Oblast techniky

Vynález se týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho fyziologicky přijatelných solí k výrobě prostředků k léčení subtypu úzkostlivosti.

Dosavadní stav techniky l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a jeho fyziologicky přijatelné soli (americký patentový spis US 5 532 241 sloupec 7, řádky 30 až 58) a způsob jejich přípravy (patentový spis US 5 532241, příklad 4) jsou známy z amerického patentového spisu číslo US 5 532 241. Sloučenina, které se týká tato přihláška vynálezu je popsána ve shora uvedeném patentovém spise jako kombinovaný selektivní inhibitor reabsorpce serotoninu (5HT) (SSRI) a 5-HTia receptorový agonist. Proto se použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinou hodí k výrobě prostředků k léčení depresivních poruch, včetně subtypových poruch hlavního depresivního onemocnění a disthymické poruchy, k léčení úzkostlivosti, k léčení psychiatrických poruch, jako jsou psychózy, schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy, k léčení mozkového infarktu, jako je mrtvice a mozkové ischemie, k léčení poruch centrální nervové soustavy, jako je tenze, k léčení vedlejších účinků při léčení hypertenze (například lékem amethyldopa) a k profylaxi a terapii mozkových poruch (například migrény). Popisuje se také použití v endokrinologii a v gynekologii, například k léčení akromegalyje, hypogonadismu, sekundární amenorrhey, premenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace.

Dále je známo, že mají užitečné potenciální použití k léčení poruch spánku, včetně dyssomnie a narkolepsie.

Úkolem vynálezu je nalézt nová použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho fyziologicky přijatelných solí, jelikož mají významně lepší farmakologické vlastnosti než sloučeniny známé ze stavu techniky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv k léčení subtypu úzkostních poruch ze souboru zahrnujícího subtypy panické poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, agorafobii, obsesivně-kompulzivní poruchy, sociální fóbii, posttraumatickou stresovou poruchu, indikaci akutního stresu a obecnou úzkost.

Zjistilo se totiž, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin působí také proti subtypu úzkostlivosti ze souboru zahrnujícího subtypy panického strachu s agorafobií a bez agorafobie, agorafobii, spektrum obsesivně-kompulzivních poruch, sociální fóbii, specifickou fóbii včetně neofobie, posttraumatický stres, indikaci akutního stresu nebo obecnou úzkostlivostní poruchu.

Vynález se tedy týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí k výrobě prostředků k léčení subtypu úzkostlivosti ze souboru zahrnujícího subtypy panického strachu s agorafobií a bez agorafobie,

-1 CZ 295623 B6 agorafobii, spektrum obsesivně-kompulzivních poruch, sociální fóbii, specifickou fóbii včetně neofobie, posttraumatický stres, indikaci akutního stresu nebo obecnou úzkostlivostní poruchu.

Je známo, že inhibitory reabsorpce 5-HT jako je fluoxetin (L. Solyom, B. Ledwidge, Can. J.Psychiatry 36, str. 378 až 380,1991) nebo agonisty receptorů 5-HTj_A jako je geprione (J.C. Pecknold, L. Luthe, M.H. Scott-Fleury, S. Jenkins, J. Clin. Psychopharmacology 13, str. 145 až 149, 1993) jsou klinicky účinné v panických poruchách. Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor reabsorpce 5-HT a agonist receptoru 5-HT_1A, zahrnující oba mechanismy, je v klinické praxi výhodný.

Typickým modelem panické poruchy je „Mouše Defense Test Battery“ (G.Griebel, D.C. Blanchard, R.J. Blanchard, Prog. Neuropsychopharmacol & Biol. Psychiat. 20, str. 185 až 205, 1996).

Při testu se používá oválné dráhy sestávající ze 2m přímé tratě, napojené na dva 0,4m zakřivené segmenty, oddělené středovou stěnou. Myš se umístí na dráhu na 3 minuty k seznámení s tratí. Pak se na dráhu umístí rukou držená anesteziovaná krysa a přibližuje se k myši. Přibližování se ukončí, když dojde ke kontaktu s myší nebo když myš uteče před přibližující se krysou. Jakmile myš uteče, zaznamená se úniková vzdálenost a počet úniků po pěti přiblíženích. Bezprostředně po těchto přiblíženích, honí krysa myš na dráze 15 m a zaznamenává se rychlost úniku.

Typickým modelem agorafobie je test „Elevated Plus Maze“ (S. Pelow, P. Chopin, S.E. Filé, M. Briley, J. Neurosci. Meth. 14, str. 145 až 167, 1985).

Přístroj sestává z desky tvaru X zvýšené nad podlahou se dvěma „otevřenými“ nechráněnými rameny a dvěma „zavřenými“ rameny, přičemž zvířata mají přístup k oběma ramenům. Krysa nebo myš se umístí do středu ramen a měří se počet vstupů a doba spotřebovaná pro vstup do otevřených během 3-minutové doby testu. Normální zvířata mají velmi nízkou bazální hladinu, to znamená, že se vyhýbají vstupu do otevřených ramen a v otevřených ramenech se zdržují jen velmi krátkou dobu.

Po orálním podání l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, obzvláště hydrochloridu l-[4-(5-kyanoindol3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu v závislosti na dávce se zvýší počet vstupů i doba strávená na otevřených ramenech. Například u myší zvyšuje dávka lOmg/kg tělesné hmotnosti počet vstupů na 157 % a dobu strávenou na otevřených ramenech na 105 %. Ukrys zvýšila dávka lOmg/kg p.o. počet vstupů o 56 % a dobu strávenou na otevřených ramenech o 76 %.

Je známo, že inhibitor reabsopce 5-HT, jako je paroxetin (A.K. Cardogan, I.K. Wright, I. Combs, C.A. Marsden, D.A. Kendall, T. Tulloch, Neurosci. Lett. 42, str. 8), nebo agonisty receptoru 5-HTj_A, jako je geprion (V. Motta, S. Maisonette, S. Morato, P. Castrechini, M.L. Brandao, Psychopharmacology 107, str. 135 až 139, 1992) nebo 8-OH-DPAT (8-hydroxydipropylaminotetralin) (N. Collinson, G.R. Dawson, Psychopharmacology 132, str. 35 až 43, 1997), jsou účinné ve zvýšeném labyrintovém testu („plus maze“). Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor reabsopce 5-HT a agonist receptoru 5-HT]_A, zahrnující oba mechanismy, je v klinické praxi výhodný.

