ES2253201T3 - Preparaciones de liquido de perfusion para operaciones oftalmicas. - Google Patents
Preparaciones de liquido de perfusion para operaciones oftalmicas.Info
- Publication number
- ES2253201T3 ES2253201T3 ES00900174T ES00900174T ES2253201T3 ES 2253201 T3 ES2253201 T3 ES 2253201T3 ES 00900174 T ES00900174 T ES 00900174T ES 00900174 T ES00900174 T ES 00900174T ES 2253201 T3 ES2253201 T3 ES 2253201T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- salts
- preparation
- solution
- less
- irrigation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Una preparación de solución de irrigación en un envase de solución para cirugía ocular, que comprende (i) al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por el ácido D-3-hidroxibutírico y sus sales, (ii) bicarbonatos, y (iii) glicerofosfato de calcio.
Description
Preparaciones de líquido de perfusión para
operaciones oftálmicas.
La presente invención se refiere a una
preparación de solución de irrigación para cirugía ocular en un
envase de solución que es excelente respecto de la seguridad de un
cuerpo vivo y de la estabilidad de la preparación. De manera más
específica, se refiere a una preparación de solución de irrigación
en un envase de solución para cirugía ocular que es adecuada para
proteger los tejidos intraoculares, eliminando las sustancias que
quedan en el ojo tras la cirugía ocular mediante succión y evitando
el secado del epitelio córneo y de la conjuntiva, y esto con el fin
de llevar a cabo la cirugía de cataratas, implantación de lentes
intraoculares, glaucoma, vitrectomía o queratoplastia de
penetración y similares de forma segura y efectiva.
Recientemente, ha progresado de manera notable el
desarrollo de los procedimientos de cirugía ocular para cirugía de
cataratas, implantación de lentes intraoculares, glaucoma y
similares. Una solución de irrigación que se usa como coadyuvante
quirúrgico juega un papel importante con el fin de llevar a cabo de
manera segura y efectiva la cirugía anterior. Por ejemplo, cuando
se incide la periferia de la córnea mediante un escalpelo al
comienzo de la cirugía de cataratas, el flujo de humor acuoso sale
de la cámara anterior de manera inmediata. Por tanto, es
indispensable la inyección de una solución de irrigación y de una
sustancia viscoelástica para proteger los tejidos y células
intraoculares y para mantener el espacio de la cámara anterior. De
manera adicional, cuando está presente la solución de irrigación en
el ojo en el momento de romper en trozos las lentes del cristalino
opaco y extracción de los mismos, los trozos se pueden eliminar
suavemente mediante succión. La solución de irrigación se usa
también para evitar que la superficie de la córnea se seque durante
la cirugía.
Algunos puntos importantes de la preparación para
conseguir dichos objetivos de aplicación de la solución de
irrigación son como sigue: 1) la presión osmótica y el pH de la
preparación deben estar fisiológicamente armonizados con los de los
tejidos intraoculares y de las células endoteliales de la córnea; 2)
se deben añadir los componentes del humor acuoso tales como las
sales inorgánicas y las fuentes de energía; 3) la preparación debe
ser biológicamente segura; y 4) la preparación debe ser capaz de
preservarse a temperatura ambiente durante un largo
plazo.
plazo.
Las preparaciones de solución de irrigación para
cirugía ocular que están disponibles en la actualidad en el mercado
incluyen un producto comercial que contiene oxiglutatión como
ingrediente activo y otro producto comercial que tiene un sistema
tampón basado en iones de bicarbonato. Sin embargo, debido a que
estas dos preparaciones en kit que requieren que se mezclen dos
tipos de soluciones antes de usar y no contienen ingredientes
efectivos para proteger las células endoteliales de la córnea,
existen no pocos problemas a resolver con vistas a la estabilidad,
simplicidad en el momento del uso y eficacia como preparación.
Se describe una preparación de solución de
irrigación para cirugía ocular que se compone esencialmente de
ácido 3-hidroxibutírico como fuente de energía en
las especificaciones de las Patentes de los Estados Unidos N^{os}
5.116.868 y 5.298.487. Sin embargo, las preparaciones descritas en
las especificaciones no contienen los iones de bicarbonato
necesarios para sostener la función de las células endoteliales de
la córnea. Las razones descritas en las especificaciones por las
que la preparación no tiene que contener los iones de bicarbonato
por adelantado son que el ácido 3-hidroxibutírico
genera CO_{2} a lo largo del metabolismo, y el CO_{2} se
transforma en los iones de bicarbonato, que se suministran por tanto
de manera automática, y que cuando los iones de bicarbonato existen
en la preparación, el pH de la preparación fluctúa debido a la
presión parcial del CO_{2}, por lo cual la preparación se vuelve
inestable. Esto es, se describe que los iones de bicarbonato no
necesitan estar contenidos en la preparación por
adelantado.
adelantado.
El ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales
usadas como ingredientes activos en la presente invención son
conocidos por ser sustancias biológicas existentes en los seres
humanos y en la mayor parte de los diferentes mamíferos,
biosintetizados a través de un procedimiento de oxidación de los
ácidos grasos en el hígado, y transportados a la córnea así como a
los tejidos periféricos fuera del hígado por la sangre que se va a
utilizar como una fuente eficiente de energía (referirse a
Lehninger, NEW BIOCHEM., 2ª Ed., p625, 1993 y NATURE, Nº 4.841,
p597, 1962). Se conocen también las sustancias que son mucho más
útiles para los tejidos de la córnea como fuente de energía que la
glucosa (referirse a TRANSPLANTATION, 57,
p1778-1785, 1994). Como en la aplicación del ácido
D 3-hjidroxibutírico y sus sales a fármacos, se ha
informado que están mezclados en una solución en infusión para
suministrar nutrientes a los pacientes en estado acelerado en forma
de proteínas biológicas del catabolismo, o aquellas que tienen un
cuerpo invasor (referirse a la Publicación de Patente japonesa
abierta a consulta por el público Nº 2-191212).
La Publicación de Patente japonesa abierta a
consulta por el público Nº 11-5737 describe la
preparación de una solución de irrigación para cirugía ocular que
comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales y
bicarbonatos.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar una preparación de solución de irrigación en un envase
de solución para cirugía ocular de cataratas, implantación de lentes
intraoculares, glaucoma, vitrectomía o queratoplastia de
penetración, que sea excelente en la protección de los tejidos
oculares y células endoteliales durante y después de la cirugía, y
sea excelente en la seguridad de un cuerpo vivo.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar una preparación de solución de irrigación en un envase
de solución para cirugía ocular que no tenga únicamente propiedades
excelentes, sino que también sea estable bajo condiciones severas
de temperatura.
Otros objetivos y ventajas de la presente
invención se volverán aparentes a partir de la siguiente
descripción.
De acuerdo con la presente invención, se pueden
lograr los objetivos y ventajas anteriores mediante una preparación
de solución de irrigación en un envase de solución para cirugía
ocular, que comprende
(i) al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo constituido por ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales
(ii) bicarbonatos, y
(iii) glicerofosfato de calcio.
La Fig. 1 muestra los efectos de protección
(experimentos in vitro) de los isómeros ópticos del ácido
3-hidroxibutírico (algunas veces denominado
"3-HBA" a partir de ahora en el presente
documento) sobre las córneas.
La Fig. 2 muestra los efectos de protección
(experimentos in vitro) de los iones de glicerofosfato y de
los iones fosfato sobre las córneas.
La Fig. 3 muestra el efecto de protección
(experimentos in vitro) del glicerofosfato de calcio sobre la
córnea.
La Fig. 4 muestra el efecto de protección
(experimentos in vitro) de los iones de bicarbonato sobre la
córnea.
La Fig. 5 muestra los efectos de protección
(experimentos in vitro) del
D-3-HBA\cdotNa y de la glucosa
sobre las córneas.
La Fig.6 muestra las cantidades de cambios en el
espesor de la córnea con el tiempo mediante la solución de la
presente invención y una solución comparativa.
La Fig. 7 muestra un electroretinograma (que se
va denominar como "ERRG" a partir de ahora en el presente
documento) mostrando el tiempo implícito de onda a con el tiempo de
la solución de la presente invención y una solución
comparativa.
La Fig. 8 muestra un ERG que muestra el tiempo
implícito de onda b con el tiempo de la solución de la presente
invención y una solución comparativa.
Se describirá en detalle la preparación de la
presente invención a partir de ahora en el presente documento.
Tal como para la configuración absoluta en la
posición C_{3} en la fórmula estructural química del ácido
3-hidroxibutírico, existe un grupo en un forma D,
una forma DL y una forma L. De estos, en la presente invención, se
usa la forma D para maximizar la efectividad de la preparación de
una solución de irrigación para cirugía ocular. Esto es debido a
que cuando se estudia la diferencia en la actividad basada en los
isómeros ópticos con relación a un efecto de activación de las
células endoteliales de la córnea, que es uno de los procedimientos
para evaluar la efectividad de la preparación, se obtiene actividad
con la forma D mientras que es difícil obtenerla con la forma L, y
debido a que se obtiene menos actividad con la forma DL que con la
forma D ya que no se obtiene actividad con la forma L.
Puesto que el ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales se
pueden sintetizar con facilidad y en rendimientos asimétricos altos
mediante hidrogenación asimétrica de los grupos cetona de un éster
acetoacético, en presencia de un complejo de fosfina con rutenio
ópticamente activo y sometiendo el éster a hidrólisis alcalina, se
pueden obtener los compuestos a un coste relativamente bajo
(referirse a la Publicación de Patente Japonesa Nº
6-99367.
