WO2001051065A1 - Preparations liquides perfusables pour interventions ophtalmiques - Google Patents

Preparations liquides perfusables pour interventions ophtalmiques Download PDF

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Toyoaki Yoneda
Yoshio Nakayama
Hiroaki Miichi
Fumio Saito
Shigeru Nakamura
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Definitions

  • the present invention relates to a one-part type perfusion solution for ophthalmic surgery excellent in biosafety and formulation stability. More specifically, to safely and effectively carry out cataract surgery, intraocular lens transplantation surgery, glaucoma surgery, vitreous surgery, and full-thickness corneal surgery, protection of intraocular tissues, suction of surgical residues in the eye
  • the present invention relates to a one-part type perfusion solution for ophthalmic surgery suitable for removing and preventing corneal epithelium and conjunctiva from drying. Background art
  • the perfusate used as an auxiliary for surgery plays an important role.
  • aqueous humor flows out of the anterior chamber when an incision is made around the cornea with a scalpel at the start of the operation, so that it is necessary to protect intraocular tissues and cells and to maintain the anterior chamber space.
  • the injection of perfusate and viscoelastic material is essential.
  • the perfusate is present in the eye during crushing or excision of the clouded lens, so that the crushed material can be smoothly removed by suction. Perfusion may also be used to prevent corneal surface drying during surgery.
  • 3-Hydroxybutyric acid or a salt thereof, which is used as an active ingredient in the present invention is known as a biological component of humans and most other mammals, is biosynthesized in the process of fatty acid oxidation in the liver, and It is transported to the cornea and other extrahepatic peripheral tissues and is used as an efficient energy source (see Leninger Shinsei Chemistry, 2nd ed., P. 625, 1993 and NATURE, No. 4841, p. 597, 1962). Year). It is also known that this substance is more effective as an energy-producing substrate than corneal tissue than glucose (see TRAN SPLANTATION, 57, p 778-p 785, 1994). As for the application of D-3-hydroxybutyric acid and its salts to pharmaceuticals, there is a report as an infusion composition for nutritional supplementation in patients with increased biocatabolism and invasion of the body. — See No. 191212).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-5737 discloses a perfusion solution for ophthalmic surgery characterized by containing at least one compound selected from the group consisting of D-3-hydroxybutyric acid and salts thereof and a bicarbonate. It has been disclosed. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide excellent and safe biomedical protection for intra- and post-operative ocular tissues and corneal endothelial cells in eye surgery such as cataract surgery, intraocular lens transplantation surgery, glaucoma surgery, vitreous surgery and keratoplasty surgery.
  • An object of the present invention is to provide a one-part type perfusion solution for ophthalmic surgery having excellent properties.
  • Another object of the present invention is to provide a one-part type perfusion solution for ophthalmic surgery which is stable in severe conditions in terms of temperature, in addition to the above-mentioned excellent properties.
  • the above object and advantages of the present invention are characterized in that they comprise at least one compound selected from the group consisting of D-3-hydroxybutyric acid and salts thereof, bicarbonate, and calcium glycerate phosphate. This is achieved by a liquid ophthalmic perfusion solution.
  • FIG. 1 shows the protective effect on the cornea of the optical isomer of 3-hydroxybutyric acid (hereinafter sometimes referred to as 3-HBA) (in Vitro experiment).
  • Figure 2 shows the protective effects of glycemic phosphate and phosphate ions on the cornea.
  • FIG. 3 shows the protective effect of glycemic calcium phosphate on the cornea (in Vitro experiment).
  • FIG. 4 shows the protective effect of bicarbonate ions on the cornea (inVitro experiment).
  • FIG. 5 shows the protective effects of D-3-HBANa and glucose on the cornea (invitro experiment).
  • FIG. 6 shows the change over time with respect to the corneal thickness of the solution of the present invention and the comparative solution.
  • FIG. 7 shows an electroretinogram (hereinafter abbreviated as ERG) a wave of the solution of the present invention and the comparative solution over time.
  • ERG electroretinogram
  • FIG. 8 shows the latency over time of the ERG b-wave of the solution of the present invention and the comparative solution. Detailed description of the invention
  • the D-form is used for maximizing the effectiveness of the perfusion solution preparation for eye surgery. This is because the difference in the activity based on optical isomers on the activation of corneal endothelial cells, which is one of the methods for evaluating the efficacy of the preparation, was confirmed. Also, when the DL form is used, the activity is lower than when the D form is used since no activity is observed in the L form.
  • the ketone groups of acetoacetates are asymmetrically hydrogenated using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst, followed by the hydrolysis of the esters. Since the compound can be synthesized in a uniform yield, the compound can be obtained relatively inexpensively (see Japanese Patent Publication No. Hei 6-93967).
  • a water-soluble salt is preferable, and examples thereof include a sodium salt, a potassium salt, a barium salt, a magnesium salt, a lithium salt, an L-lysine salt, an L-histidine salt and an L-arginine salt. Can be mentioned.
