WO2000023048A1

WO2000023048A1 - Preparation de perfusat pour intervention ophtalmologique

Info

Publication number: WO2000023048A1
Application number: PCT/JP1998/004757
Authority: WO
Inventors: Toyoaki Yoneda; Nobuhisa Naoi; Hiroaki Miichi; Shigeru Nakamura; Toshinao Hata; Fumio Saito; Takeshi Ohnuma
Original assignee: Ophtecs Corporation
Priority date: 1997-04-22
Filing date: 1998-10-21
Publication date: 2000-04-27
Also published as: EP1125575A4; EP1125575A1; EP1125575B1; EP1125575A9; DE69822233D1; CN1161103C; JP3228699B2; CN1314810A; JPH115737A; DE69822233T2; CA2347921A1; ES2216318T3

Description

明細書眼手術用灌流液製剤

技術分野

本発明は、白内障手術、眼内レンズ移植手術、，または緑内障手術に用いるための眼手術用灌流液製剤に関する。さらに詳しくは、該手術を安全且つ有効に実施するために、眼内組織の保護、眼内の手術残留物の吸引除去および角膜上皮並びに結膜の乾燥防止に好適な眼手術用灌流液製剤に関する。従来の技術

近年、白内障手術、眼内レンズ移植手術および緑内障手術などの眼科手術様式の開発は、目覚ましい進歩を遂げている。上記の手術を安全且つ有効に実施するためには、手術用補助剤として用いられる灌流液が重要な役割を果たす。例えば白内障手術時においては、手術開始時に角膜周辺部をメスにより切開することにより前房から房水が流出するので、眼内組織および細胞の保護とともに前房空間維持のためには灌流液や粘弾性物質の注入が不可欠となる。さらに混濁した水晶体の破砕 ·摘出時に灌流液が眼内に存在すると、破碎物の吸引除去が円滑に実施出来る。また手術中における角結膜表面の乾燥を防止するために灌流液を使用する。

斯様な灌流液の使用目的を達成するための製剤化における注意点としては、 1 ) 浸透圧および p Hは、眼内且織および内皮細胞に対して生理学的に調和すること、 2 ) 無機塩、エネルギー源および細胞賦活剤など房水成分の必須化合物を添加すること、 3 ) 生物学的に安全であること、 4 ) 製剤として室温で長期間保存できること、などが挙げられる。

現在、日本で上市されている眼手術用灌流液製剤には、細胞賦活剤としてォキシグル夕チオンが配合された商品があり、また重炭酸イオンを基本とした緩衝系をもつ商品が実用化されている。しかしながら、これらは、用時混合しなければならない 2液性の製剤であったり、また角膜内皮の保護に有効な成分を含まないことなどにより、製剤的な安定性並びに使用時の簡便性の問題、および有効性の面からも解決すべき問題点を少なからず含んでいる。

また、エネルギー源として 3—ヒドロキシ酪酸を主成分とする眼手術用灌流液製剤は米国特許第 5, 116,868号および米国特許第 5 , 298 , 487号明細書に開示されている。しかしながら、該特許明細書には、角膜内皮の機能を維持するのに必要である重炭酸イオンが配合されていない。その理由として、重炭酸ィォンが製剤に存在すると C〇 ₂分圧により製剤の p Hが変動し不安定になること、および 3—ヒドロキシ酪酸は代謝によって C0₂を発生し、この C〇₂が重炭酸イオンに変化するので重炭酸イオンは自動的に供給されることが挙げられており、従つて重炭酸ィオンを予め製剤に配合する必要がないことが記載されている。また、上記製剤には、ヒトの房水成分には存在しないと云われている酢酸ナトリウムが含有されている。

本発明において有効成分として用いられる D— 3—ヒドロキシ酪酸またはその塩類は、ヒトおよび他のほとんどの哺乳類の生体成分として知られており、肝臓で脂肪酸が化される過程で生合成され、血液によって角膜をはじめとする肝外の末梢組織へ運ばれ、効率のよいエネルギー源として利用される（レーニンジャ一新生化学、第 2版、 p 625， 1993年参照および NATURE, No. 4 841、 p 597, 1962年参照)。また本物質は、角膜組織に対してダルコ一スよりもエネルギー産生基質として極めて有用であることが知られている（ T R ANSPLANTAT I ON, 57， pl 778〜1785, 1994年参照)。

D— 3—ヒドロキシ酪酸またはその塩類は、これらの TC Aサイクル内で酸化されて APTを産生し、最終的には炭酸ガスと水になる（NATURE、 N 0. 4841、 597, 1962年参照)。

