KR100550023B1

KR100550023B1 - 눈 수술용 관류액 제제

Info

Publication number: KR100550023B1
Application number: KR1020027008337A
Authority: KR
Inventors: 요네다도요아키; 나카야마요시오; 미이치히로아키; 사이토후미오; 나카무라시게루
Original assignee: 가부시키가이샤 오프테꾸스
Priority date: 2000-01-11
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2006-02-09
Also published as: CA2396130C; CN1423562A; ES2253201T3; ATE312614T1; TW524689B; CN1196489C; DE60024875T2; CA2396130A1; EP1247526A4; KR20020063271A; EP1247526B1; EP1247526A1; WO2001051065A1; DE60024875D1

Abstract

백내장 수술, 눈내 렌즈 이식 수술, 녹내장 수술, 유리체 수술 및 전층 각막 수술에서 수술중 및 수술후의 눈 조직 및 각막 내피 세포의 보호에 우수하며 생체 안전성이 높은 1액형의 눈 수술용 관류액 제제. 이 제제는 D-3-하이드록시부틸산 및 그 염에서 선택되는 적어도 1종의 화합물, 중탄산염 및 글리세로인산 칼슘을 함유하는 수용액으로 이루어지고, 온도적으로 가혹한 조건 하에서도 제제적으로 안정된다.

눈 수술용 관류액, 관류액, 백내장

Description

눈 수술용 관류액 제제{PERFUSION LIQUID PREPARATIONS FOR OPHTHALMIC OPERATIONS}

본 발명은 생체 안전성 및 제제 안정성이 우수한 1액형의 눈 수술용 관류액 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 백내장 수술, 눈내 렌즈 이식 수술, 녹내장 수술, 유리체 수술 및 전층 각막 수술 등을 안전하게 효과적으로 실시하기 위해, 눈내 조직의 보호, 눈내 수술 잔류물의 흡인 제거 및 각막 상피 또는 결막의 건조 방지에 매우 적합한 1액형의 눈 수술용 관류액 제제에 관한 것이다.

최근, 백내장, 눈내 렌즈 이식 수술 및 녹내장 수술 등의 안과 수술 방식의 개발은 눈부신 진보를 이루고 있다. 상기 수술을 안전하게 효과적으로 실시하기 위해서는, 수술용 보조제로서 사용되는 관류액이 중요한 역할을 한다. 예를 들면, 백내장 수술 시에는, 수술 개시 시에 각막 주변부를 메스를 사용하여 절개할 때에 전방(前房)으로부터 방수(房水)가 유출되기 때문에, 눈내 조직 및 세포의 보호와 함께 전방 공간의 유지를 위해, 관류액이나 점탄성 물질의 주입이 불가결해진다. 또한, 혼탁한 수정체의 파쇄 또는 적출(摘出) 시에는 관류액이 눈내에 존재함으로써, 파쇄물의 흡인 제거를 원활하게 실시할 수 있다. 또한, 수술 중에서의 각막 표면의 건조 방지를 위해 관류액을 사용하는 경우도 있다.

이러한 관류액의 사용 목적을 달성하기 위한 제제화에서의 유의점으로서는, 1) 삼투압 및 pH를 눈내 조직 및 각막 내피 세포에 대하여 생리학적으로 조화시킴, 2) 무기염 및 에너지원 등의 방수 성분을 첨가함, 3) 생물학적으로 안전함, 4) 제제로서 실온에서 장기간 보존할 수 있음 등을 들 수 있다.

현재, 시판되고 있는 눈 수술용 관류액 제제에는, 유효 성분으로서 옥시글루타티온이 배합된 상품, 및 중탄산 이온을 기본으로 한 완충계를 갖는 상품이 존재한다. 그러나, 이들은 사용 시에 혼합해야만 하는 2액성의 제제이거나, 각막 내피의 보호에 유효한 성분을 함유하지 않는 등에 의해, 제제적인 안정성, 사용 시의 간편성 및 유효성 면에서도 해결해야 할 문제점을 다수 포함하고 있다.