Las sales del ácido
D-3-hidroxibutírico en la presente
invención son de manera preferible sales solubles en agua, como se
ejemplifica por sales de sodio, sales de potasio, sales de bario,
sales de magnesio, sales de litio, sales de
L-lisina, sales de L-histidina y
sales de L-arginina.
El ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales
solubles en agua se pueden usar en solitario o en combinación de
dos o más.
En la presente invención, la concentración de
ácido D-3-hidroxibutírico y/o sus
sales en la preparación de solución acuosa es de manera preferible
al menos de 0,1 mM pero menor de 200 mM, de manera más preferible
al menos de 1 mM pero menor de 100 mM, y de manera mucho más
preferible de al menos 5 mM pero menor de 40
mM.
mM.
En la presente invención, la adición de
bicarbonatos ejerce una influencia remarcable sobre el efecto de
inhibición del hinchamiento de la córnea, que es uno de los índices
importantes para sostener las funciones de la córnea. En la
actualidad, cuando se extrajeron piezas corneoesclerales de conejos
que se incubaron usando una preparación que contenía bicarbonatos,
o sin bicarbonatos, de manera respectiva, y se midieron los cambios
en el espesor de la córnea, la preparación que contenía
bicarbonatos restauró la córnea hasta una condición cercana a la
normal, mientras que la preparación que no contenía bicarbonatos
aceleró la hinchazón de la córnea, demostrando que carecía del
efecto de proteger la córnea. De manera adicional, lo anterior fue
también verdadero en un experimento in vivo usando los ojos
de conejos; esto es, la preparación que contenía bicarbonatos
restauró la córnea a una condición normal, mientras que la
preparación que no contenía bicarbonatos aceleró la hinchazón de la
córnea.
En consideración a los hechos anteriores, deben
estar contenidos los bicarbonatos (iones de bicarbonato en la
preparación que contiene ácido
D-3-hidroxibutírico de la presente
invención.
Los bicarbonatos son de manera preferible
bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. La concentración de
los bicarbonatos es de manera preferible al menos de 0,1 mM pero
menor de 100 mM, de manera más preferible al menos 1 mM pero menor
de 60 mM, y de manera mucho más preferible al menos de 100 mM pero
menor de 60 mM, como iones de bicarbonato (HCO_{3}^{-}).
En la presente invención, en lugar de iones
fosfato e iones calcio que son los componentes del humor acuoso
necesarios como los componentes de la solución de irrigación, se usa
glicerofosfato de calcio con el objetivo de mejorar la estabilidad
de la preparación bajo condiciones severas de temperatura. Aunque
los iones de glicerofosfato se disocian con dificultad en iones
fosfato en una solución acuosa bajo condiciones normales, se ha
confirmado que los iones de glicerofosfato pueden presentar de
manera suficiente el mismo efecto que presentan los iones fosfato.
De manera adicional, en una solución acuosa bajo condiciones severas
de temperatura, aunque algunas veces se hacen reaccionar los iones
fosfato con los iones calcio para producir la precipitación, los
iones de glicerofosfato nunca producen dicha precipitación. De
manera adicional se ha encontrado también que la coexistencia de
iones de ácido D-3-hidroxibutírico y
los iones de glicerofosfato pude mejorar de manera adicional la
retención de la función de la córnea. La concentración de
glicerofosfato de sodio es de manera preferible al menos de 0.1 mM
pero menor de 50 mM, y de manera más preferible al menos de 1 mM
pero menor de 10 mM. Inevitablemente, en la presente invención, los
iones de calcio están contenidos en la misma concentración que están
contenidos los iones de glicero-
fosfato.
fosfato.
La preparación de la presente invención contiene
de manera preferible glucosa como fuente adicional de energía. En
la presente invención, se usan el ácido
D-3-hidroxibutírico y/o sus sales
como fuentes de energía, y se ha confirmado que cuando se usan en
copresencia de glucosa, el efecto de activación de la córnea se
mejora más que cuando se usan solos. La concentración de glucosa es
de manera preferible al menos de 0.01 mM pero menor de 50 mM, y de
manera más preferible al menos de 0,1 mM pero menor de 20 mM.
Es preferible que la preparación de la presente
invención contenga de manera adicional ácido cítrico y sus sales
(iones citrato). Los iones citrato se añaden como un ajustador del
pH y como estabilizante. Aunque los iones citrato se suministran de
manera preferible como ácido cítrico, pueden también suministrarse
en forma de citrato de sodio o citrato de potasio. En la presente
invención, los iones de citrato, en combinación con las sales de
bicarbonato, sirven también como tampón. En la presente invención,
cuando se usa ácido cítrico, existe la ventaja que no se necesita
el ajuste fino del pH en los preparativos de la preparación. Sin
embargo, incluso si se usan los iones citrato en forma de citrato,
no existe problema en hacer el ajuste fino final del pH. La
concentración de iones citrato es al menos de 0,01 mM pero menor de
50 mM, y de manera más preferible al menos 0,1 mM pero menor de 10
mM. Cuando la concentración de iones citrato se sitúa dentro de
intervalo anterior, el pH no parece que vaya a cambiar mucho del
observado a 40ºC y una humedad relativa del 75% durante 6 meses.
