BR102018070564A2 - composições farmacêuticas vasodilatadoras contendo para-aminobenzamidina e usos - Google Patents

Abstract

“composições farmacêuticas vasodilatadoras contendo para-aminobenzamidina e usos” a presente tecnologia trata de composições farmacêuticas vasodilatadoras contendo para-aminobenzamidina e do uso da para-aminobenzamidina e das composições farmacêuticas para preparar medicamento com atividade vasodilatadora, antiarrítmica e antiglaucomatosa, para o tratamento do glaucoma, da disfunção erétil, da hipertensão, de doenças cardiovasculares ou de doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS CONTENDO PARA-AMINOBENZAMIDINA E USOS (51) Int. Cl.: A61K 31/145; A61K 31/135; A61K 31/737; A61K 47/36; A61P 9/08.

(71) Depositante(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS; FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE MINAS GERAIS - FAPEMIG; UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS - UFG.

(72) Inventor(es): ANDRÉ AUGUSTO GOMES FARACO; JUÇARA RIBEIRO FRANCA; SEBASTIÃO CRONEMBERGER SOBRINHO; RICARDO JOSÉ ALVES; LARISSA CALDEIRA NAVARRO; AINA LIZ ALVES CESAR; RACHEL OLIVEIRA CASTILHO; ANDERSON JOSÉ FERREIRA; GISELLE FOUREAUX HEIDA; RODRIGO ARAÚJO FRAGA DA SILVA; JULLIANE VASCONCELOS JOVIANO DOS SANTOS; FABIANA PEREIRA DA COSTA FRAGA; JOSÉ CARLOS NOGUEIRA; CARLOS HENRIQUE DE CASTRO; ISMALEY SANTOS LACERDA.

(57) Resumo: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS CONTENDO PARA-AMINOBENZAMIDINA E USOS A presente tecnologia trata de composições farmacêuticas vasodilatadoras contendo para-aminobenzamidina e do uso da para-aminobenzamidina e das composições farmacêuticas para preparar medicamento com atividade vasodilatadora, antiarrítmica e antiglaucomatosa, para o tratamento do glaucoma, da disfunção erétil, da hipertensão, de doenças cardiovasculares ou de doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.

1/11 “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS CONTENDO PARA-AMINOBENZAMIDINA E USOS” [001] A presente tecnologia trata de composições farmacêuticas vasodilatadoras contendo para-aminobenzamidina e do uso da paraaminobenzamidina e das composições farmacêuticas para preparar medicamento com atividade vasodilatadora, antiarrítmica e antiglaucomatosa, para o tratamento do glaucoma, da disfunção erétil, da hipertensão, de doenças cardiovasculares ou de doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.

[002] No estado da técnica, a para-aminobenzamidina é conhecida por sua ação como inibidora de proteases, especialmente serinoproteases, como a tripsina. Conforme descrito por Goettig, Magdolen e Brandstetter (Biochimie. 2010 Nov;92(11):1546-67. doi: 10.1016/j.biochi.2010.06.022.

Epub 2010 Jul 6. “Natural and synthetic inhibitors of kallikrein-related peptidases (KLKs)”) a para- aminobenzamidina interage com o sítio ativo das enzimas proteolíticas, inibindo sua atividade.

[003] A para-aminobenzamidina também é conhecida como agente antineoplásico (“The urokinase inhibitor p-aminobenzamidine inhibits growth of a human prostate tumor in SCID mice”. Billstrom, A., Hartley-Asp, B., Lecander, I., Batra, S., Astedt, B. Int. J. Cancer (1995); “Inhibitors of urokinase reduce size of prostate cancer xenografts in severe combined immunodeficient mice”. Jankun, J., Keck, R.W., Skrzypczak-Jankun, E., Swiercz, R. Cancer Res. (1997)).

[004] Kameshima e colaboradores (Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor augments acetylcholine-induced relaxation via the inhibition of acetylcholine esterase activity in rat isolated mesenteric artery”; Acta Physiol (Oxf). 2016 Feb;216(2):203-10. doi: 10.1111/apha.12563.