또한, 에너지원으로서 3-하이드록시부틸산을 주성분으로서 함유하는 눈 수술용 관류액 제제는, 미국특허 제5,116,868호 및 미국특허 제5,298,487호의 명세서에 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허 명세서에는 각막 내피의 기능을 유지하는데 필요한 중탄산 이온이 배합되어 있지 않다. 상기 명세서에는, 그 이유로서, 3-하이드록시부틸산은 대사에 의해 CO₂를 발생하고, 이 CO₂가 중탄산 이온으로 변화하기 때문에 중탄산 이온은 자동적으로 공급되고, 또한, 중탄산 이온이 제제 중에 존재하면 CO₂분압에 의해 제제의 pH가 변동하여 불안정해짐을 들고 있다. 즉, 중탄산 이온은 미리 제제에 배합할 필요가 없음이 기재되어 있다.

본 발명에서 유효 성분으로서 사용되는 D-3-하이드록시부틸산 또는 그 염은 사람 및 다른 대부분의 포유류의 생체 성분으로서 알려져 있으며, 간장에서 지방산 이 산화되는 과정에서 생합성되고, 혈액에 의해 각막을 비롯한 간 외의 말초 조직으로 운반되어, 효율적인 에너지원으로서 사용된다(레닌쟈 신생화학, 제2판, p625, 1993년 참조 및 NATURE, No.4841, p597, 1962년 참조). 또한, 본 물질은 각막 조직에 대하여 글루코오스보다도 에너지 생산 기질로서 극히 유효함이 알려져 있다(TRANSPLANTATION, 57, p1778∼p1785, 1994년 참조). D-3-하이드록시부틸산 및 그 염의 의약품으로의 적용으로서는, 생체 단백 이화 작용 항진 상태 또는 신체에 침습이 가해진 환자에 대한 영양 보급을 위한 수액 배합 성분으로서의 보고가 있다(일본국 특개평2-191212호 공보 참조).

일본국 특개평11-5737호 공보에는, D-3-하이드록시부틸산 및 그 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물 및 중탄산염을 함유함을 특징으로 하는 눈 수술용 관류액 제제가 개시되어 있다.

[발명의 개시]

본 발명의 목적은, 백내장 수술, 눈내 렌즈 이식 수술, 녹내장 수술, 유리체 수술 및 전층 각막 수술 등의 눈 수술에서 수술중 및 수술후의 눈 조직 및 각막 내피 세포의 보호에 우수하며 생체 안전성이 우수한 1액형의 눈 수술용 관류액 제제를 제공함에 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은, 상기와 같이 우수한 특성과 함께, 온도적으로 가혹한 조건 하에서도 안정된 1액형의 눈 수술용 관류액 제제를 제공함에 있다.

본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 이하의 설명으로부터 명확히 알 수 있다.

본 발명의 상기 목적 및 이점은, D-3-하이드록시부틸산 및 그 염으로 이루어 진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물, 중탄산염 및 글리세로인산 칼슘을 함유하는 것을 특징으로 하는 1액형 눈 수술용 관류액 제제에 의해 달성된다.

도 1은 3-하이드록시부틸산(이하, 3-HBA라고 함)의 광학 이성체의 각막에 대한 보호 작용의 효과(in vitro 실험)를 나타내는 도면.

도 2는 글리세로인산 이온과 인산 이온의 각막에 대한 보호 작용의 효과(in vitro 실험)를 나타내는 도면.

도 3은 글리세로인산 칼슘의 각막에 대한 보호 작용의 효과(in vitro 실험)를 나타내는 도면.

도 4는 중탄산 이온의 각막에 대한 보호 작용의 효과(in vitro 실험)를 나타내는 도면.

도 5는 D-3-HBA·Na과 글루코오스의 각막에 대한 보호 작용의 효과(in vitro 실험)를 나타내는 도면.

도 6은 본 발명의 용액과 비교액의 각막 두께에 대한 시간 경과적 변화량을 나타내는 도면.

도 7은 본 발명의 용액과 비교액의 망막전도(이하, ERG라고 함) a파의 시간 경과적 잠시(潛時)를 나타내는 도면.

도 8은 본 발명의 용액과 비교액의 ERG b파의 시간 경과적 잠시를 나타내는 도면.

