JPH115737A - 眼手術用灌流液製剤 - Google Patents
眼手術用灌流液製剤Info
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Abstract
じめとする眼組織の保護および網膜機能の維持効果に優
れ且つ生体安全性の高い眼内灌流液製剤を提供するこ
と。 【解決手段】 D−3−ヒドロキシ酪酸およびその塩類
よりなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物並びに
重炭酸塩を含有する眼手術用灌流液製剤。
Description
レンズ移植手術、緑内障手術、硝子体手術および全層角
膜移植手術などの眼手術用灌流液製剤に関する。さらに
詳しくは、該手術を安全且つ有効に実施するために、眼
内組織の保護、眼内の手術残留物の吸引除去および角膜
上皮並びに結膜の乾燥防止に好適な眼手術用灌流液製剤
に関する。
および緑内障手術などの眼科手術様式の開発は、目覚ま
しい進歩を遂げている。上記の手術を安全且つ有効に実
施するためには、手術用補助剤として用いられる灌流液
が重要な役割を果たす。例えば白内障手術時において
は、手術開始時に角膜周辺部をメスにより切開すること
により前房から房水が流出されるので、眼内組織および
細胞の保護とともに前房空間維持のためには灌流液や粘
弾性物質の注入が不可欠となる。さらに混濁した水晶体
の破砕・摘出時に灌流液が眼内に存在すると、破砕物の
吸引除去が円滑に実施出来る。また手術中における角結
膜表面の乾燥を防止するために灌流液を使用する。
に、製剤化における注意点は、1)浸透圧およびpH
は、眼内組織および内皮細胞に対して生理学的に調和す
ること、2)無機塩、エネルギー源および細胞賦活剤な
ど房水成分の最低必要化合物を添加すること、3)生物
学的に安全であること、4)製剤として室温で長期間保
存できること、などが挙げられる。
液製剤には、細胞賦活剤としてオキシグルタチオンが配
合された商品があり、また重炭酸イオンを基本とした緩
衝系をもつ商品が実用化されている。しかしながら、こ
れらは、用時混合しなければならない2液性の製剤であ
ったり、また角膜内皮の保護に有効な成分を含まないこ
となどにより、製剤的な安定性並びに使用時の簡便性の
問題、および有効性の面からも解決すべき問題点を少な
からず含んでいる。
酪酸を主成分とする眼手術用灌流液製剤は米国特許第
5,116,868号および米国特許第5,298,487
号明細書に開示されている。しかしながら、該特許公報
には、角膜内皮の機能を維持するのに必要である重炭酸
イオンが配合されていない。その理由として、重炭酸イ
オンが製剤に存在するとCO2分圧により製剤のpHが
変動し不安定になること、および3−ヒドロキシ酪酸は
代謝によって発生するCO2が重炭酸イオンに変化し自
動的に供給されること、従って重炭酸イオンを予め製剤
に配合する必要がないことが記載されている。また、上
記製剤には、エネルギー源として、ヒトの房水成分には
存在しないと云われている酢酸ナトリウムが含有されて
いる。
D−3−ヒドロキシ酪酸またはその塩類は、生体成分と
して知られており、肝臓で脂肪酸が酸化されることによ
り生成され、末梢組織においてエネルギー源として用い
られる(レーニンジャー新生化学、第2版、p625, 1993
年参照)。また本物質は、角膜組織に対してグルコース
よりもエネルギー産生基質として極めて有用であること
が知られている(TRANSPLANTATION, 57, p1778〜1785,19
94年参照)。D−3−ヒドロキシ酪酸の医薬品としての
適用は、生体蛋白異化作用亢進状態や身体に侵襲の加わ
った患者に対する栄養補給のための輸液配合成分として
の報告がある(特開平2−191212号公報参照)。
術時において術中・術後の眼組織および内皮細胞の保護
に優れ且つ生体安全性の高い眼内灌流液製剤を提供する
