CZ283979B6

CZ283979B6 - Farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby

Info

Publication number: CZ283979B6
Application number: CZ961524A
Authority: CZ
Inventors: Bertrand L. Chenard; Frank S. Menniti
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1996-05-27
Publication date: 1998-07-15
Also published as: CZ152496A3; WO1996037226A3; IL118328A; AU5451996A; FI974323A0; NO962130D0; WO1996037226A2; EP0828513A2; RU2176145C2; SG45479A1; CA2219911C; BR9602485A; TR199600436A2; CO4700422A1; CA2219911A1; DK0828513T3; AU696258B2; IL118328A0; DE69532482D1; MX9709112A

Abstract

Farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, který jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství kombinace zahrnující alkanolovou sloučeninu zvolenou ze souboru zahrnujícího /1S, 2S/-1-/4-hydroxyfenyl/-2-/4-hydroxy-4-fenylpiperidino/-1-propanol, /1S, 2S/-1-/4-hydroxy-3-methoxyfenyl/-2-/4-hydroxy -4-fenylpiperidino/-1-propanol a /3R, 4S/-3-/4-/4-fluorfenyl/-4-hydroxypiperidin-l-yl/-chroman-4,7-diol a levodopa a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič. Přídavně může tento prostředek také obsahovat karbidopa. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení Parkinsonovy choroby (která bývá také označována názvem parkinsonismus).

Dosavadní stav techniky

Parkinsonismus je plíživá choroba, jejímiž charakteristickými symptomy jsou progresivní tremor, bradykinese a rigidita. Tato choroba může být fatální v rozmezí od 5 do 10 let od prvního výskytu symptomů. Příčinou Parkinsonovy choroby je degenerace dopaminergických neuronů v nigrostriatální dráze. Tyto dopaminergické neurony jsou součástí obvodu neuronální zpětné vazby, která slouží pro regulaci motorických funkcí. Degenerace těchto neuronů má za následek toxické změny v aktivitě několika neuronálních drah v tomto motorickém obvodu. Důsledkem těchto změn je významné snížení zpětné vazby z ventrolaterálního thalamu do premotorického kortexu. Tato ztráta zpětné vazby vyvolává motorické symptomy choroby.

Jediným až dosud známým úspěšným léčením Parkinsonovy choroby je léčení látkou levodopa. Levodopa je prekursor dopaminu. Léčení tímto činidlem částečně nahrazuje ztrátu dopaminu ve striatu, k níž dochází v důsledku degenerace nigrostriatálních dopaminergických neuronů. Použití činidla levodopa značně zlepšilo kvalitu života a pravděpodobnou délku života pacientů postižených parkinsonismem. Použití levodopa pro léčení parkinsonismu má však určité nevýhody. Levodopa se v současné době nejčastěji podává s inhibitorem levodopa dekarboxylasy, jako je karbidopa nebo benzserazid. Tím se zabraňuje konverzi levodopa na dopamin mimo centrální nervový systém a dále se zlepšuje bilance užitečných a nepříznivých účinků při této terapii. Terapie za použití levodopa je nicméně zaměřena jen na odstraňování symptomů choroby a nezpomaluje ani nezabraňuje postupu choroby. Kromě toho, užitečné účinky terapie levodopa při odstraňování motorických symptomů choroby se během několika let od zahájení léčení snižují. Snižující se účinnost je často doprovázena také vývojem několika dyskinezí a levodopaindukované konfuze, halucinací, paranoi a deliria. Zjevně tedy existuje potřeba vyvinout novou terapeutickou strategii zajišťující lepší léčení symptomů parkinsonismu za současného snížení vedlejších účinků omezujících použitelnost současné terapie.

