ES2216318T3 - Preparacion de solucion de irrigacion para intervencion oftalmologica. - Google Patents
Preparacion de solucion de irrigacion para intervencion oftalmologica.Info
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Abstract
Una preparación de solución en un solo envase que consiste en una solución de irrigación para cirugía ocular de cataratas, glaucoma o transplante de lente intraocular que comprende una solución acuosa que contiene: (1) al menos 0, 1 mM, pero menos de 500 mM, de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido D-3-hidroxibutírico y sales del mismo hidrosolubles como anión D-3-hidroxibutirato; (2) al menos 0, 1 mM, pero menos de 100 mM, de sales bicarbonato hidro-solubles como ión bicarbonato; (3) al menos 0, 1 mM, pero menos de 50 mM, de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido fosfórico y sales fosfato hidrosolubles como ión fosfato; (4) al menos 0, 01 mM pero menos de 50 mM de sales de calcio hidrosolubles como ión calcio; y (5) al menos 0, 01 mM, pero menos de 50 mM, de sales de magnesio solubles en agua como ión magnesio.
Description
Preparación de solución de irrigación para
intervención oftalmológica.
La presente invención se refiere a una
preparación de solución de irrigación para cirugía ocular que puede
utilizarse en la cirugía de cataratas, transplante de lentes
intraoculares o glaucoma. Más específicamente, se refiere a una
preparación de solución de irrigación que es adecuada para proteger
los tejidos intraoculares, eliminar las substancias que quedan en el
ojo después de la cirugía por succión y evitar que la superficie del
epitelio corneal y la conjuntiva se sequen con el fin de que se
pueda realizar la cirugía de modo seguro y eficaz.
Recientemente, ha progresado notablemente el
desarrollo de los métodos de cirugía ocular para cirugía de
cataratas, transplante de lentes intraoculares, glaucoma y
similares. Una solución de irrigación que se utiliza como una
substancia auxiliar quirúrgica juega un importante papel al realizar
la cirugía antes mencionada de manera segura y eficaz. Por ejemplo,
cuando se hace una incisión en la periferia de la córnea con un
escalpelo al comenzar una cirugía de cataratas, el humor acuoso
fluye desde la cámara anterior de forma inmediata. Por lo tanto, la
inyección de una solución de irrigación y una substancia
viscoelástica es indispensable para proteger las células y tejidos
intraoculares y para mantener el espacio de la cámara anterior.
Además, cuando la solución de irrigación está presente en el ojo en
el momento de romper el cristalino opaco en trozos y extraerlos, los
trozos pueden separarse fácilmente por succión. La solución de
irrigación se utiliza también para evitar que la superficie de la
córnea y la conjuntiva se sequen durante la operación.
Algunos puntos importantes en la preparación para
alcanzar estos propósitos de aplicación de la solución de irrigación
son los siguientes: (1) la presión osmótica y el pH de la
preparación debe armonizarse fisiológicamente con los tejidos
intraoculares y las células endoteliales de la córnea; 2) deben
añadirse los compuestos esenciales de los componentes del humor
acuoso tales como sales inorgánicas, fuentes de energía y
activadores celulares; 3) la preparación ha de ser biológicamente
segura; y 4) la preparación debe poderse conservar a temperatura
ambiente durante un plazo largo.
Una de las preparaciones de solución de
irrigación para cirugía ocular de la que se puede disponer hoy día
en el mercado japonés es un producto comercial que contiene
oxiglutation como activador celular, y ya ha sido utilizado en la
práctica otro producto comercial que tiene un sistema tampón basado
en ión bicarbonato. Sin embargo, dado que estas son preparaciones de
doble envase que requieren dos tipos de soluciones para mezclarse
antes de usarlas o una preparación que no contiene ingredientes
eficaces para proteger las células endoteliales de la córnea, no son
pocos los problemas por resolver en relación con la estabilidad,
sencillez en el momento del uso y eficacia como preparación.