  • D-3-Hydroxybutyric acid and their water-soluble salts can be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of D-3-hydroxybutyric acid and Z or a salt thereof in an aqueous solution preparation is preferably 0.0 I mM or more and less than 20 O mM. It is more preferably 1 mM or more and less than 100 mM, and further preferably 5 mM or more and less than 40 mM.
  • the addition of bicarbonate has a significant effect on the corneal swelling inhibitory effect, which is one of the important indicators for maintaining corneal function.
  • the bicarbonate-added formulation changed the corneal state to almost the normal state. I returned it, It has been found that the swelling of the cornea is accelerated in the formulation without bicarbonate, and the corneal protection is poor.
  • the bicarbonate-added preparation returned the cornea to the normal state, while the bicarbonate-free preparation accelerated the corneal swelling.
  • the bicarbonate is sodium or potassium bicarbonate.
  • calcium phosphate glycerate is used in place of phosphate ion and potassium ion, which are the aqueous humor components required as a component of the perfusate, in order to improve the stability of the preparation under severe temperature conditions.
  • phosphate ion and potassium ion which are the aqueous humor components required as a component of the perfusate, in order to improve the stability of the preparation under severe temperature conditions.
  • Glycetophosphate ions hardly dissociate into phosphate ions in aqueous solution under normal environment, but it has been confirmed that they function sufficiently as phosphate ions.
  • phosphate ions and calcium ions may react and precipitate, but in the case of glycemic phosphate ions, Does not cause such precipitation.
  • the concentration of calcium glycerol phosphate is preferably from 0.1 to less than 50 mM. More preferably, it is 1 mM or more and less than 10 mM. In the present invention, calcium ions are inevitably contained at the same concentration as that of dalicellolinate.
  • the formulations of the present invention preferably contain glucose as another energy source.
  • the present invention utilizes D-3-hydroxybutyric acid and / or its salt as an energy source, it is better to use D-3-hydroxybutyric acid and / or its salt in the presence of glucose than to use it alone. It has been confirmed that the cornea activation effect increases.
  • the glucose concentration is preferably between 0.0 I mM and less than 5 O mM. is there. More preferably, it is not less than O.lmM and less than 2 OmM.
  • citrate ion a salt thereof (a citrate ion).
  • the purpose of incorporating citrate ions is as a pH adjusting and stabilizing agent.
  • the citrate ion is preferably provided as citrate, but may also be provided in a form such as sodium citrate or potassium citrate.
  • the combination of bicarbonate quatinate also serves as a buffering agent.
  • the use of citrate has the advantage that it is not necessary to make a final fine adjustment of the pH during the preparation of the drug product, but it is used in the form of citrate and the final pH is adjusted. There is no problem in fine-tuning.
  • the concentration of citrate ions is preferably 0.01 mM or more and less than 5 OmM, more preferably 0.1 mM or more and less than 10 mM.
  • citrate ions are set in this range, 40, there is almost no change in pH over 6 months under conditions of 75% relative humidity.
  • the compounds used in the perfusion solution preparation of the present invention include inorganic salts, osmotic pressure and pH present in human aqueous humor, isotonic agents for buffering the ocular tissues and i membrane endothelial cells and buffering. It is desirable to use agents, stabilizers and the like as appropriate.
  • Examples of the inorganic salts and the tonicity agent used in the present invention include, in addition to the above calcium salts, magnesium salts, inorganic salts such as alkali metal salts such as sodium salt sodium and potassium salt salt, and mannitol and sorbitol.
  • inorganic salts such as alkali metal salts such as sodium salt sodium and potassium salt salt
  • carbohydrate isotonic agents such as xylitol and dextran are used.
  • the magnesium salt is added as a salt composed of D-3-hydroxybutyrate ion, bicarbonate ion and magnesium as described above, or as another water-soluble salt such as magnesium chloride or magnesium sulfate.
  • the concentration of the magnesium salt is preferably from 0.01 mM to less than 50 mM, more preferably from 0.1 mM to less than 20 mM, and still more preferably from 0.5 mM to less than 1 OmM.
  • the concentration of the other inorganic salts and the tonicity agent is preferably in the range of 0.01 mM or more and less than 1,00 OmM. Also, it is desirable to maintain the osmotic pressure of the drug product in the range of 27 OmO sm. To 350 mOsm. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the pH range of the aqueous solution preparation of the present invention interferes with intraocular tissues and corneal endothelial cells
  • pH 6.8 to pH 8.2 necessary for maintaining their functions is preferable.
  • a range of pH 7.2 to pH 8.0 is more preferable. From the results of safety tests, it has been clarified that these pH ranges are acceptable as perfusion solutions for ophthalmic surgery.
  • the above-mentioned buffering agent for bicarbonate monocitrate ion is preferable.
  • Other buffering agents such as acetic acid-based buffering agent, boric acid-based buffering agent, and tris (hydroxy) aminoaminomethane-hydrochloric acid are also used. It is also possible to use.
  • Solutions No. 1 to No. 7 dissolve predetermined amounts of the components shown in Table 1 in distilled water, and finally dissolve sodium D-3-hydroxybutyrate (hereinafter abbreviated as D-3-HBA ⁇ Na) The total volume was adjusted to 1 L aqueous solution. If necessary, the pH was adjusted with diluted hydrochloric acid, and then sterile filtered to obtain a test perfusion solution. Comparative solutions 2 to 5 were also prepared in the same manner as described above, and the components of commercial product B (comparative solution 1) used as a comparative example and their concentrations are also shown in Table 1.
