CN101313890A - 2,6-二异丙基苯酚的n,n-二烷基氨基酸酯盐注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明为2，6－二异丙基苯酚的前药2，6－二异丙基苯酚N，N－二烷基化氨基酸酯盐类注射剂，包含下述组分：2，6－二异丙基苯酚N，N－二烷基化氨基酸酯盐类(以2，6－二异丙基苯酚计)2～200g，延缓氧化附加剂0～4g，渗透压调节剂10～100g，赋形剂0～200g，注射用水加到2000ml。2，6－二异丙基苯酚N，N－二烷基化氨基酸酯盐类水溶性好，在体内可很快分解出2，6－二异丙基苯酚，将其制成用注射用水作溶媒的水针、输液、冻干粉针和无菌分装粉针及无菌贮备液等形式的注射剂，可消除2，6－二异丙基苯酚乳剂可能产生的副作用，生产和使用的安全性更高，制得的各类注射剂提高了用药的安全性及有效性。本发明提供的制备工艺简单、安全，产品质量易控。
Description
技术领域
本发明涉及一类2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐的注射剂。
背景技术
2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持，现为医院常用麻醉剂。但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床，然而乳剂具有1、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、引起心脏方面毒副作用等缺点，限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐为主药制成的注射剂，注射进入体内后可很快水解释放出2，6-二异丙基苯酚产生麻醉效应，从而改善其水溶性，减少毒副作用，增加其适用范围。
本发明主药是2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(I)为2，6-二异丙基苯酚的前药，
其中n＝0-7，R＝H，甲基，乙基，D代表含有氮原子的有机基团及与相应酸成的盐。所述的含氮原子的有机基团的结构式如下：
相应的酸HB是指盐酸，磷酸，硫酸，碳酸等可作为药用的无机酸；或乙酸，乳酸，甲磺酸，丁二酸，枸橼酸，苹果酸，酒石酸、马来酸等可作为药用的有机酸。
2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐的制备已申请中国专利，公开号为：CN1907954A
其中部分化合物的理化特性见表一：
表一：
2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类麻醉药物的注射剂由下述组分组成：
2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类(以2，6-二异丙基苯酚计) 2～200g
延缓氧化附加剂 1～4g
渗透压调节剂 10～100g
赋形剂 0～200g
注射用水加到 2000ml
所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯或其盐类(以2，6-二异丙基苯酚计)单剂量规格为1mg～100mg/ml。
所述延缓氧化附加剂为：维生素C及其盐或其衍生物，包括维生素C钠、维生素C钙、维生素C磷酸酯，亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二钠(一钠)、枸橼酸、酒石酸、氮气、二氧化碳及药剂学上可接受的其它延缓氧化附加剂；
所述渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘油及药剂学上可接受的其它渗透压调节剂。
所述赋形剂包括乳糖、甘露醇、甘氨酸及药剂学上可接受的其它赋形剂。
为使注射剂的pH值与血液接近，可加入pH调节剂，pH范围控制在3.0～9之间，其中优选的范围在3.5～7.0之间。所述的pH调节剂选用以下一种或几种：盐酸、磷酸、硫酸、碳酸等可作为药用的无机酸；乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、马来酸等可作为药用的有机酸；2，6-二异丙基苯酚；氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等药用无机碱；磷酸缓冲液及磷酸盐缓冲液、醋酸缓冲液及醋酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液及药剂学上可接受的其它缓冲液。
本发明的制备方法为采用常规的方法进行制备的水针剂、输液、冻干粉针、无菌粉针和无菌贮备液(或浓缩液)。
具体制备方法为：取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通保护性气体氮气或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室温至100℃保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气或二氧化碳气流下灌封，100～121℃蒸汽灭菌或其它适宜的灭菌方式。
根据上述水针剂的制备方法，还可将其制备为无菌水针，具体制备方法为：取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭，室温至100℃保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气或二氧化碳气流下灌封。
制备方法还可以为：取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂、赋形剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭，室温至100℃保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，无菌条件下，在氮气或二氧化碳气流下灌装，冷冻干燥，盖塞，轧盖，临用时用无菌注射用水溶解。
制备方法还可以为：取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭，室温至100℃保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，无菌条件下，用有机溶媒结晶法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制得无菌粉末，分装，压塞，轧盖，临用时用无菌注射用水溶解。
制备方法还可以为：取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通保护性气体氮气或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室温至100℃保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至规定量，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标符合要求后，在氮气或二氧化碳气流下灌装于输液瓶或软袋中，封口，100～121℃蒸汽灭菌或其它适宜的灭菌方式，临用时用无菌注射用水稀释。
部分化合物药理试验：
1、2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐小白鼠体内麻醉实验
取十只健康小白鼠，平均体重19-25g。将2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐溶解在0.9％的生理盐水中，加入的量按异丙酚临床试验的麻醉用量40mg/ml来进行计算，即2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐为735.69mg/ml，一共配制5ml注射液，该注射液为原液，有待实验中进行稀释。注射液PH环境略偏5(精密PH试纸测定为5.3-5.4)。
然后直接将不同浓度的注射液注入小鼠尾静脉，随即观察小鼠的反应，观察小鼠是否有活动减弱，是否出现麻醉作用。注射浓度由高及低，先找出小鼠的麻醉致死量，再降低浓度倍数找到麻醉的无效剂量和有效剂量。不同浓度的注射液则由原液用生理盐水进行稀释配制而成。