이하, 본 발명의 제제에 대해서 상세하게 설명한다.

3-하이드록시부틸산의 화학 구조식의 C3위치의 절대 입체 배치에 관해서는, D체, DL체, 및 L체가 있다. 그 중, 본 발명에서는 눈 수술용 관류액 제제의 유효성을 최대로 발휘하는데 D체가 사용된다. 이것은, 그 제제의 유효성 평가 방법의 하나인 각막 내피 세포의 부활 작용에 관하여 광학 이성체에 의거한 활성의 차를 조사한 결과, D체는 활성이 얻어지는 한편 L체의 활성은 거의 없으며, DL체를 이용한 경우는, L체에는 활성이 확인되지 않기 때문에 D체를 사용한 경우와 비교하여 활성이 낮아지기 때문이다.

D-3-하이드록시부틸산 및 그 염은, 아세트초산 에스테르류의 케톤기가 루테늄 광학 활성 포스핀 착체를 촉매로 하여 비대칭 수소화되고, 이어서 에스테르의 알칼리 가수분해를 함으로써 용이하게 높은 비대칭 수율로의 합성이 가능하기 때문에, 비교적 저렴하게 그 화합물을 입수할 수 있다(일본국 특공평6-99367호 공보 참조).

본 발명에서의 D-3-하이드록시부틸산의 염으로서는, 수용성 염이 바람직하고, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 바륨염, 마그네슘염, 리튬염, L-리진염, L-히스티딘염 및 L-아르기닌염을 들 수 있다. D-3-하이드록시부틸산 및 그들의 수용성 염은 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 함께 사용할 수 있다.

본 발명에서 D-3-하이드록시부틸산 및/또는 그 염의 수용액 제제에서의 농도는, 바람직하게는 0.01mM 이상 200mM 미만이다. 보다 바람직하게는 1mM 이상 100mM 미만이고, 더 바람직하게는 5mM 이상 40mM 미만이다.

본 발명에서는 중탄산염의 배합에 의해, 각막 기능 유지를 위한 중요한 지표의 하나인 각막 팽윤 억제 효과에 현저한 영향을 준다. 실제, 집토끼로부터 적출한 강각막편을 중탄산염의 첨가 또는 무첨가의 제제를 사용하여 배양하고 각막 두께의 변화를 측정한 결과, 중탄산염 첨가 제제는 각막의 상태를 거의 통상 상태로 되돌림에 대하여, 중탄산염 무첨가 제제에서는 각막의 팽윤이 가속되어, 각막 보호에 부족함을 알 수 있다. 또한, 집토끼 눈을 사용한 생체 내에서의(in vivo) 실험에서도 마찬가지로, 중탄산염 첨가 제제가 각막을 통상 상태로 되돌림에 대하여, 중탄산염 무첨가 제제에서는 각막의 팽윤을 가속했다.

이상의 사실로부터, D-3-하이드록시부틸산 배합의 본 발명 제제에는 중탄산염(중탄산 이온)의 배합이 필수로 된다.

중탄산염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨인 것이 바람직하다. 중탄산염의 농도는 중탄산 이온(HCO₃ ^-)으로서, 바람직하게는 0.1mM 이상 100mM 미만이다. 보다 바람직하게는 1mM 이상 60mM 미만이고, 더 바람직하게는 10mM 이상 60mM 미만이다.

본 발명에서는, 관류액의 성분으로서 필요한 방수 성분인 인산 이온 및 칼슘 이온 대신에, 온도적으로 가혹한 조건 하에서의 제제 안정성을 향상시키기 위해 글리세로인산 칼슘이 사용된다. 글리세로인산 이온은 통상의 환경 하에서는 수용액 중에서 인산 이온으로까지 해리하는 경우는 거의 없으나, 인산 이온과 충분히 동등하게 작용함을 확인할 수 있다. 또한, 수용액 중에서 온도적으로 가혹한 조건 하에서는, 인산 이온의 경우에는 인산 이온과 칼슘 이온이 반응하여 침전을 발생시키 는 경우가 있으나, 글리세로인산 이온의 경우에는 그러한 침전이 발생하지 않는다. 더 나아가서는, D-3-하이드록시부틸산 이온과 글리세로인산 이온을 공존시킴으로써, 각막 기능 유지를 보다 상승시킬 수 있음도 명확해졌다. 글리세로인산 칼슘의 농도는, 바람직하게는 0.1 mM 이상 50mM 미만이다. 보다 바람직하게는 1mM 이상 10mM 미만이다. 본 발명에서는, 필연적으로 칼슘 이온도 글리세로인산 이온과 동일한 농도로 함유된다.

