ES2211904T3

ES2211904T3 - Combinaciones para el tratamiento del parkinsonismo que contienen antagonistas selectivos de nmda.

Info

Publication number: ES2211904T3
Application number: ES95918111T
Authority: ES
Inventors: Bertrand L. Chenard; Frank S. Menniti
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2015-05-26
Also published as: NO962130D0; US6258827B1; HUP9601419A2; CN1159325A; WO1996037226A2; PT828513E; EP0828513B1; RU2176145C2; SG45479A1; AU696258B2; DE69532482D1; FI974323A0; ATE258067T1; DE69532482T2; IL118328A0; CA2219911A1; CZ152496A3; DK0828513T3; BR9602485A; AU5451996A

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN METODO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE PARKINSON MEDIANTE EL CUAL UN MAMIFERO QUE SUFRE DE ENFERMEDAD DE PARKINSON ES TRATADO CON UNA COMBINACION DE UN ANTAGONISTA SELECTIVO DE NMDA ANTERIOR Y UN COMPUESTO QUE ES CAPAZ DE AUMENTAR LA RETRORREGULACION EXCITATORIA DEL NUCLEO LATERAL VENTRAL DEL TALAMO EN EL CORTEX. ESTA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LA COMBINACION SINERGICA.

Description

Combinaciones para el tratamiento del parkinsonismo que contienen antagonistas selectivos de NMDA.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere al campo del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (también llamada parkinsonismo). Específicamente, esta invención hace referencia al tratamiento de mamíferos que sufren de parkinsonismo, el cual comprende la administración a dichos mamíferos de una cantidad sinérgica de un antagonista de N-metil-D-aspartato (de aquí en adelante NMDA) específico de prosencéfalo y un compuesto capaz de incrementar la retroalimentación excitatoria desde el núcleo ventrolateral del tálamo dentro del córtex, tal que el balance de la retroalimentación excitatoria desde el núcleo ventrolateral del tálamo dentro del córtex en dicho mamífero que sufre de enfermedad de Parkinson se restablezca.

El parkinsonismo es una enfermedad insidiosa caracterizada por síntomas que incluyen temblor progresivo, bradicinesia y rigidez. La enfermedad puede ser fatal a 5-10 años de la aparición de los síntomas. La causa subyacente de la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal. Estas neuronas dopaminérgicas son parte de un circuito de retroalimentación para el control de la función motora. La degeneración de tales neuronas da como resultado cambios tóxicos en la actividad de algunas de las vías neuronales en este circuito motor. El resultado de estos cambios es un decrecimiento significativo en la retroalimentación del tálamo ventrolateral al córtex premotor. Esta pérdida de retroalimentación engendra los síntomas motores de la enfermedad.

El único tratamiento exitoso para el parkinsonismo hasta la fecha es la terapia con levodopa. La levodopa es un precursor de dopamina. La terapia con este agente restaura parcialmente la pérdida de dopamina en el striatum la cual resulta de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. El uso de levodopa ha incrementado grandemente la calidad de vida y la expectativa de vida de los pacientes que sufren de parkinsonismo. Sin embargo, el uso de levodopa para tratar el parkinsonismo sufre de desventajas. La levodopa se administra ahora más frecuentemente con un inhibidor de la levodopa decarboxilasa tal como carbidopa o benserazida. Esto previene la conversión de levodopa en dopamina fuera del sistema nervioso central y además mejora la tasa de efectos beneficiosos/efectos adversos de esta terapia. Sin embargo, la terapia con levodopa trata sólo los síntomas de la enfermedad y no retrasa o evita la progresión de la enfermedad. Además, los efectos beneficiosos de la terapia con levodopa sobre los síntomas motores de la enfermedad declinan a los varios años de comenzar el tratamiento. Esta eficacia reducida es a menudo acompañada también por el desarrollo de discinesias severas y confusión inducida por levodopa, alucinaciones, paranoia y delirio. Claramente hay una necesidad de una nueva estrategia terapéutica que proporcione tratamiento mejorado de los síntomas del parkinsonismo y al mismo tiempo reduzca los efectos laterales los cuales limitan la terapia actual.

Otras aproximaciones están bajo consideración para tratar la enfermedad de Parkinson. Algunas de estas aproximaciones se proponen reponer la pérdida en la función de dopamina en el striatum. Estas incluyen: agonistas del receptor de dopamina incluyendo agonistas del receptor de dopamina D1, agonistas del receptor de dopamina D2, agonistas del receptor de dopamina D5, y agonistas del receptor de dopamina/opiáceos; inhibidores de la captación de dopamina; estimuladores de la tirosina hidroxilasa; inhibidores de la monoamino oxidasa e inhibidores de la monoamino oxidasa-B; e inhibidores de COMT. Aún otras terapias bajo consideración se dirigen a restaurar la retroalimentación del tálamo ventrolateral al córtex premotor por una variedad de mecanismos. Esto incluye: antagonistas AMPA, agonistas GABA, agonistas del receptor aminérgico, antagonistas del receptor muscarínico, agentes de regulación de adenosina, antagonistas del receptor de opiáceos, estimulantes LDH, agonistas del receptor de CCK, antagonistas del receptor de CCK, agonistas del adrenorreceptor, antagonistas del IL-1, factores de crecimiento, agentes anitiinflamatorios, antioxidantes, inmunoestimulantes, inhibidores de la recaptación de serotonina, e inhibidores de la recaptación aminérgica. Sin embargo, mientras algunas de esas aproximaciones prometen basándonos en estudios con animales, ninguno de esos tratamientos ha probado aún ser efectivos en la enfermedad de Parkinson en el hombre.

Chenard, en las patentes de los Estados Unidos números 5.185.343; 5.272.160 y 5.338.754, las tres incorporadas en el presente documento mediante referencia, muestran que los compuestos de las fórmulas

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son antagonistas de NMDA y como tales tienen utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Butler, en la patente de los Estados Unidos número 5.356.905, también incorporada en el presente documento mediante referencia, muestra que los compuestos de la fórmula

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Los antagonistas de NMDA presentados por Butler y Chenard, cuando se prueban en el ensayo de prueba descrito en Williams et al., Neuron 10, 267-278 (1993) están mostrando ser antagonistas de NMDA específicos de subtipo NR2B. Aquellos expertos en la técnica son bien conscientes de que la terminología "NR2A", "NR2B", "NR2C" y "NR2D" se usa para describir los receptores de NMDA en la rata y de que existen receptores similares en otros mamíferos, incluyendo humanos, los cuales se llaman de manera diferente.

La presente invención enseña que los antagonistas específicos de NMDA del prosencéfalo, los cuales son específicos para los receptores que contienen la subunidad NR2B, actúan también de forma sinérgica con levodopa para revertir los déficits motores en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. El receptor NMDA consiste en una subunidad NR1 en combinación con una o más de una subunidad de NR2: NR2A, NR2B, NR2C o NR2D. (Monyer et al., Science, 256, 1217-1221 (1992)). Un antagonista de NMDA específico para NR2B es un agente el cual se ha encontrado que inhibe la función receptora de NMDA para receptores que contienen la subunidad NR2B pero es menos eficaz en los receptores de NMDA que carecen de esa subunidad. Hasta la fecha, sólo de los antagonistas de NMDA no específicos se ha informado que actúen sinérgicamente con la levodopa en modelos animales de parkinsonismo. Ejemplos de antagonistas no específicos de NMDA son MK801, CGS-19.755, o CNS-1102. La presente invención enseña que son los receptores de NMDA que contienen NR2B los que son un importante sitio de acción de los agentes no específicos.

Los efectos adversos exhibidos tras la administración de ciertos antagonistas de NMDA no se observan o se reducen significativamente cuando se usan los antagonistas de NMDA específicos del prosencéfalo de la invención actual. Así, la presente invención permite la utilización del potencial terapéutico total de la levodopa usando antagonistas de NMDA sinérgicamente en combinación con aquella.

Sumario de la Invención

La presente invención se dirige a un procedimiento de tratar la enfermedad de Parkinson en un mamífero comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de Parkinson de una combinación de un antagonista específico de prosencéfalo de N-metil-D-aspartato (NMDA) y un agente capaz de incrementar la retroalimentación excitatoria del núcleo ventrolateral del tálamo en el córtex (un agente que incrementa la retroalimentación excitatoria).

Un procedimiento preferido dentro del alcance de esta invención es un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero que sufre de la enfermedad de Parkinson como se describe en el párrafo precedente en el que dicho agente capaz de incrementar la retroalimentación excitatoria del núcleo ventrolateral del tálamo en el córtex es levodopa.

Un procedimiento más preferido dentro del alcance de esta invención es un procedimiento como el que se describió en el párrafo precedente en el que dicho antagonista de NMDA específico de prosencéfalo es un antagonista de NMDA específico del subtipo NR2B.

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Un procedimiento aún más preferido dentro del alcance de esta invención es un procedimiento como el que se describe en el párrafo precedente en el que dicho antagonista de NMDA específico del subtipo NR2B es un compuesto de la fórmula

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R^{2} y R^{5} se toman por separado y R^{1},R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno y R^{5} es metilo;

R^{6} es

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R^{8} es fenilo.

Se prefiere particularmente el compuesto (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol.

También dentro del alcance de la presente invención están composiciones farmacéuticas comprendiendo una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de Parkinson de una combinación de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y un agente potenciador de retroalimentación excitadora; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones particularmente preferidas dentro del alcance de esta invención como se describen en el párrafo precedente son aquellas composiciones en las que dicho antagonista de NMDA específico de prosencéfalo es (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol y dicho agente potenciador de retroalimentación excitadora es levodopa.

También dentro del alcance de la presente invención es una primera composición farmacéutica para usar con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiparkinson en un mamífero que sufre la enfermedad de Parkinson, efecto el cual es mayor que la suma de los efectos antiparkinson conseguidos administrando dichas composiciones farmacéuticas primera y segunda por separado, y una segunda composición farmacéutica la cual comprende una cantidad de un agente potenciador de retroalimentación excitadora y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la citada primera composición farmacéutica una cantidad de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones particularmente preferidas dentro del alcance de esta invención como se describe en el párrafo precedente son aquellas composiciones en las que dicho antagonista de NMDA específico de prosencéfalo es (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol.

