PL199516B1 - Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli - Google Patents
Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soliInfo
- Publication number
- PL199516B1 PL199516B1 PL352373A PL35237300A PL199516B1 PL 199516 B1 PL199516 B1 PL 199516B1 PL 352373 A PL352373 A PL 352373A PL 35237300 A PL35237300 A PL 35237300A PL 199516 B1 PL199516 B1 PL 199516B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyl
- cyanoindol
- piperazine
- benzofuran
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical group Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- -1 opioids Chemical compound 0.000 claims description 14
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 12
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 8
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims description 4
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000004308 marijuana Species 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 48
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 16
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 9
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 7
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 6
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 6
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 4
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 4
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- YRPSYMPXZZARHV-UHFFFAOYSA-N Cl.N#Cc1ccc2[nH]ccc2c1 Chemical compound Cl.N#Cc1ccc2[nH]ccc2c1 YRPSYMPXZZARHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 3
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010068150 Acoustic shock Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000011962 Substance-induced mood disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000395 Substance-induced mood disorder Toxicity 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 8-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N(CCC)CCC)CCCC2=C1 CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010002652 Anorgasmia Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000021473 Ejaculation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 1
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010049976 Impatience Diseases 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022266 body dysmorphic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000003481 exhibitionism Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000004645 pyromania Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania srodków do leczenia podtypów zaburze n l ekowych wybranych z podtypów zaburze n l eku panicznego w tym z agorafobi a lub bez agorafobii, agorafobii, zaburze n spektrum obsesyjno-kompulsyjnego (obsessive-compulsive spectrum disorders), fobii spo- lecznej, pourazowego zaburzenia stresowego, ostrego wskazania stresu lub uogólnionego zaburzenia lekowego, demencji, zaburze n zwi azanych z substancjami (substance related disorders), dysfunkcji seksualnych, przyjmowania pokarmów, oty losci, anoreksji. Korzystn a sol a jest chlorowodorek 1-[4(5- -cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2- karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli do otrzymywania środków przeznaczonych do leczenia podtypów zaburzeń lękowych.
1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna oraz jej fizjologicznie tolerowane sole (opis patentowy US 5,532,241, kolumna 7, wiersz 30 do 58) oraz sposób jej/ich otrzymywania opisane zostały w opisie patentowym USA 5,532,241. Związek, o którym mowa ujawniony został w wyżej wymienionym opisie jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny (5-HT) (selective serotonin reuptake inhibitor - SSRI) oraz agonista receptora 5-HT1A. Tak więc opisano zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami do otrzymywania środków stosowanych w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym podtypów zaburzeń ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depression disorder) oraz chorób umysłowych, w leczeniu zaburzeń lękowych, w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych jak psychozy, schizofrenia lub zaburzenia schizoafektywne, w leczeniu zaburzeń zawału mózgu oraz niedokrwienia mózgu, w leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego jak napięcie, w terapii efektów ubocznych w leczeniu nadciśnienia (np. α-metylodopą), w profilaktyce i terapii zaburzeń mózgu (jak np. migrena). Ponadto opisano zastosowania w endokrynologii oraz ginekologii, np. w leczeniu akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego braku miesiączki, syndromu premenstrualnego lub laktacji połogowej.
Znane są także potencjalne zastosowania w leczeniu zaburzeń snu w tym bezsenności oraz narkolepsji.
Obecny wynalazek przedstawia nowe zastosowania 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli, które charakteryzują się znacznie lepszymi właściwościami farmakologicznymi niż związki opisane przez znany stan techniki.
Stwierdzono, że 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna wykazuje również aktywność w leczeniu podtypów zaburzeń lękowych wybranych z podtypów zaburzeń lęku panicznego z agorafobią lub bez agorafobii, agorafobii, zaburzeń spektrum obsesyjnokompulsyjnego (obsessive-compulsive spectrum disorders), fobii społecznej, fobii specyficznej w tym neofobii, pourazowego zaburzenia stresowego, ostrego wskazania stresu i/lub uogólnionego zaburzenia lękowego.
Stosownie do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanych soli przy otrzymywaniu środków stosowanych w leczeniu podtypów zaburzeń lękowych wybranych z podtypów zaburzeń lęku panicznego z agorafobią lub bez agorafobii, agorafobii, zaburzeń spektrum obsesyjno-kompulsyjnego (obsessive-compulsive spectrum disorders), fobii społecznej, fobii specyficznej w tym neofobii, pourazowego zaburzenia stresowego, ostrego wskazania stresu i/lub uogólnionego zaburzenia lękowego.
Wiadomo, że inhibitory wychwytu 5-HT (reuptake inhibitors) takie jak fluoksetyna (L. Solyom, C. Solyom, B. Ledwidge, Can. J. Psychiatry, 1991, 36: 378-380) lub agoniści receptora 5-HT-1A jak geprion (J. C. Pecknold, L. Luthe, M. H. Scott-Fleury, S. Jenkins, J. Clin. Psychopharmacology, 1993, 13: 145-149) są aktywne w leczeniu lęku panicznego (panie disorders). Stwierdzono, że w praktyce klinicznej korzystne działanie wykazują selektywne inhibitory wychwytu 5-HT oraz agoniści receptora 5-HT1A, których działanie obejmuje oba mechanizmy.
Typowym modelem lęku jest mysi model Mouse Defense Test Battery opisany przez G. Gribela, D. C. Blancharda, R.J. Blancharda, Prog. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1996, 20: 185-205. Test ten obejmuje owalny wybieg, składający się z dwóch prostych segmentów o długości 2 m połączonych łukami o długości 0,4 m oddzielonymi środkowymi ścianami. Mysz umieszcza się na wybiegu na okres 3 minut - okres adaptacji. Następnie na wybieg wprowadza się uśpionego, trzymanego w ręce szczura i zbliża się go do myszy. Eksperyment przerywa się w momencie, kiedy szczur uzyskuje kontakt z myszą lub też mysz ucieka przed zbliżającym się szczurem. W wypadku, kiedy mysz ucieka mierzy się odległość ucieczki lub też zlicza się liczbę ucieczek w pięciu testach. Bezpośrednio po tych testach przeprowadza się pomiar szybkości ucieczki myszy podczas pościgu przez szczura na długości 15 m.
Typowym modelem agorafobii jest test labiryntowy Elevated Plus Maze opisany przez S. Pellowa, P. Chopina, S.E. File'a, M. Briley'a, J. Neurosci. Meth., 1985, 14: 145-167.
Urządzenie składa się z platformy w kształcie litery X, umieszczonej na pewnej wysokości w stosunku do poziomu odniesienia. Platforma ta posiada dwa otwarte niezabezpieczone ramiona
PL 199 516 B1 oraz dwa zamknięte zabezpieczone ramiona. Zwierzęta mają dostęp do obu ramion. Podczas 3 minutowego testu szczura lub mysz umieszcza się w centralnej części ramion oraz mierzy się liczbę wejść oraz czas spędzony w otwartych ramionach. Normalne zwierzęta wykazują bardzo niski kontrolny poziom wymienionego parametru, tzn. unikają wchodzenia do otwartych ramion urządzenia i przebywają w tych ramionach jedynie bardzo krótko.
Po doustnym podaniu 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jednej z jej fizjologicznie tolerowanych soli, szczególnie chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny zwierzęta zwiększają liczbę wejść oraz czas spędzony w otwartych ramionach urządzenia, przy czym wynik testu zależy od dawki. Na przykład u myszy doustna dawka 10 mg/kg zwiększa liczbę wejść o 157%, a czas spędzany w otwartych ramionach o 105%. U szczurów doustna dawka 10 mg/kg zwię ksza liczbę wejść o 56%, a czas spę dzany w otwartych ramionach o 76%.