D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩の医薬品への適用としては、生体蛋白異化作用亢進状態や身体に侵襲の加わった患者に対する栄養補給のための輸液配合成分としての報告がある（特開平 2— 191212号公報参照)。

眼科臨床医報第 92巻第 7号（1998年） 902〜905頁には、 /3—ヒドロキシプチレートを含む眼内灌流液が網膜に与える影響を、摘出家兎網膜を用いて網膜電位図（ERG) で検討し、市販品 BSS PLUS (登録商標）と同等もしくはそれ以上に網膜機能を維持することが開示されている。しかしながら、この報告には3—ヒドロキシプチレートの D体の開示はなく、また網膜への影響のみが開示されている。

また、第 36回日本網膜硝子体学会総会 1997年 7月 24〜 26日開催のプログラム '講演抄録集 201には、 D—ナトリウム i3—ヒドロキシプチレートを含む新処方の眼内灌流液が網膜に与える影響をやはり摘出家兎網膜を用いて ER Gで検討し、網膜 i n V i t r o標本の ERGを BS S PLUSと同様もしくはそれ以上に維持することができたことが開示されている。

しかしながら、この報告には上記眼内灌流液の詳細な組成は開示されていず、網膜への影響のみの開示に止まっている。

発明の開示

本発明の目的は、白内障、緑内障または眼内レンズ移植の眼手術時において術中 ·術後の眼組織および内皮細胞の保護に優れ且つ生体安全性の高い 1液型の眼内灌流液製剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、無機イオン、エネルギー源、等張化剤、緩衝剤、重炭酸イオンおよび安定化剤等を添加することにより、上記の優れた特性に加えて、さらに製剤的に安定な眼内灌流液製剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、

( 1 ) . D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその水溶性塩類よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の化合物 D— 3—ヒドロキシ酪酸ァニオンとして 0. ImM以上 50 OmM未満

(2).水溶性重炭酸塩重炭素イオンとして 0. ImM以上 10 OmM未満

(3 ) .リン酸および水溶性リン酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の化合物リン酸イオンとして 0. ImM以上 5 OmM未満

(4) .水溶性カルシウム塩カルシウムイオンとして 0.0 ImM以上 5 OmM未満並びに

( 5 ) ·水溶性マグネシウム塩マグネシウムイオンとして 0 . 0 I mM以上 5 0 m M未満

を含有する水溶液からなることを特徴とする、白内障手術、緑内障手術または眼内レンズ移植手術に用いるための 1液型灌流液製剤によって達成される。

図面の簡単な説明

図 1は、 3—ヒドロキシ酪酸 ( 3 -HB A) の光学異性体による細胞賦活効果の比較を示す。

図 2は、本発明の溶液および比較溶液の角膜に対する保護作用（i n V i t r o実験）を示す。

図 3は、同上各溶液の角膜厚に対する経時的変化量を示す。

図 4は、 D— 3— HB Aおよびォキシグル夕チオンの障害を惹起した培養ゥシ角膜内皮細胞に対する回復効果を示す。

図 5は、重炭酸塩を含有する製剤処方での D— 3—HB Aの有無の角膜厚に対する経時的変化量を示す。

図 6は、重炭酸塩を含有しない製剤処方での D— 3— HB Aの有無の角膜厚に対する経時的変化量を示す。

発明の詳細な説明

以下本発明の製剤について詳述する。

3—ヒドロキシ酪酸の化学構造式の C 3位の絶対立体配置に関しては、 D体、 D, L体、および L体の一群がある。そのうち、本発明では、眼手術用灌流液製剤の有効性を最大に発揮する上で D体が用いられる。これは、該製剤の有効性評価方法の一つである角膜内皮細胞の賦活作用に関して光学異性体に基づく活性の差を調べたところ、 D体に活性が得られる一方で L体の活性は殆どなく、また、 D, L体を利用した場合には L体による負の影響を受けると思われる節があるためである。

D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその塩は、ァセト酢酸エステル類のケトン基をルテニウム一光学活性フォスフィン錯体を触媒として不斉水素化し、引き続きェステルのアル力リ加水分解をすることにより容易に高不斉収率での合成が可能なので、比較的安価に該化合物を入手することが出来る（特公平 6— 9 9 3 6 7号公報参照)。

本発明における D— 3—ヒドロキシ酪酸の水溶性塩としては、好ましくは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、 L ―リジン塩、 L -ヒスチジン塩および L—アルギニン塩を挙げることができる。