본 발명의 제제는, 바람직하게는, 다른 에너지원으로서 글루코오스를 함유한다. 본 발명은 D-3-하이드록시부틸산 및/또는 그 염을 에너지원으로서 이용하나, D-3-하이드록시부틸산 및/또는 그 염을 단독으로 사용하는 것보다도 글루코오스와의 공존 하에서 이용하는 것이 각막의 부활 효과가 더 상승함이 확인되었다. 글루코오스의 농도는, 바람직하게는 0.01mM 이상 50mM 미만이다. 보다 바람직하게는 0.1mM 이상 20mM 미만이다.

본 발명에서는, 바람직하게는 구연산 및 그 염(구연산 이온)을 더 함유한다. 구연산 이온을 배합하는 목적으로서는, pH 조정 및 안정화제로서이다. 구연산 이온은 구연산으로서 제공되는 것이 바람직하나, 그 이외에 구연산 나트륨 및 구연산 칼륨과 같은 형태로 제공되어도 좋다. 본 발명에서는 중탄산염-구연산 이온의 조합으로 완충화제로서의 역할도 수행한다. 본 발명에서는, 구연산을 사용한 경우에는 제제 제조 시에 pH의 최종적인 미세 조정을 행할 필요가 없다는 이점도 있으나, 구연산염의 형태로 사용하고, 최종적인 pH의 미세 조정을 행하는 행위에 전혀 문제는 없다. 구연산 이온의 농도로서는, 0.01mM 이상 50mM 미만, 보다 바람직하게는 0.1mM 이상 10mM 미만이 좋다. 이 범위로 구연산 이온을 설정하면, 40℃, 상대습도 75%의 조건 하에서 6개월 동안에 걸쳐 pH의 변동을 보아도 거의 변화가 나타나지 않는다.

본 발명에서의 관류액 제제에 사용하는 화합물로서는, 사람의 방수에 존재하는 무기염류, 삼투압 및 pH를 눈내 조직 및 각막 내피 세포와 조화시키기 위한 등장화제 및 완충화제, 및 안정화제 등을 적절히 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 무기염류 및 등장화제로서는, 상기 칼슘염 이외에 마그네슘염, 더 나아가서는, 예를 들어, 염화나트륨 및 염화칼륨 등의 알칼리 금속염과 같은 무기염류 및 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 및 덱스트란 등과 같은 당질의 등장화제가 바람직하게 사용된다. 마그네슘염은 상기와 같은 D-3-하이드록시부틸산 이온, 중탄산 이온과 마그네슘으로 이루어진 염으로서, 또는 염화마그네슘 및 황산마그네슘과 같은 그 이외의 수용성 염으로서 첨가한다. 마그네슘염의 농도는, 바람직하게는 O.01mM 이상 50mM 미만이고, 보다 바람직하게는 0.1mM 이상 20mM 미만, 더 바람직하게는 0.5mM 이상 10mM 미만이다. 그 이외의 상기 무기염류 및 등장화제의 농도는 0.01mM 이상 1000mM 미만의 범위가 바람직하다. 또한, 제제의 삼투압은 270mOsm.∼350mOsm.의 범위로 유지하는 것이 바람직하다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상 병용할 수 있다.

본 발명의 수용액 제제의 pH 범위는, 눈내 조직 및 각막 내피 세포에 지장을 초래하지 않고, 그들 기능을 유지하는데 필요한 pH6.8∼pH8.2가 바람직하다. 더 나아가서는 pH7.2∼pH8.0의 범위가 보다 바람직하고, 집토끼 눈을 이용한 유효성 테스트 및 안전성 테스트의 결과로부터, 이들 pH 범위는 눈 수술용 관류액으로서 허용할 수 있는 것임이 명확해졌다. 이 pH로 하기 위해서는 상기의 중탄산염-구연산 이온의 완충화제가 바람직하나, 그 이외로서 초산계 완충화제, 붕산계 완충화제, 트리스(하이드록시)아미노메탄-염산 등의 완충계를 사용할 수도 있다. 이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다.