Wiadomo, że inhibitory wychwytu 5-HT takie jak paroksetyna (A.K. Cardogan, l.K. Wright, l. Combs, C.A. Mardsen, D.A. Kendall, l. Tulloch, Neurosci. Lett., 42: S8) lub agoniści receptora 5-HT1A jak geprion (V. Motta, S. Maisonette, S. Morato, P. Castrechini, M.L. Brandao, Psychopharmacology, 1992; 107: 135-139) lub 8-OH-DPAT (8-hydroksydipropyloaminotetralina) (N. Collinson, G.R. Dawson, Psychopharmacology, 1997, 132: 35-43) wykazują aktywność w teście Elevated Plus Maze. Stwierdzono, że w terapii korzystne działanie wykazują środki o połączonym selektywnym hamowaniu wychwytu 5-HT oraz działające jako agoniści receptora 5-HT1A, których działanie obejmuje oba mechanizmy.
Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (Obsessive Compulsie Disorders) OCD charakteryzują się niechcianymi powracającymi natrętnymi myślami, wyobrażeniami lub działaniami, które generują irracjonalny strach (obsesję) przed mikroorganizmami, brudem, zanieczyszczeniami, akceptację dla brutalnych lub agresywnych impulsów, poczucie odpowiedzialności za bezpieczeństwo innych, np. nieuzasadniona obawa przed potrąceniem kogoś samochodem, nienawiść religijną (bluźnierstwo) oraz myśli o treściach seksualnych, nieskoordynowanie w kolejności, uporządkowaniu lub symetrii, niezdolność do pozbywania się nieużytecznych lub zużytych przedmiotów.
Często prowadzi to do powtarzającego się wykonywania pewnych rytuałów (czynności przymusowych tzw. kompulsji), nad którymi w odczuciu osób cierpiących na OCD tracą oni kontrolę, takich jak przesadne mycie (w szczególności mycie rąk lub kąpiel), dotykanie, liczenie, układanie lub porządkowanie, sprawdzanie, sprzątanie oraz robienie zapasów. Spełnienie wymienionych rytuałów przynosi jednak jedynie chwilową ulgę. Dotknięta chorobą osoba prawie zawsze zdaje sobie sprawę z tego, że osobliwe zachowanie kompulsyjne pozbawione jest sensu, lecz nie czuje się na siłach by je przerwać. Osoba taka może wykazywać kilka lub wiele wymienionych symptomów. Wzorce zachowań mogą powtarzać się nawet do 100 razy dziennie lub przez kilka godzin w ciągu dnia, czyniąc taką osobę niezdolną do normalnego funkcjonowania (przegląd opublikował np. Dolberg et al., Clin. Neuropharmacol, 1996, 19: 129 lub F. Tallis, Br. J. Clin. Psychol., 1997, 36: 3).
Zaburzenia spektrum obsesyjne kompulsywnego (Obsessive Compulsive Spectrum Disorders OCSDs) wykazują typowe objawy OCD w tym pokrywające się profile symptomów, demografii, historii rodzinnych, komorbidytywności (comorbidity - współistnienie), przebiegu klinicznego oraz reakcji na terapię przeciwobsesyjną.
OCSD obejmują między innymi zaburzenia formy somatycznej (somatoform disorders) (np. dysmorfia ciała, hipochondrie), tiki, (np. syndrom Gillesa de la Tourette'a) impulsywne zaburzenia osobowości (impulsive personality disorders) (np. zaburzenia zachowań socjalnych - antisocial personality disorder), zaburzenia kontroli impulsów (np. trichotillomania (nawykowe wyrywanie sobie włosów), kleptomania, piromania, patologiczne skłonności hazardowe, kompulsje seksualne takie jak ekshibicjonizm, oglądactwo, fetyszyzm) zaburzenia schizoobsesyjne - schizo-obsessive disorders (np. schizofrenia natręctwa - obsessional schizophrenia, schizotypiczny OCD, urojeniowy OCD) zaburzenia dysocjacyjne (np. autyzm, kręcz szyi - torticolis, Chorea Sydenham, syndrom Aspergera) [przegląd opublikowali E. Hollander i C. Wong, J. Clin. Psychiatry, 1995, 55 (suppl. 4): 3 lub McEIroy et al., J. Clin. Psychiatry, 1994, 55 (suppl. 10): 33].
Typowym modelem OCSD w tym OCD jest test grzebania kulek - Marble Burying Test według Y. Ichimaru, T. Egawa, A. Sawa, Jpn. J. Pharmacol., 1995, 68: 65-70.
Urządzenie składa się z otwartego boksu w kształcie sześcianu z 25 szklanymi kulkami równomiernie rozmieszczonymi na trocinach. Poszczególne myszy umieszcza się w boksie i po upływie 20 minut zlicza się liczbę kuł pozostawionych na powierzchni trocin. Podskórna aplikacja 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jednej z jej fizjologicznie tolerowanych soli,
PL 199 516 B1 szczególnie chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny hamuje grzebanie kulek szklanych, przy czym wynik testu zależy od dawki. Na przykład dawka 3 mg/kg chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny hamuje prawie całkowicie (92%) grzebanie kulek szklanych. Ekwiefektywne dawki konwencjonalnych inhibitorów wychwytu wynoszą np. 20 mg/kg dla fluwoksaminy lub 17 mg/kg fluoksetyny, a ekwiefektywna dawka ipsapironu agonisty 5-HT1A wynosi 10 mg/kg.
Wiadomo, że inhibitory wychwytu serotoniny 5-HT lub agoniści receptora 5-HT1A działają hamująco w teście grzebanie kulek, np. fluwoksamina, citalopram lub 8-OH-DAPT, gepiron (K. Njung'e,
S.L.Handley, Br. J. Pharmacol., 104: 105-112). Jak dotąd selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) zastosowane zostały w leczeniu OCSD (W.K. Goodman, L. H. Price, P.L. Delgado, Arch. Gen. Psychiatry, 1990, 47: 577-585). Stwierdzono, że połączenie środka o selektywnym hamowaniu wychwytu 5-HT oraz agonisty receptora 5-HT1A, wzmaga aktywność oraz prowadzi do wcześniejszego zapoczątkowania działania.
Modelem fobii społecznej jest test interakcji społecznej Social Interaction Test według S. File'a, J.R.G. Hyde'a, J. Pharm. Pharmacol., 1977, 29: 735-738.
Pary szczurów, które nie są ze sobą zaznajomione, umieszcza się w otwartym jasno oświetlonym boksie (warunki wrogie) oraz odnotowuje się liczbę oraz czas trwania kontaktów społecznych w czasie trwania 5-minutowej sesji testu.
1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, szczególnie chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny prowadzi do wzrostu czasu interakcji społecznych. Na przykład para szczurów, które nie są ze sobą zaznajomione, której podano doustną dawkę 10 mg/kg chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny przeznacza na interakcje społeczne 144 sekundy podczas 300 sekundowej sesji testu, w porównaniu do 116 sekund obserwowanej w przypadku kontrolnej pary, którym podano samą zaróbkę.