Poruchy nutkavého chování („Obsessive Compulsive Disorders“ OCD) jsou charakterizovány nechtěnými vnitřními opakujícími se myšlenkami, představami nebo činnostmi, které generují iracionální chorobnou úzkostlivost (nutkavé chování) z choroboplodných zárodků, ze špíny, z kontaminace, z očekávání násilných nebo agresivních impulzů, z pocitů zodpovědnosti za bezpečnost ostatních například bezdůvodný chorobný strach před předjetím někoho vozem, nadměrní náboženské (rouhavé) a sexuální myšlenky, neúměrnou péči o pořádek, uspořádání nebo souměrnost, neschopnost zbavit se neužitečného nebo opotřebovaného majetku.

-2CZ 295623 B6

To vede často k opakovanému vykonávání rituálu (nutkání), jako je nadměrné umývání (obzvláště mytí rukou nebo koupání), dotýkání, přepočítávání, uklízení a uspořádávání, kontrolování, cítění a hromadění, přičemž osoba s nutkavým chováním pociťuje, že to nemůže zvládnout. Vykonávání těchto rituálů však přinese jen dočasnou úlevu. Taková osoba si je vědoma, že její zvláštní nutkavé chování nemá žádný smysl, pociťuje však, že není schopna se ho zbavit. Ta osoba může mít jeden nebo několik takových příznaků, které se mohou během choroby měnit. Takové příznaky se mohou opakovat až stokrát nebo po několik hodin denně a osobu zbaví schopnosti normálního chování (například Dolberg a kol., Clin. Neuropharmacol. 19, str. 120, 1996 nebo F. Tallis, Br. J. Clin. Psychol. 36, str. 3, 1997).

Spektrum chorob nutkavého chování (Obsessive Compulsive Spektrum Disorders OCSD) zahrnuje známé význaky OCD včetně překrývání symtomatických profilů, demografie, rodinné historie, komorbidity a odezvy na antiobsesivní léčbu.

Do spektra chorob nutkavého chování (OCDS) patří somatoforní poruchy (například dysmorfobie, hypochondrie), tiky (například Gilles Tourettovův syndrom), impulzivní poruchy osobnosti (například antisociální porucha osobnosti), poruchy ovládání impulzů (například trichotillomanie, kleptomanie, pyromanie, patologické hráčství, sexuální nutkání jako je exhibicionismus, voyerismus, fetišismus), schizo-obsesivní poruchy (například obsesivní schizofrenie, schitotypické OCD, delusionální OCD), dissociativní poruchy (například autismus, tortikolis, Sydenhamova chorea, Aspergerův syndrom) (například E. Hollander a C. Wong, J. Clin. Psychiatry 55 [suppl 10], str. 33, 1994).

Typickým modelem OCDS včetně OCD je „Marble Burying Test“ (Y. Ichimaru, T. Egawa, A. Sawa, Jpn. J. Pharmacol. 68, str. 65 až 70, 1995).

Přístroj sestává z otevřené krychlové krabice s 25 čistými skleněnými mramorovanými kuličkami, rovnoměrně uloženými v pilinách. Do zkušební krabice se dávají jednotlivé myši a sečítá se počet skleněných kuliček ponechaných nezakrytých po 20 minutách. l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazin nebo jeho některá fyziologicky přijatelná sůl, obzvláště l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid, po subkutánním podání inhibuje zakrývání kuliček myší v závislosti na dávce. Například dávka 3 mg/kg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu téměř úplně (92%) inhibuje ukrývání kuliček; stejně účinné dávky běžných inhibitorů reabsopce serotoninu, například 20 mg/kg pro fluvoxamin nebo 17 mg/kg pro fluoxetin a stejně účinná dávka agonistů 5-HTi_A ipsapiron je 10 mg/kg.

Je známo, že ukrývání kuliček inhibuje inhibitor fluvoxamin, citalopram nebo 8-OH-DAPT, gepiron (K. Njunge, S.L. Handley, Br. J. Pharmacol. 104, str. 105 až 112). Dosud se selektivní inhibitor reabsorpce serotoninu (SSRI) volí k léčení OCSD (W. K. Goodman, L.H. Price, P.L. Delgado, Arch. Gen. Psychiatry 47, str. 577 až 585,1990). Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor reabsopce 5-HT a agonist receptoru 5-HT_IA má zvýšenou účinnost a rychlejší nástup působení.

Modelem pro sociální fóbii je „Sociál Interaction Test“ (S. Filé, J.R.G. Hyde, J. Pharm. Pharmacol 29, str. 735 až 738, 1977). Pár krys, které nejsou navzájem příbuzné, se umístí do otevřené zkušební krabice zářivě osvětlené (aversivní podmínka) a zaznamenává se počet a trvání sociálních kontaktů během 5-minutového testu. l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo jeho některá fyziologicky přijatelná sůl, zvláště l—[4—(5— kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid, zvětšuj í dobu sociálních interakcí. Například při orální dávce 10 mg/kg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu strávil pár navzájem nepříbuzných krys

-3 CZ 295623 B6

144 sekund z celkem 300 sekund trvání testu v sociálních interakcích, ve srovnání se 116 sekundami u krys ošetřených nosičem.

Je známo, že inhibitor reabsorpce 5-HT paroxetin (S. Lightowler, I.J.R. Willianson, J. Hegarty, G.A. Kennett, R.B. Fears, I.F. Tulloch, Br. J. Pharmacol. 106, str. 44P, 1992) nebo agonisty 5-HTia receptorů 8-OH-DPAT nebo ipsapiron (G.A. Higgins, A.J. Bradbury, B.J. Jones, N.R. Oakley, Neuropharmacology 27, str. 993 až 1001,1988) zvyšují sociální interakční chování. Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor 5-HT reabsorpce inhibitoru a receptorů 5-HTia, který zahrnuje oba mechanismy, je terapeuticky výhodný.