  • a formulation stability test was carried out using the solutions No. 1 to No. 5 of Example 1. After filling 50 OmL of the preparation into a transparent glass container having a volume of 600 mL, the container was sealed and five test liquids were prepared. These were stored for 6 months in a thermo-hygrostat adjusted to 0.5 ° soil and relative humidity 75% ⁇ 5% at 40. According to the 13th revision of the Japanese Pharmacopoeia, the appearance of the solution, the insoluble matter test, the osmotic pressure and the pH were evaluated. As a result, the appearance of the solution, the insoluble foreign matter test, and the osmotic pressure did not change. As for the pH of the solution, pH 7.43 ⁇ 0.02 at the start of storage was 7.5 months after storage for 6 months, and the fluctuation range was small, indicating that the preparation can be stored stably at room temperature for a long period of time.
  • test solution prepared in the same manner as in Example 2 was used to evaluate the appearance of the solution. These were stored in a 60 ° C thermostat for one month, and two-point evaluation was performed after one week and one month. As a result, no precipitation was observed for the solutions No. 1 and N 0.2 even in the first month after storage, but for solutions No. 3 to No. 5, precipitation was already observed one week after storage. One month after storage, the amount of sediment had increased. Therefore, it was found that the solutions No. 1 and No. 2 of the present invention had excellent stability under severe conditions.
  • FIG. 1 shows the results of the change in corneal thickness after culturing for 6 hours in each test solution. The change in corneal thickness was indicated by a negative value when the corneal thickness after culturing was smaller than that before culturing, and a positive value when the swelling was swelled.
  • daricerophosphate ion acts similarly to phosphate ion, which is an essential component of aqueous humor.
  • Example 1 The solution described in Example 1 was prepared so that glycerophosphate ions were removed from the compositions of No. 1, No. 2, and No. 2 and the osmotic pressure was almost the same as that of the solutions of No. 1 and No. 2.
  • the effect of the protective effect on the cornea was determined in the same manner as in Example 5 using the total of three types of the comparative perfusate, and the effect on the corneal endothelial cell regulating function of the corneal endothelium (in vitro experiment). Compared. The results are shown in FIG.
  • the corneal thickness adjusting function does not work unless calcium glycerate calcium phosphate is added, and the corneal thickness adjusting function is more effective with No. 1 than with No. 1 as the amount of calcium glycerate calcium phosphate increases. It was found to work.
  • the protective action on the cornea was compared in the same manner as in Example 5 by the effect on the corneal endothelial cell corneal thickness regulating function (in vitro experiment). The results are shown in FIG.
  • the effect of protective action on the cornea was determined in the same manner as in Example 5 by using two types of test perfusion solutions, that is, the solution No. 2 described in Example 1 and the comparative solution 5, in order to control the corneal endothelial cell corneal thickness. Comparisons were made based on the effect on function (in vitro experiment). The results are shown in FIG.
  • FIG. 6 shows the change over time of each corneal thickness.
  • the solution No. 2 of the present invention showed a significantly smaller change in the corneal thickness during the perfusion especially when compared with the commercially available perfusion solution Comparative Solution 1, and showed a superior corneal protection effect. It turns out that it is a liquid preparation.
  • the solution No. 2 which is the solution of the present invention has less influence on the retina than the comparative solution 1 which is a commercially available perfusion solution preparation.
  • ERG is a change in retinal function, that is, the degree of decrease in the number of retinal cells, in other words, the range of the symptoms, the degree of qualitative and quantitative abnormalities of visual substances and neurotransmitters, retinal cells and cell membrane potential. This is one of the effective methods for obtaining comprehensive information on the retina, such as abnormalities of the eye and the degree of cell membrane degeneration (Ophthalmology, Vol. 1, pp. 69-70, Published by Nakayama Shoten, 1993).
  • the present invention provides high biosafety by combining at least one compound selected from the group consisting of D-3-hydroxybutyric acid and salts thereof, bicarbonate, and calcium glycerophosphate as an energy source. Further, the present invention provides a one-part type perfusion solution for ophthalmic surgery which is pharmaceutically stable even under severe temperature conditions. Furthermore, it is a perfusion solution for ophthalmic surgery that has an excellent protective effect on eye tissues including corneal endothelial cells and a recovery effect against physical invasion.