Adicionalmente, dentro del alcance de esta invención está una primera composición farmacéutica para usar con una segunda composición farmacéutica para lograr un efecto antiparkinson en un mamífero que sufre de la enfermedad de Parkinson, efecto el cual es mayor que la suma de los efectos antiparkinson logrados administrando dichas composiciones farmacéuticas primera y segunda por separado, y una segunda composición farmacéutica la cual comprende una cantidad de levodopa y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la citada primera composición farmacéutica una cantidad de un antagonista de NMDA selectivo de prosencéfalo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También está dentro del alcance de la presente invención una primera composición farmacéutica para lograr un efecto antiparkinson en un mamífero que sufre de enfermedad de Parkinson, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiparkinson logrados por la administración de dichas composiciones farmacéuticas primera y segunda por separado y una segunda composición farmacéutica la cual comprende una cantidad de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, la citada primera composición farmacéutica comprendiendo una cantidad de un agente excitatorio incrementador de retroalimentación y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones particularmente preferidas dentro del alcance de esta invención como se describen en el párrafo precedente son aquellas composiciones en las que dicho agente potenciador de retroalimentación excitadora es levodopa.

También dentro del alcance de la presente invención está una primera composición farmacéutica para lograr un efecto antiparkinson en un mamífero que sufre de la enfermedad de Parkinson, efecto el cual es mayor que la suma de los efectos antiparkinson logrados administrando dichas composiciones farmacéuticas primera y segunda por separado, y segunda composición farmacéutica la cual comprende una cantidad de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la citada primera composición farmacéutica una cantidad de levodopa.

También dentro del alcance de esta invención está una primera composición farmacéutica para usar con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiparkinson en un animal que sufre de la enfermedad de Parkinson, efecto el cual es mayor que la suma de los efectos antiparkinson conseguidos administrando dichas composiciones farmacéuticas primera y segunda por separado, y segunda composición farmacéutica la cual comprende una cantidad de levodopa y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la citada primera composición farmacéutica un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones particularmente preferidas dentro del alcance de esta invención como se describió en el párrafo precedente son aquellas composiciones en las que dicho antagonista de NMDA específico de prosencéfalo es (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol.

Adicionalmente, dentro del alcance de esta invención está una primera composición farmacéutica para usarla con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiparkinson en mamíferos que sufren de la enfermedad de Parkinson, efecto el cual es mayor que la suma de los efectos antiparkinson logrados administrando por separado dichas composiciones farmacéuticas primera y segunda, y segunda composición farmacéutica la cual comprende una cantidad de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la citada primera composición farmacéutica una cantidad de levodopa y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También está dentro del alcance de la invención un procedimiento para conseguir un efecto sinérgico antiparkinson en un mamífero necesitado del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero cantidades de dos agentes terapéuticos seleccionados del grupo consistente en: (a) un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo; y (b) un agente potenciador de retroalimentación excitadora, en los cuales la cantidad de (a) solo y la cantidad de (b) solo son insuficientes para conseguir el efecto terapéutico; y en los cuales el efecto combinado de las cantidades de los agentes terapéuticos administrados es mayor que la suma de los efectos terapéuticos de las cantidades de los agentes terapéuticos individuales administradas por separado.

Un procedimiento preferido dentro del alcance de esta invención es el procedimiento tal como se describe en el párrafo precedente en el cual una cantidad de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y una cantidad de un agente potenciador de retroalimentación excitadora se administran simultáneamente.

Un procedimiento adicionalmente preferido dentro del alcance de esta invención es el procedimiento tal como se describe en el párrafo precedente en el cual una cantidad de un antagonista específico de prosencéfalo y un agente potenciador de retroalimentación excitadora se administran secuencialmente en cualquier orden.

En una realización particularmente preferida, esta invención se enfoca a un procedimiento para conseguir un efecto sinérgico antiparkinson en un mamífero necesitado del mismo el cual comprende la administración a dichos mamíferos de cantidades de dos agentes terapéuticos seleccionados del grupo consistente en: (a) un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo; y (b) un agente potenciador de retroalimentación excitadora, en el que la cantidad de (a) solo y la cantidad de (b) solo son insuficientes para lograr el efecto terapéutico; y en el que el efecto combinado de las cantidades de los agentes terapéuticos es mayor que la suma de los efectos terapéuticos de las cantidades de los agentes terapéuticos individuales administrados por separado; y en el que dicho antagonista de NMDA específico de prosencéfalo es (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol.

La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se desea que incluya pero no se limita a sales tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y sales p-toluensulfonato (tosilato).

Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente haciendo reaccionar las formas base con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluensulfonato, el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el sulfato ácido, el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrogenofosfato, el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y usualmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el fosfato ácido o el fosfato, se usarán generalmente los equivalentes químicos del ácido apropiados y exactos. La base y el ácido libres usualmente se combinan en un co-disolvente del cual precipita la sal deseada, o de otra forma pueden aislarse por concentración y/o adición de un no-disolvente.

Descripción detallada de la invención

Los antagonistas de NMDA selectivos de prosencéfalo que se usan en la combinación sinérgica de esta invención se preparan fácilmente.

Los compuestos de fórmula (I) de la invención actual en la que R^{2} y R^{5} se toman separadamente y R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son hidrógeno, se preparan por procedimientos análogos a aquellos descritos en los documentos U.S. 5.185.343, U.S. 5.272.160 y U.S. 5.338.754, las enseñanzas de los cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia.

Específicamente, los compuestos de fórmula (I) se preparan más generalmente desprotegiendo un intermediario alcohol fenólico. Este grupo protector de fenol se elimina mediante procedimientos convencionales. El grupo fenol se protege preferiblemente en la forma de éteres sililo convencionales, tales como triisopropilo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares o como éteres bencilo o bencil sustituidos. El procedimiento preferido de eliminar dichos grupos sililo emplea de 1 a 1,1 equivalentes molar de fluoruro de tetrabutilamonio u otra fuente de fluoruro conveniente en un disolvente inerte de reacción tal como el tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a aproximadamente 0-50ºC y más convenientemente a temperatura ambiente para evitar el coste de calentar o enfriar la mezcla de reacción y para minimizar la descomposición del producto en el acto de calentar. Un procedimiento de eliminar éteres bencilo o bencil sustituidos emplea hidrogenolisis convencional con un catalizador metal noble tal como paladio o níquel en un disolvente inerte de reacción, por ejemplo usando un 10% de paladio sobre carbono como un catalizador, preferiblemente a bajas presiones (por ejemplo, 1-10 atmósferas (101,32-1013,2 pascales)) y temperaturas (por ejemplo, 20-75ºC) y generalmente en un disolvente inerte de reacción tal como metanol o etanol. Otro procedimiento para la hidrogenolisis emplea formiato de amonio como la fuente de hidrógeno en un disolvente inerte de reacción a baja temperatura (por ejemplo, 20ºC a reflujo). Los disolventes de reacción inertes adecuados para esta reacción de hidrogenolisis incluyen éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; alcoholes inferiores tales como metanol o etanol; o una combinación de los mismos. Una combinación de disolventes particularmente preferida para esta hidrogenolisis es una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.

La expresión "disolvente inerte de reacción" tal como se usa en el párrafo precedente, y en todas partes en el presente documento, se refiere a cualquier disolvente que no interaccione con los materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos en una manera en la cual afecte adversamente la producción del producto deseado.

Los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo hidroxi fenólico se protege pueden prepararse mediante reducción con hidruro convencional de una 2-piperidino-4'-hidroxipropiofenona, por ejemplo,

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lo cual en general produce una mezcla de isómeros cis- y trans-, por ejemplo, respectivamente,

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Por supuesto, en casos individuales, uno u otro de estos isómeros cis- o trans- predominará frecuentemente.

Estar reacciones con hidruro se llevan a cabo usando agentes convencionales de reducción hidruro, por ejemplo, NaBH_{4} y LiAlH_{4}. El último agente hidruro se usa usualmente en exceso (por ejemplo, mol a mol) en un disolvente inerte de reacción tal como tetrahidrofurano, a temperatura reducida (por ejemplo, -15ºC a 75ºC). Cualesquiera grupos protectores que todavía están en su sitio después de la reducción de cetona se eliminan entonces de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en este documento.

Los compuestos intermediarios del tipo (D) como se representan anteriormente en este documento, en el que R^{2} y R^{5} se toman por separado, se preparan generalmente mediante la reacción del derivado monobromo correspondiente con una piperidina adecuadamente sustituida, por ejemplo,

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respectivamente. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que para los propósitos de esta reacción el grupo alfa-bromo puede reemplazarse por otro grupo nucleofilicamente desplazable tal como cloro, alcanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi. Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones típicas de desplazamientos nucleofílicos en general. Donde los dos reactivos son aproximadamente equivalentes en disponibilidad, se pueden usar aproximadamente a equivalentes molares sustancialmente, aunque cuando uno de dichos reactivos está más fácilmente disponible, se prefiere usualmente usar dicho reactivo más fácilmente disponible en exceso, para forzar la reacción de desplazamiento bimolecular nucleofílico hasta su terminación en un periodo de tiempo más corto. Dicha reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de al menos un equivalente molar o una base, el derivado amino por sí mismo si está fácilmente disponible, pero más usualmente una amina terciaria la cual es al menos comparable en fuerza como base con la amina nucleofílica; y en un disolvente inerte de reacción tal como acetonitrilo, etanol, metanol o similares. Si se desea, la reacción se cataliza por la adición de hasta un equivalente molar o más de una sal yoduro (por ejemplo, NaI, KI). La temperatura no es crítica , pero generalmente se elevará algo con el fin de forzar a la reacción a terminarse dentro de un periodo de tiempo más corto, pero no tan alta como para conducir a descomposición indebida. Una temperatura en el intervalo de 20-120ºC es generalmente satisfactoria. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que cuando se usan temperaturas elevadas es ventajoso para controlar dicha reacción cuidadosamente de tal modo que se utilice el tiempo de reacción más corto posible para minimizar la descomposición. Convenientemente, la temperatura es la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los compuestos de la fórmula (I) contienen dos carbonos asimétricos correspondientes a dos racematos y cuatro compuestos ópticamente activos. Uno de estos racematos es el isómero cis señalado anteriormente en este documento, y el otro el isómero trans. Cada uno de estos racematos es capaz de resolución en un par de enantiómeros vía sales de adición de ácido diestereoisómeras con un ácido ópticamente activo. Alternativamente, el alcohol racémico se convierte en ésteres o uretanos diestereoisómeros correspondientes formados con un ácido ópticamente activo o isocianato. Tales derivados unidos covalentemente están sujetos a una variedad de procedimientos de separación (por ejemplo, cromatografía). Tales ésteres dioestereoisómeros se forman a partir del alcohol y el ácido o isocianato ópticamente activo por procedimientos estándar, generalmente aquellos que implican activación del ácido, por ejemplo, como el cloruro ácido, como un anhídrido mezclado con un cloroformiato de alquilo, o con un agente de unión deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida. Una vez los ésteres dioestereoisómeros resultantes se separan, por ejemplo, por procedimientos cromatográficos, se hidrolizan por procedimientos convencionales, por ejemplo, ácido acuoso o base acuosa, para obtener los compuestos alcohol enantioméricos ópticamente activos de la fórmula (I). Es la intención del solicitante que esta invención no se limite a los compuestos racémicos cis y trans específicamente ilustrados más adelante en este documento, pero incluye todos los enantiómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula (I) de esta invención.