ことにある。本発明の他の目的は、無機イオン、エネル
ギー源、等張化剤、緩衝剤、重炭酸イオンおよび安定化
剤等を添加することにより、上記の優れた特性に加え
て、さらに製剤的に安定な眼内灌流液製剤を提供するこ
とにある。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、エネルギー源とし
て用いるD−3−ヒドロキシ酪酸またはその塩類と重炭
酸塩を組合わせることにより、眼手術用灌流液製剤とし
て安全性が高く且つ眼組織および内皮細胞の保護のため
に優れた機能を発現し、さらにヒトの房水成分として知
られている無機塩、等張化剤およびグルコースを添加
し、さらに緩衝剤並びに安定化剤などを添加することに
より安定な該製剤を提供し得ることを解明し、本発明を
完成した。
目的および利点は、D−3−ヒドロキシ酪酸およびその
塩よりなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物並び
に重炭酸塩を含有することを特徴とする眼手術用灌流液
製剤により達成される。
の立体配置に関しては、D−体、D、L−ラセミ体、お
よびL−体の一群がある。そのうち、本発明では、眼手
術用灌流液製剤の有効性を最大に発揮する上でD−体が
用いられる。D−体はD−体としての他、DL−体とし
て本発明の製剤中に含有することができる。D−3−ヒ
ドロキシ酪酸およびその塩は、アセト酢酸エチルエステ
ルの選択的不斉接触還元および引き続くエステル加水分
解により容易に合成されるので、比較的安価に該化合物
を入手することが出来る。本発明のD−3−ヒドロキシ
酪酸の塩類は、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、
L−リジン塩、L−ヒスチジン塩およびL−アルギニン
塩よりなる群から選ばれる。また、D−3−ヒドロキシ
酪酸およびその塩の水溶液製剤の濃度は、0.1〜50
0mMの範囲にあるのが好ましい。
炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムが好ましく、また
その濃度は0.1〜100mMの範囲が好ましい。重炭
酸イオン無添加の製剤では、角膜機能維持のための重要
な指標の一つである角膜膨潤抑制効果が非常に小さい。
は、ヒトの房水および硝子体成分に存在する無機塩、他
のエネルギー源としてグルコース、浸透圧およびpHを
眼内組織および内皮細胞と調和させるための等張化剤並
びに緩衝剤、および製剤の安定化剤等を適宜使用するの
が望ましい。
としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化
カルシウム、塩化マグネシウムおよび硫酸マグネシウム
などからなるアルカリまたはアルカリ土類金属塩の如き
無機塩、およびマンニトール、ソルビトール、キシリト
ールおよびデキストランなどの糖質の如き等張化剤が好
ましく用いられる。これらは、単独であるいは2種以上
併用することが出来る。これら無機塩並びに等張化剤の
濃度はそれぞれ0.1〜1,000mMの範囲が好まし
い。また、製剤の浸透圧は、270〜350mOsmの
範囲に保持するのが望ましい。
トリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二カ
リウムおよびリン酸二水素カリウムの如きリン酸系緩衝
剤、並びに硼酸および硼酸ナトリウムの如き硼酸系緩衝
剤が好ましい。そのうち、ヒトの房水成分として存在す
るリン酸系緩衝剤がさらに好ましい。緩衝剤の濃度は、
0.1〜50mMの範囲が好ましい。本発明の水溶液製
剤のpH範囲は、眼内組織および細胞に支障をきたさず
並びにそれらの機能を維持するのに必要なpH6.8〜
8.2が好ましい。さらにはpH7.2〜8.0の範囲が
好ましく、家兎眼を用いた機能性テストおよび安全性テ