Una preparación de solución de irrigación para
cirugía ocular que se compone esencialmente de ácido
3-hidroxibutírico como fuente de energía es la
descrita en la memoria descriptiva de las Patentes estadounidenses
Nos. 5.116.868 y 5.298.487. Sin embargo, la preparación descrita en
las especificaciones no contiene iones bicarbonato necesarios para
mantener la función de las células endoteliales corneales. Las
razones descritas del por qué la preparación no ha de contener los
iones bicarbonato previamente son que cuando los iones bicarbonato
existen en la preparación, el pH de la preparación fluctúa debido a
la presión parcial de CO_{2}, con lo que la preparación se hace
inestable, y que el ácido 3-hidroxibutírico genera
CO_{2} a través del metabolismo y el CO_{2} cambia a iones
bicarbonato que son por ello suministrados automáticamente. Además,
el acetato de sodio, que se considera en general ausente en el humor
acuoso humano, forma parte del contenido de la anterior
preparación.
El ácido
D-3-hidroxibutírico o sus sales
utilizados como ingredientes activos en la presente invención se
conocen por ser substancias biológicas existentes en los seres
humanos y en la mayoría de otros mamíferos, biosintetizados por un
proceso de oxidación de ácidos grasos en el hígado, y llevados por
la sangre a la córnea así como a tejidos periféricos fuera del
hígado para ser utilizados como fuente de energía eficaz
(referencia: Lehninger, New Biochem. 2ª Ed., p 625, 1993 y NATURE
No. 4, 841, p. 597, 1962). También se sabe que estas substancias son
mucho más útiles para los tejidos córneos como fuente de energía que
la glucosa (referencia: TRANSPLANTATION, 57, páginas
1778-1785, 1994).
El ácido
D-3-hidroxibutírico o sus sales se
oxidan en el ciclo TCA de estos tejidos para producir ATP y se
convierten eventualmente en dióxido de carbono y agua (referencia:
NATURE, No. 4841, página 597, 1962).
En cuanto a la aplicación del ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales a
fármacos, ha sido publicado que se mezclan en una solución de
infusión para suministrar nutrientes a pacientes en estado acelerado
como cuando hay catabolismo de proteínas biológicas o aquellos que
tienen el organismo invadido (referencia: solicitud de Patente
japonesa abierta No. 191212/1990).
En GANKA RINSHO IHO, volumen 92, No. 7 (1998),
páginas 902-905, se describe que se ha estudiado la
influencia de una solución de irrigación intraocular que contiene
\beta-hidroxibutirato sobre la retina en un
electroretinograma (ERG) utilizando las retinas extraídas de conejos
y que la solución de irrigación intraocular mantiene las funciones
retinales igual o mejor que el producto comercial BSS PLUS (marca
registrada). No está descrita, sin embargo, la forma D del
\beta-hidroxibutirato en este trabajo, y solamente
se describe la influencia de \beta-hidroxibutirato
sobre la retina.
Además, el Proceeding 201 del 36 Encuentro de la
"Retina Vitreous Society" del Japón del 24-26
de julio de 1997, describe un estudio sobre la influencia de una
solución de irrigación intraocular de nueva formulación que
contiene D-\beta-hidroxibutirato
de sodio con un electroretinograma (ERG) utilizando retinas
extraídas de conejos y que la solución de irrigación intraocular
nuevamente formulada podría mantener el ERG de una muestra de
retina in vitro de manera igual o mejor que la BSS PLUS.
Sin embargo, la composición detallada de la
composición de la solución de irrigación anterior no está descrita
en este trabajo, y solamente se describe su influencia sobre la
retina.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una preparación en un solo envase de solución de
irrigación para cirugía ocular de cataratas, glaucoma o transplante
de lente intraocular, que es excelente en la protección de tejidos
oftálmicos y células endoteliales durante y después de la operación
y tiene una elevada estabilidad in vivo.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una preparación intraocular de solución de irrigación
que tiene estabilidad de formulación además de las excelentes
propiedades anteriores, por adición de iones inorgánicos, fuentes de
energía, agentes isotónicos, agentes tampón, iones bicarbonato y
estabilizantes.
Otros objetos y ventajas de la presente invención
quedarán de manifiesto en la siguiente descripción.