Los materiales de partida alfa-halocetonas requeridos para la síntesis de los compuestos de esta invención se preparan generalmente mediante reacción del correspondiente haluro de acilo con un haluro aromático bajo las condiciones de la acilación de Friedel-Crafts o bajo otras condiciones de acilación aromática bien conocidas para alguien experto en la técnica. Cuando el haluro de acilo no contiene un sustituyente halo en alfa al grupo carbonilo, el producto de dicha reacción de acilación aromática se hace reaccionar bajo condiciones de bromación estándar bien conocidas para alguien experto en la técnica. Otros materiales de partida y reactivos requeridos para la síntesis de los compuestos de la presente invención están fácilmente disponibles, o bien comercialmente, o bien de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía, o bien por los procedimientos ilustrados en la sección de preparaciones más adelante en este documento.

Los compuestos presentes de fórmula (I) son antagonistas NMDA específicos de prosencéfalo, como se muestra por los siguientes ensayos biológicos. Los oocitos de rana se inyectan, usando técnicas bien conocidas para alguien de ordinario experto en la técnica, con RNA, el cual expresa subtipos de receptores NMDA de mamíferos: NR1 y NR2A, NR1 y NR2B, NR1 y NR2C o NR1 y NR2D. Esto asegura que un oocito en particular sólo contendrá un subtipo de receptor de NMDA, o bien NR2A, o bien NR2B, o bien NR2C o bien NR2D. Los oocitos de rana así preparados se tratan con el compuesto prueba de acuerdo a los procedimientos expuestos en Williams et al., Neuron, 10, 267-278 (1993). Los compuestos que muestran mayor eficacia en los oocitos que contienen los receptores NR2B comparados con otros receptores NMDA son antagonistas de NMDA específicos de subtipo NRB2, y así son antagonistas de NMDA específicos de prosencéfalo.

Los presentes compuestos de fórmula (I) se muestran para unir receptores en la región del prosencéfalo del cerebro llevando a cabo el siguiente experimento de autorradiografía. Se decapitan ratas macho Sprague-Dawley y los cerebros se retiran rápidamente y se congelan en hielo seco en polvo. Los cerebros se montan sobre un estrado para especimenes con Tissue-Ek y cortes de 20 micrones se descongelan y montan en portaobjetos sustituidos con cromo alumbre/gelatina. Estos portaobjetos se almacenan a -20ºC hasta su uso. Los portaobjetos deben usarse en el plazo de 48 horas. En el día del ensayo, los portaobjetos se calientan a temperatura ambiente y se incuban con un compuesto prueba tritiado (generalmente aproximadamente 10nM) durante veinte minutos a 30ºC en 50 mM de tampón Tris HCl a pH 7,4. La unión no específica se define por la adición de compuesto de prueba no tritiado 100 \muM. Los portaobjetos se enjuagan repetidamente en tampón enfriado con hielo durante de dos a diez segundos y después se secan con secador con aire cálido. Los portaobjetos se sitúan en cartuchos y se exponen a una película sensible a tritio durante 14 a 18 días a 4ºC. La película se desarrolla, fija y seca. La inspección de los portaobjetos revela la porción del cerebro en la cual el compuesto tritiado se une a un sitio receptor.

Muchos compuestos y clases de compuestos se han descrito como útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. De éstos, las clases de compuestos que operan para incrementar la retroalimentación excitatoria del núcleo ventrolateral del tálamo dentro del córtex (agentes incrementadores de la retroalimentación excitatoria) están dentro del alcance de esta invención.

Los siguientes agentes incrementadores de la retroalimentación excitatoria son particularmente útiles en el procedimiento de la invención: levodopa, preparada como se describe en el documento U.S. 3.405.159.

Un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo como se describió anteriormente en este documento, se usa en combinación con un agente potenciador de retroalimentación excitadora descrito anteriormente en este documento para tratar sinérgicamente la enfermedad de Parkinson. Para determinar la actividad de la presente combinación del antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y el agente potenciador de retroalimentación excitadora, un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo se combina en proporciones adecuadas con un agente potenciador de retroalimentación excitadora, y la combinación se prueba de acuerdo al procedimiento bien conocido para aquellos expertos en la técnica como se describe en Greenamyre et al., Annals of Neurology, 35, 655-61 (1994).

Donde se usa en el presente documento, una "cantidad sinérgica" de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y un compuesto total capaz de restaurar el balance de la retroalimentación excitatoria del núcleo ventrolateral del tálamo en el córtex (agente potenciador de retroalimentación excitadora) es una cantidad la cual, cuando se administra a un mamífero que sufre de la enfermedad de Parkinson, es suficiente para exhibir una acción mayor contra dicha enfermedad de Parkinson que la suma de la acción que se observaría tras la administración independiente del antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y el agente potenciador de retroalimentación excitadora solos.

Debido a la naturaleza de la enfermedad de Parkinson, los efectos sinérgicos del antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y el agente potenciador de retroalimentación excitadora ocurrirán en un amplio intervalo de dosis. La enfermedad de Parkinson resulta de la progresiva muerte de las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el mesencéfalo del striatum. Puesto que el efecto clínico de esta muerte neuronal es acumulativo con el avance de la enfermedad, la administración de agentes terapéuticos debe valorarse cuidadosamente en el curso de la enfermedad. La valoración de las dosis se logra fácilmente por el médico experto habitual en la técnica de tratar mamíferos que sufren de la enfermedad de Parkinson posibilitada por esta descripción.

Para la administración de levodopa sola, una dosis inicial es típicamente 14 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente al día. La dosis se incrementa en el curso de la enfermedad hasta la dosis máxima tolerada de aproximadamente 114 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente al día. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol y levodopa, (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol se administra en el intervalo de dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 \mug por kilogramo de peso corporal del paciente por día y la levodopa se coadministra a una dosis inicial de 1,4 a 1,7 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente por día. La dosis de levodopa se puede incrementar cuanto se requiera hasta su dosis máxima tolerada. Sin embargo, el uso de un antagonista de NMDA específico de prosencéfalo en combinación con levodopa debería adelantarse a la necesidad de incrementar la dosificación de levodopa en los últimos estados de la enfermedad de Parkinson.

De forma similar, otros agentes estimuladores de la retroalimentación excitatoria se dosificarán también a entre ½ y 1/10 de la dosis a la cual el compuesto tiene un efecto terapéutico en solitario o, después de la progresión de la enfermedad de Parkinson a sus últimos estados, en los cuales el compuesto puede tolerarse al máximo. La valoración de cada dosis se lleva a cabo fácilmente mediante el médico experto habitual en la técnica del tratamiento de pacientes de Parkinson permitido por esta descripción.

La combinación sinérgica de la presente invención se administra generalmente en forma de una composición farmacéutica comprendiendo uno de los antagonistas de NMDA específicos de prosencéfalo y uno de los agentes incrementadores de retroalimentación excitatoria, conjuntamente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones se formulan generalmente en una forma convencional usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos apropiados a la forma de administración. Alternativamente, el antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y el agente potenciador de retroalimentación excitadora se pueden administrar simultáneamente en formas separadas lo que da como resultado una combinación sinérgica de dicho antagonista de NMDA específico de prosencéfalo y dicho agente potenciador de retroalimentación excitadora después de la incorporación en el cuerpo del paciente. En estas condiciones, el antagonista de NMDA específico de prosencéfalo se formula en una composición farmacéutica convencional y el agente potenciador de retroalimentación excitadora se formula en composición farmacéutica convencional por separado. Opcionalmente, cuando la levodopa es el agente potenciador de retroalimentación excitadora, se administra un inhibidor de levodopa descarboxilasa tal como carbidopa. Generalmente, el inhibidor de la levodopa descarboxilasa se administra como una composición farmacéutica separada.

Los elementos individuales de la combinación de esta invención, concretamente el antagonista de NMDA específico de prosencéfalo o una composición farmacéutica del mismo y el agente potenciador de retroalimentación excitadora o una composición farmacéutica del mismo, también se puede administrar como composiciones individuales, las cuales, cuando se administran juntas, bien simultánea o secuencialmente, muestran efectos sinérgicos antiparkinson.

Para los propósitos de la administración oral, comprimidos conteniendo excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio se pueden emplear también con diversos disgregantes tales como almidón, y preferiblemente almidón de patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como (pero no limitados a) estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para los propósitos de preparación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como material de relleno en cápsulas rellenas de gelatina blandas, elásticas y duras; los materiales preferidos a este respecto incluyen también, mediante ejemplos y no como limitación, lactosa o azúcar de leche igual que polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas y/o los elixires se desean para su administración oral, el ingrediente activo esencial se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, conjuntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversos como combinaciones de los mismos.

El término antiparkinson, cuando se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, define un efecto que alivia la sintomatología de la enfermedad de Parkinson.

La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos, pero no se limita a los detalles de los mismos.

Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo bajo nitrógeno por conveniencia y generalmente para maximizar rendimientos. Todos los disolventes/diluyentes se secaron de acuerdo con los procedimientos estándar publicados o se adquirieron en una forma seca. Todas las reacciones se agitaron bien magnéticamente o bien mecánicamente. Los espectros de RMN se registran a 300 MHz y se presentan en ppm. El disolvente de RMN fue CDCl_{3} a menos que se especifique otra cosa. Los espectros de IR se presentan en cm^{-1}, especificando generalmente sólo las señales fuertes.