首先直接注射异丙酚的蓖麻油溶剂(浓度为40mg/ml)，2只小鼠很快出现麻醉反应，麻醉作用起效为5秒，持续时间平均为35-40秒；
当产品注射液浓度为200mg/ml时，注入小鼠体内后，小鼠无任何反应直接死亡，该剂量为小鼠的麻醉致死量；
当产品注射液浓度为20mg/ml时，注入完毕后，2只小鼠均行为正常，无明显的麻醉作用，该浓度为麻醉的无效剂量；
当产品注射液浓度为40mg/ml时，注入后4只小鼠的活动减慢，均很快出现麻醉反应，短时间能观察到深度麻醉的产生。但麻醉作用的持续时间很短，4只小鼠从麻醉现象出现到最后苏醒的平均时间为35秒，不到一分钟，同首先进行的异丙酚麻醉效果相似。苏醒后小鼠的行为随即恢复正常。实验中对其中一只处于麻醉状态的小鼠进行眼部取血，将血浆离心后进行HPLC的含量测定：参见图1，从HPLC图的出峰情况显示：血样中有异丙酚峰的出现。证明产物引起麻醉作用是通过在体内的酶解得到的异丙酚而产生的。
259nm6.780峰为产物盐酸盐高度77.2％，面积88.3％，5.109可能为异丙酚高度3.46％，面积1.76％，
而产物具体的药物代谢动力学性质，精确的药效学最低致死量，最低有效量以及治疗指数有待于临床实验进一步深入研究来确定。
2、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐LD50测定
室温22℃ 20061206盐酸盐小鼠ivLD50
(1)药物：20061206结晶粉末，白色晶粉。溶于水、无味、无气味，由重庆医科大学药学院提供，批号20061206盐酸盐。
(2)动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，由重庆医科大学实验动物中心提供。
(3)方法：
a.首先设100mg/kg体重静脉注射给药，容量0.2ml/kg，组间距＝0.5。
结果：第一只、第二只，100mg/kg约2-3min死亡。
第三、第四只50mg/kg未见死亡发生。
b.设实验组为5组。100mg/kg、80mg/kg、64mg/kg、51.2mg/kg和40mg/kg组。均经静脉注射给药。最高剂量组100mg/kg，最低剂量组40mg/kg，组距0.8。给药后记录动物症状和死亡数目。自由饮水和觅食。
(4).结果：
死亡 存活
100mg/kg 18.18.18.19.19.19.20.20.21.21g 10/10 0/10
80mg/kg 18.18.18.18.19.19.20.20.21.22g 8/10 2/10
64mg/kg 18.18.18.19.19.18.20.20.21.22g 5/10 5/10
死亡 存活
51.2mg/kg 18.18.19.19.20.20.21.21.21.20g 2/10 8/10
40mg/kg 18.18.20.20.21.21.20.20.18.22g 0/10 10/10
给药后动物烦躁，约1-2min四肢无力、跌倒、抽蓄、震颤、呼吸缓慢、翻正反射消逝，个别动物呼吸抑制死亡。但幸存动物呼吸由慢转快，翻正反射恢复，四肢有力，可自由运动，约10-20min试验动物均能正常活动，经过6-8h几乎所有动物均恢复正常。
死亡动物经解剖，心、肝、脾、肺、肾、脑均未见异常病变，推测动物死亡之原因为呼吸抑制所致。
(5).结论：
初步推测N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐LD50为59.86mg/kg左右。
初步试验证明2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类水溶性好，在体内可很快分解出2，6-二异丙基苯酚，将其制成用注射用水作溶媒的水针、输液、冻干粉针和无菌分装粉针及无菌贮备液等形式的注射剂，可消除2，6-二异丙基苯酚乳剂可能产生的副作用，生产和使用的安全性更高，制得的各类注射剂提高了用药的安全性及有效性。
附图说明
图1是小鼠的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。但本发明不局限于这些实施例。
实施例1：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌水针剂。
取约占配制体积总量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、4g维生素C钠、10g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％乙酸调节pH为3～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在二氧化碳气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
实施例2：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，121℃蒸汽热压灭菌15分钟。
实施例3：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌水针剂
取约占配制体积总量60％的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、1g半胱氨酸、10g甘油、搅拌溶解，加配制量0.15％的活性炭80℃搅拌30分钟，加磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲液(或其它磷酸盐缓冲液、醋酸缓冲液及醋酸盐缓冲液、硼酸缓冲液及硼酸盐缓冲液)调节pH为3～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封，115℃蒸汽热压灭菌20分钟。
实施例4：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、0.4g乙二胺四乙酸二钠，加配制量0.2％的活性炭80℃搅拌30分钟，加4％枸橼酸调节pH为3～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封。
实施例5：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐水针剂
取约占配制体积总量70％的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚20g)、4g维生素C钙、12g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭80℃搅拌30分钟，加5％盐酸调节pH为2～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封。
实施例6：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、4g维生素C磷酸酯、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭80℃搅拌30分钟，加10％碳酸调节pH为3～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在二氧化碳气流下灌封。
实施例7：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐输液
取约占配制体积总量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚2g)、10g枸橼酸、18g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加0.1％乳酸调节pH为3～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶中，每瓶100ml，盖塞，轧盖，121℃蒸汽热压灭菌30分钟。
实施例8：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐输液