Epub 2015 Aug 31) descrevem o efeito do inibidor de serinoprotease Vaspina sobre o relaxamento de vasos sanguíneos. Os autores

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2/11 demonstram que a Vaspina aumenta a fosforilação da óxido nítrico sintase endotelial induzida por acetilcolina, aumentando o efeito vasodilatador mediado por óxido nítrico. Porém, apesar de seu efeito de inibidor de serinoprotease, a para-aminobenzamidina foi descrita como um inibidor, e não um ativador, da enzima óxido nítrico sintase , o que inibiria o efeito vasodilatador decorrente da síntese de óxido nítrico (Venturini et al., “Competitive Inhibition of Nitric Oxide Synthase by p-Aminobenzamidine, a Serine Proteinase Inhibitor”; Biochemical and Biophysical Research Communications; Volume 232, Issue 1, 6 March 1997, Pages 88-90).

[005] A ação farmacológica antihipertensiva de benzamidinas e benzamidoximas, foi relatada por Dawes (“The Pharmacoloogical Action of Benzamidines and Benzamidoximes” The Journal of Pharmachology and Experimental Therapeutics, pp. 160-176; 1945), que testou três compostos, denominados V147 (p-sulfonamidobenzamidina), V168 (psulfonamidobenzamidoxima) e V187 (p-metilsulfonilbenzamidina), cujas estruturas se diferem da estrutura da paraminobanzamidina.

[006] O documento de patente US201161504496P, de 05 de julho de 2011, intitulado “Coagulation controlling agents and devices comprising the same” descreve a para-aminobenzamidina como um agente anticoagulante.

[007] O documento de patente US19730421992, de 05 de dezembro de 1973, intitulado “Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives”, descreve o uso da 2-aminobenzamidina como precursor para a síntese de compostos hipotensores derivados de quinazolina.

[008] Apesar da para-aminobenzamidina ter sido descrita como agente anticoagulante, inibidor de proteases e agente antineoplásico, não foi descrito no estado da técnica a atividade da para-aminobenzamidina como agente vasodilatador ou seu uso para produção de medicamentos para o tratamento do glaucoma, arritmias cardíacas, hipertensão, disfunção erétil,

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3/11 doenças cardiovasculares e doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [009] A figura 1 representa o sal hidrocloridrato da paraaminobenzamidina.

[010] A figura 2 representa a curva dose resposta em anéis aórticos de 2 mm de camundongo wild type (WT) e camundongo Apo-E em relação ao logarítimo da concentração molar da droga para-aminobenzamidina.

[011] A figura 3 representa o efeito anti-hipertensivo da paraaminobenzamidina em Ratos Wistar.

[012] A figura 4 representa o efeito da para-aminobenzamidina na fibrose cardíaca de ratos submetidos à coarctação da aorta abdominal.

[013] A figura 5 representa o efeito da para-aminobenzamidina na redução da hipertrofia cardíaca. * p<0,05 vs Sham; # p<0,05 vs CoA.

[014] A figura 6 representa a diminuição da pressão intraocular em ratos Wistar com a utilização de dispositivo polimérico para liberação de PAB durante 4 semanas. * p<0,0001 vs controle não tratado; # p<0,001 vs glaucoma não tratado.

[015] A figura 7 representa o perfil de liberação de PAB em dispositivo polimérico, obtido através do experimento em Célula de Franz. Cada ponto representa a media da triplicata do valor obtido para a liberação de cada formulação.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA TECNOLOGIA [016] A presente tecnologia trata de composições farmacêuticas vasodilatadoras contendo para-aminobenzamidina e do uso da paraaminobenzamidina e das composições farmacêuticas para preparar medicamento com atividade vasodilatadora, antiarrítmica e antiglaucomatosa, para o tratamento do glaucoma, da disfunção erétil, da

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4/11 hipertensão, de doenças cardiovasculares ou de doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.

[017] As composições farmacêuticas vasodilatadoras compreendem paraaminobenzamidina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[018] Preferencialmente, a para-aminobenzamidina apresenta-se sob a forma de seu sal hidrocloridrato, conforme representado pela figura 1.