Ejemplo 1 (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol

Una mezcla de 4-benciloxi-\alpha-bromo-metoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 46, 1,00 g, 2,86 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (0,60 g, 3,39 mmol) y trietilamina (0,80 ml, 5,74 mmol) en etanol (30 ml) se sometió a reflujo 3,5 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se fraccionó entre etilacetato y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 1,25 g (98%) de 1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ona bajo la forma de una espuma naranja claro la cual fue adecuada para su uso sin purificación adicional y tuvo: RMN \delta 7,76 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,49-7,23 (m, 10 H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,16-4,11 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,94-2,62 (m, 4 H), 2,13 (dc, J = 4,3, 12,7 Hz, 2 H), 1,78-1,69 (m, 2 H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

Una mezcla de borohidruro de sodio (0,10, 2,64 mmol) y etanol (5 ml) se agitó 10 minutos y después se añadió 1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona (1,13 g, 2,54 mmol en 25 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se desactivó con agua y se concentró a presión reducida a 40ºC. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 1,16 g de producto bruto el cual fue una mezcla 5:1 de los isómeros (1R*, 2R*) y (1R*, 2S*). La mezcla se recristalizó a partir de etanol/éter/hexano y después se recristalizó a partir de etanol/éter para dar 0,47 g (41%) de (1R*, 2R*)-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol el cual tiene: punto de fusión a 131-132ºC. Análisis calculado para C_{28}H_{23}NO_{4}: C, 75,14; H, 7,43; N, 3,13. Se encontró: C, 75,50; H, 7,33; N, 3,25.

Una mezcla del producto de la reacción descrita anteriormente en este documento (0,40 g, 0,89 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,080 g) en metanol (25 ml) y ácido acético (0,5 ml) se hidrogenó a 50 psi -34.4750 pascales- (presión inicial) durante 5,5 horas a temperatura ambiente y entonces se filtró a través de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se aclaró con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La espuma de color amarillo claro se recristalizó a partir de etanol para proporcionar 0,195 g (61%) de (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de un sólido blanco que tiene: 187,5-188ºC. Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{4}: C, 70,56; H, 7,61; N, 3,92. Se encontró: C, 70,44; H, 8,00; N, 3,78.

Ejemplo 2 (1R*, 2R*)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol

Una mezcla de 2-bromo-1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona (el compuesto de la preparación 43, 2,00 g, 4,89 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (0,90 g, 5,08 mmol) y trietilamina (1,40 ml, 10,04 mmol) en etanol (50 ml) se sometió a reflujo durante toda una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se fraccionó entre éter y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2 x 5 pulgadas (5,08 x 12,7 cm) compactado con hexano) con un procedimiento de elución como sigue: 20% de acetato de etilo/hexano (500 ml), no pesado previamente; 50% de acetato de etilo/hexano (500 ml), 1,76 g (71%) de 1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona bajo la forma de una espuma de color canela claro la cual fue adecuada para usar sin purificación adicional y tuvo: RMN \delta 7,81 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,64-7,13 (m, 15 H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,07 (c, J =7,0 Hz, 1 H), 3,39-3,27 (m, 1 H), 2,94-2,59 (m,3H), 2,30-2,04 (m, 2H), 1,74 (t a, J = 13,2 Hz, 2 H), 1,30 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

Una mezcla de borohidruro de sodio (0,15 g, 3,97 mmoles) y etanol (5 ml) se agitó 10 minutos y entonces se añadió 1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona (1,70 g, 3,36 mmol en 20 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante todo un fin de semana. El precipitado blanco se recogió, aclaró con etanol y éter, y se secó al aire para dar 1,35 g de producto bruto. El producto se recristalizó a partir de etanol/éter/hexano y se recristalizó a partir de etanol/acetato de etilo/cloruro de metileno para dar 1,05 g (61%) de (1R*, 2R*)-1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol el cual tiene: punto de fusión a 224-224,5ºC. Análisis calculado para C_{23}H_{33}NO_{4}: C, 78,08; H, 6,55; N, 2,76. Se encontró: C, 78,16; H, 6,46; N, 2,72.

Una mezcla del producto de la reacción anteriormente mencionada (1,00 g, 1,97 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,175 g) en metanol (50 ml) y ácido acético (1,0 ml) se hidrogenó a 50 psi (344.750 pascales) (presión inicial) durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió catalizador adicional (0,18 g) y la hidrogenación continuó durante toda la noche. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el lecho de filtro se aclaró con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado y se agitó vigorosamente durante 1 hora. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre magnesio de sulfato y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1 x 4 pulgadas (25,4 x 101,6 mm)) con la elución transcurriendo de esta manera: 20% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 10% metanol/acetato de etilo (250 ml), 20% de metanol/acetato de etilo (250 ml), y 50% metanol/acetato de etilo (250 ml), 0,51 g (75%) de un sólido amarilloverdoso claro. El sólido se recristalizó a partir de etanol para dar (1R*, 2R*)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de un sólido blanco el cual tuvo: punto de fusión a 167-168ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{25}
NO_{4} \cdot 0,5 C_{2}H_{6}O: C, 68,83; H 7,70; N, 3,82. Se encontró: C, 68,78; H, 8,05; N, 3,70.

Ejemplo 3 Mesilato de (1R*, 2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol

Una mezcla de 3-fluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (2,0 g, 4,96 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,1 g, 6,2 mmol) y trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol) en etanol (25 ml) se sometió a reflujo 6,5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1 x 6 pulgadas (25,4 x 152,4 mm) rellenas con hexano). El producto se eluyó con un 15% de acetato de etilo /hexano para proporcionar 1,82 (73%) de 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona bajo la forma de un aceite amarillo el cual tiene: RMN \delta 7,91 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,39-7,26 (m, 3 H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,07 (c, J = 7 Hz, 1 H), 2,92-2,84 (m, 2 H), 2,69-2,64 (m, 2 H), 2,23-1,95 (m, 2 H), 1,82-1,70 (m,2 H), 1,38-1,22 (m, 6 H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18 H).

Una mezcla de borohidruro de sodio (0,12 g, 3,17 mmoles) y etanol (5 ml) se agitó 10 minutos y entonces se añadió 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona (1,41 g, 2,82 mmol en 25 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado blanco que se formó se recogió mediante filtración para dar 0,14 g (10%) de (1R*, 2R*)-1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol que tenía: punto de fusión a 140-141ºC. Análisis calculado para C_{29}H_{44}FNO_{3}Si: C, 69,42; H, 8,84; N, 2,79. Se encontró: C, 69,30; H, 9,06, N, 2,84. El filtrado se inactivó con agua y se agitó durante toda una noche. El precipitado resultante se recogió, lavó con agua y se secó con secador (1,5 g). Este material se recristalizó a partir de etanol para proporcionar 0,72 gr de producto adicional para una producción total de 0,86 g (61%).

El producto de la reacción anteriormente mencionada (0,72 g, 1,43 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,45 ml, 1,45 mmol, 1 M de disolución de tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y después se concentró. El éter y el agua se añadieron al residuo y después de agitar vigorosamente, un sólido blanco se recolectó y se secó al aire para proporcionar 0,5 g de la base libre. Este material se recogió en etanol y se añadió ácido metanosulfónico (0,093ml, 1,43 mmol). La mezcla se concentró y recristalizó a partir de etanol para proporcionar 0,476 g (75%) de mesilato (1R*, 2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol el cual tiene: punto de fusión a 198,5-199,5 ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{24}FNO_{3} \cdot CH_{4}SO_{3}: C, 57,13; H, 6,39; N, 3,17. Se encontró: C, 57,02; H, 6,45; N, 3,33.

Ejemplo 4 Mesilato de (1R*, 2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol

Una mezcla de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (2,46 g, 5,84 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (155 g, 8,74 mmol) y trietilamina (1,6 ml, 11,5mmol) en etanol (50 ml) se sometió a reflujo. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1 x 5 pulgadas (25,4 x 127 mm) compactado con hexano)) y se eluyó como sigue: 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; acetato de etilo al 10%/hexano (250 ml) y acetato de etilo al 20%/hexano (250 ml), 1,41 g (47%) de 1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona bajo la forma de un aceite naranja el cual tiene: RMN \delta 7,73 (d acoplado en intervalo largo, J = 9 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,27-7,21 (m, 1 H), 4,00 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,91 (dt, J = 2,5, 13 Hz, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2 H), 2,19-1,93 (m, 3H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,39 -1,27 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H).

Una mezcla de borohidruro de sodio (0,16 g, 4,23 mmol) y etanol (5 ml) se agitó 10 minutos y entonces se añadió 1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona (1,40 g, 2,86 mmol en 20 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se inactivó con agua y se agitó durante 4 horas. El precipitado blanco que formó se recogió por filtración y se recristalizó a partir de etanol para dar 0,46 g (32%) de (1R*, 2R*)-1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol, que tiene: RMN \delta 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,10 (dt, J = 2,2, 11,7 Hz, 1 H), 2,73-2,69 (m, 2 H), 2,62-2,51 (m, 2 H), 2,30-2,06 (m, 2 H), 1,90-1,83 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 3 H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Análisis calculado para C_{29}H_{43}F_{2}NO_{3}Si: C, 67,02; H, 8,34; N, 2,69. Se encontró: C, 66,77; H, 8,58; N, 2,71.

El producto de la reacción mencionada anteriormente en este documento (0,398 g, 0,81 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (13 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,89 ml, 0,89 mmol, 1 M de disolución de tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentró. Se añadieron unas pocas gotas de cloruro de amonio acuoso saturado, y el disolvente se retiró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se agitó con bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo y el precipitado sólido blanco se recogió y aclaró con agua y acetato de etilo, secándose después para producir 0,185 g de base libre. La base libre (0,150 g) se puso en suspensión en metanol y se añadió ácido metanosulfónico (0,027 ml, 0,417 mmol). La mezcla se filtró, después se concentró hirviendo a 0,5 ml con adición de acetato de etilo (2 ml). El enfriamiento y el triturado proporcionaron cristales blancos los cuales fueron recogidos por filtración para proporcionar 0,173 g, (91%) de mesilato de (1R*, 2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol, el cual tuvo: punto de fusión a 216-218ºC. El análisis calculado para C_{20}H_{23}F_{2}NO_{3} \cdot CH_{4}SO_{3}: C, 54, 89; H 5,92; N, 3,05. Se encontró: C, 54,70; H, 5,90; N, 2,91.

Ejemplo 5 Mesilato de (1R*, 2R*)-1-(3-metil-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol

Una mezcla de 4-benciloxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenona (2,48 g, 7,45 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,1 g, 6,21 mmol), y trietilamina (2,08 ml, 14,9 mmol) en etanol (17 ml) se sometió a reflujo durante 6 horas. Este disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se fraccionó entre cloruro de metileno y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1 x 4 pulgadas (25,4 x 101,6 mm) compactado con acetato de etilo/hexano al 10%) con la elución transcurriendo como sigue: 10% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; 50% de etilacetato/hexano (400 ml), 2,14 g de producto en bruto. El producto se recristalizó a partir de éter/hexano para proporcionar 1,41 g (53%) de 1-(4-benciloxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona bajo la forma de un sólido el cual tuvo: punto de fusión a 98-99ºC; RMN \delta 8,02 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,53-7,20 (m, 10 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2H), 4,14 (c, J = 7 Hz, 1 H), 2,95-2,75 (m, 3 H), 2,64 (dt, J = 2,5, 12 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,22-2,02 (m, 2 H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,55 (s a, 1 H), 1,33 (d, J = 7 Hz, 3 H).

