ankylosans
(Morbus Bechterew) y otras dolencias
inflamatorias-reumáticas de la columna vertebral,
estados de irritación en enfermedades degenerativas de las
articulaciones y de la columna vertebral (artrosis y
espondiloartrosis), reumatismo de partes blandas, hinchazones o
inflamaciones dolorosas, después de lesiones u operaciones, así
como en otros estados dolorosos no reumáticos y dismenorrea. Ya que
debido a la administración oral de esta clase de sustancias, y
también de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico, se
presentan frecuentemente como efectos secundarios úlceras de
estómago y de intestino, molestias gastrointestinales como náuseas,
vómitos, pirosis, dolores de estómago, sensación de plenitud,
estreñimiento o diarrea y a una gran parte de las indicaciones es
accesible un tratamiento tópico, en particular, en estados de
irritación en enfermedades degenerativas de las articulaciones y de
la columna vertebral (artrosis y espondiloartrosis), reumatismo de
partes blandas, hinchazones o inflamaciones dolorosas, después de
lesiones y operaciones, la sustancia también se aplica en
formulaciones tópicas como cremas, pomadas, geles, aerosoles, etc.
Para ello, el ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico liberado
de la formulación penetra a través de la barrera dérmica para
acumularse en el tejido de parte blanda inflamado debido al medio
ácido condicionado por la inflamación, y actuar allí con efecto
tópico en la región dolorosa e inflamada de esa parte del
cuerpo.
La penetración de sustancias medicamentosas a
través de la piel está determinada ampliamente por las propiedades
fisicoquímicas de la sustancia. Aquí esencialmente desempeñan un
papel el coeficiente de distribución octanol/agua, así como el
tamaño de las moléculas (Potts RO, Guy RH en: Gumy R, Teubner A:
Dermal and transdermal drug delivery, Wiss. Verlagsges. Stuttgart
(1993)). Como estos parámetros no son influenciables sin
modificaciones de moléculas, esencialmente sólo hay dos
posibilidades para aumentar la tasa de penetración:
1: Facilitar la difusión por la adición de
aceleradores de la penetración o la aplicación de tensión eléctrica
(iontoforesis)
2. Aumentar la concentración de la sustancia
medicamentosa, fundamentalmente también por encima del límite de
solubilidad (sobresaturación).
Como aceleradores de la penetración, entre otros,
se usan ácidos grasos, alcoholes grasos, alcoholes monohidroxílicos
y polihidroxílicos, laurocaprama y tensioactivos. Sin embargo,
muchas de estas sustancias actúan mediante una perturbación de la
función de barrera de la piel y por ello en mayor o menor grado
deben clasificarse como sustancias irritantes de la piel. Sin
embargo, muchos de estos sistemas están descritos en patentes
(véanse los documentos DE 19830649, WO 96229988, etc.).
El documento
WO-A-99 16434 da a conocer un
sistema terapéutico transdérmico, que contiene el principio activo
diclofenac, y que comprende una capa recubrimiento, una capa de
matriz de Durotak® 87-2852, que contiene el
principio activo, y una capa protectora; además está contenido un
acelerador de la permeación.
El documento
EP-A-0887075 da a conocer un sistema
terapéutico transdérmico que contiene una matriz adhesiva de
Durotak® 87-2852, sin la adición de un acelerador
de la permeación, para el principio activo selegilina.
El uso de sistemas en los que está el principio
activo en forma sobresaturada es más tolerable. Habitualmente, el
flujo máximo de una sustancia a través de la piel está limitado por
su solubilidad en el estrato córneo (Stratum corneum), que
representa la barrera máxima contra la penetración. Esta
concentración de saturación entonces se presentará cuando el
principio activo en el vehículo, por ejemplo, en la matriz del
sistema transdérmico, también se encuentre en una concentración que
corresponde a la solubilidad en el vehículo. Una posibilidad para
aumentar más esta llamada actividad termodinámica máxima consiste
en adicionar en el procesamiento la sustancia medicamentosa en una
concentración que supere la solubilidad en el vehículo. Esto, por
ejemplo, es posible mediante la adición en el procesamiento de
ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico en
copolímeros de acrilatos (documento DE 19843027). Pero el ajuste de
la sobresaturación debe efectuarse con tal sensibilidad que las
sobresaturaciones sean lo más altas posibles pero también tan
estables como sea necesario, porque, como se sabe, los sistemas
sobresaturados son meta-estables y en el
almacenamiento pasan al estado de saturación mediante
recristalización. Esto entonces tiene la desventaja de que estos
sistemas por la cristalización conducen a reclamos acerca del
producto a causa de un aspecto deficiente, así como de una
adherencia insuficiente. También es necesario un contacto íntimo
entre el sistema dérmico y la piel, para lograr que llegue una
proporción eficaz del ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico al
intervalo diana del tejido de parte blanda inflamado.
