ES2219342T3 - Nuevo uso de 1-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y sus sales fisiologicamente aceptables para el tratamiento de trastornos bipolares y mania. - Google Patents

Nuevo uso de 1-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y sus sales fisiologicamente aceptables para el tratamiento de trastornos bipolares y mania.

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Abstract

Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos bipolares. Se describe un estudio clínico típico para trastornos bipolares y/o manía. Veinte (20) pacientes varones o mujeres con edades comprendidas entre 18 y 65 años que padecen de un episodio hipomaníaco agudo como parte de un Trastorno Bipolar II, tal como se diagnosticó por DSM-IV, se trataron durante un período de tres semanas bien con 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o bien con una de sus sales fisiológicamente aceptables o con litio según un modelo de doble ciego. 5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables exhibe o no propiedades antimaníacas agudas, con anterioridad a un estudio de profilaxis a largo plazo.

Description

Nuevo uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento de trastornos bipolares y manía.
La presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos bipolares o manía.
La 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y sus sales fisiológicamente aceptables (US 5.532.241, columna 7, líneas 30 a 58) y un procedimiento (US 5.532.241, Ejemplo 4) mediante el cual se pueden preparar, se conocen ya a partir de la Patente US 5.532.241. El compuesto al que se hace aquí referencia se describe en dicha patente como un inhibidor de la reabsorción selectiva de serotonina (5-HT) (SSR) y como un agonista del receptor de 5-HT1A, en combinación. Por tanto, se describe el uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos, incluyendo el sub-tipo de trastornos: trastorno depresivo grande y trastorno distímico, para el tratamiento de trastornos de ansiedad, para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, para el tratamiento de infarto cerebral tales como embolia e isquemia cerebral, para el tratamiento de trastornos del SNC tal como tensión, para la terapia de efectos secundarios en el tratamiento de la hipertensión (por ejemplo, con \alpha-metildopa) y para la profilaxis y terapia de trastornos cerebrales (por ejemplo, migraña). Además, se describe el uso en endocrinología y ginecología, por ejemplo, para el tratamiento de acromegalia, hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome premenstrual y lactación puerperal indeseada.
Por otro lado, se sabe que tales compuestos tienen una utilidad potencial valiosa en el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo disosmias y narcolepsia.
La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevos usos de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y sus sales fisiológicamente aceptables que tienen propiedades farmacológicas significativamente mejores que los compuestos del estado de la técnica.
Se ha comprobado de manera sorprendente que la 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina tiene también actividad contra trastornos bipolares y/o manía.
Un modelo típico en animales de trastornos de manía/bipolares es la hiperactividad inducida por una mezcla de desanfetamina y clordiazepóxido de acuerdo con A.L. Vale y F. Ratcliffe, Psichopharmacology, 1987; 91:352-355. y B.J. Cao y N.A. Peng, Eur. J. Pharmacol., 1993; 237: 177-181. La mezcla de desanfetamina-clordiazepóxido induce una fuerte hiperactividad en ratones o ratas. La 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el hidrocloruro de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, inhibe la hiperactividad inducida por la mezcla en el mismo grado que lo hace litio y valproato, los tratamientos estándar para trastornos de manía y trastornos bipolares.
En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos bipolares y/o manía.
A continuación se describe un estudio clínico típico para trastornos bipolares y/o manía. Veinte (20) pacientes varones o mujeres con edades comprendidas entre 18 y 65 años que padecen de un episodio hipomaníaco agudo como parte de un Trastorno Bipolar II, tal como se diagnosticó por DSM-IV, se trataron durante un período de tres semanas bien con 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o bien con una de sus sales fisiológicamente aceptables o con litio según un modelo de doble ciego.
La mejora clínica será evaluada, en intervalos semanales, por medio de la sub-escala de Manía de la SADS-C de acuerdo con R.R. Lewine et al., Schizophr, Bull, 1983, 9(3) 368-76; la Escala de Clasificación de Manía en Jóvenes de acuerdo con R.G. Cooke et al., Biol-Psychiatry. 1996, 40(4): 279-83; la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton de acuerdo con M. Hamilton, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1960, 23: 56-62; la Escala de Evaluación Global de acuerdo con J. Endicott et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1976, 33(6): 766-71; y la Escala de Mejora Clínica Global de acuerdo con W. Guy (ed.), ECDEU Assessment for Psychopharmacology, 1976, 217-222. Los resultados de este estudio se utilizarán para determinar si la 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables exhibe o no propiedades anti-maníacas agudas, con anterioridad a un estudio de profilaxis a largo plazo
La invención se refiere además al uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos bipolares y/o manía en donde la sal farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
De este modo, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de trastornos bipolares y/o manía.