Při léčení Parkinsonovy choroby jsou také zvažovány jiné přístupy. Některé z těchto přístupů mají za cíl nahradit ztrátu funkce dopaminu ve striatu. Zahrnují používání agonistů receptoru dopaminu, jako jsou agonisty dopamin Dl receptoru, agonisty dopamin D2 receptoru, agonisty dopamin D5 receptoru a agonisty receptoru dopaminu/opiátu; inhibitory příjmu dopaminu; stimulátory tyrosin hydroxylasy; inhibitory monoaminoxidasy a inhibitory monoaminoxidasy B; a inhibitory COMT. Jiné uvažované terapie jsou zaměřeny na obnovení zpětné vazby z ventrolaterálního thalamu do promotorového kortexu za použití různých mechanismů. Tyto mechanismy zahrnují: antagonisty AMPA, agonisty GABA, agonisty aminergického receptoru, antagonisty muskarinového receptoru, činidla regulující adenosin, antagonisty opiátového receptoru, stimulanty LDH, agonisty CCK receptoru, antagonisty CCK receptoru, agonisty adrenoreceptoru, antagonisty IL-1, růstové faktory, protizánětlivá činidla, antioxidanty, imunostimulátory, inhibitory resorpce serotoninu a inhibitory aminergické resorpce. Přestože se zdají být některé z těchto přístupů slibné na základě studií na zvířatech, žádný z nich se dosud neukázal jako účinný při léčení Parkinsonovy choroby u člověka.

V US patentech č. 5 185 343, 5 272 160 a 5 338 754 (Chenard) jsou popsány sloučeniny obecných vzorců

- 1 CZ 283979 B6

jakožto antagonisty NMDA vykazující užitečnost při léčení Parkinsonovy choroby.

V US patentu č. 5 356 905 (Butler) jsou popsány sloučeniny vzorce

jakožto antagonisty NMDA vykazující užitečnost při léčení Parkinsonovy choroby. Všechny patenty citované v tomto popisu jsou zde uváděny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.

Při zkoušení antagonistů NMDA podle Butlera a Chenarda za použití zkoušky popsané v Williams et al., Neuron, 10, 267 až 278 (1993) se ukázalo, že tyto látky jsou selektivními antagonisty NMDA podtypu NR2B. Odborníkům v tomto oboru je však známo, že terminologie „NR2A“, „NR2B“, „NR2C“ a „NR2D“ se používá pro popis receptorů NMDA u krysy a že podobné receptory existují u jiných savců včetně člověka, ale jsou označovány odlišně.

Vynález se opírá o zjištění, že vzhledem k přednímu mozku selektivní antagonisty NMDA, které jsou selektivní vůči receptorům obsahujícím podjednotku NR2B, působí také synergický s levodopa za účelem reverse motorických deficitů u zvířecích modelů Parkinsonovy choroby. Receptor NMDA zahrnuje podjednotku NR1 v kombinaci s jednou nebo více podjednotek NR2, nebo podjednotkou NR2A, NR2B, NR2C nebo NR2D (Monyer et al., Science, 256, 1217 až 1221 (1992)). NR2B selektivní antagonista NMDA je činidlo, u něhož se zjistila schopnost inhibovat funkci receptorů NMDA v případě receptorů obsahující podjednotku NR2B. Účinnost v případě receptorů NMDA, které tuto podjednotku neobsahují, je podstatně nižší. Až dosud bylo oznámeno, že u zvířecích modelů parkinsonismu působí v kombinaci s levodopa synergický jen neselektivní antagonisty NMDA. Jako příklady neselektivních antagonistů NMDA je možno uvést MK.801, CGS-19,755 nebo CNS-1102. Vynález je založen na zjištění, že receptory NMDA obsahující podjednotku NR2B představují důležité místo působení neselektivních činidel.

- 2 CZ 283979 B6

Za použití antagonistů NMDA, které jsou selektivní vzhledem k přednímu mozku, podle tohoto vynálezu, nejsou nepříznivé účinky, které se projevují po podání určitých antagonistů NMDA vůbec pozorovány nebo jsou významně sníženy. Vynález tedy umožňuje využít celého terapeutického potenciálu levodopa tak, že se tohoto činidla používá v podobě synergické kombinace s antagonisty NMDA.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství kombinace zahrnující alkanolovou sloučeninu zvolenou ze souboru zahrnujícího (lS,2S)—l—(4— hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol, (lS,2S)-l-(4-hydroxy-3methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol a (3R,4S)-3-(4-(4-fluorfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)-chroman^l,7-diol a levodopa a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič. Výše uvedená alkanolová sloučenina je selektivním antagonistou N-methyl-D-aspartátu (NMDA) podtypu NR2B a levodopa představuje činidlo schopné zvyšovat excitační zpětnou vazbu zventrálního laterálního jádra thalamu do kortexu (činidla povzbuzujícího excitační zpětnou vazbu).