Según la presente invención, los anteriores
objetos y ventajas se pueden conseguir por una preparación en un
solo envase de una solución de irrigación para cirugía ocular de
cataratas, glaucoma o transplante de lente intraocular, que
comprende una solución acuosa que contiene:
(1) al menos 0,1 mM, pero menos de 500 mM, de al
menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido
D-3-hidroxibutírico y sales
hidrosolubles del mismo como anión
D-3-hidroxibutirato;
(2) al menos 0,1 mM, pero menos de 100 mM, de
sales bicarbonato hidrosolubles como ión bicarbonato;
(3) al menos 0,1 mM, pero menos de 50 mM, de al
menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido
fosfórico y sales fosfato hidrosolubles del mismo como ión
fosfato;
(4) al menos 0,01 mM pero menos de 50 mM de sales
de calcio hidrosolubles como ión calcio; y
(5) al menos 0,01 mM, pero menos de 50 mM, de
sales de magnesio hidrosolubles como ión magnesio.
La Figura 1 muestra la comparación de los efectos
de activación celular de los isómeros ópticos de ácido
3-hidroxibutírico (3-HBA).
La Figura 2 muestra los efectos de protección (en
experimentos in vitro) de la solución de la presente
invención y soluciones comparativas sobre la córnea.
La Figura 3 muestra la magnitud del cambio en el
espesor corneal en función del tiempo para cada una de las
soluciones anteriores.
La Figura 4 muestra los efectos de recuperación
de D-3-HBA y oxiglutation en un
células endoteliales de córnea bovina cultivadas lesionadas.
La Figura 5 muestra la magnitud del cambio en el
espesor de la córnea en función del tiempo por una preparación que
contiene sales bicarbonato con o sin
D-3-HBA.
La Figura 6 muestra la magnitud del cambio en el
espesor de la córnea en función del tiempo por una preparación libre
de sales bicarbonato con o sin
D-3-HBA.
La preparación de la presente invención se
describe a continuación con más detalle.
Por lo que se refiere a la configuración absoluta
en la posición C_{3} en la fórmula química estructural de ácido
3-hidroxibutírico hay un grupo de una forma D, una
forma D,L y una forma L. De estas formas, en la presente invención
se emplea la forma D para hacer máxima la eficacia de la formulación
de la solución de irrigación para cirugía ocular. Esto se debe a
que cuando se ha estudiado la diferencia de actividad sobre los
isómeros ópticos en relación con el efecto de activación de las
células endoteliales córneas, que es uno de los métodos para evaluar
la eficacia de la preparación, la actividad se obtiene con la forma
D mientras que es difícil de obtener con la forma L y por eso se
cree que cuando se emplea la forma D,L, la forma L puede ser causa
de un efecto adverso sobre la actividad..
Dado que el ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales se
pueden sintetizar con facilidad y a altos rendimientos asimétricos
por hidrogenación asimétrica de los grupos cetona de un éster
acetoacético en la presencia de un complejo rutenio - fosfina
ópticamente activa como catalizador y sometiendo el éster a
hidrólisis alcalina, los compuestos se pueden obtener a
relativamente bajo coste (referencia: Publicación de Patente
japonesa No. 99367/1990).
Entre los ejemplos preferibles de sales
hidrosolubles de ácido
D-3-hidroxibutírico en la presente
invención se incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de
bario, sales de magnesio, sales de litio, sales de
L-lisina, sales de L-histidina y
sales de L-arginina. El ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales
hidrosolubles se pueden utilizar solos o en combinación de dos o
más.
El término "hidrosoluble" tal como se emplea
en la siguiente invención se refiere a la propiedad de los
compuestos que permite su disolución en la preparación de la
presente invención a la concentración deseada requerida para la
preparación.
Según la presente invención, la concentración de
ácido D-3-hidroxibutírico y/o sus
sales hidrosolubles en la preparación de solución acuosa es de al
menos 0,1 mM pero menos de 500 mM, preferiblemente al menos 1 mM
pero menos de 200 mM, y más preferiblemente al menos de 5 mM pero
menos de 100 mM.