Modelem pro specifickou fóbii je „Shock-Probe Test podle“ (D. Treit, M.A. Fundytus, Pharmacol. Biochem. Behav. 30, str. 1071 až 1075,1988), při kterém se jednotlivé krysy umísťují na 30 minut po 4 dny do otevřené krabice s pilinami. Ve dni testu se umístí trvale elektrifikovaná sonda 2 cm nade dnem. Počet kontaktů se sondou se sečítá a zaznamenávají se pokusy ukrýt sondu pod pilinami.

Je známo, že inhibitor reabsopce serotoninu imipranin (T.F. Meert, F.C. Colpaert, Psychopharmacology 88, str. 445 až 450, 1986) nebo agonist 5-HTi_A receptorového agonistů, například 8-OH-DPAT (D. Treit, A. Robinson, S. Rotzinger, C. Pesold, Behav-Brain-Res. 54, str. 23 až 34, 1993) nebo ipsapiron (S.M. Kořte, B. Bohuš, Eur. J. Pharmacol. 181, str. 307 až 310, 1990) dokazuje účinnost tohoto modelu. Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor 5-HT reabsorpce a 5-HTi_A receptorů, který zahrnuje oba mechanismy, je terapeuticky výhodný.

V typickém modelu pro neofobii se myším, ponechaným 18 hodin bez potravy, zpřístupní neobvyklá potrava v novém prostředí (P. Soubrie a kol., Psychopharmacologica 45, str. 203 až 210, 1975). l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, obzvláště l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid po orálním podání zvyšuje příjem potravy o 21 % při dávce 3 mg/kg.

Zvířecí modely úzkostlivosti v posttraumatickém stresu u krys využívají dlouhotrvajících změn chování vyvolaných vystavení nativnímu stresoru. Terapeutické účinky sloučenin působících na akutní léčení úzkostlivosti spojené s posttraumatickým stresem se modelují podáváním prostředku po vystavení stresoru. Terapeutické účinky prostředku, působícího na profylaktické léčení úzkostlivosti spojené s posttraumatickým stresem, jsou modelována podáváním prostředku před vystavením stresoru. Z několika zkušebních testovacích postupů je nejvíce ceněn test, který popsali R.E. Adamec a T. Shaloow (Psysiology Behavior 54, str. 101 až 109, 1993; R.E. Adamec a kol. Behav. Neurosci. 111, str. 435 až 449, 1997). V podstatě je krysa vystavena na několik minut kočce a po sedmi dnech se může krysa testovat skupinou testů, například testem díry v prkně, zvýšeným plus elektromagnetickým testem a testem akustického plašení. Děrovaná deska sestává z krabice (60x60 cm) se čtyřmi děrami ve stejných vzdálenostech; počet vnoření hlavy do díry se sečítá po dobu 5 minut. Při zvýšeném plus elektromagnetickém testu se používá desky tvaru X zvýšené nad podlahou se dvěma „otevřenými“ nechráněnými rameny a dvěma „zakrytými“ rameny, přičemž krysy mají přístup k oběma ramenům. Krysa se umístí do středu ramen a měří se počet pokusů vstupu do otevřeného ramene (posouzení rizika) stejně jako čas strávený v otevřeném nebo zakrytém rameni. V testu akustického plašení se krysa umístí do plexiglázového válce a aplikuje se serie 20 hlukových výbojů o intenzitě 120 dB oproti základní hlukové hladině 60 dB a měří se ukrytí a vrchol plašící amplitudy. Obecně krysy vystavené stresoru, jako je kočka, vykazují snížený počet vstrčení hlavy do díry, mají nižší posouzení rizika a stráví kratší dobu v otevřených ramenech a odezva na plašení je zvýšená.

l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinhydrochlorid, jsou účinné v modelech pro úzkostlivost spojených s posttraumatickým

-4CZ 295623 B6 stresem, je-li podáván po (akutní ošetření) a před (profylaktické ošetření) stresorem v podobě kočky.

Dále se popisuje typická klinická studie traumatické stresové poruchy.

Dvacet mužských a ženských pacientů ve věku 18 až 65 let trpících nemohoucností bojovat proti nemoci chronického posttraumatického stresu, jak je definován DSMIV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, 4. verse) se ošetřuje po dobu 12 týdnů. Statisticky je 10 pacientů určeno pro ošetření l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazin nebo jeho některou fyziologicky přijatelnou solí a 10 pacientů dostává placebo ve duplicitním slepém testu. Výstupy posuzuje ošetřující lékař s použitím stupnice „Hamilton Depression Scale“, Montgomery-Asbergovou stupnicí „Depression Rating Scale“, stupnicemi „The Clinical and Patient Globál Impression Scales“, podle obecných symptomů a specifických symptomů zornice oka PTSD za použití stupnice „Clinical Administered PTSD“, kterou popsal D. Blake a kol., (Behavioral Therapy 13, str. 187 až 188, 1990) a za použití stupnice TOP-8, kterou popsal J.R.T. Davidsona a kol. (Intemational Clinical Psychopharmacology 12, str. 41 až 45, 1997).

Typickým modelem pro indikaci akutního stresuje test „Four Plate Test“ (C. Aron, P. Simon, C. Larouse, J.R. Boissier, Neuropharmacology 10, str. 459 až 469, 1971). Přístroj sestává z malé krabice s podlážkou ze čtyř kovových desek. Pokaždé když myš přejde z jedné desky na druhou, dostane malý elektrický šok do nohy snižující mim průzkumného chování. Počet trestných přechodů z jedné desky na druhou (počet šoků, které zvíře dostane) se zaznamenává během pětiminutové zkušební doby. Normální myši učiní jen málo trestných přechodů, tedy dostanou jen několik málo šoků do nohy. l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochlorid po orální dávce 3 mg/kg zvýší počet trestných přechodů o 41 %.