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Description

明 細 書 眼手術用灌流液製剤 技術分野
本発明は、 生体安全性および製剤安定性に優れた一液型の眼手術用灌流液製剤 に関する。 さらに詳しくは、 白内障手術、 眼内レンズ移植手術、 緑内障手術、 硝 子体手術および全層角膜手術などを安全且つ有効に実施するために、 眼内組織の 保護、 眼内の手術残留物の吸引除去および角膜上皮並びに結膜の乾燥防止に好適 な一液型の眼手術用灌流液製剤に関する。 背景技術
近年、 白内障、 眼内レンズ移植手術および緑内障手術などの眼科手術様式の開 発は、 目覚ましい進歩を遂げている。 上記手術を安全且つ有効に実施するために は、 手術用補助剤として用いられる灌流液が重要な役割を果たす。 例えば白内障 手術時においては、 手術開始時に角膜周辺部をメスを用いて切開する際に前房か ら房水が流出するので、 眼内組織および細胞の保護とともに前房空間の維持のた めに、 灌流液や粘弾性物質の注入が不可欠となる。 さらに混濁した水晶体の破碎 や摘出時には灌流液が眼内に存在することで、 破砕物の吸引除去を円滑に実施す ることが出来る。 また手術中における角膜表面の乾燥防止のために灌流液を使用 することもある。
この様な灌流液の使用目的を達成するための製剤化における留意点としては、
1 ) 浸透圧および p Hを眼内組織および角膜内皮細胞に対して生理学的に調和さ せること、 2 ) 無機塩、 エネルギー源などの房水成分を添加すること、 3 ) 生物 学的に安全であること、 4 ) 製剤として室温で長期間保存できること、 などが挙 げられる。
現在、 上市されている眼手術用灌流液製剤には、 有効成分としてォキシグル夕 チオンが配合された商品、 および重炭酸イオンを基本とした緩衝系をもつ商品が 存在する。 しかしながら、 これらは用時混合しなければならない二液性の製剤で あったり、 角膜内皮の保護に有効な成分を含まないなどにより、 製剤的な安定性、 使用時の簡便性および有効性の面からも解決すべき問題点を少なからず含んでい る。
また、 エネルギー源として 3—ヒドロキシ酪酸を主成分として含有する眼手術 用灌流液製剤は、 米国特許第 5， 116， 868号および米国特許第 5, 298, 487号の明細書に開示されている。 し力 ^しながら、 該特許明細書には角膜内皮 の機能を維持するのに必要である重炭酸イオンが配合されていない。 同明細書に は、 その理由として、 3—ヒドロキシ酪酸は代謝により C02を発生し、 この C 〇2が重炭酸イオンに変化するため重炭酸イオンは自動的に供給されること、 ま た重炭酸イオンが製剤中に存在すると C O 2分圧により製剤の p Hが変動し不安 定になることが挙げられている。 すなわち重炭酸イオンは予め製剤に配合する必 要が無いことが記載されている。
本発明において有効成分として用いられる — 3—ヒドロキシ酪酸またはその 塩は、 ヒトおよび他の殆どの哺乳類の生体成分として知られており、 肝臓で脂肪 酸が酸化される過程で生合成され、 血液によって角膜をはじめとする肝外の末梢 組織へ運ばれ、 効率のよいエネルギー源として利用される （レーニンジャー新生 化学、 第 2版、 p 625, 1993年参照および NATURE, No.4841， p 597， 1962年参照）。 また、 本物質は、 角膜組織に対してグルコースよ りもエネルギー産生基質として極めて有効であることが知られている （TRAN SPLANTAT I ON, 57， p l 778〜p l 785, 1994年参照）。 D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩の医薬品への適用としては、 生体蛋白異化 作用亢進状態や身体に侵襲の加わった患者に対する栄養補給のための輸液配合成 分としての報告がある （特開平 2— 191212号公報参照)。
特開平 11— 5737号公報には、 D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩より なる群から選ばれる少なくとも 1種の化合物並びに重炭酸塩を含有することを特 徴とする眼手術用灌流液製剤が開示されている。 発明の開示
本発明の目的は、 白内障手術、 眼内レンズ移植手術、 緑内障手術、 硝子体手術 および全層角膜手術などの眼手術において術中 ·術後の眼組織および角膜内皮細 胞の保護に優れ且つ生体安全性に優れた一液型の眼手術用灌流液製剤を提供する ことにある。
本発明の他の目的は、 上記の如き優れた特性に加えて、 さらに温度的に苛酷な 条件下でも安定な一液型の眼手術用灌流液製剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。
本発明の上記目的および利点は、 D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩よりな る群から選ばれる少なくとも 1種の化合物、 重炭酸塩並びにグリセ口リン酸カル シゥムを含有することを特徴とする一液型眼手術用灌流液製剤によつて達成され る。 図面の簡単な説明 —―
図 1は、 3—ヒドロキシ酪酸 （以下、 3— H B Aということがある） の光学異性 体の角膜に対する保護作用の効果 （i n V i t r o実験） を示す。
図 2は、 グリセ口リン酸イオンとリン酸イオンの角膜に対する保護作用の効果
( i n V i t r o実験） を示す。
図 3は、 グリセ口リン酸カルシウムの角膜に対する保護作用の効果 （i n V i t r o実験） を示す。