D— 3—ヒドロキシ酪酸およびそれらの水溶性塩は単独であるいは 2種以上組合せて一緒に使用することができる。

本発明において "水溶性" とは、本発明の製剤中に、製剤に要求される所望の濃度で溶解する性質をいう。

本発明において、 D— 3—ヒドロキシ酪酸および/または水溶性塩の水溶液製剤での濃度は、 0 . I mM以上 5 0 O mM未満である。同濃度は、好ましくは 1 mM以上 2 0 0 mM未満であり、さらに好ましくは 5 mM以上 1 0 0 mM未満である。

本発明においては重炭酸イオンの配合により、角膜機能維持のための重要な指標の一つである角膜膨潤抑制効果に著しい影響を与える。実際、家兎より摘出された強角膜片を重炭酸イオンの添加または無添加の製剤を用いて培養し角膜厚の変化を測定したところ、該イオン添加製剤（本発明）は角膜の状態をほぼ通常状態に戻したのに対し、該イオン無添加製剤では角膜の膨潤が加速し、角膜保護に乏しいことが判明した。また、家兎眼を用いた i n V i v o実験においても同様で、該イオン添加製剤（本発明）が角膜を通常状態に戻すのに対し、該イオン無添加製剤では角膜の膨潤が加速した。

以上の事実から、 D— 3—ヒドロキシ酪酸配合の本発明製剤には、重炭酸ィォンの配合が必須となる。

水溶性重炭酸塩としては、例えば重炭酸ナ卜リゥムおよび重炭酸力リゥムが好ましい。

水溶性重炭酸塩の濃度は水溶性重炭酸イオン（H C 0₃_) として 0 . I mM以上 1 0 0 mM未満である。同濃度は好ましくは 1 mM以上 6 0 mM未満であり、さらに好ましくは 1 O mM以上 6 O mM未満である。

本発明の製剤には、リン酸イオンが含有される。リン酸イオンはリン酸または水溶性リン酸塩に由来する。リン酸イオンは例えばリン酸一水素ニナトリゥム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二カリウム、あるいはリン酸二水素カリゥムの如き水溶性リン酸塩からなるリン酸系緩衝剤に由来するのが好ましい。リン酸系緩衝剤はヒトの房水成分として存在する。リン酸イオン濃度は 0. I mM 以上 5 0 mM未満である。同濃度は好ましくは 0 . 5 mM以上 3 0 mM未満であり、さらに好ましくは I mM以上 1 O mM未満である。

本発明の製剤はさらにカルシウム塩を含有する。カルシウム塩は、上記の如き D— 3—ヒドロキシ酪酸イオン、重炭酸イオンまたはリン酸イオンとカルシウムイオンからなる塩として、あるいはその他の水溶性塩として本発明の製剤中に添加されてもよい。そのようなその他の水溶性塩としては、例えば塩化カルシウム、グリセ口リン酸カルシウム、グルクロン酸カルシウムを好ましいものとして挙げることができる。カルシウム塩は 1種又は 2種以上一緒に用いることができる。水溶性カルシウム塩の濃度は、カルシウムイオンとして 0. 0 I mM以上 5 0 mM未満である。同濃度は好ましくは 0. I mM以上 2 O mM未満であり、さらに好ましくは 0. 5 mM以上 1 O mM未満である。

本発明の製剤は、さらに、水溶性マグネシウム塩を含有する。マグネシウム塩は、上記の如き D— 3—ヒドロキシ酪酸イオン、重炭酸イオンまたはリン酸ィォンとマグネシウムイオンからなる塩として、あるいはその他の水溶性塩として本発明の製剤中に添加されてもよい。そのようなその他の水溶性塩としては、例えば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムを挙げることができる。

水溶性マグネシウム塩の濃度は、マグネシウムイオンとして、 0. O l mM以上 5 O mM未満である。同濃度は、好ましくは 0 . 1 mM以上 2 0 mM未満であり、さらに好ましくは 0 . 5 mM以上 1 O mM未満である。

本発明における灌流液製剤の添加物としては、ヒトの房水に存在する無機塩、他のエネルギー源としてグルコース、浸透圧および p Hを眼内組織および内皮細胞と調和させるための等張化剤並びに緩衝剤、および製剤の安定化剤等を適宜使用するのがましい。