En la presente invención, la adición de iones
bicarbonato ejerce una influencia notable sobre el efecto de
inhibición del hinchamiento de la córnea, que es uno de los índices
más importantes para mantenimiento de las funciones corneales. En la
práctica, cuando las piezas corneoescleróticas extraídas de los
conejos fueron incubadas utilizando una preparación que contenía
iones bicarbonato y una preparación que no contenía iones
bicarbonato, respectivamente, y se midieron los cambios en el
espesor corneal, la preparación que contenía tales iones (la de la
presente invención) restauraba la córnea a un estado próximo al
normal, mientras que la preparación que no contenía tales iones
aceleraba el hinchamiento de la córnea, dando lugar a una ausencia
de efecto protector de la córnea. Además, se pudo asimismo confirmar
lo anterior en un experimento in vivo sobre ojos de conejos;
es decir, la preparación que contenía los citados iones (la presente
invención) restauraba la córnea a su estado normal, mientras que la
preparación que no contenía estos iones aceleraba el hinchamiento de
la córnea.
Considerando los hechos anteriores, los iones
bicarbonato deben formar parte del contenido de la preparación que
contiene ácido D-3-hidroxibutírico
de la presente invención.
Entre los ejemplos preferidos de las sales de
bicarbonato hidrosolubles se incluyen bicarbonato de sodio y
bicarbonato de potasio.
La concentración de las sales de bicarbonato
hidrosolubles es de al menos 0,1 mM, pero menos de 100 mM,
preferiblemente al menos 1 mM pero menos de 60 mM, y más
preferiblemente de al menos 10 mM pero menos de 60 mM, como iones de
bicarbonato hidrosolubles (HCO_{3}^{-}).
La preparación de la presente invención contiene
iones fosfato, que derivan de ácido fosfórico o sales fosfato
hidrosolubles. Los iones fosfato derivan preferiblemente de un
agente tampón basado en fosfato que comprende sales fosfato
hidrosolubles tales como hidrogenofosfato disódico,
dihidrogenofosfato de sodio, hidrógenofosfato dipotásico y
dihidrogenofosfato de potasio. El agente tampón basado en fosfato
está presente como componente del humor acuoso humano. La
concentración de los iones fosfato es de al menos 0,1 mM pero menos
de 50 mM, preferiblemente al menos 0,5 mM pero menos de 30 mM, y más
preferiblemente de al menos 1 mM pero menos de
10 mM.
10 mM.
La preparación de la presente invención contiene
además sales de calcio. Las sales de calcio se pueden añadir a la
preparación de la presente invención como sales que comprenden los
iones D-3-hidroxibutirato, iones
bicarbonato o iones fosfato como se ha descrito antes e iones calcio
u otras sales hidrosolubles. Entre los ejemplos preferibles de estas
otras sales hidrosolubles se incluyen cloruro de calcio,
glicerofosfato de calcio y glucuronato de calcio. Las sales de
calcio se pueden utilizar solas o en combinación de dos o más.
La concentración de las sales de calcio
hidrosolubles es de al menos 0,01 mM pero de menos que 50 mM,
preferiblemente de al menos 0,1 mM pero menos de 20 mM, más
preferiblemente de al menos 0,5 mM pero menos de 10 mM, como iones
calcio.
La preparación de la presente invención contiene
además sales de magnesio hidrosolubles. Las sales de magnesio
hidrosolubles se pueden añadir a la preparación de la presente
invención como sales que comprenden los iones
D-3-hidroxibutirato, iones
bicarbonato o iones fosfato como se ha descrito antes e iones
magnesio u otras sales hidrosolubles. Entre los ejemplos preferibles
de tales otras sales hidrosolubles se incluyen cloruro de magnesio y
sulfato de magnesio.
La concentración de las sales de magnesio
hidrosolubles es de al menos 0,01 mM pero de menos que 50 mM,
preferiblemente de al menos 0,1 mM pero menos de 20 mM, y más
preferiblemente de al menos 0,5 mM pero menos de 10 mM, como iones
magnesio.
En cuanto a los aditivos de la preparación de
solución de irrigación de la presente invención, se prefieren
utilizar como preferiblemente apropiados las sales inorgánicas
presentes en el humor acuoso humano, glucosa u otra fuente de
energía, agentes isotónicos y agentes tampón para armonízación de la
presión osmótica y del pH con los tejidos intraoculares y las
células endoteliales así como estabilizantes para preparaciones y
similares.