図 4は、 重炭酸イオンの角膜に対する保護作用の効果 （i n V i t r o実験） を示す。
図 5は、 D— 3— H B A · N aとグルコースの角膜に対する保護作用の効果 （i n v i t r o実験） を示す。
図 6は、 本発明の溶液と比較液との角膜厚に対する経時的変化量を示す。
図 7は、 本発明の溶液と比較液との網膜電図 （以下、 E R Gと略記する） a波 の経時的潜時を示す。
図 8は、 本発明の溶液と比較液との E R G b波の経時的潜時を示す。 発明の詳細な説明
以下、 本発明の製剤について詳述する。
3—ヒドロキシ酪酸の化学構造式の C 3位の絶対立体配置に関しては、 D体、 D L体、 および L体の一群がある。 そのうち、 本発明では、 眼手術用灌流液製剤 の有効性を最大に発揮する上で D体が用いられる。 これは、 該製剤の有効性評価 方法の一つである角膜内皮細胞の賦活作用に関して光学異性体に基づく活性の差 を調べたところ、 D体に活性が得られる一方で L体の活性は殆どなく、 また、 D L体を利用した場合は、 L体には活性が認められないため D体を使用した場合に 比較し活性が低くなるからである。
D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩は、 ァセト酢酸エステル類のケトン基が ルテニウム一光学活性フォスフィン錯体を触媒として不斉水素化され、 引き続き エステルのアル力リ加水分解をすることにより容易に高不斉収率での合成が可能 であるため、 比較的安価に該化合物を入手することが出来る （特公平 6— 9 9 3 6 7号公報参照)。
本発明における D— 3—ヒドロキシ酪酸の塩としては、 水溶性塩が好ましく、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 バリウム塩、 マグネシウム塩、 リチウム塩、 Lーリジン塩、 L―ヒスチジン塩および L—アルギニン塩を挙げることができる。
D— 3—ヒドロキシ酪酸およびそれらの水溶性塩は単独であるいは 2種以上組 み合わせて一緒に使用することができる。
本発明において D— 3—ヒドロキシ酪酸および Zまたはその塩の水溶液製剤で の濃度は、 好ましくは 0 . 0 I mM以上 2 0 O mM未満である。 より好ましくは 1 mM以上 1 0 0 mM未満であり、 さらに好ましくは 5 mM以上 4 0 mM未満で ある。
本発明においては重炭酸塩の配合により、 角膜機能維持のための重要な指標の 一つである角膜膨潤抑制効果に著しい影響を与える。 実際、 家 より摘出された 強角膜片を重炭酸塩の添加または無添加の製剤を用いて培養し角膜厚の変化を測 定したところ、 重炭酸塩添加製剤は角膜の状態をほぼ通常状態に戻したのに対し、 重炭酸塩無添加製剤では角膜の膨潤が加速し、 角膜保護に乏しいことが判ってい る。 また、 家兎眼を用いた i n V i v o実験においても同様で、 重炭酸塩添加 製剤が角膜を通常状態に戻すのに対し、 重炭酸塩無添加製剤では角膜の膨潤を加 • 速した。
以上の事実から、 D— 3—ヒドロキシ酪酸配合の本発明製剤には、 重炭酸塩 (重炭酸イオン） の配合が必須となる。
重炭酸塩は、'重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムであるのが好ましい。 重 炭酸塩の濃度は重炭酸イオン （H C〇3 ) として、 好ましくは 0 . 1 mM以上 1 O O mM未満である。 より好ましくは I mM以上 6 O mM未満であり、 さらに好 ましくは 1 O mM以上 6 O mM未満である。
本発明では、 灌流液の成分として必要な房水成分であるリン酸イオンおよび力 ルシゥムイオンに代えて、 温度的に苛酷な条件下での製剤安定性を向上させるた めにグリセ口リン酸カルシウムが用いられる。 グリセ口リン酸イオンは通常の環 境下では水溶液中でリン酸イオンにまで解離することは殆どないが、 充分にリン 酸イオンと同等の作用を働くことが確認できている。 また、 水溶液中において温 度的に苛酷な条件下では、 リン酸イオンの場合にはリン酸イオンとカルシウムィ オンとが反応して沈殿を生じる場合があるが、 グリセ口リン酸イオンの場合には、 そのような沈殿が生じることはない。 さらには、 D— 3—ヒドロキシ酪酸イオン とグリセ口リン酸イオンとを共存させることで、 より角膜機能維持を上昇させる こと力可能であることも明らかとなった。 グリセ口リン酸カルシウムの濃度は、 好ましくは 0. I mM以上 5 O mM未満である。 より好ましくは 1 mM以上 1 0 mM未満である。 本発明においては、 必然的に、 カルシウムイオンもダリセロリ ン酸ィオンと同濃度で含有される。
本発明の製剤は、 好ましくは、 他のエネルギー源としてグルコースを含有する。 本発明は D— 3—ヒドロキシ酪酸および/またはその塩をエネルギー源として利 用するが、 D— 3—ヒドロキシ酪酸および/またはその塩を単独で用いるよりも グルコースとの共存下で利用したほうが、 角膜の賦活効果が上昇することが確認 されている。 グルコースの濃度は、 好ましくは 0 . 0 I mM以上 5 O mM未満で ある。 より好ましくは O.lmM以上 2 OmM未満である。