[019] As composições farmacêuticas vasodilatadoras podem ser um dispositivo polimérico para liberação controlada de para-aminobenzamidina. O dispositivo polimérico pode compreender um ou mais polímeros selecionados do grupo compreendendo polímeros naturais, polímeros sintéticos, misturas (blendas) de polímeros naturais e sintéticos, e opcionalmente plastificantes.

[020] A presente invenção propõe o uso da para-aminobenzamidina ou das composições farmacêuticas no preparo de medicamentos com atividade vasodilatadora, antiarrítmica e antiglaucomatosa, para tratamento de arritmia, glaucoma, disfunção erétil, hipertensão, doenças cardiovasculares ou de doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.

[021] A presente invenção pode ser mais bem compreendida através dos exemplos que se seguem, não limitantes.

EXEMPLO 1 - Comprovação da atividade vasodilatadora da paraaminobenzamidina (PAB) [022] A para-aminobenzamidina foi ativa na vasodilatação de anéis de aorta (curva dose resposta de 10^-9 a 10^-3 M) como pode ser visto na figura

2. Anéis de 2 mm da aorta torácica descendente, isentos de tecidos adiposo e conectivo, foram mantidos em solução gaseificada (95% O₂ e 5% CO2) de Krebs-Hanseleit a 37^oC, sob uma tensão 0,5 g, por 1 h, para estabilização. Foram utilizadas preparações com endotélio preservado ou sem endotélio, que foi removido por abrasão mecânica. A presença de endotélio funcional foi avaliada através da habilidade da acetilcolina [ACh]

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5/11 (10 pmol.L-1) em induzir mais de 70% de relaxamento em vasos précontraídos com fenilefrina (0,1 pmol.L^-1). A contratilidade e relaxamento dos anéis de aorta em preparação foram medidas através da atividade mecânica, registrada isometricamente por um transdutor de força (ADInstruments, Colorado Springs, CO, USA), como auxílio de um gravador-amplificador (PowerLab/8SP data acquisition system) e um sistema especifico de aquisição de dados/software de gravação (Chart software, version 5.0; ADInstruments).

[023] Vasos de camundongos C57BL/6J (wild type) e com deleção gênica para apolipoproteina E (ApoE knockout) foram pré-contraídos (aproximadamente 0,5 g de tensão) com concentração submáxima de fenilefrina (0,1 pmol.L^-1). A para-aminobenzamidina foi adicionada em concentrações cumulativas crescentes (10^-9 à 10^-3 mol.L^-1) após estabilização da resposta à fenilefrina. Os resultados foram apresentados como média ± E.P.M. Análise one-way das variâncias (ANOVA) com pósteste de Bonferroni de comparação múltipla foi usada para comparar as curvas concentração-resposta obtidas em anéis aórticos. O efeito vasodilatador da para-aminobenzamidina foi expresso como porcentagem da diminuição na contração máxima induzida pela fenilefrina. Todas as análises estatísticas foram consideradas significativas quando p<0,05. A para-aminobenzamidina produziu vasorelaxamento em anéis aórticos de ambos camundongos: C57BL/6 (selvagem) e com deleção do gene apolipoproteina E. Os resultados obtidos, apresentados na figura 2, mostram que o efeito vasorelaxante produzido pela para-aminobenzamidina é dose-dependente e independente de endotélio.

EXEMPLO 2 - Comprovação da atividade anti-hipertensiva da paraaminobenzamidina [024] A atividade anti-hipertensiva foi testada em ratos wistar e pode-se verificar que a substância apresenta atividade anti-hipertensiva nas três

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6/11 concentrações testadas (figura 3). O tratamento crônico com a paraaminobenzamidina (1 mg/kg) reduziu a pressão arterial no modelo de ratos espontaneamente hipertensos. Os ratos foram tratados por 8 semanas, sendo que o tratamento foi iniciado quando os animais completaram 12 semanas de idade.