Como las sales inorgánicas y agentes isotónicos
utilizados en la presente invención, se incluyen preferiblemente
sales inorgánicas tales como sales de metal alcalino, por ejemplo,
cloruro de sodio y cloruro de potasio, y agentes isotónicos tales
como hidratos de carbono, por ejemplo, manita, sorbita, xilita y
dextrano en adición de las anteriores sales de calcio y sales de
magnesio.
Estos se pueden utilizar solos o en combinación
de dos o más. La concentración de las sales inorgánicas y la de los
agentes isotónicos están preferiblemente en el intervalo de 0,1 a
1,000 mM. Además, la presión osmótica de la preparación se mantiene
preferiblemente dentro del intervalo de 270 a 350 miliOsm.
Como agentes tampón se pueden utilizar ácido
cítrico, sales citrato, sales bicarbonato, sales acetato y agentes
tampón basados en ácido bórico tales como ácido bórico y borato de
sodio además de las anteriores sales fosfato hidrosolubles. La
concentración de los agentes tampón está preferiblemente en el
intervalo de 0,1 a 50 mM.
El pH de la preparación de solución acuosa de la
presente invención está preferiblemente en el intervalo de 6,8 a
8,2, dentro del cual no se causan daños a tejidos y células
intraoculares y es el requerido para mantener esas funciones.
Además, es más preferible un pH de 7,2 a 8,0 debido a que se ha
encontrado, en los ensayos en ojos de conejos, que este intervalo es
el permisible en una solución de irrigación para cirugía ocular como
indican los resultados de los ensayos de funcionalidad y seguridad
realizados.
En la presente invención, aunque la principal
fuente de energía para la preparación de solución de irrigación es
ácido D-3-hidroxibutírico, se puede
añadir también glucosa como fuente auxiliar secundaria de energía.
La concentración de glucosa está preferiblemente en el intervalo de
0,1 a 50 mM.
Como estabilizante, se prefieren utilizar sales
citrato hidrosolubles. Entre los ejemplos preferibles de las sales
citrato hidrosolubles se incluyen ácido cítrico y sus sales de sodio
y de potasio. Su concentración está preferiblemente en el intervalo
de 0,01 a 50 mM y más preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 10
mM, como iones citrato.
Las cantidades requeridas de estos componentes
principales y aditivos se disuelven en agua destilada una tras otra,
se ajustan los pH de las soluciones con ácido clorhídrico diluido o
una solución alcalina diluida, y las soluciones resultantes pueden
conservarse cada una en un frasco transparente o botella de plástico
provista de tapón como preparaciones de un envase. Las preparaciones
así preparadas se almacenaron a 40ºC y a una humedad del 75% durante
6 meses, y la muestra al cabo de este tiempo de almacenamiento de
seis meses estaba igual que al comienzo del ensayo en cuanto a
aspecto y presión osmótica. Con respecto al pH, por otra parte,
cuando la concentración de ácido cítrico o sus sales se establece en
el intervalo de preferiblemente 0,01 a 50 mM, más preferiblemente
0,1 a 10 mM, el pH de la preparación al comienzo del ensayo, que es
7,3 a 7,4 está en el intervalo de 7,4 a 7,8 al final del anterior
almacenamiento, lo que indica que el cambio del pH de la solución es
pequeño y que se puede obtener una solución de irrigación estable
incluso cuando hay presentes iones bicarbonato.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar con
más detalle la presente invención. Sin embargo, ha de entenderse que
la presente invención no queda limitada por estos ejemplos.
Se prepararon para ensayo soluciones de
irrigación No. 1 (Ejemplo) y No. 2 (Ejemplo Comparativo) por
disolución de las cantidades predeterminadas de los componentes cuya
lista se da en la Tabla 1, uno tras otro, en el orden en que
aparecen en la lista y, por último,
D-3-hidroxibutirato de sodio (que se
citará en adelante como
"D-3-HBA") en agua destilada
hasta ajustar la cantidad total de las soluciones a 1 litro; ajuste
de pH de las soluciones con ácido clorhídrico diluido y filtración
aséptica de las soluciones. Los componentes de Productos Comerciales
B (Solución Comparativa 1) y M (Solución Comparativa 2) utilizados
como Ejemplos Comparativos y las concentraciones de los componentes
se muestran en la Tabla 1.