本発明では、 好ましくはさらにクェン酸およびその塩 （クェン酸イオン） を含 有する。 クェン酸イオンを配合する目的としては、 pH調整および安定化剤とし てである。 クェン酸イオンはクェン酸として提供されるのが好ましいが、 その他 クェン酸ナトリウム、 クェン酸カリウムのような形で提供されてもよい。 本発明 では重炭酸塩ークェン酸ィオンの組合せで緩衝化剤としての役割も果たす。 本発 明においては、 クェン酸を用いた場合には製剤調製の際に pHの最終の微調整を 行う必要がないという利点もあるが、 クェン酸塩の形で使用し、 最終的な pHの 微調整を行う行為に何ら問題はない。 クェン酸イオンの濃度としては、 0.01 mM以上 5 OmM未満、 より好ましくは 0.1 mM以上 10 mM未満がよい。 こ の範囲にクェン酸イオンを設定すると 40 、 相対湿度 75%の条件下で 6力月 間にわたり pHの変動をみても殆ど変化が見られない。
本発明における灌流液製剤に用いる化合物としては、 ヒトの房水に存在する無 機塩類、 浸透圧および p Hを眼内組織および: i膜内皮細胞と調和させるための等 張化剤並びに緩衝化剤、 および安定化剤等を適宜使用するのが望ましい。
本発明に用いられる無機塩類並びに等張化剤としては、 上記カルシウム塩の他 にマグネシウム塩、 さらには例えば塩ィ匕ナトリウム、 塩匕カリウムなどのアル力 リ金属塩の如き無機塩類並びにマンニトール、 ソルビトール、 キシリトールおよ びデキストランなどの如き糖質の等張化剤が好ましく用いられる。 マグネシウム 塩は、 上記の如き D— 3—ヒドロキシ酪酸イオン、 重炭酸イオンとマグネシウム からなる塩として、 あるいは塩化マグネシウム、 硫酸マグネシウムのようなその 他の水溶性の塩として添加される。 マグネシウム塩の濃度は、 好ましくは 0.0 1 mM以上 50 mM未満であり、 より好ましくは 0.1 mM以上 20 mM未満、 さらに好ましくは 0.5mM以上 1 OmM未満である。 その他の上記無機塩類並 びに等張化剤の濃度は、 0.01mM以上l， 00 OmM未満の範囲が好ましい。 また、 製剤の浸透圧は 27 OmO sm. 〜350mOsm. の範囲に保持するの が望ましい。 これらは、 単独であるいは 2種以上併用することができる。
本発明の水溶液製剤の PH範囲は、 眼内組織および角膜内皮細胞に支障をきた さず、 並びにそれらの機能を維持するのに必要な pH6.8〜pH8.2が好まし レ^ さらには pH 7.2〜pH8.0の範囲がより好ましく、 家兎眼を用いた有効 性テストおよび安全性テス卜の結果より、 これらの pH範囲は眼手術用灌流液と して許容できるものであることが明らかとなっている。 この pHとするためには 上記の重炭酸塩一クェン酸イオンの緩衝化剤が好ましいが、 その他として酢酸系 緩衝化剤、 硼酸系緩衝化剤、 トリス （ヒドロキシ） ァミノメタン一塩酸等の緩衝 系を使用することも可能である。 以下、 実施例により本発明を詳述する。 実施例
実施例 1
溶液No.l〜No.7は、 表 1に示す成分の所定量を蒸留水に溶解し、 最後に D— 3—ヒドロキシ酪酸ナトリウム （以下、 D— 3— HBA · Naと略記する） を溶解して全量を 1 Lの水溶液とし、 必要な場合には希塩酸にて pHを調整後、 無菌濾過して被験灌流液とした。 また比較液 2〜5も上記と同様にして調製し、 さらには比較例として用いた市販商品 B (比較液 1) の成分およびそれらの濃度 を表 1に併せて示した。
表 1
(mM)
Figure imgf000009_0001
実施例 2
実施例 1の溶液 N o.1〜N o .5を用いて製剤安定性試験を実施した。 該製剤 50 OmLを容積 600 mLの透明ガラス製容器に充填した後密栓し、 被験液 5 本を調整した。 これらは、 40で土0.5° 、 相対湿度 75 %± 5 %に調整した 恒温恒湿器内にて 6力月間保存した。 第 13改正日本薬局方に従い、 溶液の外観、 不溶性異物試験、 浸透圧および pHについて評価した。 その結果、 溶液の外観、 不溶性異物試験および浸透圧は、 変化なかった。 溶液の pHに関しても、 保存開 始時 pH7.43±0.02が保存 6力月後 pH7.52±0.02であり、 変動幅 も少なく、 該製剤は室温で長期間にわたって安定に保存できることが判った。 実施例 3
温度的に苛酷な条件下での製剤安定性を評価するために、 実施例 2と同様にし て調整した被験液を用いて溶液の外観にて評価した。 これらは、 60°Cの恒温器 内にて 1力月間保存し、 1週間後および 1力月後の 2点評価を行った。 その結果、 溶液 N o .1および N 0.2に関しては保存後 1力月目であっても沈殿を認めなか つたが、 溶液 No.3〜No.5に関しては、 保存 1週間後で既に沈殿を認め、 保 存 1力月後では沈殿の量はより増えていた。 従って、 本発明溶液 No.1および No.2は苛酷条件下での安定性に優れることが判つた。
実施例 4
実施例 1記載の溶液 No.2、 No.6、 No.7、 および比較液 2〜 4の被験灌 流液を用いて、 角膜に対する保護効果を角膜内皮細胞の角膜厚調節機能に対する 効果 （ i n v i t r o実験） を用いて比較した。
成熟家兎より角膜周囲に強膜が約 5 mm付着した状態で強角膜片を摘出し、 被 験灌流液中にて 36 °C条件下、 6時間培養後の角膜厚を超音波角膜厚計 （DGH - 500 PACHETTE, DGH TECHNOLOGY) にて計測した。 各被験液にて 6時間培養終了後の角膜厚変化量の結果を図 1に示した。 角膜厚 変化量は培養後の角膜厚が培養前の角膜厚よりも減少した場合を負の値で、 膨潤 した場合を正の値で示した。
