KR20020008847A - 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염의신규한 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광장 공포증을 갖거나 갖지 않는 아류형 공포 장애, 광장 공포증, 강박 범주 장애, 사회 공포증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 적응증 또는 일반화된 불안 장애, 양극성 장애, 조병, 치매, 물질-관련 장애, 성 기능장애, 섭식 장애, 비만증, 거식증 및 근섬유통으로부터 선택되는 아류형 불안 장애 치료용 약제의 제조를 위한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 염은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드이다.
Description
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진, 그의 생리학적으로 허용가능한 염(미국 특허 제 5,532,241호, 컬럼 7, 30 내지 58줄) 및 그것(들)이 제조될 수 있는 방법(미국 특허 제 5,532,241호, 실시예 4)은 미국 특허 제 5,532,241호로부터 공지되어 있다. 본원에 인용되는 화합물은 상기 특허에서 조합된 선택적인 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제(SSRI) 및 5-HT1A수용체 작용제으로서 기술되어 있다. 따라서, 아류형 장애, 주요 우울 장애 및 기분저하 장애를 포함하는 우울 장애의 치료, 불안 장애의 치료, 정신 이상, 분열증 또는 분열정동 장애와 같은 정신적 장애의 치료, 발작 및 뇌 국소빈혈과 같은 뇌경색의 치료, 긴장과 같은 중추 신경계(CNS) 장애의 치료, 긴장항진의 치료(예컨대 α-메틸도파를 사용한)에서의 부작용의 치료 및 뇌 장애의 예방 및 치료를 위한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 용도가 개시된다. 또한, 내분비학 및 부인과학에서의, 예를 들어 선단 거대증성, 성기능 부전증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 또는 원치않은 산욕기의 유즙분비 치료를 위한 용도가 기술된다.
또한, 수면 이상 및 수면 발작을 포함하는 수면 장애의 치료에 유용한 잠재적인 효용성을 갖는다는 것이 공지되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 종래 기술의 화합물보다 휠씬 양호한 약학적인 특성을 갖는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 신규한 용도를 제공하는 목적을 갖는다.
또한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 광장공포증을 갖고/갖거나 갖지 않는 아류형 공포 장애, 광장공포증, 강박 장애를 포함하는 강박 범주 장애, 사회 공포증, 네오포비아(neophobia)를 포함하는 특정 공포증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 적응증 및/또는 일반화된 불안 장애로부터 선택된 아류형 불안 장애에 대한 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 광장공포증을 갖고/갖거나 갖지 않는 아류형 공포 장애,광장공포증, 강박 장애를 포함하는 강박 범주 장애, 사회 공포증, 네오포비아를 포함하는 특정 공포증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 적응증 또는 일반화된 불안 장애로부터 선택된 아류형 불안 장애 치료용 약제의 제조를 위한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 아류형 불안 장애 치료용 약제의 제조를 위한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
플루옥세틴과 같은 5-HT 재흡수 억제제(문헌[L. Solyom, C. Solyom, B. Ledwidge, Can. J. Psychiatry, 1991,36: 378-380] 참조) 또는 게프리온(geprione)과 같은 5-HT1A수용체 작용제(문헌[J.C. Pecknold, L. Luthe, M.H. Scott-Fleury, S. Jenkins, J. Clin. Psychoparmacology, 1993,13: 145-149] 참조)가 공포 장애에 임상적으로 효과적이라는 것이 공지되어 있다. 둘 다의 기작을 포함하는 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체 작용제가 임상적인 실시에서 이점을 가져온다는 것이 공지되었다.
공포 장애에 대한 전형적인 모델은 문헌[G. Griebel, D.C. Blanchard, R.J. Blanchard, Prog. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1996,20: 186-205]에 따르는 생쥐 방어 종합 테스트(Mouse Defense Test Battery)이다.
생쥐 방어 종합 테스트는 중간 벽에 의해 분리된 두 개의 0.4m 곡선 구획으로 연결된 2m의 직선 구획의 달걀형 주로(走路)로 구성되어 있다. 생쥐를 3분의친화 기간 동안 주로 내에 위치시킨다. 이후, 마취된 쥐를 손으로 잡아 주로에 도입시켜 생쥐에게 가져간다. 상기 접근은 생쥐에게 접촉되었을 때 또는 생쥐가 접근하는 쥐로부터 도망칠 때 종결된다. 대상이 도망칠 경우, 5번의 접근 후의 회피 거리 및 회피 회수를 기록한다. 상기 접근 직후에, 쥐가 생쥐를 15m의 거리만큼 추적하도록 하고, 도망 속도를 기록한다.
광장공포증의 전형적인 모델은 문헌[S. Pellow, P. Chopin, S.E. File, M. Briley, J. Neurosci. Meth., 1985, 14: 145-167]에 따르는 상승된 플러스 미로(Elevated Plus Maze)라는 명칭의 모델이다.
장치는 마루로부터 상승되어 있고 두 개의 "열린" 비보호 팔 및 두 개의 "닫힌" 보호된 팔을 가지며 동물이 둘 다의 팔에 자유롭게 접근할 수 있는 X형 승강대으로 구성되어 있다. 쥐 또는 생쥐를 팔의 중앙에 위치시키고, 3분의 테스트 기간 내에 열린 팔에 들어간 회수 및 보낸 시간을 측정한다. 정상 동물은 매우 낮은 기본 수준을 갖는다, 즉, 열린 팔에 들어가는 것을 회피하며 열린 팔에서 매우 짧은 기간 동안만 머무른다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는, 경구 투여 후에 투여량 의존적으로 열린 팔에 들어간 회수 및 보낸 시간을 증가시켰다. 예를 들어, 생쥐에서는 10mg/kg p.o.의 투여량에 의해 들어간 회수가 157%, 열린 팔에서 보낸 시간이 105% 증가하였다. 쥐에서는, 10mg/kg p.o.의 투여량에 의해 들어간 회수가56%, 열린 팔에서 보낸 시간이 76% 증가하였다.
파록세틴(문헌[A.K. Cardogan, I.K. Wright, I. Combs, C.A. Marsden, D.A. Kendall, I. Tulloch, Neurosci. Lett.42: S8] 참조) 과 같은 5-HT 재흡수 억제제, 또는 게프리온(문헌[V. Motta, S. Maisonnette; S. Morato; P. Castrechini; M.L. Brandao, Psycopharmacology, 1992;107: 135-139] 참조) 또는 8-OH-DPAT(8-하이드록시-디프로필아미노테트랄린)(문헌[N. Collinson, G.R. Dawson, Psychopharmacology, 1997,132: 35-43] 참조)와 같은 5-HT1A수용체 작용제는 상승된 플러스 미로 테스트에서 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 둘 다의 기작을 포함하는 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체 작용제가 치료적인 이점을 가져온다는 것이 밝혀졌다.