Se llevó a cabo el ensayo de estabilidad de la
preparación de la solución No. 1 que contenía
D-3-HBA del Ejemplo 1. Se prepararon
cinco frascos de la solución que se iba a ensayar introduciendo 500
ml de la preparación en recipientes de vidrio transparente y tapando
las botellas. Estas se almacenaron durante 6 meses en un aparato
mantenido a 40\pm0,5ºC y 75\pm5% de humedad. El resultado fue
que no hubo cambios en el aspecto de las soluciones, el ensayo de
impurezas insolubles y la presión osmótica. En cuanto al pH de las
soluciones, aunque era 7,3 a 7,4 al comenzar el almacenamiento, se
hizo 7,4 a 7,8 al cabo de 6 meses de almacenamiento, mostrando
cambios relativamente pequeños. Según esto, se ha encontrado que la
preparación podía conservarse establemente a temperatura ambiente a
largo
plazo.
plazo.
Para confirmar que el isómero de la forma D de
3-HBA era el más eficaz entre los isómeros de forma
D, forma D,L y forma L del mismo, se midió el efecto de activación
de células de cada isómero de forma cuantitativa por utilización de
células endoteliales de córnea bovina incubadas según el siguiente
método basado en ensayo MTT (Chem. Pharm. Bull., 41, 1118,
1993).
Se disolvieron la forma D, la forma D,L y la
forma L de D-3-HBA en medio de
incubación de sal MEM de DULBECCO a concentraciones de 0 (control),
5 y 20 mM, respectivamente, y las soluciones resultantes se
inyectaron en una placa recubierta de colágeno de 24 pocillos con
células endoteliales de córnea bovina pre-incubadas
(4 x 10^{4} células/ml) implantadas y se incubó entonces durante
48 horas. Después de la incubación, se añadieron 50 \mul de un
estuche de conteo de células (producto de DOJIN KAGAKU Ltd.) a cada
pocillo para revelar los colores, y se midió la absorbancia a 450
nm por utilización de cada sobrenadante. Los resultados se muestran
en la Figura 1.
En cuanto a los efectos de activación de células
de la forma D, la forma D,L y la forma L, las células incubadas en
la presencia de D-3-HBA eran las más
activas a cualquier concentración y la concentración óptima era 20
mM. La forma L no mostraba una diferencia significativa en actividad
a ninguna concentración, al compararla al grupo control (sin HBA).
La forma D,L no mostró una diferencia significativa a
concentraciones de 5 mM y 20 mM al compararla con el grupo
control.
Utilizando cuatro tipos de las soluciones de
irrigación de ensayo descritos en el Ejemplo 1, es decir, Soluciones
No. 1 y No. 2 y Soluciones Comparativas 1 y 2, se compararon los
efectos protectores de la córnea de cada una de ellas por
realización de un experimento in vitro.
Se extrajeron, de conejos maduros, esclerocórneas
(5 piezas para cada una de las cuatro soluciones de ensayo, 20
piezas en total) que tenían aproximadamente 5 mm de anchura de
esclerótica alrededor de las córneas y se incubaron en las
soluciones de irrigación de ensayo a 36ºC durante 5 horas. Se midió
el espesor de la córnea con un paquímetro ultrasónico
(DGH-500 PACHETTE, un producto de DGH
TECNOLOGY).
En la Figura 2 se muestran las magnitudes de los
cambios en el espesor de la córnea (igual al espesor de la córnea
antes de la incubación menos el espesor de la córnea al cabo de 5
horas de incubación) después de 5 horas de incubación de cada
solución de ensayo.
La solución No. 1 que contenía iones de
D-3-HBA e iones bicarbonato mostraba
un notable efecto de protección de la córnea, comparada con la
solución No. 2 que no contenía iones bicarbonato. Además, la
solución No. 1 mostraba también un efecto inhibidor del hinchamiento
de la córnea que era igual o mayor que los presentados por las
soluciones comerciales comparativas 1 y 2.