<실시예 1>

용액 No.1∼No.7은, 표 1에 나타낸 성분의 소정 양을 증류수에 용해하고, 마지막으로 D-3-하이드록시부틸산나트륨(이하, D-3-HBA·Na이라고 함)을 용해하여 전량을 1L의 수용액으로 하며, 필요한 경우에는 묽은 염산으로 pH를 조정한 후, 무균 여과하여 피험 관류액으로 했다. 또한, 비교액 2∼5도 상기와 동일하게 하여 제조하고, 또한 비교예로서 사용한 시판 상품 B(비교액 1)의 성분 및 그들 농도를 표 1에 함께 나타냈다.

[표 1]

<실시예 2>

실시예 1의 용액 No.1∼No.5를 사용하여 제제 안정성 시험을 실시했다. 그 제제 500㎖를 용적 600㎖의 투명 유리제 용기에 충전한 후 마개로 막아, 피험액 5개를 조정했다. 이들은 40℃±0.5℃, 상대습도 75%±5%로 조정한 항온 항습기 내에서 6개월간 보존했다. 제 13 개정 일본약국방에 따라, 용액의 외관, 불용성 이물 시험, 삼투압 및 pH에 대해서 평가했다. 그 결과, 용액의 외관, 불용성 이물 시험 및 삼투압은 변화하지 않았다. 용액의 pH에 관해서도, 보존 개시 시에 pH 7.43±0.02가 보존 6개월 후 pH 7.52±0.02이고, 변동 폭도 적으며, 그 제제는 실온에서 장기간에 걸쳐 안정하게 보존할 수 있음을 알 수 있었다.

<실시예 3>

온도적으로 가혹한 조건 하에서의 제제 안정성을 평가하기 위해, 실시예 2와 동일하게 하여 조정한 피험액을 사용하여 용액의 외관으로 평가했다. 이들은 60℃의 항온기 내에서 1개월간 보존하고, 1주일 후 및 1개월 후의 2점 평가를 행하였다. 그 결과, 용액 No.1 및 No.2에 관해서는 보존 후 1개월째에서도 침전을 확인할 수 없었으나, 용액 No.3∼No.5에 관해서는 보존 1주일 후에 이미 침전을 확인하고, 보존 1개월 후에는 침전의 양은 보다 증가하였다. 따라서, 본 발명의 용액 No.1 및 No.2는 가혹 조건 하에서의 안정성이 우수함을 알 수 있었다.

<실시예 4>

실시예 1에 기재된 용액 No.2, No.6, No.7, 및 비교액 2∼4의 피험 관류액을 사용하여, 각막에 대한 보호 효과를 각막 내피 세포의 각막 두께 조절 기능에 대한 효과(in vitro 실험)를 이용하여 비교했다.

성숙 집토끼로부터 각막 주위에 강막이 약 5㎜ 부착된 상태로 강각막편을 적출하고, 피험 관류액 중에서 36℃ 조건 하, 6시간 배양 후의 각막 두께를 초음파 각막 두께계(DGH-500 PACHETTE, DGH TECHNOLOGY)로 계측했다.

각 피험액에서 6시간 배양 종료 후의 각막 두께 변화량의 결과를 도 1에 나타냈다. 각막 두께 변화량은 배양 후의 각막 두께가 배양 전의 각막 두께보다도 감소한 경우를 마이너스 값으로, 팽윤한 경우를 플러스 값으로 나타냈다.

D체 및 L체를 포함하는 각 피험액의 각막 두께 변화량에 관하여, 모든 농도에서 D-3-HBA·Na을 첨가한 배양 하에서의 세포에서는 각막 두께가 보다 감소한 상태로 유지되었다. 또한, 피험액 중에서는, 20mM의 D-3-HBA·Na을 배합한 용액 No.2가 가장 그 효과를 발현하였다.