ストの結果、これらのpH範囲は眼手術用灌流液として
許容出来るものである。
ルギー源はD−3−ヒドロキシ酪酸であるが、副エネル
ギー源として補助的にグルコースを添加してもよい。グ
ルコースの濃度は、0.1〜50mMの濃度範囲が好ま
しい。安定化剤としては、例えばクエン酸およびそのナ
トリウム塩並びにカリウム塩が好ましく、その濃度は
0.01〜7.5mMの範囲が好ましい。さらに好ましく
は、0.1〜5.0mMの範囲である。
の所定量を順次蒸留水に溶解し、希塩酸または希アルカ
リ液にてpHを調整した後、一液型として透明ガラス壜
またはプラスティック壜を用いて、共に密栓下で保存出
来る。斯様に保存された製剤を40℃・75%湿度の下
に6カ月保存した試料は、試験開始時と比較し、外観や
浸透圧等には変化はなかった。一方、pHに関しては、
クエン酸ナトリウム量を好ましくは0.1〜5.0mM、
より好ましくは0.15〜3.0mMの濃度範囲に設定す
ると、試験開始時の製剤のpHが7.3〜7.4のとき上
記保存終了時にも7.4〜7.8であるので、該水溶液の
pHの変動は比較的小さく、重炭酸イオンが存在しても
比較的安定な灌流液製剤が得られる。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例1 溶液No.1、No.2およびNo.3は、表1に示す成
分の所定量を上から順次蒸留水に溶解し、最後にD−3
−ヒドロキシ酪酸ナトリウム(以下、D−3−HBAと
略)を溶解して全量を1Lの水溶液とし、希塩酸にてp
Hを調整後、無菌濾過して被験灌流液とした。また、比
較例として用いた市販の商品B(比較液1)および商品
M(比較液2)の成分およびそれらの濃度を表1に併せ
て示す。
定性テストを実施した。該製剤500mLを容積600
mLの透明ガラス製容器に充填したのち密栓し、被験液
5本を調製した。これらは、40℃±0.5℃に調温
し、75±5%RHに調湿した恒温恒湿器内にて6カ月
間保存した。その結果、溶液の外観、不溶性異物試験お
よび浸透圧は、変化はなかった。溶液のpHに関して、
保存開始時のpHは7.3〜7.4であったが、保存6カ
月後ではpH7.4〜7.8であり変動が比較的少なかっ
たので、該製剤は室温で長期間安定に保存出来ることが
判った。
比較液2の4種類の被験灌流液を用いて、角膜に対する
保護作用の効果をin vitro実験にて比較した。成熟家兎
より角膜周囲に強膜が約5mm付着した状態で、強角膜
片を摘出し(4種の被験液につき各5枚で計20枚)、
被験灌流液中にて36℃条件下、5時間培養後の角膜厚
を超音波角膜厚計(DGH-500 PACHETTE, DGH TECHNOLOG
Y)にて計測した。各被験液の5時間培養終了後の角膜
厚変化量(=培養前の角膜厚−培養5時間後の角膜厚)
を図1に示した。
た溶液No.1は、重炭酸イオンを含まない溶液No.2
と比較して角膜保護に著しい効果があることを示し、ま
た市場品の比較液1および比較液2と較べても、角膜膨
潤について同等レベルかそれ以上の抑制効果を示した。
および比較液2の4種を同じく用いて、Dutch rabbit
(雌雄、体重:1.9〜2.9kg)の前房内灌流のin vi
vo実験による角膜厚に与える効果を調べた。家兎の各個
体を塩酸キシラジンおよび塩酸ケタミンにて筋肉内注射
による全身麻酔後、各個体の左右眼の角膜輪部に眼科用
メスを用いて3.2mm幅の切開を行い、針先を丸くカ
ットした18Gの注射針をその切開口より前房内に挿入
し、4種の被験灌流液をそれぞれ流速10ml/min
で120分間灌流した。各被験液の角膜厚の変化量は、
灌流前および灌流開始後30分毎の120分迄、0.4
%塩酸オキシプロカインの点眼麻酔下、前記の超音波角
膜厚計を用いて測定された。それぞれの角膜厚の経時的
変化量を図2に示した。
同様に、図2は、D−3−HBAと重炭酸イオンを含有
する溶液No.1が、重炭酸イオン無添加の溶液No.