También se estudiaron los cuatro tipos de las
soluciones de irrigación de ensayo descritos en el Ejemplo 1, es
decir, Soluciones No. 1 y No. 2 y Soluciones 1 y 2 Comparativas, en
cuanto a sus efectos sobre el espesor de la córnea por un
experimento in vivo en el que se irrigaron con las soluciones
las cámaras anteriores de conejos holandeses (macho y hembra con
pesos 1,9 a 2,9 kg).
Se realizaron experimentos en conejos,
anestesiados con hidrocloruro de xilazina intramuscular
("Celactal®" un producto de Bayer AG) e hidrocloruro de
cetamina ("Ketalar®" un producto de Sankyo AG). Se realizó una
incisión de 3,2 mm de ancho alrededor de la córnea de los ojos
izquierdo y derecho de cada conejo utilizando un escalpelo para
cirugía ocular. A continuación, se insertaron agujas de inyección
del calibre 18 de punta redondeada en las cámaras anteriores a
través de las incisiones, y se irrigó con los cuatro tipos de
soluciones de irrigación de ensayo a una velocidad de flujo de 10
ml/minuto durante 120 minutos. Se midió la magnitud del cambio del
espesor corneal por cada solución empleando el anterior paquímetro
ultrasónico antes de comenzar la irrigación y cada 30 minutos
después del comienzo de la irrigación bajo anestesia local mantenida
por administración de gotas oculares de una solución de hidrocloruro
de oxiprocaína al 0,4%. Las cantidades de cambios en los espesores
corneales en función del tiempo se muestran en la Figura 3.
Los resultados como se muestran en la Figura 3
son que la solución No. 1 que contenía iones
D-3-HBA y bicarbonato es una
preparación de solución de irrigación que solo causa un cambio
insignificante en el espesor de la córnea y que tiene un efecto
excelente de protección de la córnea comparado con la Solución No. 2
que no contenía iones bicarbonato y con las Soluciones Comparativas
1 y 2, como en el resultado del experimento in vitro del
Ejemplo 4.
Como modelo invasivo que supone un método de
facoemulsión y aspiración utilizado como método de cirugía de
cataratas, se sometieron células endoteliales corneales bovinas
incubadas, lesionadas por ultrasonidos, a un experimento para
examinar la recuperación de su función barrera.
Utilizando las células endoteliales corneales
bovinas incubadas, lesionadas por ultrasonidos, se sometieron a
experimentación los efectos de recuperación de la función barrera de
D-3-HBA y oxiglutation siguiendo el
siguiente procedimiento.
La monocapa de células endoteliales corneales
bovinas cultivadas sobre un filtro, que habían sido lesionadas por
sonicación de las células a 92 W/cm^{2} tres cursos a intervalos
de 0,1 segundos, se incubó en medio MEM de DULBECCO (con 10% de
suero bovino embrionario) que contenía 20 mM de
D-3-HBA o 0,3 mM de oxiglutation. La
Figura 4 muestra los resultados de la medida del grado de
recuperación de la función barrera por utilización de un cambio en
el valor de la resistencia eléctrica de la capa endotelial con el
tiempo como un índice.
La monocapa del medio que contiene
D-3-HBA mostraba un valor de la
resistencia eléctrica más cercano al valor de antes de la
irradiación de ultrasonidos en cualquier momento de la observación
que los del medio MEM que contiene oxiglutation y el medio MEM que
no contiene ni D-3-HBA ni
oxiglutation, y mostraba un rápido efecto de recuperación de la
función barrera.
Se prepararon para ensayo las soluciones de
irrigación No. 1 (Ejemplo) y No. 3, No. 4 y No. 5 (Ejemplos
Comparativos) por disolución de las cantidades predeterminadas de
los componentes enumerados en la Tabla 2 y, por último,
D-3-HBA hasta ajustar las cantidades
totales de las soluciones acuosas hasta 1 litro; ajuste de los pH de
las soluciones con ácido clorhídrico diluido, y sometiendo las
soluciones a tratamiento aséptico.