Una mezcla de hidruro de aluminio y litio (0,246 g, 6,48 mmol) y tetrahidrofurano (45 ml) se enfrió a 0ºC y 1-(4-benciloxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona (1,39 g, 3,24 mmol) se añadió todo de una vez bajo la forma de un sólido. Se permitió a la reacción calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante toda una noche. La reacción fue cuidadosamente inactivada con agua (0,467 ml) y agitada durante 4 horas. La suspensión se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1 x 3 pulgadas (25,4 x 76,2 mm) compactado con acetato de etilo/hexano al 20%) con la elución transcurriendo como sigue: 20% de acetato de etilo/hexano (150 ml), nada; 30% de acetato de etilo/hexano (250 ml) y 40% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 0,701 g (50%) de (1 R*, 2R*)-1-(4-benciloxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de un sólido blanco que tuvo: punto de fusión: 162-163ºC; RMN \delta 7,53-7,26 (m, 10 H), 7,17 (d a, 1 H), 7,11 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,21 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,08 (sim. m, 1 H), 2,83-2,56 (m, 4H), 2,28 (s, 3 H), 2,28-2,05 (m, 2 H), 1,84 (d a, J = 13,5 Hz, 2 H), 1,54 (s, 1 H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

El producto de la reacción mencionada anteriormente en este documento (0,69 g, 1,6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (30 ml) y se añadió formiato de amonio (1,0 g, 16 mmol, y 10% de paladio sobre carbono (0,15 g)). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y entonces se filtró a través de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se aclaró con etanol y agua. El filtrado se concentró y el residuo se agitó con acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. El precipitado sólido se recolectó, se aclaró con éter y se secó al aire para dar 0,611 g (100%) de (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de un sólido blanco. El sólido se cromatografió en gel de sílice (1 x 3 pulgadas (25,4 x 76,2 mm) compactado con acetato de etilo/hexano al 50%) con un gradiente de elución desde 50% de acetato de etilo/hexano a 2% de metanol/acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinaron, concentraron y recristalizaron a partir de nitrometano para dar 0,063 g (11,5%) de producto base libre puro. Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{3}: C, 73,87; H, 7,97; N, 4,10. Se encontró: C, 73,60; H, 8,21; N, 4,22. Este producto se convirtió en su sal mesilato. Se puso en suspensión en metanol (unas pocas gotas) y se añadió ácido metanosulfónico (0,010 ml, 0,152 mmol). La mezcla se diluyó con isopropanol (1 ml) y se concentró a aproximadamente 0,25 ml a hervor. Los cristales formados tras enfriar se recogieron para dar la sal mesilato bajo la forma de un sólido blanco cristalino (0,053 g) la cual tiene: punto de fusión a 196-197ºC.

Ejemplo 6 Mesilato de (1R*, 2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol

Una mezcla de 4-benciloxi-3,5-dimetil-\alpha-bromopropiofenona (2,59 g, 7,45 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,1 g, 6,21 mmol), y trietilamina (2,08 ml, 14,9 mmol) en etanol (15 ml) se sometió a reflujo durante 6 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se fraccionó entre cloruro de metileno y agua. Se separaron las fases y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,5 x 3,5 pulgadas (38,1 x 88,9 mm) compactado con acetato de etilo/hexano al 10%) con la elución transcurriendo como sigue: 10% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; acetato de etilo al 20%/hexano (250 mg), nada; acetato de etilo al 50%/hexano (400 ml), 2,16 g (79%) de 1-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona bajo la forma de una espuma naranja la cual tiene: RMN \delta 7,82 (s, 2 H), 7,55-7,21 (m, 10 H), 4,87 (s, 2 H), 4,17 (c, J = 7 Hz, 1 H), 2,93-2,78 (m, 3 H), 2,66 (dt J = 3,12 Hz, 1 H), 2,35 (s, 6H), 2,26-2,04 (m, 2 H), 1,95-1,69 (m, 3 H), 1,34 (d, J = 7 Hz, 3 H). El material tiene aproximadamente un 15% de una impureza no identificada pero fue adecuada para su uso sin purificación adicional.

Una mezcla de hidruro de aluminio y litio (0,257 g, 6,77 mmol) y tetrahidrofurano (45 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió toda de una vez 1-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona (1,50 g, 3,38 mmol). Se permitió a la reacción calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante toda una noche. La reacción se inactivó con agua cuidadosamente (0,487 ml) y se agitó durante 4 h. La disolución se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1 x 3 pulgadas (25,4 x 76,2 mm) compactado con una mezcla de 20% de acetato de etilo/hexano) con la elución transcurriendo como sigue: 20% de acetato de etilo/hexano (100 ml), nada; 20% acetato de etilo/hexano (100 ml) y 30% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 1,32 g (66%) de (1R*, 2R*)-1-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de un sólido amarillo que tuvo: punto de fusión a 133-135ºC; RMN \delta 7,54-7,48 (m, 4 H), 7,47-7,25 (m, 6H), 7,02 (s, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,09 (sim. M, 1 H), 2,81-2,59 (m, 4 H), 2,29 (s, 6 H), 2,30-2,25 (m, 2 H), 1,85 (d a, J = 13,5, 2 H), 1,54 (s, 1 H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

El producto de la reacción mencionada anteriormente en este documento (1,30 g, 2,92 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) y se añadió formiato de amonio (1,8 g, 29 mmol), y 10% paladio sobre carbono (0,3 g). La reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se aclaró con etanol y agua. El filtrado se concentró y el residuo se fraccionó entre cloroformo, bicarbonato acuoso saturado y una pequeña cantidad de acetona. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 0,886 g (86%) de (1R*, 2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de un sólido blanco. Este producto se convirtió en su sal mesilato. Se puso en suspensión en metanol (unos pocos ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,163 ml, 2,52 mmol). Las mezclas se concentraron y el residuo se trituró con éter. El sólido remanente se recristalizó a partir de isopropanol para dar 0,273 g (24%) de la sal mesilato la cual tuvo: punto de fusión a 203-204ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{29}NO_{3}\cdot CH_{4}SO_{3} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 59,98; H 7,44; N, 3,04. Se halló: C, 60, 10; H, 7,63; N, 3,13.

Ejemplo 7 (1R, 2R)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol y (1S, 2S)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol

El producto del ejemplo 1 se disolvió en etanol y se separó en sus enantiómeros por HPLC usando las siguientes condiciones cromatográficas: columna, Chiracel OD; fase móvil, 25% etanol/75% hexano; temperatura, ambiente (aproximadamente 22ºC); detección, rayos UV a 215 nm. Bajo estas condiciones, eluyó (1R, 2R)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol con un tiempo de retención de aproximadamente 9,12 minutos y (1S, 2S)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol eluído con un tiempo de retención de aproximadamente 16,26 minutos.

Preparación 1 4-propionil-2-metilfenol

Una mezcla de 2-metilfenol (10,48 g, 96,91 mmol), ácido propiónico (5,23 ml, 97,88 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (50 g) se calentó a 80ºC durante 30 horas. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo, y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera; entonces se secó, se filtró, y se concentró a un sólido marrón. Este residuo se destiló a 1,5 mm de Hg (0,2 kPa) para dar dos fracciones: a 25-150ºC (precedente, descartada); y a 160º (5,58 g, 35%) de 4-propionil-2-metilfenol bajo la forma de un sólido cristalino el cual tuvo: punto de fusión a 83-85ºC; RMN \delta 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,98 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Preparación 2 4-propionil-2-metilfenol

A una mezcla de cloruro de aluminio (51,8 g, 0,388 mol) y cloruro de metileno (140 ml) se añadió cloruro de propionilo (11,25 ml, 0,129 mol) seguido por 2-metilfenol (7,0 g, 64,73 mmol en cloruro de metileno (25 ml con un aclarado de 10 ml)). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente y después se vertió en hielo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró en gel de sílice. El material se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (3,5 x 3 pulgadas (88,9 x 76,2 mm)) con la elución transcurriendo como sigue: hexano (200 ml), nada; 4% de acetato de etilo/hexano (100 ml), nada; 8% de acetato de etilo/hexano (2000 ml), 8,17 g de 4-propionil-2-metilfenil propionato bajo la forma de un aceite amarillo claro que tuvo: RMN \delta 7,88 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1 H), 2,98 (c, J = 7 Hz, 2 H), 2,65 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

El producto de la reacción anteriormente mencionada en este documento (7,61 g, 34,57 mmol) se añadió a una mezcla de metanol (100 ml), agua (100 ml) e hidróxido de potasio (3,88 g, 68,14 mmol) y se sometió a reflujo durante 1,5 horas. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se acidificó con HCl 6 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera; entonces se secó y concentró para producir 5,29 g (93%) de 4-propionil-2-metilfenol bajo la forma de un sólido cristalino blanco el cual fue idéntico al material preparado en la preparación 1.

Preparación 3 4-triisopropilsililoxi-3-metilpropiofenona

A una mezcla de 4-propionil-2-metilfenol (el compuesto de las preparaciones 1 y 2, 5,19 g, 31,63 mmol) e imidazol (4,31 g, 63,26 mmol) en dimetilformamida (35 ml) se añadió cloruro de triisopropilo (7,44 ml, 34,79 mmol en 15 ml de dimetilformamida con un aclarado de 2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas; después se vertió sobre una mezcla de hielo y 1 N de cloruro de litio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de litio 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró para proporcionar 9,61 g (95%) de 4-triisopropilsililoxi-3-metilpropiofenona bajo la forma de un aceite amarillo que contiene una pequeña impureza de sililo mediante RMN pero que era adecuada para usar sin purificación adicional. El producto tuvo RMN \delta 7,80 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,94 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,33 (sim. m, 3 H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18 H).