Tal como para los compuestos usados en la
preparación de la solución de irrigación de la presente invención,
las sales inorgánicas presentes en el humor acuoso humano se usan de
manera preferible como agentes isotónicos y tamponantes apropiados
para armonizar la presión osmótica y el pH con los de los tejidos
intraoculares y de las células endoteliales de la córnea, como
estabilizantes y similares.
Como sales inorgánicas y agentes isotónicos
usados en la presente invención, se usan de manera preferible las
sales inorgánicas tales como las sales de calcio, sales de magnesio
y sales de metales alcalinos anteriores, por ejemplo, cloruro de
sodio y cloruro de potasio, y los agentes isotónicos tales como los
carbohidratos, por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol y dextrano.
Las sales de magnesio se añaden en forma de sales que comprenden
los iones del ácido
D-3-hidroxibutírico e iones
bicarbonato tal como se ha descrito anteriormente, y el magnesio,
en forma de otras sales solubles en agua tales como cloruro de
magnesio y sulfato de magnesio. La concentración de las sales de
magnesio es de manera preferible de al menos 0,1 mM pero menor de 50
mM, de manera más preferible al menos de 0,1 mM pero menor de 20
mM, de manera mucho más preferible al menos de 0,5 mM pero menor de
10 mM. La concentración de las sales inorgánicas anteriores y de los
agentes isotónicos anteriores es de manera preferible al menos de
0,01 mM pero menor de 1.000 mM. De manera adicional, la presión
osmótica de la preparación se sostiene de manera preferible dentro
del intervalo de 270 a 350 mOsm. Esta puede usarse en solitario o
en combinación con dos o
más.
más.
El pH de la preparación de la solución acuosa de
la presente invención está comprendido de manera preferible en el
intervalo de 6,8 a 8,2, dentro del cual no se producen daños sobre
los tejidos intraoculares y las células endoteliales de la córnea y
en las que se requiere sostener aquellas funciones. De manera
adicional, es más preferible un pH de 7,2 a 8,0 y se ha encontrado
que el intervalo es permisible para una solución de irrigación para
la cirugía ocular, como resultado de los ensayos de eficacia y
seguridad de los ojos de los conejos. Para tener el intervalo
anterior de pH, es preferible que el tampón anterior comprenda iones
bicarbonato y citrato. De manera adicional se puede usar también un
tampón basado en ácido acético, un tampón basado en ácido bórico, y
un tampón basado en ácido aminoetano clorhídrico. La presente
invención se describirá con detalle a partir de ahora en el
presente documento en referencia a los Ejemplos.
Se prepararon las soluciones de irrigación con
N^{os} 1 a 7 para ensayo disolviendo las cantidades
predeterminadas de los componentes relacionados en la Tabla 1 y,
finalmente, se añadió ácido
D-3-hidroxibutírico de sodio (que
se va a denominar como
"D-3-HBA\cdotNa" a partir de
ahora en el presente documento) en agua destilada con el fin de
ajustar las cantidades totales de las soluciones a 1 litro cada una;
ajustando los pH de las soluciones mediante ácido clorhídrico
diluido según fue necesario, y sometiendo las soluciones a
filtración aséptica. De manera adicional, se prepararon las
Soluciones Comparativas 2 a 5 de la misma manera a la que se ha
descrito anteriormente, y se muestran también en la Tabla 1 los
componentes del Producto Comercial B (Solución Comparativa 1)
usados como Ejemplo Comparativo y las concentraciones de los
componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\newpage
Se llevó a cabo un ensayo de estabilidad de la
preparación usando las Soluciones N^{os} 1 a 5 del Ejemplo 1. Se
prepararon 5 botellas de la solución que se va a ensayar
introduciendo 500 mL de la preparación en los contenedores de
vidrio transparente de 600 mL y tapando las botellas. Estas se
preservaron durante 6 meses en un instrumento de temperatura
constante y humedad constante mantenido a 40ºC \pm 0,5ºC y una
humedad relativa del 75% \pm 5%. Las apariencias, los ensayos de
materia insoluble, las presiones osmóticas y los pH de las
soluciones se evaluaron de acuerdo con la Japanese
pharmacopeia, decimotercera Edición. Como resultado, no se
produjeron cambios en las apariencias de las soluciones, los ensayos
de materia insoluble y las presiones osmóticas. Tal como para los
pH de las soluciones, mientras que fueron 7,43 \pm 0,02 en el
comienzo de la preservación, llegaron a ser 7,52 \pm 0,02 después
de los 6 meses de preservación, mostrando relativamente pequeños
cambios. De acuerdo con esto, se encontró que la preparación podría
preservarse de manera estable a temperatura ambiente a largo
plazo.