Tento model byl porovnán s klinicky aktivním benzodiazepiny, popsanými v literatuře (například D.N. Stephens, W. Kehr, Psychopharmacology 85, str. 143 až 147, 1985; G.D. Bartoszík, U. Shoenherr, Behav. Neural Biol. 48, str. 317 až 319,1987). Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor 5-HT reabsorpce a 5-HTi_A receptoru je terapeuticky výhodný, neboť vylučuje sedativní vlastnosti benzodiazepinů.

Typickým modelem pro obecněné úzkostlivostní poruchy je „Ligh-Dark Choise Test“ („Passive Avoidance Test“), který popsal J.N. Crawly (Pharmacol. Biochem. Behavior 15, 695 až 699, 1981). Používaný přístroj sestává ze dvou spojených krabic, kde jedna je zatemněná a druhá je silně osvětlená. Myš se umístí do jedné krabice a měří se doba strávená v pelíškové krabici a počet přechodů mezi krabicemi během 5 minut. Normální myši mají pouze nízký počet vstupu do pelíškového oddělení a stráví většinu času v tmavém oddělení.

1-(4-( 5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, zejména l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid po orálním podání zvyšuje v závislosti na dávce počet přechodů a dobu strávenou vpelíškovém oddíle. Například orální dávka 10 mg/kg 1-(4-(5kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu zvyšuje počet přechodů o 73 % a dobu strávenou v pelíšku o 31 %.

Je známo, že inhibitor 5-HT reabsorpce, imipramin (R. Young, D.N. Johnson, Pharmacol. Biochem. Behav. 40, str. 739 až 743, 1991) nebo agonisty 5-HTi_A receptoru, například 8-OHDPAT a ipsapiron (B. Costail, A.M. Domeney, A.J. Farre, M.E. Kelly, L. Martinez, R.J. Naylor, J. Pharmacol. Exp. Ther. 262, str. 90 až 98, 1992) zvyšují dobu strávenou v osvětleném oddíle a počet přechodů mezi oddíly. Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor 5-HT reabsorpce a 5-HT_1A receptoru, který zahrnuje oba mechanismy, je terapeuticky výhodný.

-5 CZ 295623 B6

Výhodnou solí l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu je l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid.

Vynález se proto týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yljpiperazinhydrochloridu kvýrobě léčiv klečení subtypu úzkostlivostních poruch jako farmakologicky přijatelné soli.

Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a/nebo jeho biolokompatibilní soli spolu s alespoň jedním tekutým nebo polotekutým excipientem k léčení subtypu úzkostlivostních poruch ze souboru zahrnujícího úzkostlivostní poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, agorafobií, obsesivně-kompulzivní poruchy, sociální fóbie, specifickou fóbie včetně neofobie, posttraumatický stresu, indikaci akutního stresu nebo celkovou úzkostlivost.

Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků pro léčení takových subtypů úzkostlivosti při kterém se používá alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo některé jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny, l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některé jeho farmaceuticky přijatelné soli se podle vynálezu podávají obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení subtypu úzkostlivostních poruch (například fluoxetin, fluvoxamin). Jednotková dávka obsahuje obecně 0,1 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 500 mg, obzvláště 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 a 300 mg. Prostředek se může podávat jednou nebo několikrát denně, například 2, 3 nebo 4 krát denně. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání, použít je však možno také perorálních cest podání (například intravenózní nebo transdermální).

Přídavně se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin působí také na bipolární poruchy a/nebo mánie.

Typickým zvířecím modelem maniakálních/bipolámích poruch je hyperaktivita vyvolaná směsí dexamfetaminu a chlordiazepoxidu (A.L. Vale, F. Ratcliffe, Psychpharmacology 91, str. 352 až 355,1987; a J.J. Cao a N.A. Peng, Eur. J. Pharmacol. 237, str. 177 až 181,1993). Směs dexamfetaminu a chlordiazepoxidu vyvolává u myší nebo krys silnou hyperaktivitu.

l-[4-(5-Kyanoindol-3~yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran--5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, zejména l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid inhibuje hyperaktivitu vyvolanou směsí téhož stupně jako lithium a valporát, standardní léčení maniakálních a bipolámích poruch.

Vynález se týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo některé jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiv k léčení bipolárních poruch a/nebo mánie.

V dalším textuje popsána klinická studie léčení bipolámích poruch a/nebo mánie.

Dvacet pacientů, mužů a žen ve věku 18 až 65 let, trpících akutní hypomanickou příhodou jako částí poruchy Bipolar II, diagnistikovanou DSM-IV se 3 týdny léčilo l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinem nebo některou jeho fyziologicky přijatelnou solí nebo lithiem duplictním slepém testu.

-6CZ 295623 B6

Klinické zlepšení se posuzuje stupnicí „Mania sub-scale“ SADS-C (R.R. Lewine a kol., Schizophr. Bull 9(3), str. 368 až 376,1983), stupnicí „Young Mania Rating Scale“ (R.G. Cook a kol., Biol. Psychiatry 40(4), str. 279 až 283, 1996), stupnicí „Hamilton Depression Rating Scale“ (M. Hamilton, Joumal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 23: str. 56 až 62,1960), stupnicí Globál Assessment Scale (Edicott a kol., Arch. Gen. Psychiatry 33(6), str. 766 až 771, 1976) a stupnicí „Clinical Globál Improvement Scale“ (W. Guy (vyd.), ECDEU Assessment for Psychopharmacology str. 217 až 222, 1976) v týdenních intervalech. Výsledků této studie je použito k určení, zda l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl vykazuje antimanické vlastnosti před dlouhodobou profylaktickou studií.

Vynález se týká dále použití pro výrobu léčiva k léčení bipolámích a/nebo maniakálních onemocnění farmakologicky přijatelné soli, kterou je l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a/nebo některou jeho biokompatibilní sůl, spolu s alespoň jedním tekutým nebo polotekutým excipientem nebo pomocným činidlem k léčení bipolámích poruch a/nebo mánie.

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku k léčení bipolámích a/nebo maniakálních onemocnění, který obsahuje alespoň l~[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo jednu některou jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení bipolámích a/nebo maniakálních onemocnění (například fluoxetin, fluvoxamin). Jednotková dávka obsahuje přibližně 0,1 až 500 mg, s výhodou 5 až 300 mg. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání, použít je ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání, použít je však možno také perorálních cest podání (například intravenózní nebo transdermální).