Farmaceutický prostředek podle vynálezu s výhodou také obsahuje inhibitor levodopa dekarboxylasy, karbidopa.

Antagonisty NMDA, které jsou selektivní vůči přednímu mozku a kterých se používá v synergické kombinaci podle vynálezu, se snadno připravují způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným v US patentu č. 5 356 905, 5 185 343, 5 272 160 a 5 338 754 a způsoby, které jsou ilustrovány v příkladech provedení.

(lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidino)-l-propanol, (lS,2S)-l-(4hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol a (3R,4S)-3-(4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)-chroman--4,7-diol jsou antagonisty NMDA selektivní vůči přednímu mozku, což lze potvrdit následujícím biologickým testem.

Do žabích oocytů se injekčními technikami (dobře známými odborníkům v tomto oboru) vpraví RNA exprimující savčí receptory NMDA podtypu NR1 a NR2A, NR1 a NR2B, NR1 a NR2C nebo NR1 a NR2D. Tím se zajistí, že určitý počet oocytů bude obsahovat pouze buď receptor NMDA podtypu NR2A, NR2B, NR2C nebo NR2D. Na takto upravené žabí oocyty se potom působí zkoušenou sloučeninou za použití postupů uvedených v publikaci Williams et al., Neuron. 10, 267 až 278 (1993). Sloučeninami vykazujícími vyšší účinnost v oocytech obsahujících receptor NR2B ve srovnání s jinými receptory NMDA jsou antagonisty NMDA podtypu NR2B, a proto se jedná o antagonisty NMDA selektivní vůči přednímu mozku.

Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu se vážou k receptorům v oblasti předního mozku, což lze dokumentovat následujícím autoradiografickým experimentem.

Samci krysy Sprague-Dawley se dekapitují a rychle se jim vyjme mozek a zmrazí na práškovém suchém ledu. Každý mozek se upevní na vzorkovou stolici za použití Tissue-Tek a 20 pm řezy se po roztátí upevní na podložní sklíčka upravená chromitým kamencem a želatinou. Vzniklé preparáty se uchovávají při teplotě -20 °C až do použití. Preparátů se musí použít do 48 hodin. V den zkoušky se každý preparát zahřeje na teplotu místnosti a inkubuje s tritiovanou zkoušenou sloučeninou (obvykle v asi lOnM koncentraci) po dobu 20 minut při 30 °C v 50mM pufru Tris HCI o pH 7,4. Nespecifická vazba se definuje přídavkem 100 μΜ netritiované zkoušené slouče

- D CZ 283979 B6 niny. Každý preparát se opakovaně opláchne ledově chladným pufrem během 2 až 10 sekund a potom se vysuší ofukováním suchým teplým vzduchem. Preparát se umístí do kazety a exponuje na film senzitivní vůči tritiu po dobu 14 až 18 dnů při hodnotě 4. Film se vyvolá, ustálí a usuší. Prohlídkou preparátů se zjistí část mozku, ve které došlo k vazbě tritiované sloučeniny k receptorovému místu.

Zkoušení kombinace (1 S,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanolu, (1 S,2S)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanolu a (3R,4S)-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)-chroman-4,7-diolu s levodopa se provádí způsobem dobře známým odborníkům v tomto oboru a popsaným v Greenamyre et al., Annals ofNeurology 35, 655 až 661 (1994).