Para evaluar la estabilidad de la preparación
bajo condiciones severas de temperatura, se evaluaron las
apariencias de las soluciones de ensayo preparados de la misma
manera como en el Ejemplo 3. Estas se preservaron en un instrumento
a temperatura constante que se mantuvo a 60ºC durante un mes y se
evaluó tras una de semana preservación y tras un mes de
preservación. Como resultado, no se observó precipitación en las
soluciones Nº 1 y Nº 2 tras un mes de preservación, aunque se
observó precipitación en las soluciones N^{os} 3 a 5 tras una
semana de preservación, y la cantidad de precipitación fue
aumentando tras un mes de preservación. Por tanto, se encontró que
las soluciones Nº 1 y Nº 2 de la presente invención eran excelentes
en la estabilidad bajo condiciones severas de temperatura.
Usando las Soluciones Nº 2, Nº 6 y Nº 7 y las
Soluciones Comparativas 2 a 4 tal como se ha descrito en el Ejemplo
1, se compararos sus efectos protectores de la córnea entre sí
usando la función de ajuste del espesor de la córnea de una célula
endotelial de la córnea (experimento in vitro).
Se extrajeron las piezas corneoesclerales que
tienen aproximadamente 5 mm de anchura de la esclerótida alrededor
de las córneas a partir de conejos maduros y se incubaron en las
soluciones de irrigación de ensayo a 36ºC durante 6 horas. Se midió
el espesor de la córnea tras 6 horas de incubación mediante un
paquímetro ultrasónico (DHG-500 PACHETTE, un
producto de DHG TECHNOLOGY).
En la Fig. 1 se muestra la cantidad de cambio en
el espesor de la córnea tras la incubación de 6 horas para cada
solución de ensayo. La cantidad de cambio en el espesor de la córnea
se indicó por un valor negativo cuando el espesor de la córnea tras
la incubación disminuyó hasta valores inferiores a los de antes de
la incubación y por un valor positivo cuando el espesor de la
córnea tras la incubación aumentó a valores más altos que los de
antes de la incubación.
Tal como para la cantidad de cambio en el espesor
de la córnea para cada una de las soluciones de ensayo que
contenían la forma D o la forma L, las células incubadas por todas
las soluciones de ensayo que contenían
D-3-HBA\cdotNa se mantuvieron con
el espesor de la córnea reducido de manera adicional. De las
soluciones de ensayo, la Solución Nº 2 que contenía 20 mM de
D-3-HBA\cdotNa presentó el efecto
protector de la córnea más prominente.
Usando tres tipos de soluciones de irrigación de
ensayo, es decir, las Soluciones Nº 2 y Nº 3 descritas en el
Ejemplo 1 y una solución de irrigación comparativa que tiene la
misma composición que la Solución Nº 2 excepto por la ausencia de
iones fosfato e iones de glicerofosfato y que tiene su presión
osmótica ajustada hasta el mismo nivel como aquellas de las
Soluciones Nº 2 y Nº 3, se compararon sus efectos protectores de la
córnea entre sí usando la función de ajuste del espesor de la córnea
de una célula endotelial de la córnea (experimento in vitro)
de la misma manera que en el Ejemplo 4 (excepto en que únicamente se
cambió el tiempo de incubación). Los resultados se
\hbox{muestran en la Fig. 2.}
Como resultado, se encontró que los iones de
glicerofosfato servían para la misma función que los iones de
fosfato que son los componentes esenciales del humor acuoso
Usando tres tipos de soluciones de irrigación de
ensayo, es decir, las Soluciones Nº 1 y Nº 2 descritas en el
Ejemplo 1 y una solución de irrigación comparativa que tiene la
misma composición que la de la Solución 2 excepto por la ausencia
de iones de glicerofosfato y que tiene su presión osmótica ajustada
al mismo nivel como aquella de las soluciones Nº 1 y Nº 2, se
compararon sus efectos protectores de la córnea entre sí usando la
función de ajuste del espesor de la córnea de una célula endotelial
de la córnea (experimento in vitro) de la misma manera que
en el Ejemplo 5. En la Fig. 3 se muestran los resultados.
Como resultado, se encontró que la función de
ajuste del espesor de la córnea no funciona en ausencia del
glicerofosfato de calcio y que como el contenido de glicerofosfato
de calcio aumenta, esto es, con la Solución Nº 2 más bien que con
la Solución Nº 1, la función de ajuste del espesor de la córnea
funcionó de manera más efectiva.