강박 장애(OCD)는 세균, 먼지 또는 오염에 대한 불합리한 공포심(강박관념), 폭력적 또는 공격적인 자극에 대한 염려; 타인의 안전에 대한 과도한 책임감, 예컨대 차량으로 제3자를 위해하였다는 불합리한 공포; 반종교적(불경스러운)이거나 성적인 생각; 질서, 정돈 또는 대칭에 대한 지나친 관심; 쓸모없거나 다 해진 소유물의 폐기 거부증세를 유발하는 원치 않은 침습 또는 반복적인 생각, 심상 또는 행동을 특징으로 한다.
이는 종종 과도한 세척(특히 손씻기 또는 목욕), 접촉, 수세기, 정리 및 정돈, 점검, 세정 및 저장과 같은, OCD로 시달리는 사람이 제어할 수 없다고 느끼는 반복적인 의식의 수행(강박)을 가져온다. 그러나, 이러한 의식들을 수행하는 것은일시적인 위안만을 제공한다. 이러한 사람은 거의 언제나 그들의 이상한 강박 행위가 의미가 없다는 것을 알고 있으나, 그것을 멈출 수 없다고 느낀다. 이러한 사람은 상기 증상중 몇몇 또는 여럿을 가질 수 있으며, 이는 장애의 경과에 따라 달라질 수 있다. 그 패턴은 1일당 100번 또는 몇시간 동안 반복될 수 있고, 그 사람이 정상적으로 역할을 할 수 없게 한다(예컨대 문헌[Dolberg et al., Clin. Neuropharmacol. 1996,19: 129 또는 F. Tallis, Br. J. Clin. Psychol. 1997,36: 3] 재참조).
강박 범주 장애(OCSD)는 중첩되는 증상 상태, 인구 통계, 가족력, 동반이환율, 항강박 치료에 대한 임상적 과정 및 반응을 포함하는 OCD와 공통된 특징을 공유한다. OCSD는 예컨대 신체형 장애(예컨대 신체 기형공포증, 심기증), 틱 장애(예컨대 길 드 라 투렛(Gilles de la Tourette's) 증후군), 충동성 성격 장애(예컨대 반사회 성격 장애), 충동성 제어 장애(예컨대 발모벽, 도벽, 방화벽, 도박벽, 노출증, 관음증, 페티시즘과 같은 성적 강박), 분열-강박 장애(예컨대 강박적 정신분열증, 호번식체성 OCD, 망상적 OCD), 분열성 장애(예컨대 자폐증, 사경(斜頸), 시데남 무도병, 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrom))(예컨대 문헌[E. Hollander & C. Wong, J. Clin. Psychiatry 1995,56(suppl. 4): 3 또는 McElroy et al., J. Clin. Psychiatry 1994,55(suppl. 10): 33] 재참조).
OCD를 포함하는 OCSD에 대한 전형적인 모델은 문헌[Y. Ichimaru, T. Egawa, A. Sawa, Jpn. J. Pharmacol. 1995, 68: 65-70]에 따르는 구슬 묻기 테스트(Marble Burying Test)이다.
장치는 톱밥 위에 등간격으로 이격되어 있는 25개의 투명한 유리 구슬이 있는 개방된 정육면체형 상자로 구성되어 있다. 개별적인 생쥐를 테스트 상자 내에 위치시키고, 20분 후에 덮이지 않고 남은 유리 구슬의 수를 센다. 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는, 피하 투여 후에 투여량에 따라 생쥐의 구슬 묻기를 억제시킨다. 예를 들어, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 3mg/kg의 투여량으로 구슬 묻기를 거의 완전히(92%) 억제한다; 종래의 세로토닌 재흡수 억제제의 등효능 투여량은 예컨대 플루옥사민은 20mg/kg 또는 플루옥세틴은 17mg/kg이고, 5-HT1A작용제 입사피론의 등효능 투여량은 10mg/kg이다.
5-HT 재흡수 억제제 또는 5-HT1A수용체 작용제, 예컨대 플루복사민, 시탈로프람 또는 8-OH-DAPT, 게피론(gepirone)(문헌[K. Njung'e, S.L. Handley, Br. J. Pharmacol., 104: 105-112] 참조)이 구슬 묻기를 억제한다는 것은 공지되어 있다. 이제까지는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 OCSD의 치료를 위해 선택되었다(문헌[W.K. Goodman, L.H. Price, P.L. Delgado, Arch. Gen. Psychiatry 1990,47: 577-585] 참조). 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체 작용제가 증가된 활성을 갖고 작용 개시가 더욱 빠르다는 것이 공지되었다.
사회 공포증에 대한 모델은 문헌[S. File, J.R.G Hyde, J. Pharm.Pharmacol. 1977,29: 735-738]에 따르는 사회 상호작용 테스트(Social Interaction Test)이다.
서로 친숙하지 않은 쥐의 쌍들을 조명이 밝은(혐오 조건) 개방된 테스트 상자 내에 위치시키고, 5분 테스트 시기 동안의 사회적 접촉의 회수 및 지속도를 기록한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는, 사회 상호작용에 보내는 시간을 증가시킨다. 예를 들어, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 10mg/kg의 경구 투여량에 대해 서로 친숙하지 않은 쥐의 쌍들은 총 시간 300초중에 사회 상호작용을 하면서 144초를 보낸 반면 부형약으로 처리된 쥐의 쌍들은 116초를 보냈다.
5-HT 재흡수 억제제 파록세틴(문헌[S. Lightowler, I.J.R. Williamson, J. Hegarty, G.A. Kennett, R.B. Fears, I.F. Tulloch, BR.J. Pharmacol. 1992,106: 44P] 또는 5-HT1A수용체 작용제 8-OH-DPAT 또는 입사피론(문헌[G.A. Higgins; A.J. Bradbury; B.J. Jones; N.R. Oakley, Neuropharmacology, 1988,27: 993-1001] 참조)이 사회 상호작용 행위를 증가시킨다는 것이 공지되어 있다. 둘 다의 기작을 포함하는 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체가 치료상의 이점을 가져온다는 것이 공지되었다.