Díky povaze Parkinsonovy choroby se budou synergické účinky obou složek výše uvedené kombinace dostavovat v širokém rozmezí dávek. Parkinsonova choroba je důsledkem progresivního odumírání dopaminových neuronů vyčnívajících ze střední části mozku do striata. Jelikož je klinický účinek odumírání neuronů kumulativní s postupující chorobou, je třeba podávání terapeutických činidel pečlivě přizpůsobovat (titrovat) v závislosti na průběhu choroby. Nastavení titru dávky je schopen snadno provést lékař s běžnou praxí v oboru léčení savců postižených Parkinsonovou chorobou na základě údajů uvedených v tomto popisu.

V případě podávání samotné látky levodopa činí počáteční dávka obvykle 14 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta za den. Tato dávka se zvyšuje v průběhu choroby až na maximálně tolerovatelnou dávku přibližně 114mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den. V případě společného podávání látek levodopa a karbidopa činí počáteční dávka obvykle 1,14 mg levodopa/kg tělesné hmotnosti pacienta za den. Tato dávka se zvyšuje v průběhu choroby až na maximálně tolerovatelnou dávku ll,4mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den. Současně se podává karbidopa v dávce alespoň 1,4 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den. Při léčení Parkinsonovy choroby za použití (+)-(1 S,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanolu a levodopa se (+)-(1 S,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol podává v dávce v rozmezí od asi 15 do asi 100 pg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den a současně se podává levodopa při počáteční dávce 1,4 až 7,1 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den. Pokud tato synergická kombinace zahrnuje alespoň 1,4 mg karbidopa/kg tělesné hmotnosti pacienta za den, činí dávka levodopa 0,14 mg až 0,71 mg vztaženo na kg tělesné hmotnosti pacienta a den. Dávku levodopa je možno zvyšovat podle potřeby až do maximální tolerované dávky. Použití farmaceutického prostředku podle vynálezu by však mělo odstranit nutnost zvyšovat dávku levodopa v pozdních stádiích Parkinsonovy choroby. Nastavení titru dávky je schopen snadno provést lékař s běžnou praxí v oboru léčení savců postižených Parkinsonovou chorobou na základě údajů uvedených v tomto popisu.

Synergická kombinace podle tohoto vynálezu se obvykle podává ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího jeden z antagonistů NMDA definovaný výše a levodopa spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Takové prostředky se obvykle vyrábějí konvenčním způsobem za použití pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel podle toho, jaký byl zvolen způsob podávání. Alternativně lze obě léčivové složky podávat současně v oddělené formě.

V tomto případě vznikne vlastní synergická kombinace až v těle pacienta po podání obou těchto látek. V posledně uvedeném případě se výše definovaný antagonista NMDA zpracuje na jeden konvenční farmaceutický prostředek a levodopa se zpracuje na oddělený konvenční farmaceutický prostředek. Karbidopa se obvykle podává ve formě odděleného farmaceutického prostředku.

Jednotlivé prvky kombinace pole vynálezu, totiž výše definovaný antagonista NMDA nebo farmaceutický prostředek, který jej obsahuje a levodopa nebo farmaceutický prostředek, který

-4 CZ 283979 B6 tuto látku obsahuje, mohou být také podávány jako jednotlivé prostředky, které vykáží synergické antiparkinsonovské účinky až po současném nebo postupném podání.

Pro účely orálního podávání se používá tablet obsahujících takové excipienty, jako je citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, spolu s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Přídavně lze použít lubrikačních činidel. Jako neomezující příklady lubrikačních činidel, která jsou často velmi užitečná při zpracování na tablety, je možno uvést stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně pro měkké, ohebné a tvrdé želatinové kapsle. V této souvislosti lze jako neomezující příklady přednostních látek uvést laktosu a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Má-li se použít pro orální podávání vodných suspenzí a/nebo elixírů, je možno základní účinnou přísadu kombinovat s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly nebo barvivý a popřípadě emulgátory a/nebo suspenzními činidly, spolu s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pod označením „antiparkinsonovský účinek“ se v tomto popisu a připojených nárocích rozumí účinek potlačující symptomy Parkinsonovy choroby.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Všechny reakce v nevodném prostředí popsané v příkladech se účelně provádějí pod atmosférou dusíku, za účelem dosažení do nejvyšších výtěžků. Všechna použitá rozpouštědla a ředidla se před použitím suší standardními postupy nebo se jich používá v předsušené formě, v jaké se prodávají. Míchaní reakční směsi se zajišťuje magneticky nebo mechanicky. NMR spektra se zaznamenávají při 300 MHz a uvádějí se v ppm. Pokud není uvedeno jinak, používá se jako rozpouštědla pro NMR CDC1₃. Infračervená spektra (IR) jsou uváděna v cm ⁴ a obvykle jsou specifikovány pouze silné signály.