Wiadomo, że paroksetyna inhibitor wychwytu serotoniny 5-HT (S. Lightowler, l.J.R. Williamson, J. Hegarty, G.A. Kennett, R.B. Fears, l.F. Tulloch, Br. J. Pharmacol., 1992, 106: 44P) lub 8-OH-DAPT lub ipsapiron - agoniści receptora 5-HT1A (G.A. Higgins; a. J. Bradbury; B.J. Jones; N.R. Oakley, Neuropharmacology, 1988, 27: 993-1001) działają w kierunku zwiększania interakcji społecznych. Stwierdzono, że korzystne dla terapii jest połączenie środka o selektywnym hamowaniu wychwytu 5-HT oraz receptora 5-HT1A, których działanie obejmuje oba mechanizmy.
Modelem specyficznej fobii jest test szoku Schock-Probe Test według D. Treita M.A. Fundytusa, Pharmacol. Biochem. Behav., 1988, 30: 1071-1075. Poszczególne szczury przez umieszczanie na 30 minut w każ dym z 4 dni przyzwyczaja się do otwartego boksu wypeł nionego trocinami. W dniu testu 2 cm nad poziomem podłogi wprowadza się ciągłą sondę elektryczną oraz rejestruje się liczbę kontaktów z sondą oraz liczbę prób przykrycia sondy trocinami.
Wiadomo, że w modelu takim wykazują aktywność imipramina inhibitor wychwytu serotoniny (T. F. Meert, F.C. Colpaert, Psychopharmacology, 1986, 88; 445-450) agoniści receptora 5-HT-1A np. lub 8-OH-DPAT (D. Treit; A. Robinson; S. Rotzinger; C. Pesold, Behav-Brain-Res., 1993, 54: 23-34) lub ipsapiron (S.M. Korte, B. Bohus, Eur. J. Pharmacol., 1990, 181: 307-10). Stwierdzono, że korzystne dla terapii jest połączenie środka o selektywnym hamowaniu wychwytu 5-HT oraz receptora 5-HT1A, których działanie obejmuje oba mechanizmy.
W typowym modelu neofobii mysz, której pozbawiono na 18 godzin żywności podaje się pożywienie w nowym otoczeniu (P. Soubrie et al., Psychopharmacologica, 1975, 45: 203-210]. Po doustnej aplikacji w dawce 3 mg/kg 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, szczególnie chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny prowadzi do wzrostu ilości spożywanego pożywienia o 21%.
Zwierzęcy model lęku związanego ze stresem pourazowym u szczurów wykorzystuje długotrwałe zmiany behawioralne indukowane przez naturalny czynnik stresujący. Efekt terapeutyczny związku, który działa leczniczo w ostrej terapii lęku związanego ze stresem pourazowym modeluje się przez podanie związku po ekspozycji na czynnik stresujący. Efekt terapeutyczny związku, który działa leczniczo w profilaktycznym leczeniu lęku związanego ze stresem pourazowym modeluje się przez podanie związku przed ekspozycją na czynnik stresujący. Wśród kilku testów behawioralnych najczęściej akceptowaną jest następująca procedura [R.E. Adamec i T. Shallow, Physiology Behavior, 1993, 54: 101-109; R.E. Adamec et al., Behav. Neurosci., 1997, 111: 435-449]. Szczura przez 5 minut eksponuje się kotu, a 7 dni później szczura poddaje się szeregowi testów: test ściany z dziurami (hole
PL 199 516 B1 board test), test labiryntowy (elevated plus maze), test wstrząsu akustycznego (acoustic startle test). Test ściany z dziurami wykorzystuje boks (60 cm x 60 cm) z czterema równo rozmieszczonymi dziurami. W teście tym w czasie 5 minut mierzy się liczbę wepchnięć głowy zwierzęcia w dziury. W teście elevated plus maze urządzenie składa się z platformy w kształcie litery X, umieszczonej na pewnej wysokości w stosunku do poziomu odniesienia. Platforma ta posiada dwa otwarte niezabezpieczone ramiona oraz dwa zamknięte zabezpieczone ramiona. Szczura umieszcza się w środku ramion oraz mierzy się liczbę prób wejścia do otwartych ramion (skłonność do ryzyka) oraz czas spędzony w otwartych i zamkniętych ramionach. W teście wstrząsu akustycznego szczura umieszcza się w cylindrze z pleksiglasu i poddaje się go działaniu serii 20 uderzeń sygnału dźwięku białego o natężeniu 120 dB w tle 60 dB. Mierzy się czas opóźnienia oraz maksymalną amplitudę wstrząsu. Zwykle szczury poddane czynnikowi stresowymi w postaci np. kota wykazują w teście ściany z dziurami obniżoną liczbę wepchnięć głowy do dziury, w teście z podniesioną platformą wykazują niższą skłonność do ryzyka, spędzając mniej czasu w otwartych ramionach, a odpowiedź mierzona w teście wstrząsu akustycznego rośnie.
1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, w szczególności chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny działają skutecznie w modelach lęku związanego ze stresem pourazowym w wypadku kiedy podawane są po (ostre leczenie) oraz przed (leczenie profilaktyczne) działaniem czynnika stresującego w postaci kota.
Poniżej opisano typowe kliniczne badanie stresu pourazowego.
Dwudziestu pacjentów (20) mężczyzn lub kobiet w wieku 18-65 lat, którzy cierpią na niezwiązany z walką chroniczny stres pourazowy według definicji DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, wersja czwarta) poddaje się leczeniu przez okres 12 tygodni. W podwójnie ślepym teście dziesięciu pacjentów losowo przypisuje się do grupy otrzymującej 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazynę lub jej fizjologicznie tolerowaną sól, a 10 do grupy otrzymującej placebo.
Rezultaty ocenia lekarz przeprowadzający kurację oraz pacjent w oparciu o skalę depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale) oraz skalę depresji Montgomerego-Asberga (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), skalę impresji globalnej obrazu klinicznego oraz pacjenta (The Clinical and Patient Global Impression Scales). Ogólne symptomy oraz szczegółowe oceny głównych symptomów PTSD prowadzi się w oparciu o skalę Clinician Administered PTSD Scale według D. Blake et al., Behavioral Therapy, 1990, 13: 187-188 oraz skalę TOP-8 według J.R.T. Davidson et al., International Clinical Psychopharmacology, 1997, 12: 41-45.
Typowym modelem wskazań ostrego stresu (acute stress indication) jest test czterech płyt Four Plate Test według C. Aron, P. Simon, C. Larousse, J.R. Boissier, Neuropharmacology, 1971, 10: 459-469.
Urządzenie to składa się z małego boksu z podłogą wykonaną z czterech płyt. Za każdym razem, kiedy mysz przechodzi z jednej płyty na drugą poddawana jest krótkotrwałemu porażeniu elektrycznemu aplikowanemu w nogę. Efekt taki redukuje liczbę reakcji poznawczych myszy. W czasie 5 minutowego testu mierzy się liczbę karanych przejść z jednej płyty na drugą (tzn. liczbę uderzeń elektrycznych przyjętych przez zwierzę). Normalna mysz wykonuje jedynie kilka karanych przejść, tzn. przyjmuje jedynie kilka wymienionych uderzeń.
Po doustnym podaniu 3 mg/kg chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny liczba karanych przejść wzrasta o 41%.
Model ten potwierdzono używając klinicznie aktywne benzodiazepiny por. lit. np. D.N. Stephens, W. Kehr, Psychopharmacology, 1985, 85: 143-147; G.D. Bartoszyk, U. Schoenherr, Behav. Neural Biol., 1987, 48: 317-9). Stwierdzono, że w praktyce klinicznej korzystne działanie wykazują selektywne inhibitory wychwytu 5-HT oraz receptora 5-HT1A, ponieważ w odróżnieniu od benzodiazepin nie wykazują one działania uspakajającego.