Usando dos tipos de soluciones de irrigación de
ensayo, es decir, la Solución Nº 2 descrita en el Ejemplo 1 y una
solución de irrigación comparativa que tiene la misma composición
que la de la Solución Nº 2 excepto por la ausencia de iones
bicarbonato y que tiene su presión osmótica ajustada al mismo nivel
que la de la Solución Nº 2, se compararon sus efectos protectores
de la córnea entre sí usando la función de ajuste del espesor de la
córnea de una célula endotelial de la córnea (experimento in
vitro) de la misma manera que en el Ejemplo 5. En la Fig. 4 se
muestran los resultados.
Como resultado, se encontró que la función de
ajuste del espesor de la córnea no funciona normalmente en ausencia
de iones bicarbonato y que deben quedar por tanto contenidos los
iones de bicarbonato.
Usando dos tipos de soluciones de irrigación de
ensayo, es decir, la Solución Nº 2 y la Solución Comparativa 5
descrita en el Ejemplo 1, se compararon sus efectos protectores de
la córnea entre sí usando la función de ajuste del espesor de la
córnea de una célula endotelial de la córnea (experimento in
vitro) de la misma manera que en el Ejemplo 5. En la Fig. 5 se
muestran los resultados.
Como resultado, se encontró que la función de
ajuste del espesor de la córnea funcionó de manera más efectiva con
la solución (Nº 2) que contenía una combinación de
D-3-HBA\cdotNa y glucosa como
fuente de energía que con la solución (Solución Comparativa 5) que
contenía únicamente glucosa como fuente de energía.
Se examinaron dos tipos de soluciones de
irrigación de ensayo descritas en el Ejemplo 1, es decir, la
solución de irrigación de ensayo Nº 2 y la Solución Comparativa 1
por sus efectos en el espesor de la córnea mediante un experimento
in vivo en el que se irrigaron las soluciones en la cámara
anterior de conejos Dutch (macho y hembra pesando 1,9 a 2,9
kg).
Tras poner los conejos bajo anestesia general
inyectando clorhidrato de xilazina y clorhidrato de ketamina a
través de inyección intramuscular, se hizo una incisión de 3,2 mm de
longitud alrededor de las córneas de los ojos izquierdo y derecho
de cada conejo usando un escalpelo para cirugía ocular.
Subsiguientemente se insertaron agujas de inyección calibre 18 que
tienen una punta redondeada en la cámara anterior a través de las
incisiones, y se dejaron irrigar los dos tipos de soluciones de
irrigación de ensayo a un caudal de 10 ml/min durante 120 minutos.
Se midió la cantidad de cambio en el espesor de la córnea para cada
solución mediante el paquímetro ultrasónico anterior antes del
comienzo de la irrigación y cada 30 minutos bajo anestesia local
mantenida proporcionando gotas oculares de una solución de
clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4%. En la Fig. 6 se muestran las
cantidades de cambios en los espesores de las córneas con el
tiempo.
Como resultado, se encontró que la Solución Nº 2,
que fue la presente invención, produjo un pequeño cambio
significativo en el espesor de la córnea, de manera especial durante
la irrigación y tuvo un efecto protector de la córnea excelente, en
comparación con la Solución Comparativa Nº 1 que fue una preparación
de solución de irrigación comercialmente disponible.
Usando dos tipos de soluciones de irrigación de
ensayo, es decir, la Solución Nº 2 y la Solución Comparativa Nº 1
descritas en el Ejemplo 1, se llevo a cabo un examen
electrofisiológico mediante ERG en el siguiente procedimiento de
experimento con el fin de estudiar las influencias de las soluciones
de irrigación sobre la retina extraída de un conejo. La retina
extraída de la porción trasera del globo ocular de un conejo se
colocó en una cámara en la que se hizo reaccionar la retina con las
soluciones de ensayo. Dejando pasar un gas que comprendía un 95% de
O_{2} y un 5% de CO_{2} a través de las soluciones, se
sustituyeron por soluciones de irrigación estándar a 35ºC. Después
se incubó la retina durante 60 minutos, se sustituyeron de nuevo
las soluciones de irrigación por soluciones de irrigación estándar y
se incubó la retina durante otros 60 minutos. Se observó a
continuación el tiempo implícito de la onda a y la onda b (tiempo
hasta que se produce la reacción) del ERG a intervalos de 10
minutos (tiempo de referencia : minuto 0). La velocidad de cambio
en cada tiempo implícito del ERG se basó en el tiempo implícito
inmediatamente antes de la sustitución de las soluciones de ensayo.
El cambio de amplitud en cada tiempo medido se convirtió en un
porcentaje. En la Fig. 7 se muestra el cambio con el tiempo de la
onda a, y en la Fig. 8 se muestra el cambio con el tiempo de la onda
b.