Por tanto, la invención proporciona un preparado farmacéutico para el tratamiento de trastornos bipolares y/o manía, caracterizado porque contiene al menos 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos según la invención se administran preferentemente de manera análoga a otros preparados conocidos comercialmente disponibles para el tratamiento de trastornos bipolares y/o manía (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina), preferentemente en dosis comprendidas entre 0,1 y 500 mg aproximadamente, en particular entre 5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria está comprendida preferentemente entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal aproximadamente. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de todo tipo de factores, por ejemplo de la actividad del compuesto específico empleado, de la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, de la dieta, del momento y vía de administración, de la velocidad de excreción, combinación de sustancias farmacéuticas y severidad del trastorno particular al cual se refiere la terapia. Se prefiere la administración oral, pero también pueden emplearse vías perorales de administración (por ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Todos los preparados farmacéuticos utilizados para el tratamiento de trastornos bipolares o manía, se pueden emplear como productos farmacéuticos en medicina humana o veterinaria. El procedimiento de obtención de un preparado farmacéutico empleado para el tratamiento de trastornos bipolares o manía, se caracteriza porque la 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se convierten en una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido. Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con la 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales biocompatibles, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Las formas empleadas para administración oral son, en particular, comprimidos, píldoras, comprimidos revestidos con azúcar, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, líquidos o gotas; las formas para administración rectal son, en particular, supositorios; las formas para administración parenteral son, en particular, disolventes, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, y además suspensiones, emulsiones o implantos; y las formas para administración tópica son parches transdérmicos, ungüentos, cremas o polvos. La 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden también ser liofilizadas y los liofilizados resultantes se pueden emplear, por ejemplo, para la preparación de productos inyectables. Los preparados antes mencionados pueden encontrarse en forma esterilizada y/o pueden comprender auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, aromatizantes y/u otros ingredientes activos, por ejemplo, una o más vitaminas. Si se desea, los preparados pueden ser diseñados para proporcionar una liberación lenta de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o de una sal biocompatible de la misma. Los siguientes ejemplos se refieren a productos farmacéuticos:
Ejemplo A Viales
Una solución de 100 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y 5 g de hidrógeno fosfato disóxido en 3 litros de agua doblemente destilada, se lleva a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2N, se esteriliza por filtración, se introduce en viales, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada vial comprende 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B Supositorios
Una mezcla de 20 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao y la mezcla se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio comprende 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O, 28,48 g de NaH_{2}PO_{4}\cdot12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. El pH se lleva a 6,8 y la solución se completa a 1 litro y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede utilizar en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D Ungüento
Se mezclan 500 mg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio, se convierte en comprimidos del modo usual de tal manera que cada comprimido comprende 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F Comprimidos revestidos con azúcar
Se convierte en comprimidos una mezcla de manera análoga a la descrita en el Ejemplo E y los comprimidos se revisten posteriormente del modo usual con un revestimiento de sucrosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se introducen en cápsulas de gelatina dura, del modo usual, 2 kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de manera que cada cápsula comprende 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H Ampollas
Una solución de 1 kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma en 60 litros de agua destilada dos veces, se esteriliza por filtración, se introduce en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada ampolla comprende 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo I Pulverización para inhalación
Se disuelven 14 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma en 10 litros de solución isotónica de NaCl y la solución se introduce en recipientes para pulverización accionados por bombeo, comercialmente disponibles. La solución puede ser pulverizada en la boca o nariz. Una aplicación (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de 0,14 mg aproximadamente.

Claims (3)

1. Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos bipolares.
2. Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para el tratamiento de manía.
3. Uso según las reivindicaciones 1 y 2, en donde la sal farmacológicamente aceptable es el hidrocloruro de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
ES00935031T 1999-05-27 2000-05-16 Nuevo uso de 1-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina y sus sales fisiologicamente aceptables para el tratamiento de trastornos bipolares y mania. Expired - Lifetime ES2219342T3 (es)

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EP99109295 1999-05-27
EP99109295 1999-05-27

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