Všechny procentické údaje jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3-f1uor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 1, 1,19 g, 2,95 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,864 g, 4,43 mmol) a triethylaminu (1,03 ml, 7,38 mmol) v ethanolu (25 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá 64 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (sloupec o rozměrech 3,81 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) — nulový výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - nulový výsledek; a za použití 20% ethylacetátu v hexanu (450 ml) se získá 0,437 g (29 %) l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(⁴-fl^uorf^eny¹)^_4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l—onu ve formě žlutého oleje.

-5 CZ 283979 B6

NRM: δ 7,88 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,93 až 2,72 (m, 2H), 2,72 až 2,53 (m, 2H), 3,03 (sym m, 2H), 1,82 až 1,58 (m, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 5H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,027 g, 0,717 mmol) a ethanolu (10 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,371 g, 0,717 mmol v 10 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,9 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) nulový výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,22 g (59%) (lR*,2R*)-l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-ol. Vzorek získané látky má po překrystatování z etheru teplotu tání 159 až 160 °C.

Produkt zvýše popsané reakce (0,192 g, 0,37 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,407 ml, 0,407 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 0,122 g (91 %) bílého pevného produktu. Tato pevná látka se suspenduje v methanolu (6 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,022 ml, 0,34 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje za varu na 0,5 ml. Po ochlazení se filtrací shromáždí bílé krystaly. Získá se 0,062 g (36 %) methansulfonátu (IR*, 2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-^-hydroxypiperidin-l-yl)-propan-lolu o teplotě tání 239 až 241 °C.

Analýza pro C20H23F2NO3.CH4SO3: vypočteno: C 54,89, H 5,92, N 3,05 nalezeno: C 55,17, H 6,08, N 3,11.

Příklad 2

Methansulfonát (1 R*,2R)-l-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-(4—(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3-methyl-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 6, 9,17 g, 22,97 mmol), 4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (6,73 g, 34,45 mmol) a triethylaminu (8,0 ml, 57,43 mmol) v ethanolu (180 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (7,62 x 8,89 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) - nulový výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (700 ml) - nulový výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (1300 ml) a 25% ethylacetátu v hexanu (600 ml) se získá 7,66 g (65 %) l-(3-methyl-4-triisopropyl-silyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)-propan-l-onu ve formě žluté pěny, který je vhodný pro použití bez dalšího přečištění. Vzorek tohoto produktu se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získají bílé krystaly o teplotě tání 78 až 82 °C.

-6CZ 283979 B6

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,564 g, 14,92 mmol) a ethanolu (60 ml) se 10 minut míchá a poté se k ní přidá l-(3-methyl-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu (7,66 g, 14,92 mmol v 10 ml ethanolu) plus 2x30 ml ethanolu, použitého k oplachu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 5,72 g (74 %) (lR*,2R*)-l-(3-metyl-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 188 až 189 °C, který je vhodný pro použití bez dalšího přečištění.

Produkt zvýše popsané reakce (5,72 g, 11,1 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (12,21 ml, 12,21 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se suspenduje v methylenchloridu. Bílá pevná látka, která se vysráží se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 3,41 g (85 %) (lR*,2R*)-l-(4-hydroxy-3-methy]fenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Vzorek této látky (0,16 g, 0,447 mmol) se převede na sůl kyseliny methansulfonové tak, že se suspenduje v methanolu (8 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá kyselina methansulfonová (0,029 ml, 0,45 mmol). Směs se přefiltruje a zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,152 g (58 %) methansulfonátové soli o teplotě tání 215 až 216 °C.