Preparación 4 4-benciloxi-3-metilpropiofenona

Una mezcla de bromuro de bencilo (4,44 ml, 37,34 mmol), carbonato de potasio (9,38 g, 67,88 mmol) y 4-propionil-2-metilfenol (el compuesto de las preparaciones 1 y 2, 5,57 g, 33,94 mmol) en acetona (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se fraccionó entre agua y cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. Este residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (2 x 4 pulgadas (50,8 x 101,6 mm)) con la elución transcurriendo como sigue: 5% de acetato de etilo/hexano (300 ml), precedente descartado; 5% de acetato de etilo/hexano (500 ml) y 10% de acetato de etilo/hexano (600 ml), 8,03 g (93%) de 4-benciloxi-3-metilpropiofenona bajo la forma de un sólido blanco cristalino que tuvo: RMN \delta 7,83-7,78 (m, 2 H), 7,48-7,31 (m, 5 H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 2,94 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). Este material fue adecuado para usarlo sin purificación adicional.

Preparación 5 4-benciloxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenona

A una mezcla de 4-benciloxi-3-metilpropiofenona (el compuesto de la preparación 4, 7,89 g, 31,06 mmoles) en tetracloruro de carbono (80 ml) se añadió bromo (1,63 ml, 31,68 mmol en 20 ml de tetracloruro de carbono con un aclarado de 5 ml) gota a gota con el color del bromo casi disipado en contacto con la disolución de reacción. La reacción se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y entonces se añadió el bisulfito de sodio acuoso. La mezcla se agitó 30 minutos más. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró para producir 10,29 g (99,5%) del producto título bajo la forma de un sólido color canela claro que tuvo: punto de fusión a 88,5-89,5ºC y fue adecuado para usar sin purificación adicional.

Preparación 6 4-triisopropilsililoxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenona

A una disolución de 4-triisopropilsililoxi-3-metilpropiofenona (el compuesto de preparación 3, 9,35 g, 29,19 mmol) en tetracloruro de carbono (100 ml) se añadió bromo (1,53 ml, 29,77 mmol en 20 ml de tetracloruro de carbono) gota a gota con el color del bromo disipándose casi al contacto con la disolución de reacción. La reacción se agitó 15 minutos, después se añadió el bisulfito acuoso y la mezcla se agitó 15 minutos más. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró para proporcionar 11,65 g (100%) de 4-triisopropilsililoxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenona bajo la forma de un aceite amarillo claro que tuvo: RMN \delta 7,86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,27 (c, J = 6,5 H, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,42-1,27 (m, 3 H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 18 H). Este material fue adecuado para usar sin purificación adicional.

Preparación 7 4-propionil-2-fluorofenol

A una mezcla de cloruro de aluminio (45,8 g, 0,343 mol) en cloruro de metileno (140 ml) se añadió cloruro de propionilo (10,85 ml, 124,9 mmol) todo de una vez seguido por 2-fluorofenol (5,57 ml, 62,44 mmol en 25 ml de cloruro de metileno con un aclarado de 10 ml). La mezcla se sometió con cuidado a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró para dar 11,43 g (82%) de 4-propionil-2-fluorofenilpropionato en forma de un aceite de color canela claro que se usó sin caracterización.

El producto de la reacción mencionada anteriormente en este documento (10,76 g, 48,01 mmol) se añadió a una mezcla de metanol (125 ml), agua (125 ml) e hidróxido de potasio (5,39 g, 56,11 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró a un sólido de color canela. Este residuo de color canela se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2 x 3 pulgadas (50,8 x 76,2 mm) compactado con hexano) con la elución transcurriendo como sigue: 5% de acetato de etilo (800 ml), desechado previamente; acetato de etilo al 10%/hexano (500 ml), nada; 25% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), 5,56 (69%) de 4-propionil-2-fluorofenol bajo la forma de un sólido blanco que tuvo: punto de fusión a 104-106ºC; RMN \delta 7,74 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1 H), 7,71-7,68 (m, 1 h), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,82 (s a, 1 H), 2,93 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Preparación 8 4-propionil-2-fluorofenol

Una mezcla de 4-bromo-2-fluorofenol (1,0 g, 5,24 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se congeló a -78ºC y se añadió rápidamente, gota a gota, butilitio (4,6 ml, 11,5 mmol, disolución 2,5 M). La reacción se agitó 12 minutos, y se añadió N-metil-N-metoxipropionamida (el compuesto de la preparación 9, 0,735 gr, 6,28 mmol en 1 ml de tetrahidrofurano con aclarado de 1 ml).Se permitió a la reacción agitarse durante 5 minutos a -78ºC, y después se calentó a temperatura ambiente. Se añadieron unas pocas gotas de agua; después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió en cloruro de metileno y se lavó con cloruro de amonio acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1 x 2,5 pulgadas (25,4 x 126,5 mm) compactado con hexano) con la elución transcurriendo como sigue: 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), precedente descartado; 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 0,186 g de un sólido amarillo cristalino el cual tuvo una RMN idéntica a la de la preparación 7.

Preparación 9 N-metil-N-metoxipropionamida

Una mezcla de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,43 g, 45,39 mmol) y trietilamina (6,93 ml, 49,71 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de propionilo (3,76 ml, 43,23 mmol en 25 ml de cloruro de metileno con un aclarado de 25 ml) gota a gota. Se permitió a la mezcla calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante todo un fin de semana. La reacción se extrajo con agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 3,08 g (61%) de N-metil-N-metoxipropionamida bajo la forma de un aceite amarillo el cual tuvo: RMN \delta 3,66 (s, 3 H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). Este material fue adecuado para usar sin purificación adicional.

Preparación 10 4-triisopropilsililoxi-3-fluoropropiofenona

Una mezcla de 4-propionil-2-fluorofenol (el compuesto de la preparación 7, 5,44 g, 32,37 mmol), imidazol (4,41 g, 64,74 mmol), y cloruro de triisopropilsililo (7,62 ml, 35,60 mmol) en dimetilformamida (55 ml) se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y cloruro de litio acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de litio 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró para proporcionar 10,5 g (100%) de 4-triisopropilsililoxi-3-fluoropropiofenona bajo la forma de un aceite amarillo que tuvo: RMN \delta 7,75-7,60 (m, 2 H), 6,95 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2,92 (c, J = 7 Hz, 2 H), 1,25 (sim. m, 3 H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18 H). El material fue adecuado para usarse sin purificación adicional.

Preparación 11 4-triisopropilsililoxi-3-fluoro-\alpha-bromopropiofenona

A una disolución 4-triisopropilsililoxi-3-fluoropropiofenona (el compuesto de preparación 10, 10,27 g, 31,67 mmol) en tetracloruro de carbono (110 ml) se añadió bromo (1,66 ml, 32,3 mmol en 20 ml de tetracloruro de carbono) gota a gota. (Nótese que después de añadirse las primeras pocas gotas de la disolución de bromo, el color del bromo no se disipa. Para iniciar la reacción se añadió una gota de HBr al 48% y la mezcla se agitará 5 minutos hasta que se disipe el color. Entonces el resto de la disolución de bromo se añadió gota a gota). La mezcla se agitó durante 15 minutos; entonces el bisulfito acuoso se añadió y la reacción se agitó 15 minutos más. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró para producir 11,68 g (91%) de 4-triisopropilsililoxi-3-fluoro-\alpha-bromopropiofenona bajo la forma de un aceite amarillo el cual tuvo: RMN \delta 7,80-7,69 (m, 2 H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,20 (c, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,28 (sim. m, 3 H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18 H). Este producto fue adecuado para usarse sin purificación adicional.

Preparación 12 2,6-dicloro-4-propionilfenol

Una mezcla de 2,6-diclorofenol (10,10 g, 61,96 mmol) y ácido propiónico (3,34 ml, 62,58 mmol) en ácido trifluorometanosulfónico (50 g) se calentó a 80ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se extrajo con cloroformo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera, se secó y se concentró para dar 8,90 g (66%) de 2,6-dicloro-4-propionilfenol bajo la forma de un sólido de color canela el cual tuvo: punto de fusión a 50-52ºC; RMN \delta 7,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1 H), 2,91 (c, J = 7 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3 H). Este material se usó sin purificación adicional.

Preparación 13 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxipropiofenona

Se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente una mezcla de 2,6-dicloro-4-propionilfenol (el compuesto de la preparación 12, 8,67 g, 39,59 mmol), imidazol (5,39 g, 79,18 mmol), y cloruro de triisopropilsililo (9,32 ml, 43,56 mmol) en dimetilformamida (90 ml). La reacción se vertió en una mezcla de hielo y cloruro de litio acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con 1 N de cloruro de litio y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (3 x 3 pulgadas (76,2 x 76,2 mm) compactado con hexano) con la elución transcurriendo como sigue: hexano (200 ml), nada; 2% de acetato de etilo/hexano (400 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (400 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (500 ml) y 8% de acetato de etilo/hexano (200 ml), 5,72 de sólido blanco. Este material se sometió a una destilación Kugelrohr a 1,5 mm de Hg -0,2 kPa- y las siguientes fracciones se recogieron: 70ºC (temperatura del recipiente), precedente descartado; 130ºC, precedente descartado; 150-170ºC, 3,84 g (26%) de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxipropiofenona bajo la forma de un sólido blanco el cual contuvo una pequeña impureza por RMN pero fue adecuado para usar sin purificación adicional. Una muestra que se sometió a una destilación Kugelrohr de nuevo tuvo: punto de fusión a 74-76ºC; RMN \delta 7,88 (s, 2 H), 2,92 (c, J = 7 Hz, 2 H), 1,45 (sim. m, 3 H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 7,5 Hz, 18 H).

Preparación 14 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona

A una disolución de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 13, 3,84 g, 10,23 mmol) en tetracloruro de carbono (45 ml) se añadió bromo (0,54 ml, 10,48 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono) gota a gota. Después de que se añadan las primeras pocas gotas de la disolución de bromo, la adición se paró hasta que la reacción se inició, como indicó la desaparición del color rojo de la disolución. Después la adición de la disolución de bromo se reanudó (el tiempo total de adición fue de 20 minutos). La reacción se agitó 1 hora, después el bisulfito acuoso se añadió y la mezcla se agitó durante 1,5 horas más. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 4,88 g (100%) de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona bajo la forma de un aceite amarillo claro el cual tuvo: RMN \delta 7,95 (s, 2 H), 5,15 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,89 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,53-1,42 (m, 3 H), 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 18 H). El espectro de RMN también indicó que algunas impurezas de poca importancia estaban presentes, pero el producto se encontró adecuado para usarse sin purificación adicional.