Typowym modelem uogólnionych zaburzeń lękowych jest test wyboru jasności/ciemności Light Dark Choise Test (Passive Avoidance Test) według J.N. Crawly'ego, Pharmacol. Biochem Behav., 1981,15: 695-699.
Urządzenie do przeprowadzania testu wyboru jasności/ciemności składa się z dwóch połączonych boksów, przy czym jeden z boksów jest zaciemniony a drugi jasno oświetlony. Mysz umieszcza się w jednym z boksów oraz rejestruje się czas spędzany w boksie oświetlonym oraz liczbę zmian boksów w czasie 5 minut. Normalna mysz większość czasu spędza w boksie zaciemnionym. Charakterystyczną cechą jest dla niej przy tym jedynie niewielka liczba wejść do przedziału oświetlonego.
PL 199 516 B1
Po doustnym podaniu 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, szczególnie chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny zwiększają liczbę wejść oraz czas spędzony w oświetlonym przedziale urządzenia, przy czym wynik testu zależy od dawki. Na przykład doustna dawka 10 mg/kg chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny zwiększa liczbę wejść o 73%, a czas spędzany w otwartych ramionach o 31%.
Wiadomo, że inhibitory wychwytu 5-HT takie jak imipramina (R. Young, D.N. Johnson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 739-743) lub agoniści receptora 5-HT1A jak np. 8-OH-DPAT oraz ipsapiron (B. Costall; A.M. Domeney, A.J. Farre; M.E. Kelly; L. Martinez; R.J. Naylor, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262: 90-98) prowadzą do wzrostu czasu spędzanego w przedziale oświetlonym. Stwierdzono, że korzystne działanie terapeutyczne wykazują selektywne inhibitory wychwytu 5-HT oraz receptora 5-HT1A, których działanie obejmuje oba mechanizmy.
Preferowaną solą jest 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny.
Tak więc przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie do otrzymywania środków do leczenia podtypów zaburzeń lękowych, przy czym farmakologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek spośród 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny i/lub jednej z jej biokompatybilnych soli razem z co najmniej jedną stałą płynną lub półpłynną zaróbką lub dodatkiem w leczeniu podtypów zaburzeń lękowych wybranych z podtypów zaburzeń lęku panicznego z agorafobią lub bez agorafobii, agorafobii, zaburzeń spektrum obsesyjnokompulsyjnego, fobii społecznej, fobii specyficznej w tym neofobii, pourazowego zaburzenia stresowego, ostre wskazania stresu, uogólnione uogólnione zaburzenie lękowe.
Związki 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna i jej sole, które mogą być stosowane w farmaceutyce według wynalazku korzystnie podawane są analogicznie do innych znanych dostępnych handlowo preparatów stosowanych w leczeniu podtypów zaburzeń lękowych (np. fluoksetyna, fluwoksamina). Jednostkowa dawka korzystnie zawiera się pomiędzy 0,1 a 1000 mg, korzystnie między ok. 0,1 a 500 mg, w szczególnoś ci 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 i 300 mg. Preparat w ciągu dnia podawany może być jednorazowo lub wielokrotnie na przykład 2, 3 lub 4 razy dziennie. Dzienna dawka korzystnie zawiera się w granicach między ok. 0,01 a 50 mg/kg masy ciała. Dawki określane są jednak specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. Korzystna jest aplikacja doustna; lek aplikować można także pozajelitowo, (np. dożylnie lub w postaci aplikacji działających przez skórę).
Ponadto stwierdzono niespodziewanie, że 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna wykazuje także aktywność w demencji w tym chorobie Alzheimera oraz demencji naczyniopochodnej wielozawałowej.
Stosownie do tego obecny wynalazek dotyczy zastosowania 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków przeznaczonych do leczenia demencji.
Typowym modelem demencji, choroby Alzheimera oraz demencji naczyniopochodnej wielozawałowej jest test pasywnego unikania Passive Avoidance u szczurów [S. D. Glick oraz B. Zimmerberg, Behav. Biol., 1972, 7: 245-254; D. K. Rush, Behav. Neural Biol., 1988, 50: 255-274] oraz badanie funkcji pamięci szczurów w podeszłym wieku w teś cie labiryntowym Morisa Morris Water Maze [R. Morris, J., Neurosci. Methods, 1984, 11: 47-60; F. H. Gage et al.; Neurobiol. Aging, 1984, 5: 43-48].
Urządzenie do testu Passive Avoidance stanowi wybieg oddzielony od ciemnego przedziału niewielkimi drzwiczkami. Lek amnestyczny skopolamina podawana jest przed testem, któremu towarzyszy pomiar. Szczura umieszcza się na wejściu na wybieg po przeciwnej stronie ciemnego przedziału oraz mierzy się opóźnienie wejścia do ciemnego przedziału, drzwiczki zamyka się oraz przez podłogę aplikuje się wstrząs odbierany przez nogę szczura. Test na zapamiętanie prowadzi się 48 godzin później - identyczny test jak test pomiarowy (bez skopolaminy) - oraz ponownie mierzy się opóźnienie wejścia do ciemnego przedziału. Normalne zwierzęta poddane działaniu skopolaminy nie pamiętają wstrząsu z testu pomiarowego i wchodzą do wymienionego przedziału z podobnymi opóźnieniami jak w pierwotnym teście pomiarowym.
PL 199 516 B1
Po doustnym podaniu 10 mg/kg 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, w szczególności chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny wzmacniają pamięć, tzn. w porównaniu ze szczurami, które nie zostały poddane działaniu wymienionej substancji, opóźnienie wejścia do ciemnego przedziału rośnie o 78%.
Wiadomo, że inhibitory wychwytu serotoniny takie jak fluoksetyna przeciwdziałają upośledzeniom kognitywnym (S. Kumar, S. K. Kulkarni, Indian J. Exp. Biol., 1996, 34: 431-435). Wykazano także zaangażowanie receptorów 5-HT1A w szwie grzbietowym (M. Carli, P. Bonalumi, R. Samanin, Eur. J. Neurosci, 1998, 10: 221-30). Stwierdzono, że bardzo korzystne działanie terapeutyczne wykazują selektywne inhibitory wychwytu 5-HT oraz receptora 5-HT1A, pozbawione aktywności cholinergicznej.
Test labiryntu wodnego Morrisa składa się z okrągłego zbiornika wodnego (o średnicy 150 cm) wypełnionego wodą. Platforma ratunkowa (o średnicy 15 cm) znajduje się 18 cm od skraju poniżej poziomu wody. Woda jest nieprzejrzysta, co czyni platformę niewidoczną. Szczury umieszczane w zbiorniku, pływając po pewnym czasie (czas opóźnienia) przypadkowo odnajdują platformę. W teście mierzy się wymieniony czas opóźnienia. Stały trening szczurów pozwala z dnia na dzień obniżyć czas opóźnienia, tzn. szczury zapamiętują (uczą się) położenie platformy. W porównaniu do młodych szczurów stare szczury wykazują mniejszą dzienną skuteczność uczenia. Wskazuje to na upośledzenie zdolności uczenia. Leki skuteczne w przypadkach demencji a szczególnie choroby Alzheimera poprawiają zdolność uczenia starszych szczurów.