Como resultado, se encontró que la Solución Nº 2,
que fue la solución de la presente invención ejerció una influencia
más pequeña sobre la retina que la Solución Comparativa 1, que fue
una preparación de solución de irrigación comercialmente
disponible.
El ERG es uno de los procedimientos que son
efectivos para adquirir información general acerca de la retina,
que incluyen un cambio en la función de la retina, que es, el grado
de reducción en el número de células retinales, en otras palabras,
el intervalos de gravedad de sus síntomas, el grado de anormalidades
cualitativas y cuantitativas de una sustancia visual y un
neurotransmisor, las anormalidades de las células retinales y un
potencial de membrana celular, y el grado de degeneración de una
membrana celular (Ophthalmology Coherent Structure, Vol. 1, pp.
69-70, publicado por NAKAYAMA SYOTEN, 1993).
Tal como se ha descrito anteriormente, la
presente invención proporciona una solución de irrigación de
solución en kit para cirugía ocular que tiene una alta seguridad
para un cuerpo vivo y es estable como una preparación bajo
condiciones severas de temperatura, usando una combinación de al
menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
ácido D-3-hidroxibutírico y sus
sales como fuente de energía, bicarbonatos y glicerofosfato de
calcio. De manera adicional, la preparación de la solución de
irrigación para cirugía ocular tiene un efecto excelente de
protección de los tejidos oculares que incluye las células
endoteliales de la córnea y un efecto excelente de recuperación de
los tejidos oculares dañados físicamente.
Claims (12)
1. Una preparación de solución de
irrigación en un envase de solución para cirugía ocular, que
comprende
- (i)
- al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por el ácido D-3-hidroxibutírico y sus sales,
- (ii)
- bicarbonatos, y
- (iii)
- glicerofosfato de calcio.
2. La preparación de la reivindicación
1, que comprende de manera adicional glucosa.
3. La preparación de la reivindicación
1, que comprende de manera adicional al menos un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por ácido cítrico y sus
sales.
4. La preparación de la reivindicación
1, en la que el ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales se
seleccionan entre el grupo constituido por sales de sodio, sales de
potasio, sales de bario, sales de magnesio, sales de litio, sales
de L-lisina, sales de histidina y sales de
L-arginina.
5. La preparación de la reivindicación
1, en la que los bicarbonatos son sales de sodio y sales de
potasio.
6. La preparación de la reivindicación
1, en la que la concentración de al menos un compuesto seleccionado
entre el grupo constituido por ácido
D-3-hidroxibutírico y sus sales es
al menos de 0,01 mM pero menor de 200 mM.
7. La preparación de la reivindicación
1, en la que la concentración de los bicarbonatos es al menos de 0,1
mM pero menor de 100 mM.
8. la preparación de la reivindicación
1, en la que la concentración de glicerofosfato de calcio es al
menos de 0,1 mM pero menor de 50 mM.
9. La preparación de la reivindicación
2, en la que la concentración de glucosa es al menos de 0,01 mM pero
menor de 50 mM.
10. La preparación de la reivindicación
3, en la que la concentración de al menos un compuesto seleccionado
entre el grupo constituido por ácido cítrico y sus sales es al menos
de 0,01 mM pero menor de 50 mM.
11. La preparación de la reivindicación
1, que comprende de manera adicional al menos un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por sales inorgánicas como
componentes biológicos y agentes isotónicos.
12. La preparación de solución de
irrigación en un envase de solución de las reivindicaciones 1, 2, 3
y 11 para uso en cirugía de cataratas, implantación de lentes
intraoculares, glaucoma, vitrectomía corporal o queratoplastia de
penetración.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2000/000081 WO2001051065A1 (fr) | 2000-01-11 | 2000-01-11 | Preparations liquides perfusables pour interventions ophtalmiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253201T3 true ES2253201T3 (es) | 2006-06-01 |
Family
ID=11735564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00900174T Expired - Lifetime ES2253201T3 (es) | 2000-01-11 | 2000-01-11 | Preparaciones de liquido de perfusion para operaciones oftalmicas. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1247526B1 (es) |
| KR (1) | KR100550023B1 (es) |
| CN (1) | CN1196489C (es) |