D体および L体を含む各被験液の角膜厚変化量に関し、 全ての濃度において、 D- 3-HBA · N aを添加した培養下での細胞ではより角膜厚が減少した状態 で維持された。 尚、 被験液中では、 2 OmMの D— 3— HBA · Naを配合した 溶液 N o .2が最もその効果を発現していた。
実施例 5
実施例 1記載の溶液 N o.2、 No.3並びに N o .2の組成からリン酸イオンお よびグリセロリン酸イオンを除去し且つ浸透圧を No.2、 No.3の溶液と同程 度に調製した比較灌流液の計 3種類の被験灌流液を準備し、 実施例 4と同様の方 法 （培養時間のみ変更） にて角膜に対する保護作用の効果を、 角膜内皮細胞の角 膜厚調節機能に対する効果 （ i n V i t r o実験） により比較した。 結果を図 2に示した。
結果、 ダリセロリン酸イオンは房水の必須成分であるリン酸イオンと同様の働 きをすることが判った。
実施例 6
実施例 1記載の溶液 N o. l、 No.2および No.2の組成からグリセロリン酸 イオンを除去し且つ浸透圧を N o.1および N o.2の溶液と同程度となるように 調製した比較灌流液の計 3種類の被験灌流液を用いて、 実施例 5と同様の方法に て角膜に対する保護作用の効果を、 角膜内皮細胞の角膜厚調節機能に対する効果 ( i n V i t r o実験） により比較した。 結果を図 3に示した。
結果、 グリセ口リン酸カルシウムが配合されなければ、 角膜厚調節機能は働か ず、 さらにグリセ口リン酸カルシウムは配合量が増えるほど、 すなわち No.1 よりも N o .2の方がより角膜厚調節機能が有効に作用することが判った。
実施例 7
実施例 1記載の溶液 N o .2および N o .2の組成から重炭酸イオンを除去し且 つ浸透圧を N 0.2の溶液と同程度となるように調製した比較灌流液の計 2種類 の被験灌流液を用いて、 実施例 5と同様の方法にて角膜に対する保護作用を、 角 膜内皮細胞の角膜厚調節機能に対する効果 （i n V i t r o実験） により比較 した。 結果を図 4に示した。
結果、 重炭酸イオンを配合しなければ、 角膜厚調節機能は正常には働かず、 重 炭酸イオンの配合が必要であることが判つた。
実施例 8
実施例 1記載の溶液 N o .2および比較液 5の計 2種類の被験灌流液を用いて、 実施例 5と同様の方法にて角膜に対する保護作用の効果を、 角膜内皮細胞の角膜 厚調節機能に対する効果 （i n V i t r o実験） により比較した。 結果を図 5 に示した。
結果、 エネルギー源としてグルコース単独を配合したもの （比較液 5) よりも、 エネルギー源として D— 3— HB A · N aおよびグルコースの組合せを配合した もの （No.2) のほうが、 より有効であることが判った。
実施例 9
実施例 1記載の被験灌流液 N o .2および比較液 1の 2種類の被験灌流液を用 いて、 Du t c h r abb i t (雌雄、 体重： 1.9〜2.9 kg) の前房内灌 流の i n v i v o実験により角膜厚に与える効果を調べた。
家兎の各個体を塩酸キシラジンおよび塩酸ケ夕ミンにて筋肉注射による全身麻 酔後、 各個体の左右眼の角膜輪部に眼科用メスを用いて 3.2mm幅の切開を行 い、 針先を丸くカットした 18Gの注射針をその切開口より前房内に挿入し、 2 種の被験灌流液をそれぞれ流速 1 OmlZmi nで 120分間灌流した。 各被験 液の角膜厚の変化量は、 灌流前および灌流開始後 30分毎の 120分迄、 0. 4 %塩酸ォキシプロカインの点眼麻酔下、 前記の超音波角膜厚計を用いて測定さ れた。 それぞれの角膜厚の経時的変化量を図 6に示した。
その結果、 本発明品である溶液 No.2は、 市販の灌流液製剤である比較液 1 と比較した場合、 特に灌流中の角膜厚の変化が有意に小さく、 角膜保護効果に優 れた灌流液製剤であることが判る。
実施例 10
実施例 1記載の溶液 N o .2および比較液 1の計 2種類の被験灌流液用いて、 家兎摘出網膜への影響を調べるために、 ERGによる電気生理学的検査を以下の 実験法に従って行った。 家兎眼球の後方部より摘出した網膜は、 被験液と反応さ せるチャンバ一内にセットし、 95%02： 5 % COつの割合の気体によって通 気された 3 5 °Cの標準灌流液に置換し 6 0分間培養後、 次いで再度標準灌流液に 置換し 6 0分間培養した E R Gの a波および b波の潜時 （反応が現れるまでの時 間） を 1 0分間隔で観察した （基準時： 0分）。 E R Gの各潜時の変動率は、 被 験液の置換直前の各潜時を基準とし、 各測定時間の振幅変動をそれぞれ百分率換 算し、 a波の経時変化を図 7に、 b波の経時変化を図 8に示した。
その結果、 本発明溶液である溶液 N o . 2は、 市販の灌流液製剤である比較液 1と比較して、 より網膜に対する影響が少ないことが判った。
なお、 E R Gとは網膜機能の変化、 すなわち網膜細胞数の減少の程度、 言い換 えればその症状の範囲、 視物質や神経伝達物質の質的 ·量的異常の程度、 網膜細 胞 ·細胞膜電位の異常、 細胞膜の変性の度合いなどの、 網膜に関わる総合的な情 報を獲得する上で有効な測定法の一つである （眼科学大系、 第 1巻、 6 9〜7 0 頁、 中山書店発行、 1 9 9 3年)。