Analýza pro C₂)H25FNO3.CH4SO₃: vypočteno: C 58,01, H 6,64, N 3,07 nalezeno: C 57,99, H 6,72, N 3,17.

Příklad 3

Methansulfonát (1 R*,2R*}-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3,5-dimethyl-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4—chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1.00 g, 4,03 mmol) a triethylaminu (1,7 ml. 12.2 mmol) v ethanolu (30 ml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (2,54x12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (750 ml) - nulový výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,82 g (41%) 1-(3,5dimethyl—4-triisopropyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4—hydroxypiperidin-l-yl)propan-lonu ve formě žluté pěny, který je vhodný pro další použití bez přečištění.

NMR: δ 7,37 (s, 2H), 7,36 (ABq, Delta_V1_₃ = 30,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 4,15 (q, J = 6,7 Hz, IH), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,25- 1,97 (m, 2H), 1.74-1,60 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,40-1,18 (m, 6H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18 H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,054 g, 1.43 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dimethyl—4—triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlor-fenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0.77 g, 1,42 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,44 g (56 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyW—triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 211,5 až 215,5 °C, který je bez přečištění vhodný pro další použití.

-7CZ 283979 B6

Produkt zvýše popsané reakce (0,40 g, 0,73 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,81 ml, 0,81 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (300 ml) - žádný výsledek; za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a ethylacetátu (200 ml) se získá 0,247 g (88 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)2-(4-(4-€hlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l 1-olu. Vzorek této látky (0,24 g, 0,616 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (15 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,040 ml, 0,616 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se 0,228 g (58 %) methansulfonátové soli ve formě chmýřovité bílé pevné látky o teplotě tání 202,5 až 203 °C.

Analýza pro C22H28CINO3.CH4SO3: vypočteno: C 56,84, H 6,64, N 2,88 nalezeno: C 57,01, H 6,83, N 2,94.

Příklad 4

Methansulfonát (1R*,2R* )-1-(3,5-dimethyM—hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4—hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3,5-dimethyl-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,78 g, 4,00 mmol) a triethylaminu (1,0 ml, 7,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se 4,5 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem a poté přes noc míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,96 g (50 %) l-(3,5-dimethyl-4—triiso-propylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžové pěny. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

NMR: δ 7,74 (s, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 6,7 Hz, IH), 2,90 -2,77 (m,3H), 2,68-2,57 (m, IH), 2,31 (s, 6H), 2,28-2,03 (m, 2H), 1,77- 1,66 (m, 2H), 1,56 (s, IH), 1,41 - 1,19 (m, 5H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,065 g, 1,72 mmol) a ethanolu (5 ml) se míchá 10 minut, načež se kní přidá l-(3,5-dimethyM—triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,90 g, 1,71 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,365 g (40%) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl^l-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 186,5 až 187 °C. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

Analýza pro C3iH₄₈FNO3Si.0,125H2O: vypočteno: C 69,69, H 9,15, N 2,62 nalezeno: C 69,65, H 9,29, N 2,57.

-8CZ 283979 B6

Produkt ze shora popsané reakce (0,31 g, 0,59 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,65 ml, 0,65 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (150 ml) — nulový výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (50 ml) a ethylacetátu (200 ml) se získá 0,200 g (91 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Vzorek této látky (0,194 g, 0,519 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (15 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,034 ml, 0,524 mmol). Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se methansulfonátová sůl (0,174 g) ve formě chmýřovité bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 180 °C.

Analýza pro C₂₂H₂₈FNO3.CH4SO3.0,25 H₂O: vypočteno: C 58,27, H 6,91, N 2,95 nalezeno: C 58,30, H 7,24, N 3,00.