| AT (1) | ATE312614T1 (es) |
| CA (1) | CA2396130C (es) |
| DE (1) | DE60024875T2 (es) |
| ES (1) | ES2253201T3 (es) |
| TW (1) | TW524689B (es) |
| WO (1) | WO2001051065A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4249185B2 (ja) * | 2003-10-06 | 2009-04-02 | 株式会社オフテクス | 涙液異常の治療のための眼科用組成物 |
| KR100680109B1 (ko) * | 2005-07-27 | 2007-02-07 | 웅진코웨이주식회사 | 폴리아미드 역삼투 복합막 및 그 제조방법 |
| US20090239957A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-24 | Alcon Research, Ltd. | Stabilized glycerophosphate-containing surgical irrigating solution |
| WO2009086097A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alcon Research, Ltd. | Intraocular irrigating solutions comprising histidine and methods for treating corneal edema |
| KR102651291B1 (ko) * | 2015-08-18 | 2024-03-26 | 아스텔라스 인스티튜트 포 리제너러티브 메디슨 | 임상 제제 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4238482A (en) * | 1978-09-29 | 1980-12-09 | Peyman Gholam A | Intraocular infusion irrigation solution and method |
| US4886786A (en) * | 1985-08-01 | 1989-12-12 | Lindstrom Richard L | Additive for irrigation solution or surgical solution |
| US4975419A (en) * | 1988-09-09 | 1990-12-04 | Entravision, Inc. | Tissue irrigating solution |
| FR2656527B1 (fr) * | 1989-12-29 | 1992-04-10 | Anben | Solution d'irrigation oculaire utilisee en therapeutique pour la protection endotheliale et la conservation de la cornee. |
-
2000
- 2000-01-11 CA CA002396130A patent/CA2396130C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 AT AT00900174T patent/ATE312614T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 WO PCT/JP2000/000081 patent/WO2001051065A1/ja active IP Right Grant
- 2000-01-11 CN CNB008183325A patent/CN1196489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 EP EP00900174A patent/EP1247526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 DE DE60024875T patent/DE60024875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 ES ES00900174T patent/ES2253201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 KR KR1020027008337A patent/KR100550023B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-15 TW TW089100674A patent/TW524689B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2396130C (en) | 2008-03-11 |
| KR20020063271A (ko) | 2002-08-01 |
| CN1196489C (zh) | 2005-04-13 |
| DE60024875T2 (de) | 2006-08-24 |
| CA2396130A1 (en) | 2001-07-19 |
| TW524689B (en) | 2003-03-21 |
| EP1247526A4 (en) | 2005-01-05 |
| CN1423562A (zh) | 2003-06-11 |
| KR100550023B1 (ko) | 2006-02-09 |
| ATE312614T1 (de) | 2005-12-15 |
| DE60024875D1 (de) | 2006-01-19 |
| EP1247526B1 (en) | 2005-12-14 |
| EP1247526A1 (en) | 2002-10-09 |
| WO2001051065A1 (fr) | 2001-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102211784B1 (ko) | 주사용의 안정한 보존제-비함유 산동 및 항-염증 용액 | |
| TWI404526B (zh) | Ｌ-肉毒鹼或烷醯基ｌ-肉毒鹼供製造滴劑形式之眼用生理補充劑或藥劑上之用途 | |
| US4238482A (en) | Intraocular infusion irrigation solution and method | |
| US6495598B1 (en) | Perfusate preparation for ophthalmic operation | |
| US20100113338A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for corneal/conjunctival disease | |
| JP2011515476A (ja) | 角膜上皮の透過性を向上させ、かつ、基質コラーゲン原線維網を不安定化させる方法 | |
| ES2277831T3 (es) | Utilizacion de pirenoxina para la proteccion de tejidos corneales en fotoqueratectomia. | |
| CN109771370B (zh) | 一种眼内手术用前房灌注液及其用途 | |
| ES2253201T3 (es) | Preparaciones de liquido de perfusion para operaciones oftalmicas. | |
| JPH10265378A (ja) | 角膜上皮損傷治療剤 | |
| JP4033510B2 (ja) | トレハロースを含有する眼科用医薬組成物 | |
| Dangel et al. | Treatment of corneal opacification in mucolipidosis IV with conjunctival transplantation | |
| ES2216318T3 (es) | Preparacion de solucion de irrigacion para intervencion oftalmologica. | |
| JPH01238530A (ja) | 角膜上皮層障害症治療剤 | |
| RU2434633C2 (ru) | Фармацевтические препаративные формы латрункулина | |
| KR100298530B1 (ko) | 안내세정및적출안구보존제 | |
| KR20040094687A (ko) | 우레아 및 우레아 유도체를 이용한 안질환의 치료 | |
| JP3407384B2 (ja) | 眼内灌流・洗浄剤および眼球保存剤 | |
| CN101394856A (zh) | 红海海绵素药物制剂 | |
| Karaman et al. | Treatment of post-traumatic trabecular Mashwork thrombosis and secondary glaucoma with intracameral tissue plasminogen activator in previously unrecognized sickle cell anemia | |
| JP2001089366A (ja) | 角膜混濁抑制剤 | |
| WO2023237898A1 (en) | Novel treatment | |
| JP2001240536A (ja) | 眼手術用灌流液製剤 | |
| RU2168965C1 (ru) | Способ шунтирования передней камеры глаза при антиглаукоматозных операциях | |
| Rostron | Evolution of Ophthalmic Surgery |