Dále se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazin působí také proti demenci, včetně Alzheimerovy nemoci a multiinfarktu.

Vynález se tedy týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiv k léčení demence.

Typickým modelem pro demenci, Alzheimerovu nemoc a multiinfarkt je „Passive Avoidance test“ krys [S.D. Glick a B. Zimmerberg, Behav. Biol. 7, str. 245 až 254, 1972; D.K. Rush, Behav. Neural Biol. 50, str. 255 až 274, 1988) a testování paměťových funkcí „Morris Water Maze“ starých krys (R. Morris, J. Neurosci. Methods 11: str. 47 až 60,1984; F.H. Gage a kol., Neurobiol. Aging 5, str. 43 až 48, 1984).

Při testu „Passive Avoidance Test“ je přístrojem dráha oddělená od zatemněného oddílu malými dvířky. Droga, způsobující amnesii, scopolamin se podává před tím, než je zvíře podrobeno akvizičnímu pokusu: krysa se umístí do vstupu na dráhu naproti zatemněnému oddílu a zaznamenává se prodleva do vstupu do zatemněného oddílu a jakmile krysa do zatemněného oddílu vstoupí, dvířka se zavřou a šok do nohy dostává krysa z drátěné podlahy. Retenční pokus se koná o 48 hodin později, identický jako akviziční pokus (bez scopolaminu) a měří prodleva do opětného vstupu do zatemněného oddílu. Normálně si zvířata, ošetřená scopolaminem, nepamatují elektrické šoky do noh z akvizičního pokusu a vstupují do zatemněného oddílu s podobnou

-7CZ 295623 B6 prodlevou retenčního pokusu. l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, obzvláště l-[4-(5-kyanoindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid, po orálním podání 10 mg/kg, zlepší paměť, tedy prodlevu do vstupu do zatemnělého oddílu v prvním retenčním pokusu o 78 % oproti neošetřeným krysám.

Je známo, že inhibitory reabsorpce serotoninu jako je fluoxetin působí proti skopolaminem vyvozeného poznávacího deficitu (S. Kunar, S.K. Kulakami, Indián J. Exp. Biol. 34, str. 431 až 435, 1996) a spoluúčast receptorů 5-HIj_A v dorsálním švu předvedli (M. Carli, P. Bonalumi, R. Samanin, Eur. J. Neurosci. 10, str. 221 až 230, 1998). Zjistilo se, že kombinovaný selektivní inhibitor 5-HT reabsorpce a 5-HTi_A receptoru zbavuje cholinergických vlastností, což je terapeutický pokrok.

Test „Morris Water Maze“ používá kruhové vodní nádrže (o průměru 150 cm) naplněné vodou a únikovou deskou o průměru 15 cm) vzdálenou 18 cm od obvodu pod hladinou vody. Voda se zakalí, čímž se stane úniková deska neviditelnou. Krysy, umístěné do nádrže plavou dokola a náhodou najdou skrytou únikovou desku po určité době (prodlevě) a prodleva do nalezení únikové desky je vzata jako měřítko. Když je krysám umožněn další tréning k nalezení únikové desky, vykazují krysy den o dne kratší prodlevy, zapamatují si tedy (naučí se) umístění únikové desky. Avšak v porovnání s mladými krysami, učejí se starší krysy během doby méně dobře, což ukazuje na zhoršenou kapacitu učení. Drogy účinné na demenci a zejména na Alzheimerovou nemoc zlepšují kapacitu určení starších krys.

l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid se podává orálně starým krysám každý den, v dávkách 1 až 3 mg/kg. Při testování 7. dne je prodleva prvního pokusu v nalezení únikové desky 77 sekund (1 mg/kg) a 73 sekund (3 mg/kg), což se neliší od mladých krys ošetřených nosičem (76 sekund), zatímco neošetřené staré krysy potřebují 95 sekund do nalezení únikové desky.

Vynález se týká dále použití pro výrobu léčiva k léčení demence farmakologicky přijatelné soli, kterou je l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a/nebo některou jeho biokompatibilní sůl, spolu s alespoň jedním tekutým nebo polotekutým excipientem nebo pomocným činidlem k léčení demence.

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku k léčení demence, který obsahuje alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo jednu některou jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení demence včetně Alzheimerovy nemoci a multi-infarktu (například fluoxetin, fluvoxamin). Jednotková dávka obsahuje přibližně 0,1 až 500 mg, s výhodou 45 až 300 mg. Denní dávka je s výhodou přibližně jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strana, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání, použít je však možno také perorálních cest podání (například intravenózní nebo transdermální).

Dále se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazin působí proti poruchám souvisejícím se s návykovými látkami.

-8CZ 295623 B6

Vynález se tedy týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva k léčení poruch souvisejících se s návykovými látkami.

Mezi poruchy související se s návykovými látkami patří závislost na látce nebo na jejím odebrání, příznaky odebrání, návykové poruchy a látkou vyvolané úzkostní stavy. „Návykovou látkou“ se zde míní alkohol, amfetamin, hašiš, kokain, halucinogen, opoid, fencyklidin, nikotin a/nebo tabák. „Návyková látka“ je definována jako alkohol, amfetamin, kokain, halucinogen, inhalant, opoid a/nebo fencyklidin pro návykové stavy vyvolané návykovou látkou a pro úzkostné poruchy vyvolané návykovou látkou.

Zjistilo se, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin působí výhodně na příznaky odvykání závislosti na alkoholu a/nebo nikotinu (tabáku). Mezi odvykové symptomy u nikotinu patří neklid, podrážděnost, ospalost, zvýšené časté buzení ze spánku, netrpělivost, zmatenost, zhoršená koncentrace, touha po uhlohydrátech, vzrůst hmotnosti, zhoršená reakční doba a touha po tabáku. Obzvlášť dobře působí l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin proti závislosti na alkoholu.