<실시예 5>

실시예 1에 기재된 용액 No.2, No.3 및 No.2의 조성으로부터 인산 이온 및 글리세로인산 이온을 제거하고 삼투압을 No.2 및 No.3의 용액과 동일한 정도로 제조한 비교 관류액의 합계 3종류의 피험 관류액을 준비하고, 실시예 4와 동일한 방법(배양 시간만 변경)으로 각막에 대한 보호 작용의 효과를 각막 내피 세포의 각막 두께 조절 기능에 대한 효과(in vitro 실험)에 의해 비교했다. 결과를 도 2에 나타냈다.

결과, 글리세로인산 이온은 방수의 필수 성분인 인산 이온과 동일한 작용을 함을 알 수 있었다.

<실시예 6>

실시예 1에 기재된 용액 No.1, No.2 및 No.2의 조성으로부터 글리세로인산 이온을 제거하고 삼투압을 No.1 및 No.2의 용액과 동일한 정도로 되도록 제조한 비교 관류액의 합계 3종류의 피험 관류액을 사용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 각막에 대한 보호 작용의 효과를 각막 내피 세포의 각막 두께 조절 기능에 대한 효과(in vitro 실험)에 의해 비교했다. 결과를 도 3에 나타냈다.

결과, 글리세로인산 칼슘이 배합되지 않으면, 각막 두께 조절 기능은 작용하지 않으며, 글리세로인산 칼슘은 배합량이 증가할수록, 즉, No.1보다도 No.2가 각막 두께 조절 기능이 더 효과적으로 작용함을 알 수 있었다.

<실시예 7>

실시예 1에 기재된 용액 No.2 및 No.2의 조성으로부터 중탄산 이온을 제거하고 삼투압을 No.2의 용액과 동일한 정도로 되도록 제조한 비교 관류액의 합계 2종류의 피험 관류액을 사용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 각막에 대한 보호 작용을 각막 내피 세포의 각막 두께 조절 기능에 대한 효과(in vitro 실험)에 의해 비교했다. 결과를 도 4에 나타냈다.

결과, 중탄산 이온을 배합하지 않으면, 각막 두께 조절 기능은 정상적으로는 작용하지 않아, 중탄산 이온의 배합이 필요함을 알 수 있었다.

<실시예 8>

실시예 1에 기재된 용액 No.2 및 비교액 5의 합계 2종류의 피험 관류액을 사용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 각막에 대한 보호 작용의 효과를 각막 내피 세포의 각막 두께 조절 기능에 대한 효과(in vitro 실험)에 의해 비교했다. 결과를 도 5에 나타냈다.

결과, 에너지원으로서 글루코오스 단독을 배합한 것(비교액 5)보다도 에너지원으로서 D-3-HBA·Na 및 글루코오스의 조합을 배합한 것(No.2)이 보다 더 효과적임을 알 수 있었다.

<실시예 9>

실시예 1에 기재된 피험 관류액 No.2 및 비교액 1의 2종류의 피험 관류액을 사용하여, Dutch rabbit(자웅, 체중:1.9∼2.9㎏)의 전방내 관류의 in vivo 실험에 의해 각막 두께에 주는 효과를 조사했다.

집토끼의 각 개체를 염산크실라딘 및 염산케타민으로 근육 주사에 의한 전신 마취 후, 각 개체의 좌우 눈의 각막 둘레에 안과용 메스를 사용하여 3.2㎜ 폭의 절개를 행하고, 바늘 끝을 둥글게 절단한 18G의 주사바늘을 그 절개구로부터 전방내에 삽입하여, 2종의 피험 관류액을 각각 유속 10㎖/min로 120분간 관류했다. 각 피험액의 각막 두께의 변화량은, 관류 전 및 관류 개시 후 30분마다 120분까지, 0.4% 염산옥시프로카인의 점안 마취 하, 상기의 초음파 각막 두께계를 사용하여 측정하였다. 각각의 각막 두께의 시간 경과적 변화량을 도 6에 나타냈다.