EXEMPLO 3 - Comprovação do efeito antiarrítmico da paraaminobenzamidina [025] A para-aminobenzamidina foi testada em relação à sua atividade antiarrítmica em ratos Wistar e foi determinado que em duas, das três doses testadas, houve redução significativa do número de arritmias observadas (figura 4).

[026] Os ratos foram anestesiados durante os experimentos a partir de um pequeno set de respirador para pequenos animais que disponibilizou um volume de 3-5 mL de halotano a cada 40-50 respirações/min. Após a anestesia dos animais, uma cânula feita a partir da fusão de um tubo de polietileno PE-50 de aproximadamente 15 cm com um tubo de polietileno PE-10 de aproximadamente 2 cm foi implantada na veia jugular. A cânula foi preenchida com solução fisiológica (NaCl 0,9%) e a extremidade livre do PE-50 foi ocluída com um alfinete de metal. Os animais anestesiados foram colocados em decúbito dorsal e os pelos da região cirúrgica foram retirados. Após a assepsia da pele com álcool iodado, uma incisão foi realizada e a musculatura divulsionada para visualização da veia jugular. A cânula foi introduzida na veia para a injeção de epinefrina e paraaminobenzamidina. Eletrodos de agulha foram posicionados subcutaneamente em cada membro para os registros eletrocardiográficos (ECG) na derivação DII. O ECG e a frequência cardíaca (FC) foram monitorados continuamente por um amplificador de ECG (MP100, Biopac System Inc., EUA).

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7/11 [027] Para a indução das arritmias cardíacas, foi utilizado o modelo de anestesia com halotano (1,5%) associado à injeção de epinefrina (5; 10; 15 e 20 pg/kg). A dose arritmogênica da epinefrina foi definida como a dose que produziu três ou mais contrações prematuras ventriculares (CPV) dentro de 30 s após a injeção. As três doses testadas de paraaminobenzamidina foram: 75 pL/100g, 150 pL/100g e 300pL/100g.

Esperou-se 10-30 min entre as injeções até a FC tornar-se estável. As arritmias verificadas no ECG foram analisadas obedecendo à convenção de Lambeth sobre diretrizes para o estudo de arritmias. De acordo com essa convenção, a incidência de arritmias deve ser analisada separadamente dentro das principais categorias, sendo que as CPV são definidas por um traçado eletrocardiográfico que apresenta um complexo QRS com alta amplitude, ausência de onda P ou por um ritmo irregular de batimentos cardíacos (definido por irregularidades no segmento R-R). A taquicardia ventricular (TV) é definida como 3 ou mais CPV consecutivas.

EXEMPLO 4 - Comprovação do efeito de redução da hipertrofia cardíaca contribuindo para tratamento de doenças cardiovasculares com para-aminobenzamidina [028] A para-aminobenzamidina foi testada no tratamento da hipertrofia cardíaca mediante exame da coarctação da Aorta Abdominal (CoA). Para induzir a hipertrofia cardíaca por sobrecarga pressórica, os animais foram anestesiados para a realização de uma incisão na parede abdominal esquerda. Após identificação da aorta abdominal, uma linha cirúrgica foi passada por sobre a mesma, uma agulha 23 G foi colocada sobre a aorta e um nó foi dado sobre a agulha e o vaso. A agulha foi retirada deixando a aorta constrita com o seu diâmetro interno semelhante ao da agulha. Posteriormente, a parede abdominal foi suturada e os animais receberam a administração de antibióticos e anti-inflamatórios. No grupo controle (sham) foi realizado um procedimento cirúrgico semelhante ao anterior, porém sem

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8/11 a constrição da aorta abdominal. Os animais foram tratados por 21 dias. Após este período, os animais foram eutanasiados para a avaliação da hipertrofia cardíaca.

[029] Pode-se observar significativa redução da hipertrofia cardíaca (figura

5), mediante redução da massa ventricular entre as amostras tratadas em relação às não tratadas, o que comprova que a substância pode ser um eficiente fármaco para o tratamento das doenças cardíacas que produzem hipertrofia cardíaca.