특정 공포증에 대한 모델은 문헌[D. Treit, M.A. Fundytus, Pharmacol. Biochem. Behav. 1988, 30: 1071-1075]에 따르는 쇼크-탐침 테스트(Shock-Probe Test)이다.
개별적인 쥐를 톱밥이 쌓여있는 개방된 상자에 4일 동안 매일 30분 동안 길을 들였다. 테스트일에, 연속적으로 대전되는 탐침을 바닥 위로 2cm 나오도록 삽입한다. 탐침과의 접촉 회수를 세고 탐침을 톱밥으로 덮고자 하는 시도를 기록한다.
세로토닌 재흡수 억제제 이미프라민(문헌[T.F. Meert, F.C. Colpaert, Psychopharmacology, 1986,88: 445-450] 참조) 또는 5-HT1A수용체 작용제, 예컨대 8-OH-DPAT(문헌[D. Treit; A. Robinson; S. Rotzinger; C. Pesold, Behav-Brain-Res., 1993,54: 23-34] 참조) 또는 입사피론(문헌[S.M. Korte, B. Bohus, Eur. J. Pharmacal., 1990,181: 307-10] 참조)이 상기 모델에서 효능을 나타낸다는 것이 공지되어 있다. 둘 다의 기작을 포함하는 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체가 치료상의 이점을 가져온다는 것이 공지되었다.
네오포비아에 대한 전형적인 모델에서, 18시간 동안 음식을 주지않은 생쥐들을 새로운 환경에서 친숙하지 않은 음식에 접근하게 하였다(문헌[P. Soubrie et al., Psychopharmacologica, 1975,45: 203-210] 참조). 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 3mg/kg의 투여량으로 경구 투여 후에 음식 섭취량을 21% 증가시켰다.
쥐의 외상후 스트레스와 연관된 불안의 동물 모델은 선천적 스트레스 요인에 노출됨으로써 유도된 오래 지속되는 행동적인 변화를 이용한다. 외상후 스트레스와 연관된 불안의 급성 치료에 효과적인 화합물의 치료적인 효과는 스트레스 요인에 노출시킨 후에 화합물을 투약함으로써 모델화한다. 외상후 스트레스와 연관된 불안의 예방적 치료에 효과적인 화합물의 치료적 효과는 스트레스 요인에 노출시키기 전에 화합물을 투약함으로써 모델화한다. 여러 행위 테스트 절차중에서, 다음의 것들이 가장 유효하다(문헌[R.E. Adamec and T. Shallow, Physiology Behavior, 1993,54: 101-109; R.E. Adamec et al., Behav. Neurosci. 1997,111: 435-449] 참조). 일반적으로, 쥐를 고양이에게 5분 동안 노출시키고, 며칠 후에 쥐를 일련의 테스트, 즉 구멍 판자 테스트, 상승된 플러스 미로 및 소리 놀래키기 테스트로 테스트할 수 있다. 구멍 판자는 4개의 균등하게 이격된 구멍을 갖는 상자(60cm×60cm)로 구성되어 있고, 5분 동안 쥐가 머리를 구멍으로 집어넣는 회수를 센다. 상승된 플러스 미로는, 바닥으로부터 상승되어 있고 2개의 "열린" 비보호 팔 및 두 개의 "닫힌" 보호 팔을 가지며 쥐가 둘 다의 팔에 자유롭게 접근할 수 있게 되어 있는 X형 승강대로 구성되어 있다. 쥐를 팔의 중앙에 위치시키고, 열린 팔(위험 평가)에 들어가려는 시도의 빈도뿐만 아니라 열린 팔 및 닫힌 팔에서 보낸 시간을 측정한다. 소리 놀래키기 테스트에서는, 쥐를 플라스틱유리 원통 내에 위치시키고, 60dB의 배경 노이즈로부터 120dB의 일련의 20 백색 노이즈 폭음을 적용하고, 지연시간 및 피크 놀람 정도를 측정한다. 일반적으로, 고양이와 같은 스트레스 요인에 노출된 쥐는 구멍에 머리 내밀기의 회수가 감소하고, 더 낮은 위험 평가를 가지며 열린 팔에서 시간을 덜 보내고, 놀람 반응은 증가한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 고양이 스트레스 요인을 준 후(급성 치료) 및 주기 전(예방 치료)에 외상후 스트레스와 연관된 불안에 대한 모델에 효과적이다.
외상 후 스트레스 장애에 대한 전형적인 임상 연구는 다음에 기술되어 있다.
문헌[DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorder, Fourth Version)]에 정의된 바와 같이 만성 외상 후 스트레스 장애와 관련된 논-컴뱃(non-combat)을 앓는 연령이 18 내지 65세인 20명의 남성 또는 여성 환자를 12주의 기간 동안 치료한다. 10명의 환자는 무작위적으로 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 할당받고 나머지 10명의 환자는 이중 맹검 방식으로 상응하는 플라시보를 받는다.
결과는 치료 의사 및 환자에 의해 해밀턴 울증 평가 등급(Hamilton Depression Rating Scale), 몽고메리-아스버그 울증 평가 등급(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), 임상 및 환자 포괄적 감정 등급(Clinical and Patient Global Impression Scales), 일반적인 증후 및 문헌[D. Blake et al, BehavioralTherapy 1990, 13: 187-188]에 따르는 임상의 관리 PTSD 등급(Clinician Administered PTSD Scale) 및 문헌[J.R.T. Davidson et al, International Clinical Psychopharmacology 1997,12: 41-45]에 따르는 TOP-8 등급을 사용한 PTSD 코어 증후의 특정한 평가를 사용하여 평가된다.
급성 스트레스 징후에 대한 전형적인 모델은 문헌[C. Aron, P. Simon, C. Larousse, J.R. Boissier, Neuropharmacology 1971, 10: 459-469]에 따르는 4판 테스트(Four Plate Test)이다.
장치는 바닥이 4개의 금속 판으로 이루어진 작은 상자로 구성되어 있다. 생쥐가 한 판에서 다른 판으로 횡단할 때마다, 약한 전기 발 쇼크를 주어 탐구적인 행위의 양을 감소시킨다. 한 판에서 다른 판으로의 횡단을 범하는 회수(즉, 동물이 받는 쇼크의 회수)를 5분의 테스트 기간 동안 기록한다. 정상적인 생쥐는 횡단을 거의 범하지 않는다, 즉 거의 발 쇼크를 받지 않는다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 3mg/kg의 경구 투여량으로 투여된 후 횡단을 범하는 회수를 41% 증가시켰다.