그 결과, 본 발명품인 용액 No.2는, 시판의 관류액 제제인 비교액 1과 비교한 경우, 특히 관류 중의 각막 두께의 변화가 유의하게 작아, 각막 보호 효과가 우수한 관류액 제제임을 알 수 있다.

<실시예 10>

실시예 1에 기재된 용액 No.2 및 비교액 1의 합계 2종류의 피험 관류액을 사용하여 집토끼 적출 망막에 대한 영향을 조사하기 위해, ERG에 의한 전기생리학적 검사를 이하의 실험법에 따라 행하였다. 집토끼 안구의 후방부로부터 적출한 망막을, 피험액과 반응시키는 체임버 내에 세트하고, 95%O₂:5%CO₂의 비율의 기체에 의해 통기된 35℃의 표준 관류액으로 치환하여 60분간 배양한 후, 이어서 다시 표준 관류액으로 치환하여 60분간 배양한 ERG의 a파 및 b파의 잠시(반응이 나타날 때까지의 시간)를 10분 간격으로 관찰했다(기준시:0분). ERG의 각 잠시의 변동율은, 피험액의 치환 직전의 각 잠시를 기준으로 하여, 각 측정 시간의 진폭 변동을 각각 백분율로 환산하여, a파의 시간 경과 변화를 도 7에, b파의 시간 경과 변화를 도 8에 나타냈다.

그 결과, 본 발명의 용액인 용액 No.2는, 시판의 관류액 제제인 비교액 1과 비교하여, 망막에 대한 영향이 보다 적음을 알 수 있었다.

또한, ERG는 망막 기능의 변화, 즉, 망막세포 수의 감소 정도, 환언하면 그 증상의 범위, 시물질이나 신경 전달 물질의 질적·양적 이상의 정도, 망막세포·세포막 전위의 이상, 세포막의 변성 정도 등의 망막에 관한 종합적인 정보를 획득하는데 효과적인 측정법의 하나이다(안과학대계, 제1권, 69∼70페이지, 나카야마쇼텐 발행, 1993년).

이상으로부터, 본 발명은 에너지원으로서 D-3-하이드록시부틸산 및 그 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물, 중탄산염 및 글리세로인산 칼 슘을 조합함으로써, 생체 안전성이 높으며 온도적으로 가혹한 조건 하에서도 제제적으로 안정된 1액형의 눈 수술용 관류액을 제공한다. 더 나아가서는 각막 내피 세포를 비롯한 눈 조직의 보호 효과 및 물리적 침습에 대한 회복 효과가 우수한 눈 수술용 관류액 제제이다.

Claims

D-3-하이드록시부틸산 및 그 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물, 중탄산염 및 글리세로인산 칼슘을 함유하는 것을 특징으로 하는 1액형 눈 수술용 관류액 제제.
제1항에 있어서,

글루코오스를 더 함유하는 제제.
제1항에 있어서,

구연산 및 그 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 더 함유하는 제제.
제1항에 있어서,

D-3-하이드록시부틸산 및 그 염이 나트륨염, 칼륨염, 바륨염, 마그네슘염, 리튬염, L-리진염, L-히스티딘염 및 L-아르기닌염으로 이루어진 군에서 선택되는 제제.
제1항에 있어서,

중탄산염이 나트륨염 또는 칼륨염인 제제.
제1항에 있어서,

D-3-하이드록시부틸산 및 그 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물의 농도가 0.01mM 이상 200mM 미만인 제제.
제1항에 있어서,

중탄산염의 농도가 0.1mM 이상 100mM 미만인 제제.
제1항에 있어서,

글리세로인산 칼슘의 농도가 0.1 mM 이상 50mM 미만인 제제.
제2항에 있어서,

글루코오스의 농도가 0.01mM 이상 50mM 미만인 제제.
제3항에 있어서,

구연산 및 그 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물의 농도가 0.01mM 이상 50mM 미만인 제제.
제1항에 있어서,

생체 성분의 무기염 및 등장화제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 더 함유하는 제제.
제1항, 제2항, 제3항 및 제11항에 기재된 1액형 눈 수술용 관류액 제제를 백내장 수술, 눈내 렌즈 이식 수술, 녹내장 수술, 유리체 수술 및 전층 각막 수술에 사용하는 것.