Příklad 5

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3,5-difluor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 20, 1,50 g, 3,56 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,00 g, 4,03 mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12.2 mmol) v ethanolu (30 ml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,79 g (40 %) l-(3,5-difluor4-triisopropylsilyloxyfeny l)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4—hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžové pěny. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

NMR: δ 7,73 (dlouhá oblast zdvojených d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (ABq. Deltav,_₃ = 26,3 Hz, J = 8,7 Hz, 4H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 2H), 2,17-1,93 (m,2H), 1,80- 1,55 (m,3H), 1,39-1,21 (m, 5H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 18H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,058 g, 1,40 mmol) a ethanolu (5 ml) se míchá 10 minut, načež se kní přidá l-(3.5-difluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,76 g, 1,38 mmol ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,43 g (57%) (1 R*.2R*)-l-(3,5-difluor-4-triisopropylsilyloxyfeny'l)-2-(4-(4-chlorfenyl)—4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 192 až 192,5 °C. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

Analýza pro C₂₉H4₂ClF₂NO3Si.0,25H₂O: vypočteno: C 62,35, H 7,67, N 2,51 nalezeno: C 62,37, H 7,81, N 2,73.

-9CZ 283979 B6

Produkt ze shora popsané reakce (0,39 g, 0,70 mmol) se rozpustí v tetrabutylamoniumfluorid (0,80 ml, 0,80 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - nulový výsledek, za použití ethylacetátu (200 ml) - nulový výsledek, za použití 2% methanolu v ethylacetátu (200 ml) a 5% methanolu v ethylacetátu (200 ml) se získá 0,232 g (86 %)(lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Vzorek této látky (0,226 g, 0,589 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (15 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,038 ml, 0,587 mmol). Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se methansulfonátová sůl (0,240 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 239,5 až 240 °C.

Analýza pro C20H22CIF2NO3.CH4SO3.H2O: vypočteno: C 50,65, H 5,67, N 2,81 nalezeno: C 50,94, H 5,54, N 2,85.

Příklad 6

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxy p i perid i η-1 -y 1 )propan-1 -o lu

Směs 3,5-dimethyl—4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 18, 2,00 g, 4,84 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,78 g, 7,26 mmol) a triethylaminu (1,4 ml, 10,0 mmol) v ethanolu (30 ml) se 7,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (3,81 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,39 g (50%) l-(3,5-di-methyl-4triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethyl-fenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-lonu ve formě oranžové pěny, která je bez přečištění vhodná pro další použití.

NMR: δ 7,74 (s, 2H), 7,60 (m, 4H), 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 2H), 2,71 - 2,587 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,52 - 2,00 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,41 - 1,18 (m, 6H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18 H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,090 g, 2,38 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dimethyl-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (1,30 g, 2,25 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vysrážená bílá pevná látka se oddělí filtrací a vysuší. Získá se 0,408 g (31 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl—4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě táni 177 až 177,5 °C. Tento produkt je použitelný bez dalšího přečištění.

Analýza pro C32H₄₈F₃NO3Si.0,25 H₂O: vypočteno: C 65,78, H 8,37, N 2,40 nalezeno: C 65,65, H 8,51, N 2,57.

-10CZ 283979 B6

Produkt ze shora popsané reakce (0,348 g, 0,60 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,60 ml, 0,60 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, zředí vodou a etherem a zředěná směs se intenzivně míchá. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací, promyje etherem a zváží. Získá se 0,166 g (65%) produktu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje.

Zbytek podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (10 ml) - nulový výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a ethylacetátu (75 ml) se získá 0,077 g produktu. Celkově se získá 0,243 g (96%) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-fenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Tato látka se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje ve směsi ethanolu a vody (9:1, 5 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,038 ml, 0,587 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na objem asi 0,5 ml a shromáždí se produkt. Získá se 0,184 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 147 až 148 °C.

Analýza pro C₂₃H₂₈F₃NO₃ . CFLSCb . 1,25H₂O: vypočteno: C 53,18, H 6,42, N 2,58 nalezeno: C 53,18, H 6,63, N 2,58.

Příklad 7

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,64 g, 3,28 mmol) a triethylaminu (0,62 ml, 4,45 mmol) v ethanolu (20 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) se získá 0,12 g (10%) l-(3,5-dichlor-4-triisopropyl-silyloxyfenyl)-2-(4(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje, kterého se použije přímo v následujícím stupni.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,010 g, 0,26 mmol) a ethanolu (1 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,12 g, 0,211 mmol ve 4 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží vodou. Vodná směs se zkoncentruje při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,033 g (27%) (lR*,2R*)-l-(3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě žlutého oleje, který je použitelný bez dalšího přečištění.