本発明に用いられる無機塩並びに等張化剤としては、上記カルシウム塩およびマグネシウム塩の他に、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムなどからなるアルカリ金属塩の如き無機塩、およびマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびデキストランなどの糖質の如き等張化剤が好ましく用いられる。

これらは、単独であるいは 2種以上併用することが出来る。これら無機: ^びに等張化剤の濃度はそれぞれ 0.1-1,00 OmMの範囲が好ましい。また、製剤の浸透圧は、 270〜35 OmO smの範囲に保持するのが望ましい。

緩衝剤としては、上記水溶性リン酸塩の他に、クェン酸、クェン酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、さらに硼酸および酸ナトリウムの如き硼酸系緩衝剤を用いることもできる。緩衝剤の濃度は、 0.1〜5 OmMの範囲力 s好ましい。

本発明の水溶液製剤の P H範囲は、眼内組織および細胞に支障をきたさず並びにそれらの機能を維持するのに必要な pH 6.8〜8.2が好ましい。さらには p H7.2〜8.0の範囲が好ましく、家兎眼を用いた機能性テストおよび安全性テストの結果、これらの pH範囲は眼手術用灌流液として許容出来るものである。本発明において、灌流液製剤の主たるエネルギー源は D— 3—ヒドロキシ酪酸であるカ^ 副エネルギー源として補助的にグルコースを添加してもよい。ダルコ —スの濃度は、 0.1〜 5 OmMの濃度範囲が好ましい。

安定化剤としては、 7溶性クェン酸塩が好ましく用いられる。水溶性クェン酸塩としては、例えばクェン酸およびそのナトリウム塩並びにカリウム塩が好ましい。その濃度はクェン酸イオンとして、 0.01〜5 OmMの範囲が好ましい。さらに好ましくは、 0. 1〜1 OmMの範囲である。

このような主成分および添加物は、それらの所定量を順次蒸留水に溶解し、希塩酸または希アルカリ液にて pHを調整した後、製剤として透明ガラス壜またはブラスティック壜を用いて、共に密栓下で保存出来る。斯様に保存された製剤を 40で ' 75%湿度の下に 6力月保存した試料は、試験開始時と比較し、外観や浸透圧等には変化はなかった。一方、 pHに関しては、クェン酸またはその塩を好ましくは 0.1〜1. 5mM、より好ましくは 0. l〜10mMの濃度範囲に設定すると、試験開始時の製剤の PHが 7.3〜7.4のときの上記保存終了時にも 7.4〜 7.8であるので、該水溶液の pHの変動は比較的小さく、重炭酸ィォンが存在しても比較的安定な灌流液製剤が得られる。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

溶液 No. l (実施例）および No.2 (比較例）は、表 1に示す成分の所定量を上から順次蒸留水に溶解し、最後に D— 3—ヒドロキシ酪酸ナトリウム（以下、 D— 3— HBAと略）を溶解して全量を 1 Lの水溶液とし、希塩酸にて pHを調整後、無菌濾過して被験灌流液とした。さらなる比較例として用いた市販の商品 B (比較液 1) および商品 M (比較液 2) の成分およびそれらの濃度を表 1に併せて示す。

表 1

(mM) 組成物 ^No. 1 ^Νο. 2 比較液 1 比較液 2

NaCl 100. 3 100. 0 122. 2 112. 9

KCl δ. 1 ― 5. 08 4. 8

MgCl₂ 1. 0 1. 0 0. 98 一

CaCl₂ 1. 1 2. 0 1. 05 1. 2

K₂HP0₄ ― 5. 0 一一

Na₂HP0₄ 3. 0 5. 0 3. 0 ― クェ: 卜リウム 0. 34 10. 0 ― 3. 4

NaHC0₃ 25. 0 25. 0 25. 0 トリウム 20. 0 4. 4

D-3-HBA 20. 0

D， L一 3— HBA 10. 0

种シグ Jl^ ン 0. 30

グルコース 5. 0 5. 5 5. 11 8. 3

実施例 2

実施例 1の D— 3— HB A含有の溶液 N o .1の製剤安定性テストを実施した。該製剤 50 OmLを容積 60 OmLの透明ガラス製容器に充填したのち密栓し、被験液 5本を調製した。これらは、 40 ±0.5。Cに調温し、 75±5%RH に調湿した恒温恒湿器内にて 6力月間保存した。その結果、溶液の外観、不溶性異物試験および浸透圧は、変化はなかった。溶液の pHに関して、保存開始時の pHは 7.3〜7.4であったが、保存 6力月後では pH7.4〜7.8であり変動が比較的少なかったので、該製剤は室温で長期間安定に保存出来ることが判った。実施例 3