Se halló entonces que la adición en el
procesamiento de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico en forma
del enantiómero puro o del racemato, y en una concentración de
0,1-30% en peso, particularmente, de
15-25% en peso, en cada caso respecto al peso de la
matriz adhesiva, en un copolímero de acrilatos muy especial, se
obtiene tanto una sobresaturación tan estable que se llega a un
producto eficaz sin tener que adicionar aceleradores de la
penetración, como una adherencia óptima sobre la piel, que es tal,
que habiendo un contacto íntimo entre el sistema dérmico y la
barrera externa de la piel, de cualquier manera está dada una
capacidad de ser retirado a lo largo de varios días hasta un máximo
de una semana, sin que se produzcan sensación de dolor ni
irritaciones de la piel. De esta manera, la adhesividad del sistema
dérmico según la invención alcanza una capacidad de ser portado
durante un tiempo notablemente mayor que, por ejemplo, los
productos que se encuentran en el mercado, que contienen
preparaciones acuosas del tipo de cataplasma o de un vendaje de
pasta, y está esencialmente en un contacto más prolongado que las
formulaciones tópicas tradicionales, como cremas, geles o aerosol,
que pueden eliminarse por el contacto con agua o con la
vestimenta.
Se examinaron varios copolímeros de acrilatos
basados en disolventes, como los suministra, por ejemplo, la
empresa National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Países Bajos,
bajo el nombre comercial Durotak, en relación con sus propiedades
de adherencia. La siguiente tabla refleja la composición del
copolímero.
Como se puede ver, las propiedades de soporte
sólo se logran por el uso de un adhesivo basado en acrilato de
2-etilhexilo, metacrilato de metilo y ácido
acrílico, por ejemplo, por Durotak 2852, lo que es sorprendente. Hay
modificaciones pequeñas de este adhesivo de la empresa National
Starch & Chemical (Durotak 387-2287,
387-2353), logrando, sin embargo, el adhesivo
Durotak 87-2852, mencionado anteriormente, el mejor
resultado. Aquí se trata de interacciones especiales desconocidas
entre el principio activo y el copolímero de acrilatos.
Además, en las propiedades de soporte, el
portador o la capa de recubrimiento de la matriz, desempeña un
papel importante. Como el sistema dérmico debe aplicarse sobre
articulaciones, es necesaria una gran flexibilidad. Diversos
materiales fueron sometidos a un examen que se extendía desde
vellones ("no tejidos"), espumas, láminas, hasta tejidos.
También era importante para la tolerabilidad, que el portador usado
presentara una buena permeabilidad al vapor de agua. Demostró ser
óptimo un tejido elástico en dirección longitudinal y transversal
de poliéster, que se puede obtener de color blanco o de color piel
(empresa Karl Otto Braun, Alemania).
Como lámina protectora puede usarse una lámina de
poliéster siliconada, conocida por el experto, por ejemplo,
Hostaphan RN 100 de Diafoil, Hoechst, Alemania, easy/easy, que no
debe ser demasiado delgada (al menos 36 \mum de grosor de capa,
preferentemente, 100 \mum de grosor de capa), para poder
manipular bien en el paciente aún un sistema tan grande, de 70 a 140
cm^{2}, preferentemente, de 90 cm^{2}.
Los sistemas terapéuticos dérmicos según la
invención, preferentemente, están constituidos de tal manera que
están compuestos por una capa de recubrimiento impermeable al
principio activo, una capa adhesiva que contiene el principio
activo, adherida a la capa de recubrimiento, y una capa protectora
retirable.
Esta forma más sencilla de sistema terapéutico
dérmico puede fabricarse de la manera bien conocida por el experto,
mezclando una solución del adhesivo, en un disolvente de bajo punto
de ebullición, con el principio activo, aplicando la mezcla de
manera uniforme sobre una capa protectora retirable, eliminando el
disolvente mediante calentamiento y cubriendo el producto obtenido
con un portador. La capa adhesiva aplicada, que contiene el
principio activo, tiene un grosor de 20 a 500 \mum.
Los siguientes ejemplos de realización sirven
para explicar más detalladamente la invención.
A 30,83 g de una solución al 36% (m/m) de un
adhesivo de acrilatos (Durotak 87-2852, National
Starch & Chemical B.V., NL-Zutphen) se adiciona
una solución de 2,78 g de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico en 5,6 g
de 2-propanol. Se homogeneiza la solución mediante
agitación durante una hora y, a continuación, se extiende mediante
un rascador sobre una lámina siliconada de poliéster de 100 \mum
de grosor (FL 2000 100 \mu 1-S, Rexam Release
B.V., NL-Apeldoom), con un grosor de capa húmeda de
260 \mum. Después de secar (1 h a 40ºC y 50 min a 80ºC) se
recubre el laminado transparente y homogéneo con un tejido de
poliéster (M02/97, blanco, K.O. Braun, D-Wolfstein)
sin estiramiento. Un parche del tamaño de 90 cm^{2}, con un peso
de matriz de 55,6 g/m^{2} contiene 100 mg de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico.