En el experimento se utilizaron conejos
holandeses (macho y hembra de 1,9 a 2,9 kg de peso). Se realizaron
experimentos en los conejos anestesiados por inyección intramuscular
de hidrocloruro de xilazina ("celactal®, un producto de Bayer AG)
e hidrocloruro de cetamina ("ketalar®, un producto de Sankyo Co.,
Ltd.) se hizo una incisión de 3,2 mm de ancho bordeando la córnea
con un escalpelo para cirugía ocular. A continuación, se insertaron
agujas de inyección del calibre 18 con punta redonda en las cámaras
anteriores a través de las incisiones, y se dejó irrigar con las
soluciones de irrigación a una velocidad de flujo de 10 ml/minuto
durante 90 minutos. Después de la irrigación, las incisiones se
cosieron inmediatamente haciendo una sutura con la aguja de coser.
Se midieron los espesores corneales con el paquímetro ultrasónico
utilizado en el Ejemplo 4 antes y durante la perfusión (a intervalos
de 30 minutos).
El efecto de
D-3-HBA para mantener un cambio
pequeño en el espesor corneal por adición de
D-3-HBA e iones bicarbonato a las
soluciones de irrigación intraocular era significativo (Figura 5).
Por otra parte, en el caso de preparaciones en que no se añadían los
iones bicarbonato a las soluciones de irrigación intraocular, el
efecto de mantener el cambio en el espesor corneal pequeño por
D-3-HBA no era significativo (Figura
6).
Tal como se ha descrito antes, según la presente
invención, utilizando ácido
D-3-hidroxibutírico y/o sales del
mismo de sodio, iones bicarbonato, iones fosfato, iones calcio,
iones magnesio y, en algunos casos, iones citrato en combinación
como fuente de energía, se podrá preparar una solución de irrigación
para cirugía ocular que es muy segura como solución de irrigación
para cirugía ocular, tiene un excelente efecto de protección de los
tejidos oculares que incluyen células endoteliales corneales y un
excelente efecto de recuperación de tejidos oculares lesionados
físicamente, y se estabiliza por adición de sales inorgánicas,
agentes isotónicos, glucosa, agentes tampón y estabilizantes.
Claims (8)
1. Una preparación de solución en un solo envase
que consiste en una solución de irrigación para cirugía ocular de
cataratas, glaucoma o transplante de lente intraocular que comprende
una solución acuosa que contiene:
(1) al menos 0,1 mM, pero menos de 500 mM, de al
menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido
D-3-hidroxibutírico y sales del
mismo hidrosolubles como anión
D-3-hidroxibutirato;
(2) al menos 0,1 mM, pero menos de 100 mM, de
sales bicarbonato hidro-solubles como ión
bicarbonato;
(3) al menos 0,1 mM, pero menos de 50 mM, de al
menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido
fosfórico y sales fosfato hidrosolubles como ión fosfato;
(4) al menos 0,01 mM pero menos de 50 mM de sales
de calcio hidrosolubles como ión calcio; y
(5) al menos 0,01 mM, pero menos de 50 mM, de
sales de magnesio solubles en agua como ión magnesio.
2. La preparación según la reivindicación 1,
donde las sales hidrosolubles de ácido
D-3-hidroxibutírico se seleccionan
del grupo que consiste en sales de sodio, sales de potasio, sales de
bario, sales de magnesio, sales de litio, sales de
L-lisina, sales de L-histidina y
sales L-arginina de ácido
D-3-hidroxibutírico.
3. La preparación según la reivindicación 1,
donde las sales de bicarbonato hidrosolubles son bicarbonato de
sodio o bicarbonato de potasio.
4. La preparación según la reivindicación 1,
donde las sales fosfato hidrosolubles se seleccionan del grupo que
consiste en dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato disódico,
dihidrogenofosfato de potasio e hidrogeno fosfato dipotásico.
5. La preparación según la reivindicación 1,
donde las sales de calcio hidrosolubles se seleccionan del grupo que
consiste en cloruro de calcio, glicerofosfato de calcio y
glucuronato de calcio.
6. La preparación según la reivindicación 1,
donde las sales de magnesio hidrosolubles son cloruro de magnesio o
sulfato de magnesio.
7. La preparación según la reivindicación 1, que
contiene además ácido cítrico y/o sales del mismo hidrosolubles.
8. La preparación según la reivindicación 7,
donde las sales citrato hidrosolubles son citrato de sodio o citrato
de potasio.
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