以上より、 本発明は、 エネルギー源として D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその 塩よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の化合物、 重炭酸塩およびグリセロリ ン酸カルシウムを組合せることにより、 生体安全性が高く且つ温度的に苛酷な条 件下でも製剤的に安定な一液型の眼手術用灌流液を提供する。 さらには角膜内皮 細胞をはじめとする眼組織の保護効果および物理的侵襲に対する回復効果に優れ た眼手術用灌流液製剤である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の化合物、 重炭酸塩並びにグリセ口リン酸カルシウムを含有することを特徴と する一液型眼手術用灌流液製剤。
2. グルコースをさらに含有する請求項 1に記載の製剤。
3. クェン酸およびその塩よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の化合物をさ らに含有する請求項 1に記載の製剤。
4. D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩がナトリウム塩、 カリウム塩、 ノ リウ ム塩、 マグネシウム塩、 リチウム塩、 L—リジン塩、 L—ヒスチジン塩および L 一アルギニン塩よりなる群から選ばれる請求項 1に記載の製剤。
5. 重炭酸塩がナ卜リゥム塩または力リゥム塩である請求項 1に記載の製剤。
6. D _ 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の化合物の濃度が 0. 0 ImM以上 20 OmM未満である請求項 1に記載の製 剤。
7. 重炭酸塩の濃度が 0. 1 mM以上 100 mM未満である請求項 1に記載の製 剤。
8. グリセ口リン酸カルシウムの濃度が 0. ImM以上 5 OmM未満である請求 項 1に記載の製剤。
9. グルコースの濃度が 0. 0 ImM以上 5 OmM未満である請求項 2に記載の 製剤。
10. クェン酸およびその塩よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の化合物の 濃度が 0.01 mM以上 50 mM未満である請求項 3に記載の製剤。
11. 生体成分の無機塩および等張化剤よりなる群から選ばれる少なくとも 1種 の化合物をさらに含有する請求項 1に記載の製剤。
12. 請求項 1、 2、 3および 11記載の一液型眼手術用灌流液製剤を白内障手 術、 眼内レンズ移植手術、 緑内障手術、 硝子体手術および全層角膜手術に使用す ること。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032534A1 (ja) * 2003-10-06 2005-04-14 Ophtecs Corporation 涙液異常の治療のための眼科用組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100680109B1 (ko) * 2005-07-27 2007-02-07 웅진코웨이주식회사 폴리아미드 역삼투 복합막 및 그 제조방법
TW200940054A (en) * 2007-12-21 2009-10-01 Alcon Res Ltd Intraocular irrigating solutions and methods for treating corneal edema
US20090239957A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-24 Alcon Research, Ltd. Stabilized glycerophosphate-containing surgical irrigating solution
SG10201913250SA (en) * 2015-08-18 2020-03-30 Astellas Inst For Regenerative Medicine Clinical formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238482A (en) * 1978-09-29 1980-12-09 Peyman Gholam A Intraocular infusion irrigation solution and method
US4886786A (en) * 1985-08-01 1989-12-12 Lindstrom Richard L Additive for irrigation solution or surgical solution
US4975419A (en) * 1988-09-09 1990-12-04 Entravision, Inc. Tissue irrigating solution
FR2656527B1 (fr) * 1989-12-29 1992-04-10 Anben Solution d'irrigation oculaire utilisee en therapeutique pour la protection endotheliale et la conservation de la cornee.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032534A1 (ja) * 2003-10-06 2005-04-14 Ophtecs Corporation 涙液異常の治療のための眼科用組成物
US8541468B2 (en) 2003-10-06 2013-09-24 Ophtecs Corporation Ophthalmic composition for treating tear dysfunction

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