取约占配制体积总量60％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚4g)、13g酒石酸、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.15％的活性炭室温搅拌30分钟，加0.5％枸橼酸调节pH为4.0～5.0，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶中，每瓶250ml，盖塞，轧盖，121℃蒸汽热压灭菌30分钟。
实施例9：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐输液
取约占配制体积总量70％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚2g)、4g焦亚硫酸钠、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，加5％酒石酸调节pH为3～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶中，每瓶500ml，盖塞，轧盖，121℃蒸汽热压灭菌30分钟。
实施例10：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、2g硫代硫酸钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例11：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量60％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚2g)、2g亚硫酸钠、12g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％磷酸盐缓冲液调节pH为3～6，另加入赋形剂-160乳糖，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶10ml分装于10ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6小时；升温至-25℃，保持5小时，升温至-15℃，保持5小时，升温至-5℃，保持5小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例12：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量70％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚4g)、4g维生素C钙、14g甘油，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％醋酸缓冲液调节pH为4～7，另加入赋形剂-160g乳糖，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶5ml(2mg/ml规格)分装于10ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持10小时；升温至-25℃，保持8小时，升温至-15℃，保持8小时，升温至-5℃，保持8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例13：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌分装粉针
取约占配制体积总量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、4g维生素C钠、16g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％苹果酸调节pH为5～7，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制西林瓶中。
实施例14：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌分装粉针
取约占配制体积总量70％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚20g)、4g维生素C钙、12g甘油，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制直管瓶中。
实施例15：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌分装粉针
取约占配制体积总量60％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、4g维生素C磷酸酯、80g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭室温搅拌30分钟，加0.65％酒石酸调节pH为4～6，加注射用水至2000mL，用0.22μm微孔滤膜无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制西林瓶中。
实施例16：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐贮备液(或浓缩液)
取约占配制体积总量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚40g)、4g维生素C、16g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭，室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为5～8，加注射用水至2000ml，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶或软袋中，盖塞，轧盖或封口，115℃蒸汽热压灭菌30分钟。
实施例17：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐贮备液(或浓缩液)
取约占配制体积总量70％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、1g半胱氨酸、80g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭，室温搅拌30分钟，加8％醋酸钠调节pH为5～7，加注射用水至2000ml，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶或软袋中，盖塞，轧盖或封口，115℃蒸汽热压灭菌30分钟。
实施例18：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐贮备液(或浓缩液)
取约占配制体积总量60％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚200g)、4g焦亚硫酸钠、16g甘油，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭，室温搅拌30分钟，加10％马来酸调节pH为4～7，加注射用水至2000ml，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶或软袋中，盖塞，轧盖或封口，115℃蒸汽热压灭菌30分钟。
实施例19：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐108.77g(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
小白鼠尾静脉麻醉实验表明2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐40mg/kg有麻醉作用，起效时间同异丙酚没有显著性差异。
实施例20：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例21：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
初步药理试验表明N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐的LD50为59.86mg/kg左右，小白鼠尾静脉麻醉实验表明30mg/kg有麻醉作用.