EXEMPLO 5 - Comprovação do efeito antiglaucomatoso da paraaminobenzamidina [030] A para-aminobenzamidina foi testada também contra um dos tipos de doenças que podem estar relacionadas com fenômenos de vasodilatação, a saber, o glaucoma. O glaucoma unilateral foi induzido no olho direito (OD) por injeção transcorneana de 30pL de ácido hialurônico (HA) (10mg/mL) na câmara anterior próximo ao limbo, uma vez por semana, durante 5 semanas, sempre no mesmo dia e horário. O animal foi anestesiado por via intramuscular (i.m.) com cloridrato de ketamina (70 mg/kg) e cloridrato de xilazina (10 mg/kg). Além desse procedimento, também foi instilado, diretamente na córnea, o anestésico local cloridrato de benoxinato 0,4%. Nenhum procedimento foi realizado no olho contralateral, que foi considerado como controle. Avaliação da pressão intra-ocular foi realizada um dia antes da injeção seguinte de HA utilizando um tonômetro de aplanação. A para-amino-benzidina foi administrada por instilação diariamente por 5 semanas na concentração de 0,406mg/mL.

[031] A para-aminobenzamidina demonstrou atividade antiglaucomatosa em ratos wistar (figura 6) por intermédio da detecção da diminuição da pressão intraocular (PIO).

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EXEMPLO 6 - Dispositivo polimérico para liberação controlada da para-aminobenzamidina [032] Os filmes foram preparados pelo método de evaporação de solvente. Foi preparada uma solução de 0,4% p/v do composto químico ativo em solução de ácido acético 1% p/v e foi adicionada uma solução estoque do corante Lissamina Verde. Em seguida, o sulfato de condroitina foi vertido na solução até completa solubilização. Por fim, a quitosana foi adicionada aos poucos o que proporcionou a formação de géis com diferentes viscosidades (Tabela 1). A dispersão foi homogeneizada em agitador magnético por 24 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, os géis obtidos foram vertidos sobre placas de plástico e espalhadas para que a espessura do filme ficasse homogênea. Em seguida, os filmes foram cortados utilizando-se um punch cirúrgico com 5 mm de diâmetro.

[033] Tabela 1: Proporção molar de polímeros constituintes dos filmes poliméricos.

Proporção Quitosana: Condroitina	Condroitina	Quitosana
Equimolar	1,355	0,645
75:25	1,250	3,750
50:50	2,500	2,500
Quitosana puro	-	5,000

[034] Para a avaliação da capacidade de mucoadesão in vitro, inicialmente foi preparada uma suspensão a 20% p/v de mucina de estômago de porco em tampão acetato pH 5,5. Em seguida, 340 mg de cada filme foram pesadas e deixadas sob agitação em 5 mL de ácido acético 1% p/v por 2 horas até completa solubilização. Por fim, o volume das soluções poliméricas foi completado para 20 mL com tampão acetato pH 5,5.

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10/11 [035] Após o preparo das amostras, três partes de mucina foram separadas para cada parte de formulação e a mistura foi homogeneizada por 15 minutos. A viscosidade foi medida a 3 rpm e após exatos 3 minutos da aplicação da força de cisalhamento. As medidas foram realizadas em triplicata para cada uma das formulações. A capacidade de mucoadesão foi calculada de acordo com a viscosidade associada (qma) por meio da seguinte fórmula:

Fórmula 1:^{l,ma= nt _} (^{|]tm + llf}^ [036] Em que, qt é a viscosidade da solução contendo mucina e gel, qtm é a viscosidade da solução contendo apenas mucina e qf é a viscosidade da solução contendo apenas formulação.

[037] Os dados obtidos para a força estão explicitados na Tabela . Uma vez que a viscosidade da solução de quitosana diminuiu com a adição da mucina, não foi possível calcular sua força de adesão.

[038] Tabela 2: Valores calculados para a força de mucoadesão (n=3).