상기 모델은 예를 들어 문헌[D.N. Stephens, W. Kehr, Psychopharmacology 1985, 85: 143-147; G.D. Bartoszyk, U. Schoenherr, Behav. Neural Biol. 1987, 48: 317-9]에서의 임상적으로 활성인 벤조디아제핀과 함께 유효하게 되었다. 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체는 벤조디아제핀의 진정 특성을회피하기 때문에 치료적인 이점을 가져온다.
일반화된 불안 장애에 대한 전형적인 모델은 문헌[J.N. Crawly, Pharmacal. Biochem Behav. 1981,15: 695-699]에 따르는 명암 선택 테스트(수동 회피 테스트)(Light-Dark Choise Test(Passive Avoidance Test))이다.
명암 선택 장치는 한쪽 상자는 어둡게 되고 다른 하나는 매우 밝게 조명을 한 두 개의 연결된 상자로 구성되어 있다. 생쥐 한 마리를 한 상자 내에 놓고, 조명 상자에서 소요한 시간 및 상자 사이를 이동한 회수를 5분의 기간 동안 측정한다. 정상적인 생쥐는 조명 구획에는 몇 번 안 들어가며 대부분의 시간을 어두운 구획에서 보낸다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 경구 투약 후에 투여량에 따라 이동 회수 및 조명 구획에서 보내는 시간을 증가시킨다. 예를 들어, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 10mg/kg의 경구 투여량으로 이동 회수를 73% 증가시키고 밝은 구획에서 소요하는 시간을 31% 증가시켰다.
5-HT 재흡수 억제제, 이미프라민(문헌[R. Young, D.N. Johnson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 739-743] 참조), 또는 5-HT1A수용체 작용제, 예컨대 8-OH-DPAT 및 입사피론(문헌[B. Costall; A.M. Domeney, A.J. Farre; M.E. Kelly;L. Martinez; R.J. Naylor, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262: 90-98] 참조)으로부터 이들이 조명 구획에서 보내는 시간 및 구획간을 이동하는 회수를 증가시킨다는 것이 공지되어 있다. 둘 다의 기작을 포함하는 조합된 선택성 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체가 치료적 이점을 가져온다는 것이 밝혀졌다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진의 바람직한 염은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 아류형 불안 장애 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 생친화성(biocompatible) 염의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는, 광장공포증을 갖고/갖거나 갖지않는 아류형 공포 장애, 광장공포증, 강박 범주 장애, 사회 공포증, 네오포비아를 포함하는 특정 공포증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 적응증 또는 일반화된-불안 장애로부터 선택된 아류형 불안 장애 치료를 위한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로하는 이러한 아류형 불안 장애 치료를 위한 약학적 제제를 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물, 즉 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 다른 공지된 상업적으로 구입가능한 아류형 불안 장애 치료용 제제(예컨대 플루옥세틴, 플루복사민)와 유사하게 투여된다. 단위 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 500mg, 특히 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 및 300mg을 함유한다. 상기 조성물은 하루에 한번 이상, 예를 들어 하루에 2, 3 또는 4번 투여될 수 있다. 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.01 내지 50mg/kg 체중이다. 그러나, 환자 각각에 대한 특정한 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 물질 조합 및 관련 요법에 대한 특별한 장애의 심한 정도에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 투여의 경구 경로(예컨대 혈관내 또는 경피)를 이용할 수 있다.
또한, 놀랍게도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 양극성 장애 및/또는 조병에 대해서도 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
조병/양극성 장애의 전형적인 동물 모델은 문헌[A.L. Vale and F. Ratcliffe, Psychopharmacology, 1987;91: 352-355. 및 B.J. Cao and N.A. Peng, Eur. J. Pharmacol., 1993;237: 177-181]에 따르는 덱삼페타민과 클로르디아제폭사이드의 혼합물에 의해 유도된 과다활동이다. 덱삼페타민-클로르디아제폭사이드 혼합물은 생쥐 또는 쥐에서 강한 과다활동을 유도한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 상기 혼합물에 의해 유도되는 과다활동을, 조병 및 양극성 장애에 대한 표준적 치료법인 리튬과 발프로에이트(valproate)과 같은 정도로 억제한다.
따라서, 본 발명은 양극성 장애 및/또는 조병 치료용 약제의 제조를 위한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
양극성 장애 및/또는 조병에 대한 전형적인 임상적 연구는 하기에 기술된다.
DSM-IV에 의해 진단되는 양극성 II 장애의 일부로서 급성 경조증 삽화를 앓는 연령이 18 내지 65세인 20명의 남성 또는 여성 환자들을 3주 기간 동안 이중맹검 형식으로 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 리튬 둘 다로 치료한다.
임상적인 개선을 문헌[R.R. Lewine et al., Schizophr. Bull. 1983, 9(3): 368-76]에 따르는 SADS-C의 조증 하위-등급{Mania sub-scale of the SADS-C), 문헌[R.G. Cook et al, Biol-Psychiatry. 1996, 40(4): 279-83]에 따르는 영 조증 평가 등급(Young Mania Rating Scale), 문헌[M. Hamilton, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1960, 23: 56-62]에 따르는 해밀턴 울병 평가등급(Hamilton Depression Rating Scale), 문헌[J. Endicott et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1976, 33(6): 766-71]에 따르는 전체 평가 등급(Global Assessment Scale) 및 문헌[W. Guy (ed.), ECDEU Assessment for Psychopharmacology, 1976, 217-222]에 따르는 임상적 전체 개선 등급(Clinical Global Improvement Scale)에 의해 1주일 간격으로 평가한다.
상기 연구의 결과는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 장기간의 예방 연구 이전에 급성 항조증 특성을 나타내는지를 결정하는데 사용된다.
추가로, 본 발명은 양극성 장애 및/또는 조병 치료용 약제의 제조를 위한, 약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 생친화성 염중 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 양극성 장애 및/또는 조병 치료용 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 양극성 장애 및/또는 조병 치료용 약학적 제제를 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 다른 공지된 상업적으로 구입가능한 양극성 장애 및/또는 조병 치료용 제제(예컨대 플루옥세틴, 플루복사민)와 유사하게, 바람직하게는 투여량 단위당 대략 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 300mg의 투여량으로 투여한다. 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.01 내지 10mg/kg 체중이다. 그러나, 환자 각각에 대한 특정한 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 물질 조합 및 관련 요법에 대한 특별한 장애의 심한 정도에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 투여의 경구 경로(예컨대 혈관내 또는 경피)를 이용할 수 있다.