实施例22：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例23：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
实施例24：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例25：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
实施例26：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例27：N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
实施例28：N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例29：N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
小白鼠尾静脉麻醉实验表明N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐35mg/kg有麻醉作用，
实施例30：N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例31：N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
小白鼠尾静脉麻醉实验表明N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐40mg/kg有麻醉作用
实施例32：N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例33：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐水针剂-结构9
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
实施例34：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
实施例35：2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐水针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭50℃搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109℃蒸汽热压灭菌15分钟。
实施例36：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐冻干粉针剂-结构10
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，另加入赋形剂-200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
Claims (8)
1、一类2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征在于包含下述组分：
2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类，以2，6-二异丙基苯酚计2～200g
延缓氧化附加剂 0～4g
渗透压调节剂 10～100g
赋形剂 0～200g
注射用水加至 2000ml
所述2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类包括盐酸、磷酸、硫酸或碳酸这些可作为药用的无机酸与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐，或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸这些可作为药用的有机酸与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐，以及药剂学上可接受的其它酸碱与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐.；
延缓氧化附加剂选用维生素C及其盐或其衍生物。
2、根据权利要求1所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是：所述2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类选择2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐、2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐或N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐。
3、根据权利要求1或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是：所述延缓氧化附加剂包括维生素C钠、维生素C钙、维生素C磷酸酯，亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二钠/一钠、枸橼酸、酒石酸、氮气、二氧化碳及药剂学上可接受的延缓氧化附加剂中的一种或几种。
4、根据权利要求1或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是：所述渗透压调节剂选用氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇及药剂学上可接受的渗透压调节剂中的一种或几种。
5、根据权利要求1或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是：所述赋形剂选用乳糖、甘露醇、甘氨酸及药剂学上可接受的赋形剂中的一种或几种。
6、根据权利要求1或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是还加入pH调节剂，选自作为药用的盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或作为药用的乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸；或2，6-二异丙基苯酚；或药用无机碱氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠；或药剂学上可接受的磷酸缓冲液及磷酸盐缓冲液、醋酸缓冲液及醋酸盐缓冲液、硼酸缓冲液或硼酸盐缓冲液；pH范围控制在3～9之间。
7、根据权利要求6所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是pH的范围在3.5～7之间。
8、根据权利要求1-6之任意一项所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征在于所述的注射剂为采用常规的制备方法进行制备的水针剂、输液、冻干粉针、无菌粉针或无菌贮备液或浓缩液。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2015120821A1 (zh) * | 2014-02-17 | 2015-08-20 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 一类水溶性丙泊酚衍生物及其用途 |
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2007
- 2007-05-28 CN CNA2007100785187A patent/CN101313890A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015120821A1 (zh) * | 2014-02-17 | 2015-08-20 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 一类水溶性丙泊酚衍生物及其用途 |
| US9643917B2 (en) | 2014-02-17 | 2017-05-09 | Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co., Ltd | Water-soluble propofol derivatives and uses thereof |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081203 |