Je známo, že zvýšený obsah 5-HT účinně snižuje konzumaci alkoholu u krys dávajících přednost alkoholu (F.C. Zhou, D.L. McKinzie, T.D. Patel, Li Lumeng, T.K. Li, Alcohol Clin, Exp. Res. 22(1), str. 266 až 269,1996). Ktomu se krysám, dávajícím přednost alkoholu podává testovaná sloučenina dvakrát denně subkutánně. Během 24 hodin se sleduje pití ethanolu, vody a tělesná hmotnost. Základ příjmu ethanolu je odvozen od středního požití alkoholu během tří dnů před aplikací drogy.

Vynález se dále týká použití pro výrobu léčiva k ošetřování poruch odvozených od návykových látek, ve kterých je farmakologicky přijatelnou solí l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid.

Typickým zvířecím modelem je drogová diskriminace krys používající kokainu jako stimulační náhražky (například D.M. Wood a M.W. Emmett-Oglesby, J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, str. 120 až 125, 1986; J.M. Witkin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: str. 706 až 713, 1991). Krysy se cvičí k rozeznávání 10 mg/kg kokainu ze solanky ve dvoustupňovém rozeznávacím procesu. Sloučeniny, které nahražují kokain, produkují na dávce závislý nárůst na kokainu odpovídající odezvě, například selekcí kokainu odpovídající hladiny. l-[4-(5-kyanomdol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, zejména l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid, nahražuje v závislosti na dávce avšak pouze částečně kokain (maximálně 60% volba kokainu odpovídající hladiny při 50 mg/kg p.o.). Jelikož l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid na rozdíl od kokainu neslouží jako stimulační droga jako taková indikující chybějící potenciál zneužití, znamená zevšeobecnění na kokain terapeutickou výhodnost.

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku obsahujícího l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některou jeho biokompatibilní sůl, spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo pomocným činidlem k léčení poruch závislosti na návykové látce.

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku k léčení závisle na dávce poruch závislosti na návykové látce, který obsahuje alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některou jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení poruch závislosti na návykové látce (například fluoxetin, fluvoxamin).

Jednotková dávka obsahuje přibližně 0,1 až 1000 mg, s výhodou 5 až 500 mg. Prostředek se může podávat jednou nebo několikrát denně, například 2, 3 nebo 4 krát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až lOOmg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání, použít je však možno také perorálních cest podání (například intravenózní nebo transdermální).

Dále se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazin působí také proti sexuální dysfunkci včetně předčasné ejakulace.

Vynález se tedy týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva k léčení sexuálních dysfunkcí.

Pojem „předčasná ejakulace“ zahrnuje jak kongenitální ejakulaci, tak primární předčasnou ejakulaci.

Na zvířecích modelech je možno použít různých měřítek chování sexuální funkce v závislosti na cílené dysfunkci u lidí, jako je například snížené libido, anorgasmie nebo poruchy ejakulace. Mezi měřítka pro sexuální aktivitu u zvířat patří snadnost nebo prodloužení erekce penisu, ejakulační chování nebo frekvence nebo chování krysích samců při páření nebo procento receptivního chování krysích samic (například S. Ahlenius a K. Larson, Neurochem. Res. 22, str. 1065 až 1070, 1997; S. Ahlenius a K. Larson, Psychopharmacology 137, str. 374 až 382, 1998; J. Vega-Matuszcyk a kol. Pharmacol. Biochem. Behav. 60, str. 527 až 532, 1998; J.M. Cantor a kol. Psychopharmacology 144: str. 355 až 362, 1999). l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, zejména l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid, jsou účinné v různých shora uvedených případech.

Jednou typickou studií sexuálních dysfunkcí zahrnující předčasnou ejakulaci je následující porucha:

Dvacet mužů ve věku 18 až 45 let trpících hlavní depresivní poruchou spolu se sexuální dysfunkcí, při ošetřování selektivními serotoninovými reabsorpčními inhibitorovými antidepresanty se léčí 4 týdny l-[4-(5-kyanomdol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinem nebo některou jeho fyziologicky přijatelnou solí. Posouzení sexuální funkce a uspokojení se vyhodnocuje řadou dotazů u každého pacienta v týdenních intervalech (A. Feigel a kol., J. Clin. Psychiatry 57 (suppl 2), str. 53 až 62, 1996).

Vynález se dále týká výroby léčiv k léčení sexuálních dysfunkcí, která obsahují jako farmakologicky přijatelnou sůl l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jako jednu sloučeninu 1 -[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo některou jeho biokompatibilní sůl, spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo pomocným činidlem k léčení sexuálních dysfunkcí.

Vynález se týká farmaceutického prostředku k léčení sexuálních dysfunkcí obsahujícího alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo některou jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

-10CZ 295623 B6

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení sexuálních dysfunkcí včetně předčasné ejakulace (například fluoxetin, fluvoxamin). Jednotková dávka obsahuje přibližně 0,1 až 500 mg, s výhodou 5 až 300 mg. Denní dávka je s výhodou přibližně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu alespoň tří měsíců, s výhodou ú. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince po dobu alespoň přibližně šesti měsíců. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění. V některých případech se sloučeniny podle vynálezu podávají trvale po dobu sexuální aktivity pacienta. Výhodné je orální podávání, použít je však možno také perorálních cest podání (například intravenózní nebo transdermální).

Dále se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazin působí také proti poruchám přijímání potravy včetně onemocnění anorexia nervosa a bulimia nervosa a/nebo obezita.

Vynález se proto týká použití l-[4~(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinu nebo některé jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě prostředku k léčení poruch přijímání potravy a/nebo obezity a/nebo anorexie.

Typický zvířecí model pro poruchy přijímání potravy a/nebo obezity a/nebo anorexie se nazývá „Cumulative Food Intake“ (H. C. Jackson, A.M. Needham, L.J. Hutchins, S.E. Mazurkievicz, D.J. Heal, Br. J. Pharmacol. 121, str. 1758 až 1762, 1997), kterého lze použít u různých druhů. Obvykle se krysám nebo myším umožní neomezený přístup k potravě a během času se měří tělesná hmotnost. Test se může provádět jak u hladových, tak u nehladových krys nebo myší. Kromě toho se dá zkoumat trvalé nebo akutní podávání léků.