또한, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 알츠하이머병 및 다중 경색을 포함하는 치매증에 대한 활성도 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 치매증 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
치매증, 알츠하이머병 및 다중 경색에 대한 전형적인 모델은 쥐의 수동 회피 테스트(Passive Avoidance test)(문헌[S.D. Glick and B. Zimmerberg, Behav. Biol., 1972,7: 245-254; D.K. Rush, Behav. Neural Biol., 1988,50: 255-274] 참조) 및 나이든 쥐의 모리스 물 미로(Morris Water Maze)에서의 기억 기능의 테스트이다(문헌[R. Morris, J. Neurosci. Methods, 1984,11: 47-60; F.H. Gage et al.; Neurobiol. Aging. 1984,5: 43-48] 참조).
수동 회피 테스트를 위한 장치는 작은 문에 의해 어두운 구획으로부터 분리되어 있는 주로이다. 동물을 취득 시도에 처하게 하기 전에 건망증 약인 스코폴라민을 투여한다: 어두운 구획 맞은편 주로의 입구에 쥐를 위치시키고, 어두운 구획에 들어가는 지연시간을 기록한 후, 쥐가 어두운 구획에 들어갈 때, 문을 닫고 격자 마루를 통해 발 쇼크를 가한다. 48시간 후에 취득 시도와 동일하게 보유 시도를 수행하고(스코폴라민 없이), 어두운 구획에 들어가는 지연시간을 다시 기록한다. 정상적인 스콜파민-치료된 동물은 취득 시도로부터 받은 발 쇼크를 기억하지 못하고 보유 시도에서와 유사한 지연시간으로 상기 구획에 들어간다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는, 10mg/kg p.o.의 경구 투약 후에, 기억력, 즉 첫 번째 보유 시도에서 어두운 구획에 들어가는 지연시간을 치료하지 않은 쥐보다 78% 향상시켰다.
플루옥세틴과 같은 세로토닌 재흡수 억제제는 스코폴라민-유도된 인지 결핍을 중화시킨다는 것이 공지되어 있고(문헌[S. Kurnar, S.K. Kulkarni, Indian J. Exp. Biol., 1996, 34: 431-435] 참조), 배부 솔기(dorsal raphe)에서의 5-HT 수용체의 관계가 설명되었다(문헌[M. Carli, P. Bonalurni, R. Samanin, Eur. J. Neurosci. 1998, 10: 221-30] 참조). 콜린성 특성이 결여되어 있는 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체가 크나큰 치료상의 진보를 가져온다는 것이 밝혀졌다.
모리스 물 미로는 물로 채워진 순환 물탱크(직경 150cm)와 함께 주면으로부터 수면 아래로 18cm 떨어진 탈출 승강대(직경 15cm)로 구성되어 있다. 물을 불투명하게 하여 승강대가 보이지 않도록 한다. 쥐를 탱크 내에 위치시켜 헤엄쳐 돌아다니다가 일정 시간 후(지연시간)에 감춰진 승강대를 우연히 발견하게 하고, 승강대를 찾은 지연시간을 측정한다. 승강대를 찾는 추가적인 연습 기간을 준 경우, 쥐들은 나날이 감소하는 지연시간을 나타내었고, 즉 승강대의 위치를 기억(학습)하였다. 그러나, 젊은 쥐에 비해 나이든 쥐는 학습을 잘 수행하지 못하였고, 이는 감소된 학습 능력을 반영한다. 치매증 및 특히 알츠하이머병에 효과적인 약은 나이든 쥐의 학습 능력을 향상시켰다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 늙은 쥐에게 매일 1 내지 3mg/kg의 경구 투여량으로 투여하였다. 7일째의 테스트시에, 첫 번째 시도에서 승강대를 찾은 지연시간은 77초(1mg/kg) 및 73초(3mg/kg)였으며, 이는 부형제 처리된 젊은 쥐와 차이가 없었던(76초)반면, 치료되지 않은 늙은 쥐는 승강대를 찾는데 95초를 요하였다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인, 치매증 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 생친화성 염의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 치매증 치료용 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 치매증 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 다른 공지된 상업적으로 구입가능한 알츠하이머병 및 다중 경색을 포함하는 치매증 치료용 제제(예컨대 플루옥세틴, 플루복사민)와 유사하게, 바람직하게는 투여량 단위당 대략 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 300mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.01 내지 50mg/kg 체중이다. 그러나, 환자 각각에 대한 특정한 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 물질 조합 및 관련 요법에 대한 특별한 장애의 심한 정도에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 투여의 경구 경로(예컨대 혈관내 또는 경피)를 이용할 수 있다.
또한, 놀랍게도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 물질 관련 장애에 대해서도 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 물질 관련 장애 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
물질 관련 장애는 투여중지 증후를 갖거나 갖지 않는 물질 의존성, 물질-유도된 정서 장애 및 물질-유도된 불안 장애를 포함한다. 본원에서 물질 의존성에 대한 "물질"이란 알콜, 암페타민, 카나비스(cannabis), 코카인, 할루시노겐(hallucinogen), 오포이드(opoid), 펜사이클리딘(phencyclidine), 니코틴 및/또는 담배로서 정의된다. 본원에서 물질-유도된 정서 장애 및 물질-유도된 불안 장애에 대한 "물질"은 알콜, 암페타민, 카나비스, 코카인, 할루시노겐, 흡입제, 오포이드 및/또는 펜사이클리딘으로서 정의된다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 바람직하게는 알콜-의존성 및/또는 니코틴(담배) 투여중지 증후에 대해 활성이 있다는 것이 밝혀졌다. 니코틴 투여중지 증후는 안절부절증, 과민성, 졸음, 잠에서 깨는 빈도의 증가, 조바심, 혼돈, 감소된 집중력, 탄수화물 욕구 및 체중 증가, 감소된 반응 시간 및 담배 욕구를 포함한다.
특히, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진은 알콜-의존성에 대해 활성이 있다.