3— HB Aの異性体、 D体、 D、 L体および L体のうち D体が有効であることを示すために、各異性体の細胞賦活効果を培養ゥシ角膜内皮細胞を用いて下記の MTTアツセィに準じた方法（C hem. Pha rm. Bu l l. , 1 11 18、 1993年）により、定量的に測定した。

D体、 D、 L体および L体の D—3— HBAを各々、 0 (コントロール)、 5、 20mMの濃度で、 DULB EC COの MEM塩類培地に溶解した溶液を、予め培養しておいたゥシ角膜内皮細胞が付着する（4 X 10⁴ c e 1 1 /m 1 ) 24 we 1 1のコラーゲンコートプレートに注入し、 48時間培養を行なった。培養後、各 we 1 1にセルカウンティングキット（同仁化学社製） 50^ 1を加え発色後、上清用いて 450 nmにおける吸光度を測定した結果を図 1に示した。

D体、 D, L体および L体の各々の細胞賦活効果に関し、全ての濃度において、 D— 3— HB Aを添加した培養下での細胞が最も活性が高く、至適濃度は 20m Mであった。 L体は、コントロール群（HBA無添加）と比較して、何れの濃度においても有意差は認められず、また D, L体においては、 5mMおよび 20m Mにおいてコントロール群との有意差は認められなかった。

実施例 4

実施例 1記載の溶液 N o. l、 No.2, 比較液 1および比較液 2の 4種類の被験灌流液を用いて、角膜に対する保護作用の効果を i n V i t r o実験にて比較した。成熟家兎より角膜周囲に強膜が約 5 mm付着した状態で、強角膜片を摘出し（ 4 種の被験液につき各 5枚で計 20枚)、被験灌流液中にて 36 条件下、 5時間培養後の角膜厚を超音波角膜厚計（DGH— 500 PACHETTE、 DGH TECHNOLOGY) にて計測した。

各被験液の 5時間培養終了後の角膜厚変化量（=培養前の角膜厚一培養 5時間後の角膜厚）を図 2に示した。

D— 3— HBAと重炭酸イオンが配合された溶液 No.1は、重炭酸イオンを含まない溶液 N 0.2と比較して角膜保護に著しい効果があることを示し、また市場品の比較液 1および比較液 2と較べても、角膜膨潤について同等レベルかそれ以上の抑制効果を示した。

実施例 5

実施例 1記載の被験灌流液 No.1、 No.2、比較液 1および比較液 2の 4種を同じく用いて、 Du t ch r bb i t (雌雄、体重： 1.9〜2.9 kg) の前房内灌流の i n V i v o実験による角膜厚に与える効果を調べた。

家兎の各個体を塩酸キシラジンおよび塩酸ケ夕ミンにて筋肉内注射による全身麻酔後、各個体の左右眼の角膜輪部に眼科用メスを用いて 3.2 mm幅の切開を行い、針先を丸く力ットした 18 Gの注射針をその切開口より前房内に挿入し、 4種の被験灌流液をそれぞれ流速 10m 1 Zm i nで 120分間灌流した。各被験液の角膜厚の変化量は、灌流前および灌流開始後 30分毎の 120分迄、 0. 4%塩酸ォキシプロ力インの点眼麻酔下、前記の超音波角膜厚計を用いて測定された。それぞれの角膜厚の経時的変化量を図 3に示した。

その結果、実施例 4の i n v i t r o実験結果と同様に、図 3は、 D— 3— HB Aと重炭酸イオンを含有する溶液 No.1が、重炭酸イオン無添加の溶液 N o.2、比較液 1および比較液 2の灌流液と比較し、角膜厚の変化が有意に小さく角膜保護効果に優れた灌流液製剤であることを示す。

実施例 6

白内障手術時の術式として使用される超音波乳化吸引術を想定した侵襲モデルとして、超音波で障害を与えた培養ゥシ角膜内皮細胞のバリァー機能回復実験をおこなった。

超音波障害を与えたゥシ角膜内皮細胞を用いて、 D— 3— HB Aおよびォキシダル夕チオンのバリアー機能回復効果を以下に従って実験した。

92 W/ cm²の超音波処理を 0. 1秒間隔で 3回照射して障害を与えた、フィルタ一上の培養ゥシ角膜内皮細胞 mon o 1 a y e rを、 201111^の0—3— HB Aまたは 0. 3 mMのォキシダルタチオンを配合した DUL B ECC〇の M EM培地（10%ゥシ胎児血清添加）中で培養し、該内皮細胞層の経時的な電気抵抗値変化を指標にバリァ一機能の回復程度を測定した結果を図 4に示した。