Meio	Vise (cP)	qm	qp	qad	F
Mucina (M)	480,00	-	-	-
Eq + M (1:3)	990,00	480	43,33	467	7
5050+M (1:3)	1223,33	480	186,67	557	7
7525+M (1:3)	1236,67	480	693,33	63	4
Ch+M (1:3)	946,67	480	2322,00	-1855	-

[039] O perfil de liberação dos dispositivos foi avaliado utilizando-se o sistema de células de Franz com banho a 37 °C. Foram utilizadas membranas de celulose com 25 mm de diâmetro e poros de 0,45 pm (MFMillipore), um filme foi colocado sobre cada membrana e o compartimento receptor da célula preenchido com tampão fosfato (PBS), de modo que a membrana se mantivesse sempre úmida e em contato direto com esse

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11/11 meio para que ocorresse a difusão do ativo do filme para o meio receptor. Nos intervalos pré-determinados (30, 60, 120, 180 min) todo o PBS era trocado e o meio coletado foi quantificado através de um método de HPLC desenvolvido previamente.

[040] Foi possível observar que todas as formulações liberaram pelo menos 50% do ativo nos primeiros 30 minutos (Figura 7). A cinética de liberação poderia ser explicada com base nas cargas formadas em pH 7, que equivale ao pH do meio utilizado nos estudos de liberação. Em pH 7, os grupos sulfato e carboxílico da condroitina encontram-se ionizados, o que propicia a repulsão entre as cargas negativas existentes na estrutura do filme polimérico. Isso permite que a estrutura adquira certa mobilidade, levando à expansão da rede polimérica, que permite maior grau de intumescimento e, consequentemente, maior facilidade de liberação. Este fato justifica a capacidade menor de liberação do ativo proveniente do filme equimolar. A molécula protonada (-NH3⁺ e -NH2⁺) provavelmente interage com as cargas negativas da quitosana, dificultando sua liberação. O filme equimolar, por possuir grande quantidade de condroitina, intumesce rapidamente, de modo que a área de contato com o meio aceptor será maior, isso justificaria seu pior perfil de liberação em relação às outras formulações. Nos filmes 7525 e CHs não haveria grande disponibilidade de cargas negativas para que a molécula pudesse interagir, o que explica sua rápida liberação.

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Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS, caracterizadas por compreenderem para-aminobenzamidina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por compreenderem um dispositivo polimérico para liberação controlada de para-aminobenzamidina.
3. 3. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas por ser um dispositivo polimérico.
4. 4. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS, de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizadas pelo dispositivo polimérico compreender um ou mais polímeros selecionados do grupo compreendendo polímeros naturais, polímeros sintéticos, misturas (blendas) de polímeros naturais e sintéticos.
5. 5. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS VASODILATADORAS, de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizadas pelo dispositivo polimérico compreender plastificantes.
6. 6. USO DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS definidas nas reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser no preparo de medicamentos com atividade vasodilatadora, antiarrítmica e antiglaucomatosa.
7. 7. USO DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo medicamento ser para o tratamento de arritmia, do glaucoma, da disfunção erétil, da hipertensão, de doenças cardiovasculares ou de doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.
8. 8. USO DA PARA-AMINOBENZAMIDINA, caracterizado por ser no preparo de medicamentos com atividade vasodilatadora, antiarrítmica e antiglaucomatosa.

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9. 9. USO DA PARA-AMINOBENZAMIDINA, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo medicamento ser para o tratamento de arritmia, do glaucoma, da disfunção erétil, da hipertensão, de doenças cardiovasculares ou de doenças cujo tratamento envolve o emprego de vasodilatadores.

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   DESENHOS

   

   HCI

   FIGURA 1

   

   FIGURA 2

   30-1 ra I E E

   

   

   PAB PAB PAB (dose 2) (dose 3) (dose 4)

   Salina

   FIGURA 3

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   2/4

   60-1

   

   Epinef rina Ep j_nef _r j _na + pa B

   Dose 3

   

   

   FIGURA 4

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   3/4

   ΙΟΡ (mmHg)

   

   FIGURA 5

   

   ΕΣ3 Controle* PAB, π=8

   Controle, n=7 ^Glaucoma, n=7

   Glaucoma + PAB, n=8

   FIGURA 6

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   FIGURA 7

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