Każdego dnia starszym szczurom podaje się doustnie w dawkach 1 i 3 mg/kg chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny. Badanie czasu opóźnienia znajdowania platformy w 7 dniu wykazuje, że w pierwszym teście parametr ten wynosi 77 sekund (1 mg/kg) oraz 73 sekundy (3 mg/kg), która to wartość nie różni się od zmierzonej dla młodych szczurów, którym podawano zaróbkę. Starsze szczury, którym nie podawano leku aby znaleźć platformę potrzebowały 95 sekund.
Ponadto przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie do otrzymywania środków do leczenia demencji, przy czym farmakologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek spośród 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny i/lub jednej z jej biokompatybilnych soli razem z co najmniej jedną stałą płynną lub półpłynną zaróbką lub dodatkiem w leczeniu demencji.
Związki według wynalazku korzystnie podawane są analogicznie do innych znanych dostępnych handlowo preparatów stosowanych w leczeniu demencji w tym choroby Alzheimera oraz demencji wielozawałowej (np. fluoksetyna, fluwoksamina), korzystnie w dawkach między 0,1 a 500 mg, w szczególności między 5 a 300 mg. Dzienna dawka korzystnie zawiera się w granicach między ok. 0,01 a 50 mg/kg masy ciała. Dawki określane są jednak specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. Korzystna jest aplikacja doustna; lek aplikować można także pozajelitowo, (np. dożylnie lub w postaci aplikacji działających przez skórę).
Ponadto stwierdzono niespodziewanie, że 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna wykazuje także aktywność w zaburzeniach związanych z substancjami.
Stosownie do tego obecny wynalazek dotyczy zastosowania 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków przeznaczonych do leczenia zaburzeń związanych z substancjami.
Zaburzenia związane z substancjami dotyczą uzależnień od substancji zarówno obejmujących symptomy jej wycofania jak i bez takich symptomów, indukowanych substancjami zaburzeń nastroju oraz indukowanych substancjami zaburzeń lękowych. W wypadku uzależnień od substancji jako substancję definiuje się alkohol, amfetaminę, konopie, kokainę, halucynogeny, opioidy, fencyklidynę, nikotynę, i/lub tytoń. W wypadku indukowanych substancjami zaburzeń nastroju oraz indukowanych substancjami zaburzeń lękowych jako substancję definiuje się alkohol, amfetaminę, kokainę, halucynogeny, środki do inhalowania, opioidy i/lub fencyklidynę.
Stwierdzono, że 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna aktywna jest korzystnie w przypadkach uzależnienia od alkoholu i/lub w wypadkach symptomów związanych z wycofaniem nikotyny (tytoniu). Symptomy wycofania nikotyny obejmują niepokój, podrażnienie, sen8
PL 199 516 B1 ność, wzrastającą częstotliwość wybudzeń ze snu, niecierpliwość, zakłopotanie, upośledzenie koncentracji, łaknienie węglowodanów oraz przybieranie na wadze, upośledzenie czasu reakcji oraz łaknienie tytoniu.
W szczególności 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna aktywna jest w przypadkach uzależnienia od alkoholu.
Wiadomo, że wzrost synaptycznych 5-HT w znacznym stopniu redukuje spożycie alkoholu u szczurów preferujących alkohol (F. C. Zhou, D. L. McKinzie, T. D. Patel, Li Lumeng, T. K. Li, Alcohol Clin Exp. Res. 1998, 22 (1): 266-269.).
Tak więc szczurom preferującym alkohol podskórnie podawano testowany związek dwukrotnie w ciągu dnia. Rejestrowano spożycie alkoholu, wody oraz ciężar ciała w okresie 24 godzin. Kontrolną wartość spożycia alkoholu określano ze średniego spożycia alkoholu w okresie trzech dni poprzedzających okres, w którym zwierzęciu podawano lek.
Ponadto przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie do otrzymywania środków do leczenia zaburzeń związanych z substancjami, przy czym farmakologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny.
Typowym modelem zwierzęcym jest procedura wyróżniania leku drug discrimination procedure u szczurów przyjmujących jako stymulant kokainę (np. D. M. Wood and M. W. Emmett-Ogfesby, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986; 237: 120-125; D. Huang and M. C. Wilson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1986; 24: 205-210; J. M. Witkin at al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991; 257: 706-713). Szczury trenowano aby wyróżniały 10 mg/kg kokainy z solanki, stosując procedurę dyskryminacyjną z dwoma warstwami. Związki, które są substytutami kokainy prowadzą do zależnego od dawki wzrostu efektu, który jest typowy dla kokainy, tzn. wyboru warstwy bogatszej w kokainę.
1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, w szczególności chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny, zależnie od dawki, lecz jedynie częściowo stanowić może substytut kokainy (maksymalnie 60% wybór warstwy bogatszej w kokainę przy dawce doustnej 50 mg/kg). Ponieważ chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny w przeciwieństwie do kokainy nie jest jako taki lekiem stymulującym, a w konsekwencji nie występuje zagrożenie jego nadużywania, w porównaniu z kokainą jest terapeutycznie korzystniejszy.
Związki według wynalazku korzystnie podawane są analogicznie do innych znanych dostępnych handlowo preparatów stosowanych w leczeniu zaburzeń związanych z substancjami (np. fluoksetyna, fluwoksamina), korzystnie w dawkach między 0,1 a 1000 mg, w szczególności między 5 a 500 mg na dawkę jednostkową. Preparat w ciągu dnia podawany może być jednorazowo lub wielokrotnie na przykład 2, 3 lub 4 razy dziennie lub w formie o opóźnionym uwalnianiu leku. Dzienna dawka korzystnie zawiera się w granicach między ok. 0,01 a 100 mg/kg masy ciała. Dawki określane są jednak specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. Korzystna jest aplikacja doustna; lek aplikować można także pozajelitowe, (np. dożylnie lub w postaci aplikacji działających przez skórę).
Ponadto stwierdzono niespodziewanie, że 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna wykazuje także aktywność w przypadkach dysfunkcji seksualnych w tym przedwczesnej ejakulacji.
Stosownie do tego przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków do leczenia dysfunkcji seksualnych.
Termin „przedwczesna ejakulacja obejmuje zarówno wrodzoną przedwczesna ejakulację jak i pierwotną przedwczesną ejakulację.
W modelach zwierzęcych do oceny funkcji seksualnych używać można wielu efektów behawioralnych. Wybór zależy od dysfunkcji badanej u człowieka, np. obniżonego libido, anorgazmii lub zaburzeń ejakulacji. Badania aktywności seksualnej u zwierząt obejmują ułatwianie lub przedłużanie stanu erekcji penisa, testowanie zachowań ejakulacyjnych lub częstotliwości spółkowania samców szczura lub ilości zachowań akceptacyjnych samic szczurzych (np. S. Ahlenius i K. Larsson, Neurochem. Res., 1997, 22: 1065-1070; S. Ahlenius i K. Larsson, Psychopharmacology, 1998, 137: 374-382; J. Vega-Matuszcyk et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1998, 60: 527-532; J. M. Cantor et al., Psychopharmacology, 1999; 144: 355-362].
PL 199 516 B1
1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, w szczególności chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny wykazują aktywność rejestrowaną w postaci zmian wcześniej wymienionych parametrów.
Poniżej opisano typowe kliniczne badanie dysfunkcji seksualnych w tym przedwczesnej ejakulacji.
Dwudziestu pacjentów (20) mężczyzn w wieku 18-45 lat, którzy cierpią na poważną depresję (major depression) oraz dysfunkcję seksualną, którą leczono środkami przeciwdepresyjnymi w postaci selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny, przez okres 4 tygodni poddaje się leczeniu 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyną lub jej fizjologicznie tolerowaną solą. Ocenę funkcji seksualnych oraz satysfakcji przeprowadza się zadając pacjentom serię pytań w tygodniowym odstępie czasu. (lit. A. Feiger et al., J. Clin. Psychiatry, 1996, 57 (suppl 2): 53-62.