A 17,46 g de una solución al 35% (m/m) de un
adhesivo de acrilatos (Durotak 87-2852, National
Starch & Chemical B.V., NL-Zutphen) se adiciona
una solución de 2,08 g de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico y 0,21 g
de neo-hesperidina DC en 4,17 g de isopropanol. Se
homogeneiza la solución mediante agitación durante una hora y, a
continuación, se extiende mediante un rascador sobre una lámina
siliconada de poliéster de 100 \mum de grosor (FL 2000
100 \mu 1-S, Rexam Release B.V., NL-Apeldoom) con un grosor de capa húmeda de 270 \mum. Después de secar (1 h a 40ºC) se recubre el laminado levemente turbio con un tejido de poliéster, elástico en dirección longitudinal y transversal (K. O. Braun, D-Wolfstein). Un parche del tamaño de 90 cm^{2}, con un peso de matriz de 55,6 g/m^{2}, contiene 125 mg de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico.
100 \mu 1-S, Rexam Release B.V., NL-Apeldoom) con un grosor de capa húmeda de 270 \mum. Después de secar (1 h a 40ºC) se recubre el laminado levemente turbio con un tejido de poliéster, elástico en dirección longitudinal y transversal (K. O. Braun, D-Wolfstein). Un parche del tamaño de 90 cm^{2}, con un peso de matriz de 55,6 g/m^{2}, contiene 125 mg de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico.
Como muestra la tabla 2, el ejemplo con
neo-hesperidina DC, frente a las formulaciones
correspondientes sin neo-hesperidina DC, no presenta
ninguna propiedad de adherencia modificada.
Claims (10)
1. Sistema terapéutico dérmico con una capa de
recubrimiento, una matriz adhesiva con un contenido de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico o ácido
[o-(2,6-dicloroanilino)-fenil]-acético
o uno de sus derivados habituales en farmacia, como principio
activo, y una capa protectora retirable, caracterizado por
una matriz adhesiva
(a) que puede obtenerse mediante copolimerización
por radicales de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato
de metilo y ácido acrílico como únicos monómeros, o
(b) en la que el copolímero de acrilatos está
compuesto por unidades que proceden exclusivamente de acrilato de
2-etilhexilo, acrilato de metilo y ácido acrílico
como monómeros,
estando la matriz adhesiva exenta de aceleradores
de la penetración.
2. Sistema terapéutico dérmico según la
reivindicación 1, caracterizado por ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico en forma
de enantiómero puro o del racemato.
3. Sistema terapéutico dérmico según al menos una
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por un
contenido de ácido
2-(3-benzofenil)-propiónico en una
concentración de 0,1 a 30% en peso, y particularmente, de 15 a 25%
en peso, cada uno respecto al peso de la matriz adhesiva con
principio activo.
4. Sistema terapéutico dérmico según la
reivindicación 1 (a), caracterizado porque puede obtenerse a
partir de ácido acrílico, acrilato de metilo y acrilato de
2-etilhexilo con una relación de ácido
acrílico:acrilato de metilo de aproximadamente 1:4 y una relación
de ácido acrílico:acrilato de 2-etilhexilo de 1:9 a
1:10 (respectivamente, basadas en moles o basadas en peso).
5. Sistema terapéutico dérmico según la
reivindicación 1 (b), caracterizado por unidades procedentes
de ácido acrílico y acrilato de metilo, en la relación de
aproximadamente 1:4, y por unidades procedentes de ácido acrílico y
acrilato de 2-etilhexilo, en la relación de 1:9 a
1:10, respectivamente basadas en moles o basadas en peso.
6. Sistema terapéutico dérmico según al menos una
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por un
grosor de capa de la matriz adhesiva de 20 a 500 \mum.
7. Sistema terapéutico dérmico según al menos
una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
porque no contiene ningún acelerador de la permeación.
8. Sistema terapéutico dérmico según al menos una
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por un
tejido elástico en dirección longitudinal y transversal, como capa
de recubrimiento.
9. Sistema terapéutico dérmico según la
reivindicación 8, caracterizado por un tejido de poliéster
como capa de recubrimiento.
10. Sistema terapéutico dérmico según las
reivindicaciones 8 y/o 9, caracterizado por un tejido de
poliéster con hilos de urdimbre y de trama de tereftalato de
polibutileno o tereftalato de polietileno.
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