Orálně se podává krysám nebo myším l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)biityl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid do 360 mg/kg ve 4 po sobě následujících dnech s volným přístupem k potravě, což vede ke sníženému vývoji tělesné hmotnosti při vyšších dávkách. Naproti tomu nižší dávky do 50 mg/kg vedou ke zvyšování tělesné hmotnosti. Snížený vývoj tělesné hmotnosti se pozoruje také u psů. Zřejmé jsou tedy rozdílné účinky na tělesnou hmotnost, naznačující terapeutickou účinnost jak u obezity, tak u anorexie v závislosti na použité dávce.

Je známo, že inhibitory reabsorpce serotoninu, jako je fluoxetin, peroxetin nebo sibutramin (například K. Inoue, N. Keriike, Y. Fujisaki, M. Kurioka, S. Ymagami, Physiol. Behav. 61, str. 603 až 608, 1997; R. Ciccoioppo, I. Panocka, C. Polidori, C.T. Dourish, M. Massi, Psychopharmacology 134, str. 55 až 63, 1997; H.C. Jackson, A.M. Needham, L.J. Hutchins, S.E. Mazurkievicz, D.J. Heal, Br. J. Pharmacol., 121, str. 1758 až 1762, 1997; S. Garattini, Oběs. Res. 3 (suppl 4), str. 463S až 470S, 1995) snižuje dramaticky příjem potravy. Obzvláště presynaptické vlastnosti 5-HT_1A l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinu nebo některé jeho fyziologicky přijatelných solí jsou zajímavé, jelikož tyto receptory se podílejí na inhibici přijímání potravy a zdůrazňují účinky inhibitorů reabsorpce serotoninu synergicky (A.C. Trillat, I. Malagie, M. Mathe-Allainmat, M.C. Anmella, C. Jackquot, M. Lamglois, A.M. Gardier, Eur. J. Pharmacol. 357; str. 179 až 184, 1998, D.L. Li, R.M.A. Simmons, S. Iyengar, Brain. Res. 781, str. 119 až 126,1998). Zjistilo se, že kombinovaný inhibitor selektivní 5-HT reabsorpce a 5-HT_]A receptoru jako l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl, který zahrnují oba mechanismy, je terapeuticky výhodný.

Typická klinická studie poruchy anorexie nervosa je popsána následujícím způsobem:

Dvacet pacientek ve věku 18 až 40 let trpících poruchou anorexia nervosa diagnostikovanou DSM-IV se léčí po dobu 12 týdnů l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzo

-11 CZ 295623 B6 furan-5-yI)piperazinem nebo některou jeho fyziologicky přijatelnou solí nebo se jim podává placebo v duplicitním slepém testu.

Klinické zlepšení se posuzuje měřením hmotnosti a menstruačním stavem. Depresivní příznaky se posuzují pomocí stupnice „Montgomery Asberg Depression Rating Scale“ (Montgomery a kol., British Journal of Psychiatry 134, str. 382 až 389, 1979).

Typická klinická studie poruchy bulimia nervosa je popsána následujícím způsobem:

Dvacet pacientek ve věku 18 až 40 let trpících poruchou bulimia nervosa diagnostikovanou DSM-TV se léčí po dobu 8 týdnů l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)bufyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinem nebo některou jeho fyziologicky přijatelnou solí nebo se jim podává placebo v duplicitním slepém testu.

Klinické zlepšení se posuzuje porovnáváním frekvence přejídání a vyzvracení potravy a měřením hmotnosti. Původní příznaky poruchy bulimia nervosa, jako jsou deprese se posuzují pomocí stupnice „Montgomery Asberg Depression Rating Scale“ (Montgomery a kol., British Journal of Psychiatry 134, str. 382 až 389, 1979).

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiva k léčení poruch přijímání potravy a/nebo obezity a/nebo anorexie jako farmakologicky přijatelné soli l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu.

Vynález se dále týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některou jeho biokompatibilní sůl spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo pomocným činidlem k léčení poruch přijímání potravy a/nebo obezity a/nebo anorexie.

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku k léčení poruch přijímání potravy a/nebo obezity a/nebo anorexie obsahujícího alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některou jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají obdobně jako jiné známé dostupné prostředky k léčení poruch přijímání potravy a/nebo obezity a/nebo nechutenství (například fluoxetin, fluvoxamin). Jednotková dávka obsahuje přibližně 0,1 až 500 mg, s výhodou 5 až 300 mg. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání, použít je však možno také perorálních cest podání (například intravenózní nebo transdermální).

Také se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazin působí také proti fibromyalgii (chronické bolesti ve svalech).

Vynález se proto týká použití l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)bufyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinu nebo některé jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě prostředku k léčení fibromyalgie.

Fibromyalgie, chronické svalové onemocnění, se projevuje bolestí celého pohybového ústrojí, která není způsobena žádným zánětlivým nebo psychologickým stavem pacienta a je doprovázena příznakem chronické únavy a četnými bolestivými místy. Dalšími příznaky je porucha spánku, ranní ztuhlost, bolest hlavy, symbol dráždivosti střeva a močového měchýře a parestézie.

-12CZ 295623 B6

Pacienti, trpící fíbromyalgií, nevykazují zvýšené hodnoty zánětlivosti nebo zvýšených reumatoidních faktorů. Podle průzkumu ve Sp. st. am. trpí fíbromyalfií 2 % populace.

V posledním roce byly vyvinuty určité charakteristiky pro diagnosu (například M.B. Yunus, Z. Rheumatol. 48: str. 217 až 222,1989) k odlišení od překrývajících somatických nebo psychiatrických poruch.

Příčina fíbromyalgie není známa, ukázalo se však, že antidepresivní droga amitryptilin dává pozitivní výsledky v klinických studiích (L. Stander, CNS Drugs 11: str. 49 až 60,1999). l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a/nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl vykazují podobný vliv na systém regulace spánku, nemá však anticholinergické vedlejší účinky, které jsou typické pro tricyklické antidepresanty. Kromě toho je z literatury známo, že studie cerebrospinální tekutiny podporují vztah mezi serotoninem a fíbromyalgií v některých oblastech centrálního nervového systému (I.J. Rusell a kol. Arthritis Rheum 35, str. 550 až 556, 1992; a E. Houvenagel a kol., Rev. Rheum. Mal Osteoartic 57, str. 21 až 23, 1990).