Ponadto przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie do otrzymywania środków do leczenia dysfunkcji seksualnych, przy czym farmakologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek spośród 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny i/lub jednej z jej biokompatybilnych soli razem z co najmniej jedną stałą płynną lub półpłynną zaróbką lub dodatkiem w leczeniu dysfunkcji seksualnych.
Związki według wynalazku korzystnie podawane są analogicznie do innych znanych dostępnych handlowo preparatów stosowanych w leczeniu dysfunkcji seksualnych w tym przedwczesnej ejakulacji (np. fluoksetyna, fluwoksamina), korzystnie w dawkach między 0,1 a 500 mg, w szczególności między 5 a 300 mg na dawkę jednostkową. Dzienna dawka korzystnie zawiera się w granicach między ok. 5 a 100 mg/kg masy ciała i podawana jest przez co najmniej 3 miesiące, korzystnie przez co najmniej 6 miesięczny okresu czasu. Dawki określane są jednak specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. W pewnych przypadkach związki według obecnego wynalazku podaje się systematycznie tak długo, jak pacjent pozostaje seksualnie aktywny. Korzystna jest aplikacja doustna; lek aplikować można także pozajelitowe, (np. dożylnie lub w postaci aplikacji działających przez skórę).
Ponadto stwierdzono niespodziewanie, że 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna wykazuje także aktywność w przypadkach zaburzeń przyjmowania pokarmów w tym anorexia nervosa oraz bulimia nervosa i/lub otyłość.
Stosownie do tego przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli w leczeniu zaburzeń przyjmowania pokarmów i/lub otyłości i/lub anoreksji.
Typowy model zwierzęcy zaburzeń przyjmowania pokarmów i/lub otyłości i/lub anoreksji nosi nazwę skumulowanego przyjmowania pokarmu Cumulative Food Intake według H. C. Jackson, A. M. Needham, L. J. Hutchins, S. E. Mazurkiewicz, D. J. Heal, Br. J. Pharmacol., 1997, 121: 1758-1762. Model ten może być używany w odniesieniu do różnych gatunków. Zwykle szczurom lub myszom zapewnia się swobodny dostęp do żywności i rejestruje się zmiany masy ciała w określonych przedziałach czasowych. Test ten może być wykonywany zarówno w stosunku do myszy i szczurów głodujących jak i nie głodujących. Testowane może być zarówno ciągłe jak i ostre podawanie leku.
Po doustnym podaniu przez 4 kolejne dni do 360 mg/kg chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna szczurom lub myszom, które posiadają swobodny dostęp do żywności, rejestruje się przy wyż szych dawkach spadek przybierania na wadze. Z drugiej strony niższe dawki do 50 mg//kg skutkują wzrostem przybierania na wadze. Spadek przybierania na wadze obserwowano także u psów. Wyniki przeprowadzonych badań dowodzą efektów różnicujących przybieranie na wadze, wykazując terapeutyczną skuteczność w przypadkach otyłości lub anoreksji, w zależności od używanej dawki.
Wiadomo, że inhibitory wychwytu serotoniny takie jak fluoksetyna, fluowoksamina paroksetyna lub sibutramina (np. K. Inoue, N. Kiriike, Y. Fujisaki, M. Kurioka, S. Yamagami, Physiol. Behav., 1997, 61: 603-608; R. Ciccocioppo, l Panocka, C. Polidori, C. T. Dourish, M. Massi Psychopharmacology, 1997, 134: 55-63; H. C. Jackson, A. M. Needham, L. J. Hutchins, S. E. Mazurkiewicz, D. J. Heal, Br. J. Pharmacol., 1997, 121: 1758-1762; S. Garattini, Obes. Res., 1995, 3 (Suppl 4): 463S-470S) gwałtownie obniżają przyjmowanie pokarmów. Zainteresowanie wzbudza w szczególności aktyw10
PL 199 516 B1 ność 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jednej z jej fizjologicznie tolerowanych soli względem presynaptycznego 5-HT1A, ponieważ receptory te zaangażowane są w hamowanie przyjmowania pokarmów i wzmacniają w sposób synergiczny efekty wywoływane przez inhibitory wychwytu serotoniny (A. C. Trillat, l. Malagie, M. Mathe-Allainmat, M. C. Anmelia, C. Jacquot, M. Langlois, A. M. Gardier, Eur. J. Pharmacol., 1998, 357: 179-84; D. L. Li, R. M. A. Simmons, S. lyengar, Brain Res. 1998, 781: 119-26). Stwierdzono, że w terapii korzystne działanie wykazują środki o połączonym selektywnym hamowaniu wychwytu 5-HT oraz 5-HT1A receptoropodobna 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna lub jedna z jej fizjologicznie tolerowanych soli, których działanie obejmuje oba mechanizmy.
Poniżej opisano typowe kliniczne badanie anorexia nervosa.
Dwudziestu pacjentów (20) kobiet w wieku 18-40 lat, którzy cierpią na anorexia nervosa według definicji DSM-IV poddaje się przez okres 12 tygodni w podwójnie ślepym teście leczeniu albo 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny albo jednej z jej fizjologicznie tolerowanych soli lub placebo.
Poprawę kliniczną ocenia się poprzez badania zmian wagi oraz stanu menstruacyjnego. Symptomy depresyjne szacuje się, używając skali Montgomerego Asberga (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) według S. A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979,134: 382-389.
Poniżej opisano typowe kliniczne badanie bulimia nervosa.
Dwudziestu pacjentów (20) kobiet w wieku 18-40 lat, które cierpią na bulimia nervosa według definicji DSM-IV poddaje się przez okres 8 tygodni w podwójnie ślepym teście leczeniu albo 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny albo jednej z jej fizjologicznie tolerowanych soli lub placebo.
Poprawę kliniczną ocenia się poprzez porównanie częstotliwości epizodów rozpasanego jedzenia i wymiotowania oraz badania zmian wagi. Symptomy związane z bulimia jak depresję szacuje się, używając skali Montgomerego Asberga (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) według S. A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979, 134: 382-389.
Ponadto przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie do otrzymywania środków do leczenia zaburzeń przyjmowania pokarmów i/lub otyłości i/lub anoreksji, przy czym farmakologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek spośród 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny i/lub jednej z jej biokompatybilnych soli razem z co najmniej jedną stałą płynną lub półpłynną zaróbką lub dodatkiem w leczeniu zaburzeń przyjmowania pokarmów i/lub otyłości i/lub anoreksji.
Związki według wynalazku korzystnie podawane są analogicznie do innych znanych dostępnych handlowo preparatów stosowanych w leczeniu zaburzeń przyjmowania pokarmów i/lub otyłości i/lub anoreksji (np. fluoksetyna, fluwoksamina), korzystnie w dawkach między 0,1 a 500 mg, w szczególności między 5 a 300 mg na dawkę jednostkową. Dzienna dawka korzystnie zawiera się w granicach między ok. 0,01 a 10 mg/kg masy ciała. Dawki określane są jednak specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. Korzystna jest aplikacja doustna; lek aplikować można także pozajelitowo, (np. dożylnie lub w postaci aplikacji dział ających przez skórę ).