Preparación 15 2,6-dimetil-4-propionilfenol

A una mezcla de cloruro de aluminio (32,0 g, 24 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió cloruro de propionilo (3,56 ml, 40,95 mmol) todo de una vez seguido por 2,6-dimetilfenol (5,0 g, 40,93 mmol en 25 ml de cloruro de metileno) a lo largo de 5 minutos. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente se añadió un segundo equivalente del cloruro de propionilo (3,56 ml). La reacción se agitó 2 horas más y después se inactivó con agua cuidadosamente. La mezcla se extrajo con éter (3x) y la fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 8,18 g (85%) de 2,6-dimetil-4-propionilfenilpropionato bajo la forma de un sólido ceroso de color canela el cual tuvo: RMN \delta 7,68 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6 H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). Este producto también contiene algunas impurezas de poca importancia en el espectro de RMN, pero se encontró adecuado para usar sin purificación adicional.

El producto de la reacción mencionada anteriormente en este documento (8,18 g, 34,91 mmol) se añadió a una mezcla de metanol (100 ml), agua (100 ml) e hidróxido de potasio (3,9 g, 69,5 mmol) y la reacción se sometió a reflujo 1 hora. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se acidificó a pH 4 con HCl 6 N. Esta fase acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso (2x), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 5,4 g (87%) de 2,6-dimetil-4-propionilfenol bajo la forma de un sólido ceroso de color canela que tuvo: RMN \delta 7,65 (s, 2 H), 5,47 (s, 1 H), 2,94 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,30 (s, 6 H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Preparación 16 2,6-dimetil-4-propionilfenol

Una mezcla de 2,6-dimetilfenol (10,5 g, 85,95 mmol), ácido propiónico (4,64 ml, 86,81 mmol), y ácido trifluorometanosulfónico (59 g) se calentó a 80ºC durante 48 horas, vertiéndose después sobre hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo y su fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó y concentró a un sólido aceitoso naranja oscuro. El residuo se sometió a destilación Kugelrohr a 1,5 mm de Hg -0,2 kPa- y se recogieron las siguientes fracciones: 23-105ºC (temperatura del recipiente), precedente eliminado; 105-135ºC, 11,2 g (73%) de 2,6-dimetil-4-propionilfenol bajo la forma de un sólido blancoamarillo que tuvo una RMN idéntica a la de la preparación 15.

Preparación 17 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxipropiofenona

Una mezcla de 2,6-dimetil-4-propionilfenol (el compuesto de las preparaciones 15 y 16, 3,0 g, 16,83 mmol), imidazol (2,3 g, 33,8 mmol), y cloruro de triisopropilsililo (4,0 ml, 18,7 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con cloruro de litio 1 N (2x), agua, y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 5,62 g (100%) de 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxipropiofenona en forma de un sólido amarillo que tuvo: punto de fusión a 87-88,5ºC; RMN \delta 7,62 (s, 2H), 2,94 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,30 (s, 6 H), 1,37-1,28 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 18 H).

Preparación 18 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona

Para una disolución de 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxipropiofenona (el compuesto de preparación 17, 5,50 g, 16,44 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml) se añadió bromo (0,87 g, 16,89 mmol en 15 ml de tetracloruro de carbono) gota a gota. Después de que se añadieron las primeras pocas gotas de la disolución de bromo, se paró la adición hasta que la reacción se iniciara como indicó la desaparición del color rojo de la disolución. Después se reanudó la adición de bromo (el tiempo total de adición fue de 20 minutos). La reacción se agitó 30 minutos, entonces el bisulfito acuoso se añadió y la mezcla se agitó 1 hora más. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 7,0 g (100%) de 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona bajo la forma de un sólido naranja que tuvo: RMN \delta 7,68 (s, 2 H), 5,28 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,31 (s, 6 H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,38-1,27 (m, 3 H), 1,13 (d, J =7,2 Hz, 18 H); ^{13}C RMN \delta 192,66, 158,87, 132,77, 130,18, 128,61, 126,88, 41,52, 20,40, 18,07, 17,94, 17,70, 14,26, 12,29.

Preparación 19 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxipropiofenona

Una mezcla de 2,6-difluoro-4-propionilfenil (Indoline Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Somerville, Nueva Jersey, 08876, EE.UU., 169 g, 9,08 mmol), imidazol (1,24 g, 18,2 mmol), y cloruro de triisopropilsililo (2,14 ml, 10,0 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter (3x). La capa orgánica combinada se lavó con cloruro de litio 1 N (2x), agua, y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 3,06 g (98%) de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxipropiofenona bajo la forma de un aceite de color canela claro el cual tuvo: RMN \delta 7,51 (d acoplada de alto rango, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,92 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,35-1,19 (m, 6 H), 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 18 H).

Preparación 20 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona

A una mezcla de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 19, 3,0 g, 8,76 mmol) en tetracloruro de carbono (35 ml) se le añadió gota a gota bromo (0,46 ml, 8,93 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono). Después de que se añadieran las primeras pocas gotas de disolución de bromo, se detuvo la adición esperando a que se iniciara la brominación. Después de 5 minutos, se añadió 1 gota de HBr al 48%. Cuando el color del bromo no se disipó después de 5 minutos más, la mezcla se calentó a aproximadamente 50ºC. Después de 10 minutos, la reacción iniciada y la disolución de bromo restante se añadieron gota a gota (20 minutos). La reacción se agitó 15 minutos y entonces el bisulfito acuoso se añadió seguido por agitación durante 30 minutos más. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró para proporcionar 3,26 g (88%) de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona bajo la forma de un sólido blanco que tuvo: RMN \delta 7,58 (dd acoplada de intervalo largo, J = 1,3, 7,3 Hz, 2 H), 5,14 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,36-1,20 (m, 3 H), 1,11 (d, J = 7,4 Hz, 18 H); ^{13}C RMN \delta 190,50, 156,16, 156,09, 152,88, 152,81, 125,99, 113,05, 112,91, 112,82, 112,71, 40,75, 20,05, 17,16, 12,90.

Preparación 21 3,5-difluoro-4-benciloxipropiofenona

Una mezcla de 2,6-difluoro-4-propionilfenol (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Somerville, Nueva Jersey, 08876, EE.UU., 2,5 g, 13,43 mmol), carbonato de potasio (3,7 g, 26,8 mmol), y bromuro de bencilo (1,75 ml, 14,71 mmol) en acetona (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se fraccionó entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a un sólido aceitoso. Este residuo se trituró con hexano para proporcionar 1,40 g de producto. Las disoluciones madre se sometieron a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1 x 4 pulgadas (25,4 x 101,6)) con la elución transcurriendo con sigue: hexano (200 ml), bromuro de bencilo no pesado; 20% acetato de etilo/hexano (150 ml), 0,38 g de producto. De este modo, 1,78 g (48%) de 3,5-difluoro-4-benciloxipropiofenona se obtuvo bajo la forma de un sólido blanco que tuvo: RMN \delta 7,56-7,32 (m, 7 H), 5,30 (s, 2 H), 2,91 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).

Preparación 22 3,5-difluoro-4-benciloxi-\alpha-bromopropiofenona

A una disolución de 3,5-difluoro-4-benciloxipropiofenona (el compuesto de la preparación 21, 1,78 g, 6,44 mmol) en tetracloruro de carbono (25 ml) se añadió bromo (0,34 ml, 6,60 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono) gota a gota. Después que se añadieran las primeras pocas gotas de disolución de bromuro, se paró la adición hasta que la reacción se iniciara, como indicó la desaparición del color rojo de la disolución. Entonces la adición de la disolución de bromo se reanudó (el tiempo total de adición fue de 15 minutos). La reacción se agitó durante 1 hora, entonces se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en éter y se lavó con bisulfito acuoso, bicarbonato acuoso, y salmuera; entonces se secó y concentró para proporcionar 2,16 g (94%) de 3,5-difluoro-4-benciloxi-\alpha-bromopropiofenona bajo la forma de un aceite color paja que tuvo: RMN \delta 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47-7,32 (m, 5 H), 5,33 (s, 2 H), 5,11 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Hubo también una pequeña cantidad de material de partida observado en el espectro de RMN pero se encontró que el producto era adecuado para reacciones adicionales sin purificación adicional.

Preparación 23 1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona

Una mezcla de 3,4-dihidroxipropiofenona (ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, California, 92626, EE.UU., 5,0 g, 30 mmol) y diclorodifenilmetano (10,0 ml, 52,1 mmol) se calentó durante 7 minutos a 170ºC. La reacción se enfrió y se vertió en hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se extrajo con éter (2x) y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2 x 5 pulgadas (50,8 x 127 mm) compactado con hexano) con la elución transcurriendo como sigue: 2% de éter/hexano (250 ml), 0,84 g de un sólido blanco tentativamente identificado como 2-cloro-1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona; 5% éter/hexano (250 ml), 1,9 g de un aceite naranja no identificado; 5% de éter/hexano (500 ml), 2,18 g de diclorodifenilmetano recuperado, 10% de éter/hexano (500 ml), 4,82 g (48%) de 1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona bajo la forma de un aceite naranja el cual solidifica si se mantiene como está. El producto tuvo: punto de fusión a 69-70,5ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{17}ClO_{3}: C, 79,98; H, 5,49. Se halló: C, 80,05; H, 5,34.

Preparación 24 2-bromo-1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona

Se disolvió 1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona (el compuesto de la preparación 42, 4,70 g, 14,23 mmol) se disolvió en tetracloruro de carbono (60 ml) y se añadió bromo (0,74 ml, 14,36 mmol en 10 ml de tetracloruro de carbono) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente 30 minutos y después se extrajo con una disolución acuosa de bicarbonato saturada. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar 5,58 g (96%) de 2-bromo-1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona bajo la forma de un aceite naranja oscuro que tuvo: RMN \delta 7,68-7,37 (m, 12 H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

Preparación 25 4-benciloxi-3-hidroxipropiofenona

Se sometió a reflujo durante 24 horas una mezcla de 3,4-dihidroxipropiofenona (ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, California, 92626, EE.UU., 2,0 g, 12,0 mmol), bromuro de bencilo (1,43 ml, 12,0 mmol), y carbonato de potasio (3,33 g, 24,1 mmol) en acetona (100 ml). La reacción se enfrió y filtró. El filtrado se concentró y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,25 N. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1 x 5 pulgadas (25,4 x 127 mm) compactado con hexano) con la elución transcurriendo como sigue: 10% acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 30% acetato de etilo/hexano (1000 ml), 0,88 g (28%) de 4-benciloxi-3-hidroxipropiofenona bajo la forma de un sólido blanco que tiene: RMN \delta 7,58-7,52 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 5 H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 2,94 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Preparación 26 4-benciloxi-3-metoxipropiofenona