D- 3一 HB Aを添加した培地中での mo n o 1 ay e rの電気抵抗値は、ォキシグルタチオン添加培地および該 MEM培地のみと較べて、何れの観測時間においても超音波照射前の抵抗値により近い値を示し、速やかなバリアー機能の回復効果を示した。

実施例 7

溶液 N o .1 (実施例）および溶液 N 0.3、溶液 N o.4、溶液 N o .5 (いずれも比較例）は、表 2に示す成分の所定量を溶解し、最後に D— 3—HBAを溶解して全量を 1 の水溶液とし、希塩酸にて PHを調整後、無菌処理して被験灌流液とした。

表 2

(mM)

Du tc rabb i t (雄雌、体重； 1. 9〜2. 9kg) を実験に使用した。家兎は塩酸キシラジン（セラクタール、バイエル薬品（株)）及び塩酸ケミタン（ケタラール、三共（株)）の筋肉内注射による全身麻酔後、角膜輪部に眼科用メスを用いて幅 3. 2mmの切開口を開け、切開口より針先をカットした 18 G注射針を前房内に挿入し、灌流液を流速 10m 1 Zm i nで 90分間灌流した。灌流終了後は切開部を糸付縫合針にて一針縫合した。角膜厚の測定は実施例 4で用いた超音波角膜厚計で、灌流前および灌流中（30分間隔）に測定した。

D-3-HBAと重炭酸ィオンを眼内灌流液中に配合することにより、 D— 3 一 HB Aの角膜厚変化を小さく保つ効果は有意であった（図 5)。一方、重炭酸ィオンを眼内灌流液中に配合しない処方では、 D- 3—HB Aの角膜厚変化を小さく保つ効果は有意でなかった（図 6)。

以上のとおり、本発明によれば、エネルギー源として D— 3—ヒドロキシ酪酸および/またはその塩類、重炭酸イオン、リン酸イオン、カルシウムイオン、マグネシゥムイオン、および場合によりさらにクェン酸イオンを組合わせることにより、眼手術用灌流液として安全性が高く且つ角膜内皮細胞をはじめとする眼組織の保護効果および物理的侵襲に対する回復効果に優れ、さらには無機塩、等張化剤、グルコース、緩衝剤および安定化剤を添加することにより安定な眼手術用灌流液製剤を調製することが出来た。

Claims

請求の範囲

1. (1). D— 3—ヒドロキシ酪酸およびその水溶性塩類よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の化合物 D— 3—ヒドロキシ酪酸ァニオンとして 0. 1 mM以上 50 OmM未満

(2) .水溶性重炭酸塩重炭酸イオンとして 0. ImM以上 10 OmM未満

( 3 ) .リン酸および水溶性リン酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の化合物リン酸イオンとして 0. 11!11^以上50111^1未満

(4) .水溶性カルシウム塩カルシウムイオンとして 0. 0 ImM以上 5 OmM未満並びに

(5) .水溶性マグネシウム塩マグネシウムイオンとして 0. O lmM以上 50 mM未満

を含有する水溶液からなることを特徴とする、白内障手術、緑内障手術または眼内レンズ移植手術に用いるための 1液型灌流液製剤。

2. D— 3—ヒドロキシ酪酸の水溶性塩が D— 3—ヒドロキシ酪酸のナトリゥム塩、カリウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、 L一リジン塩、 L一ヒスチジン塩および L一アルギニン塩よりなる群から選ばれる請求項 1の製剤。

3. 水溶性重炭酸塩が重炭酸ナトリゥムまたは重炭酸力リゥムである請求項 1の製剤。

4. 水溶性リン酸塩がリン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ニナトリウム、リン酸ニ水素力リゥムおよびリン酸一水素二力リゥムょりなる群から選ばれる請求項 1の製剤。

. 水溶性カルシウム塩が塩化カルシウム、グリセ口リン酸カルシウムおよびグルグロン酸カルシウムよりなる群から選ばれる請求項 1の製剤。 . 水溶性マグネシウム塩が塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウムである請求項 1の製剤。 . 水溶性クェン酸および Zまたはその塩をさらに含有する請求項 1の製剤。 . 水溶性クェン酸塩がクェン酸ナトリゥムまたはクェン酸力リゥムである請求項 7の製剤。