Rychlými způsoby k testování vlastností drog v úlevě od bolesti jsou test břišní konstrikce (abdominal constriction) (svíjení) (E. Siegmund a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 95, str. 729 až 731, 1957) a test intradermálního formalinu (S. Huskaara a kol., J. Neurosci. Meth. 14, str. 69 až 76, 1985). Například l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid při 30 mg/kg p.o. snižuje břišní konstrikce o 82 % a 10 mg/kg p.o. snižuje odezvy na formalinem vyvolanou bolest o 79 %.

Promyšlenějším zvířecím modelem pro fíbromyalgií je model chronických smrštění sciatického nervu krys spojených s hyperalgesií, allodynií a spontánní bolestí [G.J. Bennett a Y.K. Xie, Pain 33, str. 87 až 107, 1988]. V tomto modelu jsou krysy anestetizovány a 4 ligatury vzdálené 1 mm od sebe se volně utáhnou kolem levého sciatického nervu. Krysy se testují, když nastane plný chronická stav, tedy jeden týden po chirurgii sciatického nervu, na reaktivnost na tepelnou a hmatovou stimulaci. Krysa se umístí do krabice. K tepelné stimulaci se zaměří zdroj infračerveného záření pod poraněnou a neporaněnou zadní tlapku a zaznamenávají se prodlevy do odtažení zadní tlapky. K hmatové stimulaci se aplikuje konec elektronické Von Freyovy sondy rostoucím tlakem na poraněnou a neporaněnou zadní tlapku a zaznamenává se síla potřebná k vyvolání odtažení tlapky.

Typická klinická studie fíbromyalgie je popsána takto:

Dvacet pacientů a pacientek ve věku 18 až 65 let, trpících fíbromyalgií se ošetřuje 8 týdnů l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinem nebo některou jeho fyziologicky přijatelnou solí v klinické studii s otevřeným značením. Posouzení klinického zlepšení se provádí podle míry příznaků bolesti na 100 mm stupnici „Visual Analogue Scale“ pro celkovou bolestivost a podle McGillova bolestivostního dotazníku (R. Melzacka, Pain 30: str. 191 až 197, 1987). Depresivní příznaky se posuzují podle stupnice „Montgomery Asberg Depression Rating Scale“ (S.A. Montgomeryho a kol., British Joumal of Psychiatry 134, str. 382 až 389, 1979) a stupnice „Hamilton Depression Rating Scale“ (M. Hamilton, Joumal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 23, str. 56 až 62, 1960).

Klinické zlepšení se může posuzovat také podle řady pozitivních bolestivých bodů (TP score> 11 z 18) podle kritérií ACR (Arthritis Rheum. 33: str. 160 až 172, 1990) k diagnostice fíbromyalgie.

Vynález se týká dále použití k výrobě léčiva pro léčení fíbromyalgie jakožto farmaceuticky přijatelné soli l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu.

- 13 CZ 295623 B6

Rovněž se vynález týká použití farmaceutického prostředku obsahující alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a/nebo některou jeho biokompatibilní sůl spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo pomocným činidlem k léčení fíbromyalgie.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení fíbromyalgie, obsahujícího alespoň l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některou jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení fíbromyalgie (například amytryptilin). Jednotková dávka obsahuje přibližně 0,1 až 500 mg, s výhodou 5 až 300 mg. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání, použít je však možno také perorálních cest podání (například intravenózní nebo transdermální).

Všech farmaceutických prostředků používaných k léčení sybtypů úzkostních poruch, bipolárních poruch, mánie, demence, poruch závislosti na návykových látkách, sexuální disfunkce, poruch přijímání potravy, obezity, anorexie nebo fíbromyalgie je možno používat jako léčiv v humánní a ve veterinární medicíně.

Způsob výroby farmaceutických prostředků k léčení subtypů úzkostních poruch, bipolárních poruch, mánie, demence, poruch závislosti na návykových látkách, sexuální disfunkce, poruch přijímání potravy, obezity, anorexie nebo fíbromyalgie spočívá podle vynálezu v převedení l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některé jeho farmaceuticky přijatelné soli do vhodné dávkovači formy spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo pomocným činidlem.

Vhodnými excipienty jsou organické nebo anorganické látky, vhodné k enterálnímu (například orálnímu), patrenterálnímu nebo topickému podání, které nereagují s l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinem nebo některou jeho biokompatibilní solí, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek, ropný gel. Pro orální podávání jsou vhodné zejména tablety, pilulky, cukrem povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, tekutiny nebo kapky, pro rektální podávání jsou vhodné hlavně čípky, pro parenterální podávání jsou vhodné hlavně roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, suspenze emulze nebo implantáty a pro topické podávání jsou vhodné náplasti, masti, krémy nebo prášky. l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho farmaceuticky přijatelná sůl může být také lyofílizován a výsledné lyofilizáty se používají například k přípravě injektovatelných produktů. Uvedené prostředky mohou být ve sterilizované formě a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry, barviva, ochucovadla a/nebo jiné aktivní přísady, například jeden nebo několik vitaminů. Popřípadě mohou být prostředky konstruovány k pomalému uvolňování l-[4-(5-kyanoindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo některé jeho biokompatibilní soli.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.

-14CZ 295623 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky vhodné soli a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky vhodné soli se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky vhodné soli a 9,38 g dihydrátu natriumhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a sterilizuje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky vhodné soli a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky vhodné soli, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

-15CZ 295623 B6

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky vhodné soli do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky vhodné soli v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinii nebo jeho fyziologicky vhodné soli v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost l-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo některá jeho fyziologicky přijatelná sůl pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení subtypu úzkostních poruch farmaceutických prostředků k léčení subtypu úzkostních poruch volených ze souboru zahrnujícího subtypy panické poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, agorafobii, obsesivněkompulzivní poruchy, sociální fóbii, posttraumatíckou stresovou poruchu, indikaci akutního stresu a obecnou úzkost.