시냅스의 5-HT 함량이 증가하면 알콜-선호 쥐에서 알콜 소비가 효과적으로 감소한다는 것이 공지되어 있다(문헌[F.C. Zhou, D.L. McKinzie, T.D. Patel, Li Lumeng, T.K. Li, Alcohol Clin Exp. Res. 1998, 22 (1): 266-269.] 참조). 따라서, 알콜-선호 쥐를 하루에 두 번 테스트 화합물로 피하주사 처리하였다. 에탄올 음용량, 물 섭취량 및 체중을 24시간 동안 측정하였다. 에탄올 섭취량 기준은 이전의 투약하지 않은 3일간의 평균 에탄올 섭취량으로부터 유도하였다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인, 물질 관련 장애 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
전형적인 동물 모델은 자극 신호로서 코카인을 사용한 쥐의 약물 식별 절차(drug discrimination procedure)이다(예컨대 문헌[D.M. Wood and M.W. Emmett-Oglesby, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986;237: 120-125; D. Huang and M.C. Wilson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1986;24: 205-210; J.M. Witkin at al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991;257: 706-713] 참조). 쥐를 2레버 식별 절차에서 10mg/kg 코카인을 살린으로부터 식별하도록 훈련시켰다. 코카인을 대체하는 화합물은 코카인-적합 반응, 즉 코카인-짝지은 레버를 선택하는 빈도를 투여량-의존적으로 증가시킨다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 투여량-의존적으로, 그러나 단지 부분적으로만 코카인을 대체하였다(50 mg/kg p.o.에서 코카인-짝지은 레버를 최대 60% 추적). 코카인과는 대조적으로 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 그 자체로는 남용 가능성을 나타내는 자극성 약물로서 작용하지 않기 때문에, 코카인으로의 일반화는 치료적인 이점을 나타낸다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는그의 생친화성 염의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 물질 관련 장애 치료용 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 물질 관련 장애 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 다른 공지된 상업적으로 구입가능한 물질 관련 장애 치료용 제제(예컨대 플루옥세틴, 플루복사민)와 유사하게, 바람직하게는 투여량 단위당 대략 0.1 내지 1000mg, 특히 5 내지 500mg의 투여량으로 투여된다. 상기 조성물은 하루에 한번 이상, 예를 들어 일일당 2, 3 또는 4번 또는 지속되는 방출 형태로 투여될 수 있다. 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.01 내지 100mg/kg 체중이다. 그러나, 환자 각각에 대한 특정한 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 물질 조합 및 관련 요법에 대한 특별한 장애의 심한 정도에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 투여의 경구 경로(예컨대 혈관내 또는 경피)를 이용할 수 있다.
또한, 놀랍게도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 조루증을 포함하는 성 기능장애에 대해서도 활성이 있다는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 성 기능장애 치료용 약제의제조를 위한 용도에 관한 것이다.
용어 "조루증"은 선천적 조루증뿐만 아니라 제1기 조루증을 포함한다.
동물 모델에서, 성적 기능에 대한 여러 행위적 측정이 인간의 목적하는 기능 장애, 예컨대 리비도 감소, 성 불감증 또는 발기 장애에 따라 동물 모델에 사용될 수 있다. 동물의 성적 활력 측정은 음경 발기의 용이성 또는 연장성, 사정 행위 또는 수컷 쥐에서 짝짓기 행위의 빈도, 또는 암컷 쥐에서 수용 행위의 비율(예컨대 문헌[S. Ahlenius and K. Larsson, Neurochem. Res., 1997,22: 1065-1070; S. Ahlenius and K. Larsson, Psychopharmacology, 1998,137: 374-382; J. Vega-Matuszcyk et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1998,60: 527-532; J.M. Cantor et a/., Psychopharmacology, 1999;144: 355-362] 참조)을 포함한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의생리학적으로 허용가능한 염, 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 상기 언급된 여러 측정에 효과적이었다.
조루증을 포함하는 성 기능장애에 대한 전형적인 임상 연구는 다음에 기술되어 있다.
선택성 세로토닌 재흡수 억제제 항울제 치료중에 성 기능장애 병력이 있는 울병 장애를 앓는 연령이 18 내지 48세인 20명의 남성 환자를 4주 동안 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염으로 치료하였다. 성 기능 및 만족도의 평가는 1주 간격으로각 환자에게 하는 일련의 질문을 이용하여 수치화하였다(문헌[A. Feiger et al., J. Clin. Psychiatry 1996,57(suppl 2): 53-62] 참조).
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 성 기능장애 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 친화성 염의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 성 기능장애 치료용 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 성 기능장애 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 다른 공지된 상업적으로 구입가능한 조루증을 포함하는 성 기능장애 치료용 제제(예컨대 플루옥세틴, 플루복사민)와 유사하게, 바람직하게는 투여량 단위당 대략 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 30 mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 약 3달 이상의 기간 동안 , 바람직하게는 약 6달 이상의 기간 동안 대략 5 내지 100mg/kg 체중이다. 그러나, 환자 각각에 대한 특정한 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 물질 조합 및 관련 요법에 대한 특별한 장애의 심한 정도에 좌우된다. 일부 경우에는, 본 발명의 화합물은 환자가 성적으로 활력을 유지하는 한 장기적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 투여의 경구 경로(예컨대 혈관내 또는 경피)를 이용할 수 있다.
또한, 놀랍게도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 신경성 거식증 및 신경성 대식증 및/또는 비만증을 포함하는 섭식 장애에 대해서도 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 섭식 장애 및/또는 비만증 및/또는 거식증 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
섭식 장애 및/또는 비만증 및/또는 거식증에 대한 전형적인 동물 모델은 문헌[H.C. Jackson, A.M. Needham, L.J. Hutchins, S.E. Mazurkiewicz, D.J. Heal, Br. J. Pharmacal., 1997, 121: 1758-1762]에 따르는, 여러 종에 이용될 수 있는 축적성 음식 섭취(Cumulative Food Intake)라는 명칭의 모델이다. 일반적으로, 쥐 또는 생쥐가 음식에 자유롭게 접근하게 하고, 시간에 따른 체중의 변화를 측정한다. 상기 테스트는 굶주리거나 굶주리지 않은 쥐 또는 생쥐에게 수행할 수 있다. 게다가, 약제의 장기적 또는 단기적 투여를 조사할 수 있다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 음식에 자유롭게 접근하게 한 쥐 또는 생쥐에게 4일 동안 연속으로 360mg/kg으로 경구 투여한 결과, 투여량이 많을수록 체중 증가율이 감소하였다. 반면, 투여량이 50mg/kg 이하로 적으면 체중이 증가하였다. 체중 증가율의감소는 개에게서도 관찰되었다. 따라서, 사용된 투여량 범위에 따르는 비만증 또는 거식증에서의 치료적 효능을 나타내는 차별적인 효과가 분명하다.