Una mezcla de 4-benciloxi-3-hidroxipropiofenona (el compuesto de la preparación 44, 0,88 g, 3,43 mmoles), carbonato de potasio (0,95 g, 6,87 mmol), y yoduro de metilo (0,50 ml, 8,0 mmol) en acetona (50 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas y se la permitió agitarse a temperatura ambiente durante todo un fin de semana. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se fraccionó entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar 0,88 g (95%) de 4-benciloxi-3-metoxipropiofenona bajo la forma de un sólido blanco que tuvo: RMN \delta 7,55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1 H), 7,44-7,28 (m, 5 H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,93 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Preparación 27 4-benciloxi-\alpha-bromo-3-metoxipropiofenona

La 4-benciloxi-3-metoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 45, 0,84 g, 3,11 mmoles) se disolvió en tetracloruro de carbono (20 ml) y se añadió bromo (0,16 ml, 3,11 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono) durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se vertió en bicarbonato saturado acuoso y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recogió en éter y se concentró, y este proceso se repitió para eliminar el tetracloruro de carbono del producto. De esta manera se obtuvieron 1,12 g (100%) de 4-benciloxi-\alpha-bromo-3-metoxipropiofenona bajo la forma de un sólido ceroso naranja claro que tuvo: RMN \delta 7,58-7,54 (m, 3 H), 7,42-7,23 (m, 4 H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,25-5,21 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

Preparación 28 Clorhidrato de 4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxi-piperidina

Una disolución de 1,3,5-tribromobenceno (15,75 g, 50,0 mmol) en éter (500 ml) se congeló a -78ºC y se añadió gota a gota durante 30 minutos butilitio (20,8 ml, 50,0 mmol, 2,4 M en hexano). Esta reacción se agitó durante 30 minutos y entonces se añadió gota a gota durante 30 minutos 1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ona (5,0 g, 25 mmol en 100 ml de éter) con un aclarado con 20 ml éter . La reacción se agitó 2 horas a -78ºC, después la reacción se inactivó con agua y se la permitió calentarse a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (4 x 4 pulgadas (161,6 x 161,6 mm)) con la elución transcurriendo como sigue: 1% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (1000 ml) y 10% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), mezcla de tribromuro de partida y 1,3 dibromobenceno que no se ha pesado; 10% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), nada; 15% de acetato de etilo/hexano (2000 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (2000 ml), 6,76 g (62%) de 4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxi-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina bajo la forma de una espuma color amarillo claro que tuvo: RMN \delta 7,56 (m, 3 H), 4,06 (d a, J = 13 Hz, 2 H), 3,21 (t, J = 13 Hz, 2 H), 1,93 (dt, J = 4,5, 13 Hz, 2 H), 1,80 (s, 1 H), 1,68 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1,48 (s, 9 H). Se estimó que el producto estaba puro al 88% y contaminado por un 12% de 1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ona (tripletes de RMN a \delta 3,71 y 2,44). Este material fue adecuado para usar sin purificación adicional.

El producto de la reacción mencionada anteriormente en este documento (6,76 g, 15,5 mmol) se disolvió en éter (150 ml) y se añadió dioxano saturado con HCl (15 ml). La mezcla se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, enfriándose después a 0ºC y el gas HCl se hizo burbujear dentro de la disolución durante 3 minutos. Se permitió a la reacción calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante toda una noche. El gas nitrógeno se hizo burbujear a través de la mezcla para eliminar el gas HCl y el precipitado se filtró para proporcionar 3,27 g de un sólido color crema. El filtrado se saturó de nuevo con gas HCl y se agitó durante 6 horas. De nuevo la mezcla se purgó con gas nitrógeno y se recogió el precipitado (1,63 g). La hidrólisis de HCl se repitió una tercera vez para producir 0,45 g más de producto. De esta manera se obtuvieron 5,45 g (94%) 4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidina clorhídrica bajo la forma de un sólido color crema. Este material se usó sin purificación.

Preparación 29 (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol

Una mezcla de 4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (3,0 g, 7,79 mmol), 4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidina clorhidrato (el compuesto de la preparación 47, 2,89 g, 7,79 mmol) y trietilamina (3,26 ml, 23,4 mmol) en etanol (200 ml) se sometió a reflujo durante toda una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2 x 4 pulgadas (50,8 x 101,6 mm)) con la elución transcurriendo como sigue: 1% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (300 ml), cetona de partida sin pesar; 5% de acetato de etilo/hexano (700 ml) y 15% de acetato de etilo/hexano (300 ml), nada; 15% de acetato de etilo/hexano (1200 ml), 3,55 g (71%) de 1-(4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ona bajo la forma de una espuma blanca crujiente que tuvo: RMN \delta 8,03 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,57-7,53 (m, 3 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,14 (c, J = 7 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 2, 9,5 H, 2 H), 2,77-2,70 (m, 1 H), 2,60 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 1 H), 2,13-1,92 (m, 2 H), 1,74-1,56 (m, 3 H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,36-1,18 (m, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18 H).

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Una mezcla helada de borohidruro de sodio (0,21 g, 5,56 mmol) y etanol (50 ml) se agitó durante 10 minutos y después se añadió gota a gota durante 15 minutos 1-(4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ona (3,55 g, 5,56 mmol en 50 ml de etanol). Se permitió a la reacción calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante toda una noche. Se añadió borohidruro de sodio adicional y la reacción se agitó 6 horas más. El precipitado blanco se recogió y aclaró con etanol y se pesaron 84 g. El filtrado se trató con borohidruro de sodio (0,10 g) y se agitó durante toda una noche. El precipitado blanco se recogió y aclaró con etanol y se pesaron 2,56 g. El precipitado combinado (3,40 g) se recristalizó a partir de etanol para proporcionar 3,0 g (84%) de (1R*, 2R*)-1-(4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de agujas mullidas blancas que tienen: punto de fusión a 235-236,5ºC. Análisis calculados para C_{28}H_{43}Br_{2}NO_{3}Si: C, 54,29; H, 6,76; N, 2,18. Se halló: C, 54,17; H, 6,50; N, 2,35.

El producto de la reacción anteriormente mencionada (0,53 g, 0,827 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,25 ml, 1,25 mmol, disolución 1 M de tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,5 x 3 pulgadas (38,1 x 76,2 mm)) con la elución transcurriendo como sigue: 25% de acetato de etilo/hexano (600 ml), precedente no pesado; 25% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 25% de acetato de etilo/hexano (200 ml) y 50% de acetato de etilo/hexano (800 ml), 0,20 g, (50%) de (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol bajo la forma de un sólido blanco que tuvo: punto de fusión a 232-234ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{23}Br_{2}NO_{3}: C, 49,51; H, 4,78; N, 2,89. Se halló: C, 49,77; H 4,58; N, 2,76.

Preparación 30 (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-(3,5-ditritiofenil-4-hidroxipiperidin-il)-propan-1-ol

A una disolución de (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol (el compuesto de la preparación 48, 0,015 g, 0,031 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió 10% de paladio en carbono (0,013 g) y trietilamina (0,015 ml). La mezcla de reacción se congeló/descongeló desgasificada tres veces y entonces se expuso a gas tritio (15 curios) durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el lecho se lavó bien con metanol (3 ml). El filtrado se concentró. El residuo se diluyó con metanol (1 ml) y se concentró para eliminar cualesquiera impurezas lábiles de tritio. Este procedimiento de dilución/evaporación se repitió tres veces. El residuo se disolvió en etanol (20 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringuilla de teflón para proporcionar 913 mCi de actividad. El lote completo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2,5 x 8 cm) eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 156 mCi de (1R*, 2R*)-1-(4-hidroxifenilo)-2-(4-(3,5-ditritiofenil)-4-hidroxipiperidin-il)-propan-1-ol el cual tuvo una pureza radioquímica >98% y una actividad específica de 42,8 Ci/mmol.

Preparación 31 3,5-dimetil-4-hidroxipropiofenona

Una mezcla de 2,6-dimetilfenol (10,5 g, 85,9 mmol), ácido propiónico (4,64 ml, 86,8 mmol), ácido trifluorometanosulfónico (59 g) se calentó a 80ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo, y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato acuoso saturado y salmuera, se secaron, y se concentraron a un sólido aceitoso oscuro. Este material se sometió a una destilación Kugelrohr a 105-135ºC (1,5 mm de Hg -0,2 kPa-, temperatura del recipiente) para proporcionar 11,2 g (73%) de 3,5-dimetil-4-hidroxipropiofenona bajo la forma de un sólido que tuvo: RMN \delta 7,63 (s, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 2,92 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

Preparación 32 4-benciloxi-3,5-dimetilpropiofenona

Una mezcla de 3,5-dimetil-4-hidroxipropiofenona (11,2 g, 62,9 mmol), bromuro de bencilo (8,23 ml, 69,2 mmol), y carbonato de potasio (17,4 g, 125,8 mmol) en acetona (200 ml) se agitó durante toda una noche. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,5 x 3,5 pulgadas (63,5 x 88,9 mm) rellenas con hexano) y eluyó como sigue: 5% acetato de etilo/hexano (700 ml), nada; 7% acetato de etilo/hexano (400 ml) y 10% acetato de etilo/hexano (1500 ml), 15,33 g (91%) de 4-benciloxi-3,5-dimetilpropiofenona bajo la forma de un sólido amarillo claro, que tuvo: punto de fusión a 67-68,5ºC; RMN \delta 7,66 (s, 3 H), 7,47-7,32 (m, 5 H), 4,83 (s, 2 H), 2,95 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,32 (s, 6 H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

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Preparación 33 4-benciloxi-\alpha-bromo-3,5-dimetilpropiofenona

A una disolución de 4-benciloxi-3,5-dimetilpropiofenona (15,19 g, 56,6 mmol) en tetracloruro de carbono (160 ml) se añadió bromo (2,98 ml, 57,8 mmol en 40 ml de tetracloruro de carbono) gota a gota. La reacción se agitó 15 minutos después de que se completara la adición y después se añadió el sulfito sódico acuoso y la mezcla se agitó 30 minutos más. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato saturado acuoso y salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar 19,55 g (99%) de 4-benciloxi-\alpha-bromo-3,5-dimetilpropiofenona bajo la forma de un sólido amarillo que fue adecuado para usarse sin purificación y tuvo: RMN \delta 7,72 (s, 2 H), 7,52-7,30 (m, 5 H), 5,27 (c, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 2,33 (s, 6 H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

Claims

1. Uso de una combinación de (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol y levodopa en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero.

2. Uso de una composición farmacéutica comprendiendo una combinación de (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol y levodopa y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la que (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol y levodopa han de administrarse simultáneamente.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la que (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanol y levodopa han de administrarse secuencialmente en cualquier orden.