Wszystkie preparaty farmaceutyczne używane do leczenia podtypów zaburzeń lękowych, demencji, zaburzeń związanych z substancjami, dysfunkcji seksualnych, zaburzeń przyjmowania pokarmów, otyłości lub anoreksji mogą być stosowane w medycynie lub weterynarii.
Sposób otrzymywania przykładowego preparatu farmaceutycznego stosowanego w leczeniu podtypów zaburzeń lękowych, demencji, zaburzeń związanych z substancjami, dysfunkcji seksualnych, zaburzeń przyjmowania pokarmów, otyłości lub anoreksji może przykładowo obejmować przekształcenie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jednej z jej fizjologicznie tolerowanych soli do odpowiedniej formy dawkowania z co najmniej jednym stałą, płynną lub półpłynną zaróbką lub dodatkiem.
Odpowiednimi nośnikami są substancje organiczne i nieorganiczne, które nadają się do zastosowań wewnętrznych (np. doustnych), pozajelitowych lub miejscowych i nie reagują z 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyną i/lub jedną z jej biokompatybilnych soli, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylePL 199 516 B1 nowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do aplikacji doustnych służą szczególnie tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub krople, do aplikacji doodbytniczych - czopki, do aplikacji pozajelitowych - roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne a także zawiesiny, emulsje lub implanty, do zastosowań miejscowych - maści, kremy lub pudry. 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna i/lub jedna z jej soli, które mogą być stosowane w farmaceutyce mogą być również liofilizowane, a otrzymane liofilizaty, mogą być np. używane do wytwarzania preparatów przeznaczonych do iniekcji. Omawiane preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać środki pomocnicze jak substancje smarujące, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżacze, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, środki smakowe i aromatyczne i/lub dalsze substancje aktywne, np. jedną lub kilka witamin.
Preparaty, jeżeli jest to korzystne, mogą być zestawiane w taki sposób by 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej biokompatybilna sól uwalniana z nich była powoli.
Podane poniżej przykłady dotyczą możliwych do zastosowania preparatów farmaceutycznych.
P r z y k ł a d A: Ampułki iniekcyjne
Odczyn roztworu 100 g 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli i 5 g kwaśnego fosforanu dwusodowego w 3 l dwukrotnie destylowanej wody ustawiono przy pomocy 2 N kwasu solnego na pH 6,5, odsączono sterylnie, umieszczono w ampułkach, liofilizowano w sterylnych warunkach i sterylnie zamknięto. Każda ampułka zawiera 5 mg środka aktywnego.
P r z y k ł a d B: Czopki
Mieszaninę 20 g 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego topi się, odlewa do form i ochładza. Każdy czopek zawiera 20 mg środka aktywnego.
P r z y k ł a d C: Roztwór
Przygotowuje się roztwór 1 g 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli, 9,38 g NaH2PO4 x 2 H2O, 28,48 Na2HPO4 x 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkonium w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Ustawia się pH na 6,8, dopełnia do 1 l i sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór ten może być stosowany w formie kropli do oczu.
P r z y k ł a d D: Maść
Miesza się 500 mg 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
P r z y k ł a d E: Tabletki
Mieszaninę 1 kg 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu sprasowano w typowy sposób na tabletki tak, że każda tabletka zawiera 10 mg środka aktywnego.
P r z y k ł a d F: Drażetki powlekane cukrem
Analogicznie do przykładu E prasowano tabletki, które następnie typowym sposobem pokrywano powłoką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
P r z y k ł a d G: Kapsułki kg 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli użyto do napełnienia powszechnie stosowanym sposobem kapsułek z twardej żelatyny, tak by każda kapsułka zawierała 20 mg środka aktywnego.
P r z y k ł a d H: Ampuły
Roztwór 1 kg 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli w 60 l dwukrotnie destylowanej wody przesączono w sterylnych warunkach, napełniono ampuły, liofilizowano w warunkach aseptycznych i zamykano sterylnie. Każda ampuła zawiera 10 mg środka aktywnego.
P r z y k ł a d l: Aerozol do inhalacji
Rozpuszcza się 14 g 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli w 10 l izotonicznego roztworu NaCI i roztworem napełnia się zwykłe dostępne handlowo aerozole z pompką. Roztwór może być rozpylany do ust lub nosa. Jednorazowo rozpylona porcja (ok. 0,1 ml) odpowiada dawce ok. 0.14 mg.
Claims (6)
1. Zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków do leczenia podtypów zaburzeń lękowych wybranych z podtypów zaburzeń lęku panicznego z agorafobią lub bez agorafobii, agorafobii, zaburzeń spektrum obsesyjno-kompulsyjnego (obsessive-compulsive spectrum disorders), fobii społecznej, pourazowego zaburzenia stresowego, ostrego wskazania stresu i/lub uogólnionego zaburzenia lękowego.
2. Zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków do leczenia demencji.
3. Zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków do leczenia zaburzeń związanych z substancjami (substance related disorders), wybranymi z grupy obejmującej alkohol, amfetaminę, konopię, kokainę, halucynogeny, opioidy, fencyklinę, nikotynę i/lub tytoń.
4. Zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków do leczenia dysfunkcji seksualnych.
5. Zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli do otrzymywania środków do leczenia zaburzeń przyjmowania pokarmów, anoreksji lub otyłości.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienne tym, że fizjologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99109295 | 1999-05-27 | ||
| PCT/EP2000/004376 WO2000072832A2 (en) | 1999-05-27 | 2000-05-16 | Novel use of 1-[4-(cyanoindol-3yl)butyl]-4-(carbamoyl-benzofuran-5yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352373A1 PL352373A1 (en) | 2003-08-25 |
| PL199516B1 true PL199516B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=8238153
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352373A PL199516B1 (pl) | 1999-05-27 | 2000-05-16 | Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli |
| PL383406A PL199650B1 (pl) | 1999-05-27 | 2000-05-16 | Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli |
| PL383006A PL200490B1 (pl) | 1999-05-27 | 2000-05-16 | Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383406A PL199650B1 (pl) | 1999-05-27 | 2000-05-16 | Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli |
| PL383006A PL200490B1 (pl) | 1999-05-27 | 2000-05-16 | Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6900212B1 (pl) |
| EP (3) | EP1410800B1 (pl) |
| JP (2) | JP4884588B2 (pl) |
| KR (1) | KR100683367B1 (pl) |
| CN (3) | CN101869565A (pl) |
| AR (1) | AR024112A1 (pl) |
| AT (3) | ATE337008T1 (pl) |
| AU (1) | AU771778B2 (pl) |
| BR (1) | BR0010948A (pl) |
| CA (3) | CA2615271C (pl) |
| CY (2) | CY1105750T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ295623B6 (pl) |
| DE (3) | DE60042710D1 (pl) |
| DK (3) | DK1185272T3 (pl) |
| ES (3) | ES2271707T3 (pl) |
| HK (1) | HK1048444B (pl) |
| HU (1) | HU229059B1 (pl) |
| IL (2) | IL146707A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01012172A (pl) |
| MY (1) | MY135627A (pl) |
| NO (2) | NO322120B1 (pl) |
| PL (3) | PL199516B1 (pl) |
| PT (3) | PT1185272E (pl) |
| RU (1) | RU2237477C2 (pl) |
| SI (2) | SI1185272T1 (pl) |
| SK (1) | SK287851B6 (pl) |
| TR (1) | TR200103361T2 (pl) |
| TW (1) | TW518218B (pl) |
| UA (1) | UA74337C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000072832A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200110485B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| UA76130C2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
| DE10112151A1 (de) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide |
| UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| DE10305739A1 (de) * | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| WO2004082686A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of compounds with combined 5-ht1a and ssri activities to treat sexual dysfunction |
| EP1732610A2 (en) * | 2004-03-26 | 2006-12-20 | Baylor University | Targeted serotonin reuptake inhibitors |
| KR20090010092A (ko) | 2006-05-30 | 2009-01-28 | 아스트라제네카 아베 | Ｄｇａｔ1 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체 |