플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 또는 시부트라민과 같은 시로토닌 재흡수 억제제(예컨대, 문헌[K. Inoue, N. Kiriike, Y. Fujisaki, M. Kurioka, S. Yamagarni, Physiol. Behav. 1997,61: 603-608; R. Ciccocioppo, I Panocka, C. Polidori, C.T. Dourish, M. Massi Psychopharmacology 1997,134: 55-63; H.C. Jackson, A.M. Needham, L.J. Hutchins, S.E. Mazurkiewicz, D.J. Heal, Br. J. Pharmacol., 1997,121: 1758-1762; S. Garattini, Obes. Res. 1995,3 (Suppl 4): 463S-470S] 참조)가 음식 섭취량을 극적으로 감소시킨다는 것이 공지되어 있다. 특히, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 시냅스전 5-HT 특성은 상기 수용체가 음식 섭취의 억제에 관련되어 있고 세로토닌 재흡수 억제제의 약효를 상승적으로 높여주기 때문에 관심의 대상이다(문헌[A.C. Trillat, l. Malagie, M. Mathe-Allainmat, M.C. Anmella, C. Jacquot, M. Langlois, A.M. Gardier, Eur. J. Pharmacol. 1998, 357: 179-84; D.L. Li, R.M.A. Simmons, S. lyengar, Brain Res. 1998, 781: 119-26] 참조). 둘 다의 기작을 포함하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염과 같은 조합된 선택적인 5-HT 재흡수 억제제 및 5-HT1A수용체가 치료적인 이점을 가져온다는 것이 밝혀졌다.
신경성 거식증에 대한 전형적인 임상적 연구는 다음에 기술된다.
DSM-IV에 의해 진단된 신경성 거식증을 앓는 연령이 18 내지 40세인 20명의 여성 환자를 12주 동안 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 플라시보로 이중맹검 방식으로 치료하였다.
체중 측정, 월경 상태에 의해 임상적 개선을 평가한다. 우울증은 문헌[S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979,134: 382-389]에 따르는 몽고메리 아스버그 울증 평가 등급(Montgomery Asberg Depression Rating Scale)에 의해 평가한다.
신경성 대식증에 대한 전형적인 임상적 연구는 다음에 기술된다.
DSM-IV에 의해 진단되는 신경성 대식증을 앓는 연령이 18 내지 40세인 20명의 여성 환자를 8주 기간 동안 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 플라시보로 이중 맹검 방식으로 치료하였다.
과식 및 구토 삽화의 빈도를 비교하고 체중을 측정하여 임상적인 개선을 평가하였다.
울증과 같은 신경성 대식증과 연관된 증후를 문헌[S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979,134: 382-389]에 따르는 몽고메리 아스버그 평가 등급을 사용하여 평가한다.
또한, 본 발명은 섭식 장애 및/또는 비만증 및/또는 거식증 치료용 약제의제조를 위한, 약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 생친화성 염의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 섭식 장애 및/또는 비만증 및/또는 거식증 치료를 위한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 섭식 장애 및/또는 비만증 및/또는 거식증 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 섭식 장애 및/또는 비만증 및/또는 거식증 치료용인 다른 공지된 상업적으로 구입가능한 제제(예컨대 플루옥세틴, 플루복사민)와 유사하게, 바람직하게는 투여량 단위당 대략 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 300mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.01 내지 10mg/kg 체중이다. 그러나, 환자 각각에 대한 특정한 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 물질 조합 및 관련 요법에 대한 특별한 장애의 심한 정도에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 투여의 경구 경로(예컨대 혈관내 또는 경피)를 이용할 수 있다.
또한, 놀랍게도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진이 근섬유통(fibromyalgia)에 대해서도 활성이 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 근섬유통 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
근섬유통, 만성 근육 장애는 염증이나 환자의 심리학적 상태에 기인하지 않은, 만성 피로 및 다중 통점을 동반한 전체 운동계의 통증을 특징으로 한다. 추가적인 증후는 수면 방해, 아침 경직, 두통, 과민성 장 및 방광 증후, 및 감각이상이다. 근섬유통을 앓는 환자는 염증치 또는 류마티즘 인자의 증가를 보이지 않는다. 미국에서의 조사에 의하면, 인구의 2%가 근섬유통의 영향을 받는다.
최근에, 중첩되는 신체적 또는 정신적 장애를 구별하는 진단을 위한 몇가지 특질들이 개발되었다(예컨대 문헌[M.B. Yunus, Z. Rheumatol 1989, 48: 217-222] 참조).
근섬유통의 원인은 불명이지만 항우울 약인 아미트립틸린이 임상 연구에서 양성 결과를 가져온다는 것이 밝혀졌다(문헌[L. Stander, CNS Drugs 1999, 11: 49-60] 참조). 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 수면 조절 시스템에 대해 유사한 영향을 나타내나 삼환식 항우울제에서 전형적인 항콜린성 부작용을 갖지 않는다. 게다가, 뇌척수 유체의 연구는 중추 신경계의 일부 영역에서의 세로토닌과 근섬유통과의 관계를 뒷받침한다는 것이 기술되어 있다(문헌[I.J. Russell et al., Arthritis Rheum 1992,35: 550-556 and E. Houvenagel et al., Rev. Rheum. MalOsteoartic 1990,57: 21-23] 참조).
약의 진통 특성을 테스트하는 신속한 절차는 문헌[E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729-731]에 따르는 복부 압박(몸부림) 테스트(abdominal constriction(writhing) test) 및 문헌[S. Hunskaar et al., J. Neurosci. Meth. 1985, 14: 69-76]에 따르는 피내 포르말린 테스트(intradermal formalin test)이다.
예를 들어, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 30mg/kg p.o.에서 복부 압박감을 82% 감소시켰고, 10mg/kg p.o.에서 포르말린-유도된 통증 반응을 79% 감소시켰다.
근섬유통에 대한 더욱 정교한 동물 모델은 통각과민, 무해자극통증 및 자발 통증과 연관된 쥐의 좌골 신경 만성 압박이다(문헌[G.J. Bennett G.J. and Y.K.Xie, Pain 1988, 33: 87-107] 참조). 이 모델에서는, 쥐를 마취시키고 4개의 봉합사를 1mm 이격되게 왼쪽 좌골 신경에 느슨하게 묶는다. 만성 상태가 완전히 준비되었을 때, 즉 좌골 신경 수술 1주 후에 열 및 촉각 자극에 대해 쥐를 시험한다. 쥐를 상자에 놓는다. 열 자극에 대해, 적외선 광원을 손상받지 않은 뒷발 및 손상받은 뒷발에 집중시키고, 뒷발 움츠림의 지연시간을 기록하였다. 촉각 자극에 대해, 전자 폰 프레이(Von Frey) 탐침의 끝을 압력을 증가시키며 손상받지 않은 뒷발 및 손상받은 뒷발에 적용시키고, 발 움츠림에 요구된 힘을 기록하였다.