2、比較液1および比較液2の灌流液と比較し、角膜厚
の変化が有意に小さく角膜保護効果に優れた灌流液製剤
であることを示す。
液1の3種を用いて、家兎摘出網膜への影響を調べるた
めに、網膜電図(以下ERGと略)による電気生理学的
検査を以下の実験法に従って行った。家兎眼球の後方部
より摘出された網膜は、被験液と反応させるチャンバー
内にセットし、95%O2:5%CO2の割合の気体によ
って通気された35℃の標準灌流液にERG波形が安定
するまで浸漬した。ERG波形が安定したら、同温度に
保たれた被験灌流液に置換し60分間培養後、次いで再
度標準灌流液に置換し60分間培養したERGのb波振
幅を10分間隔で観察した。ERGのb波振幅の変動率
は、被験液の置換直前のb波振幅を基準とし、各測定時
間の振幅変動を百分率換算した各被験液の経時変化を図
3に示す。その結果、D−3−HBAを含む溶液No.
1は、該化合物無添加の溶液No.3および市販の比較
液1と比較して、振幅の低下は最も小さかったので、網
膜機能維持に優れていることが判った。また、標準灌流
液に再置換後においても溶液No.1は、他の被験液に
比べ、全ての測定時間において振幅%がより100%近
く迄回復したことにより、正常な網膜機能へ回復度合い
が高いことが判った。従って、本発明のD−3−HBA
を含有する製剤である溶液No.1は、硝子体手術用灌
流液として優れた機能をもち且つ網膜機能への影響も比
較的少ないものと云える。なお、ERGは、網膜機能の
変化、すなわち網膜細胞数の減少の程度、言い換えれば
その症状の範囲、視物質や神経伝達物質の質的・量的異
常の程度、網膜細胞膜電位の異常、細胞膜の変性の度合
いなどの網膜に係わる総合的な情報を獲得する上で有効
な測定法の一つである(眼科学大系、第1巻、69〜7
0頁、中山書店発行、1993年)。
ロキシ酪酸およびその塩類と重炭酸塩を組合わせること
により、眼手術用灌流液として安全性が高く且つ角膜内
皮細胞をはじめとする眼組織の保護および網膜機能の維
持効果に優れ、さらに無機塩、等張化剤、グルコース、
緩衝剤および安定化剤を添加することにより安定な眼手
術用灌流液製剤を調製することが出来た。
対する保護作用(in vitro実験)を示す。
(in vivo実験)を示す。
よび比較製剤溶液1のERGの経時的振幅%を示す。
Claims (6)
- 【請求項1】 D−3−ヒドロキシ酪酸およびその塩類
よりなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物並びに
重炭酸塩を含有することを特徴とする眼手術用灌流液製
剤。 - 【請求項2】 D−3−ヒドロキシ酪酸の塩類がナトリ
ウム塩、カリウム塩、L−リジン塩、L−ヒスチジン塩
およびL−アルギニン塩よりなる群から選ばれる請求項
1記載の製剤。 - 【請求項3】 D−3−ヒドロキシ酪酸またはその塩類
の水溶液中の濃度が0.1mM以上500mM未満であ
る請求項1記載の製剤。 - 【請求項4】 重炭酸塩が重炭酸ナトリウムおよび重炭
酸カリウムよりなる群から選ばれる請求項1記載の製
剤。 - 【請求項5】 重炭酸イオンの水溶液中の濃度が0.1
mM以上100mM未満である請求項1記載の製剤。 - 【請求項6】 生体成分の無機塩、等張化剤、緩衝剤、
単糖類および安定化剤よりなる群から選ばれる少なくと
も1種の添加剤をさらに含有する請求項1記載の製剤。
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