| BRPI0821274A2 (pt) | 2007-12-20 | 2017-06-13 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, método para tratar uma doença em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica |
| UY32716A (es) | 2009-06-19 | 2011-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirazina carboxamida útiles para el tratamiento de diabetes y obesidad |
| EP2496227B1 (en) | 2009-11-06 | 2019-05-22 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating fibromyalgia syndrome |
| AU2010316106B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-10-22 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder |
| US8623913B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| TWI577377B (zh) * | 2010-09-16 | 2017-04-11 | Ｖｉｉｖ醫療保健公司 | 醫藥組合物 |
| US9708300B2 (en) | 2011-03-20 | 2017-07-18 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| CN102949364A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-06 | 天津药物研究院 | 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片 |
| AU2013273868A1 (en) | 2012-06-13 | 2015-02-05 | Apotex Inc. | Forms of Vilazodone and processes for the preparation thereof |
| CN102860993A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-09 | 北京诚创思达医药科技有限公司 | 一种盐酸维拉唑酮快速释放片剂及其制备方法 |
| WO2014064715A2 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN102977083A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 南京海纳医药科技有限公司 | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 |
| KR20230098711A (ko) | 2013-01-22 | 2023-07-04 | 비스타젠 쎄라퓨틱스, 인크. | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| EP2824104A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-14 | Sandoz AG | Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride |
| JP2018521007A (ja) * | 2015-05-22 | 2018-08-02 | ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド | Ｌ−４−クロロキヌレニンの治療的使用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| GB9406857D0 (en) * | 1994-04-07 | 1994-06-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE19514567A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| US5763457A (en) * | 1995-11-13 | 1998-06-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| US5914394A (en) * | 1997-03-27 | 1999-06-22 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of neuropsychiatric disorders |
| US5900420A (en) * | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
| US6470933B1 (en) * | 1998-03-09 | 2002-10-29 | Pirelli Pneumatici S.P.A. | Tire containing at least part of an electrical current generator intended for the supply of sensors and/or other electrical devices present within the tire, and method for manufacture the said tire |
| FR2781671A1 (fr) | 1998-07-28 | 2000-02-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| EP1612813A3 (en) * | 2001-09-11 | 2009-12-09 | JTEKT Corporation | Magnetizing device with pole array, and magnetizing method |
| FR2844591B1 (fr) * | 2002-09-13 | 2005-04-15 | Arvinmeritor Light Vehicle Sys | Dispositif de determination du deplacement d'un arbre |
-
1999
- 1999-11-15 TW TW088119882A patent/TW518218B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-16 KR KR1020017015141A patent/KR100683367B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 AT AT04001441T patent/ATE337008T1/de active
- 2000-05-16 JP JP2000620944A patent/JP4884588B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 BR BR0010948-7A patent/BR0010948A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 IL IL14670700A patent/IL146707A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-16 PT PT00935031T patent/PT1185272E/pt unknown
- 2000-05-16 CZ CZ20014226A patent/CZ295623B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 HU HU0201275A patent/HU229059B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 MX MXPA01012172A patent/MXPA01012172A/es active IP Right Grant
- 2000-05-16 PL PL352373A patent/PL199516B1/pl unknown
- 2000-05-16 AT AT06017231T patent/ATE438399T1/de active
- 2000-05-16 EP EP04001441A patent/EP1410800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 DE DE60042710T patent/DE60042710D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 CN CN200910113677A patent/CN101869565A/zh active Pending
- 2000-05-16 AT AT00935031T patent/ATE263564T1/de active
- 2000-05-16 SI SI200030423T patent/SI1185272T1/xx unknown
- 2000-05-16 UA UA2001128861A patent/UA74337C2/uk unknown
- 2000-05-16 WO PCT/EP2000/004376 patent/WO2000072832A2/en not_active Ceased
- 2000-05-16 ES ES04001441T patent/ES2271707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 DK DK00935031T patent/DK1185272T3/da active
- 2000-05-16 CA CA2615271A patent/CA2615271C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 HK HK03100617.0A patent/HK1048444B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 CA CA2694866A patent/CA2694866A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-16 EP EP00935031A patent/EP1185272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 SI SI200030902T patent/SI1410800T1/sl unknown
- 2000-05-16 PL PL383406A patent/PL199650B1/pl unknown
- 2000-05-16 PT PT04001441T patent/PT1410800E/pt unknown
- 2000-05-16 DK DK04001441T patent/DK1410800T3/da active
- 2000-05-16 DE DE60009697T patent/DE60009697T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 CA CA002372668A patent/CA2372668C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 DE DE60030338T patent/DE60030338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 CN CNA2005100544177A patent/CN1679577A/zh active Pending
- 2000-05-16 SK SK1646-2001A patent/SK287851B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 TR TR2001/03361T patent/TR200103361T2/xx unknown
- 2000-05-16 PT PT06017231T patent/PT1736158E/pt unknown
- 2000-05-16 ES ES06017231T patent/ES2330774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 CN CNB008081352A patent/CN1198618C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 ES ES00935031T patent/ES2219342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 US US09/979,922 patent/US6900212B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 AU AU50663/00A patent/AU771778B2/en not_active Ceased
- 2000-05-16 DK DK06017231T patent/DK1736158T3/da active
- 2000-05-16 EP EP06017231A patent/EP1736158B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 RU RU2001133342A patent/RU2237477C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 PL PL383006A patent/PL200490B1/pl unknown
- 2000-05-25 MY MYPI20002314A patent/MY135627A/en unknown
- 2000-05-26 AR ARP000102575A patent/AR024112A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-22 IL IL146707A patent/IL146707A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 NO NO20015746A patent/NO322120B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 ZA ZA200110485A patent/ZA200110485B/en unknown
-
2004
- 2004-11-23 US US10/994,226 patent/US7371756B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-06 NO NO20061562A patent/NO324230B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-11-02 CY CY20061101575T patent/CY1105750T1/el unknown
-
2007
- 2007-11-28 US US11/946,149 patent/US7642261B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-14 CY CY20091101063T patent/CY1109472T1/el unknown
- 2009-11-17 US US12/620,049 patent/US20100063062A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-10 JP JP2011027903A patent/JP2011148799A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199516B1 (pl) | Nowe zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli | |
| Denys et al. | Emerging skin-picking behaviour after serotonin reuptake inhibitor-treatment in patients with obsessive–compulsive disorder: possible mechanisms and implications for clinical care | |
| US20120077825A1 (en) | Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts | |
| HK1145439A (en) | Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts | |
| Merino et al. | Sexual dysfunction in depressed patients undergoing treatment with antidepressants | |
| Dean | Illicit drugs and drug interactions | |
| EP3664787A1 (en) | Use of selective serotonin 5-ht1a receptor agonists for treating side-effects of vmat inhibitors | |
| Korol et al. | Behavioral and arterial pressure effects of pimetime in conscious dogs | |
| Turan et al. | Bone mineral density in female depressive patients | |
| Denys et al. | Emerging skin-picking after serotonin reuptake inhibitor-treatment in patients with obsessive-compulsive disorder: possible mechanisms and implications for clinical care. |