근섬유통에 대한 전형적인 임상 연구는 다음에 기술된다.
근섬유통을 앓는 연령이 18 내지 65세인 20명의 남성 또는 여성 환자를 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염으로 8주 동안 개방 표지(open label) 임상 연구에서 치료하였다. 임상적 개선의 평가는 전체 통증에 대한 100mm 시각 아날로그 등급(Visual Analogue Scale) 상에서의 통증의 등급화, 및 문헌[R. Melzack, Pain 1987,30:191-197]에 따르는 맥길 통증 문답법(McGill pain questionaire)에 의해 이루어진다. 우울증은 문헌[S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979,134: 382-389]에 따르는 몽고메리 아스버그 울증 등급 및 문헌[M. Hamilton, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1960,23: 56-62]에 따르는 해밀턴 울증 등급에 의해 평가될 수 있다.
또한, 임상적인 향상은 근섬유통 진단을 위한 ACR 표준(ACR criteria)(문헌[Arthritis Rheum. 1990, 33: 160-172] 참조)에 따라 양성 통점의 수(TP 점수>11 내지 18)에 의해 평가될 수 있다.
또한, 본 발명은 근섬유통 치료용 약제의 제조를 위한, 약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 생친화성 염의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체, 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 근섬유통 치료용 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 근섬유통 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 따라는 화합물은 바람직하게는 근섬유통 치료용인 다른 공지된 상업적으로 구입가능한 제제(예컨대 아미트립틸린)와 유사하게, 바람직하게는 투여량 단위당 대략 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 300mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.01 내지 10mg/kg 체중이다. 그러나, 환자 각각에 대한 특정한 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 물질 조합 및 관련 요법에 대한 특별한 장애의 심한 정도에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 투여의 경구 경로(예컨대 혈관내 또는 경피)를 이용할 수 있다.
아류형 불안 장애, 양극성 장애, 조병, 치매증, 물질 관련 장애, 성 기능장애, 섭식 장애, 비만증, 거식증 또는 근섬유통 치료용 약학 제제는 모두 인간 약제 또는 동물 약으로서 사용될 수 있다.
아류형 불안 장애, 양극성 장애, 조병, 치매증, 물질 관련 장애, 성 기능장애, 섭식 장애, 비만증, 거식증 또는 근섬유통 치료용으로 사용되는 약학 제제의 제조방법은 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 적합한 투약 형태로 전환됨을 특징으로 한다.
적합한 부형제는 장관내(예컨대 경구), 장관외 또는 국소 투여에 적합하고1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 생친화성 염과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들어 물, 야채 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토즈 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 석유 젤리이다. 경구 투여에 사용되는 형태는 특히 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 액체 또는 점적제이고, 직장 투여를 위한 형태는 특히 좌약이고, 장관외 투여를 위한 형태는 특히 용매, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁액, 유화액 또는 임플랜트이고, 국소 투여를 위한 형태는 경피 고약, 연고, 크림 또는 분말이다. 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 동결건조되고, 생성된 동결건조물이 예를 들어 주사가능 생성물 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 살균된 형태이고/이거나 윤활제(glidant), 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미료 및/또는 다른 활성 성분, 예컨대 하나 이상의 비타민과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
제제는 바라는 경우 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생친화성 염을 서서히 방출하도록 설계될 수 있다.
다음의 실시예는 약학 제품에 관한 것이다:
실시예 A: 유리병
2회 증류한 물 3L중의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 100g과 인산수소이나트륨 5g의 용액을 2N 염산으로 pH가 6.5가 되도록 조정하고, 여과기 살균하고, 유리병에 담고, 살균 조건하에서 동결건조시킨 후 살균 형태로 밀봉한다. 유리병 각각은 활성 성분 5mg을 포함한다.
실시예 B: 좌약
20 g of 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 20g의 혼합물을 콩 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 융해시키고, 상기 혼합물을 틀에 붓고 식게 놔둔다. 좌약 각각은 활성 성분 20mg을 포함한다.
실시예 C: 용액
2회 증류한 물 940ml 중의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g으로부터 용액을 제조하였다. pH를 6.8로 조정하고, 용액이 1L가 되도록 한 뒤 방사선으로 살균한다. 상기 용액은 안약의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
1-(4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 500mg을 무균 조건하에서 석유 젤리 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 1kg, 락토즈 4kg, 감자 전분 1.2kg, 활석 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 정제가 각각 활성 성분 10mg을 포함하도록 하는 통상적인 방식으로 정제화하였다.
실시예 F: 당의정
실시예 E와 유사하게 혼합물을 정제화하고, 이후에 정제를 통상적인 방식으로 자당, 감자 전분, 활석, 트래거칸스 및 착색제 코팅으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 2kg을 단단한 젤라틴 캡슐에 캡슐이 각각 활성 성분 20mg을 포함하도록 하는 통상적인 방식으로 채운다.
실시예 H: 앰퓰(Ampoules)
2회 증류된 물 60L중의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 1kg의 용액을 여과기-살균하고, 앰퓰에 채우고, 살균 조건하에서 동결건조시킨 후 살균된 형태로 밀봉한다. 앰퓰은 각각 활성 성분 10mg을 포함한다.
실시예 I: 흡입용 분무액
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 14g을 NaCl 등장 용액 10L에 용해시키고, 상기 용액을 상업적으로 구입가능한 펌프-조작되는 분무 용기에 채운다. 용액을 입 또는 코 속에 분무할 수 있다. 한번의 발동(대략 0.1ml)은 대략 0.14mg의 투여량에 상응한다.
Claims (10)
- 광장공포증을 갖거나 갖지않는 아류형 공포 장애, 광장공포증, 강박 범주 장애, 사회 공포증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 적응증 및/또는 일반화된-불안 장애로부터 선택된 아류형 불안 장애 치료용 약제의 제조를 위한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 적어도 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 제 1 항에 정의된 아류형 불안 장애 치료용 약학 제제.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 양극성 장애 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 조병 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 치매증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 물질 관련 장애 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 성 기능장애 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 섭식 장애, 거식증 또는 비만증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 근섬유통 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 염이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조푸란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 용도.
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