-11CZ 283979 B6

Produkt z výše popsané reakce (0,033 g, 0,058 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,060 ml, 0,060 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - se získá 0,014 g (58 %) (IR*, 2R*)-l-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl) propan1-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,0022 ml, 0,0034 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu v poměru 20:1. Získá se 0,013 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky.

NMR (D₂O/DMSO-d₆): δ 7,70 (ABq, Deltav_t_₃ = 23,8 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,42 (s, 2H), 4,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,50 (m, 4H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60 - 2,42 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Příklad 8

Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(3,5-dichlor—4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)—4hydroxy p i perid in-1-y l)propan-1-o lu

Směs 3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,80 g.

3,26 mmol) a triethylaminu (0,62 ml, 4,45 mmol) v ethanolu (20 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,18 g (13%) l-(3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje, kterého se použije přímo v následujícím stupni.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,012 g, 0,317 mmol) a ethanolu (1 ml) se 10 minut míchá, načež se k němu přidá l-(3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,18 g, 0,291 mmol ve 4 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží vodou. Vodná směs se zkoncentruje při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,072 g (40 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dichlor4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4—hydroxypiperidin-l-yl)propan-lolu ve formě žlutého oleje, který je použitelný bez dalšího přečištění.

Produkt zvýše popsané reakce (0,072 g, 0,116 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,120 ml, 0,120 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - se získá 0,028 g (52%) (lR*,2R*)-l-(3,5—

-12CZ 283979 B6 dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,0039 ml, 0,006 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu v poměru 20:1. Získá se 0,022 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 208,5 °C.

NMR (D₂O/DMSO-d₆): δ 7,49 - 7,42 (m, 6H), 4,70 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,72 - 3,47 (m, 4H), 3,36 - 3,28 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,55 - 2,33 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Příklad 9

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxy—α-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,81 g, 3,26 mmol) a triethylaminu (0,93 ml, 6.67 mmol) v ethanolu (20 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíí na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,08 g (6 %) l-(3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4chlorfenvl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje, kterého se použije přímo v následujícím stupni.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,010 g, 0,26 mmol) a ethanolu (1 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3.5-dichlor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-I-yl)propan-l-on (0,08 g, 0,137 mmol ve 4 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží vodou. Vodná směs se zkoncentruje při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodou. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíí na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,03 g (40%) (1R*,2R*)—1—(3,5—dichlor—4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě žlutého oleje, který je použitelný bez dalšího přečištění.

Produkt z výše popsané reakce (0,030 g, 0,051 mmol) se rozpustí v tetrahydrofůranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,053 ml, 0,053 mmol, 1M roztok vtetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíí na silikagelu (1,905 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - se získá 0,009 g (41 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky se převede na methansulfonátovou sůl tak. že se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,0014 ml, 0,002 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu v poměru 10 : 1. Získá se 0,0085 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 223 až 223,5 °C.

-13CZ 283979 B6

NMR (D₂O): δ 7,54 - 7,46 (m, 6H), 4,70 (d, IH zčásti zakryto rozpouštědlem), 3,74 - 3,53 (m, 4H), 3,37 (br d, J = 13,2 Hz, IH), 2,80 (s, 3H), 2,60 - 2,27 (m, 2H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Příklad 10

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 4-benzyloxy-3,5-difluor-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 22, 1,00 g, 2,82 mmol), 4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,1 g, 5,63 mmol) v ethanolu (5 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek za použití 15% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,59 g (45 %) l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl}-4-hydroxypiperidin-lyl)propan-l-onu ve formě jasně žlutého oleje, který je bez přečištění vhodný pro další použití.

NMR: δ 7,75 (dlouhý úsek spřažených d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,30 (m, 7H), 7,03 (dlouhý úsek spřažených t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,01 (q, J = 6,7 Hz, IH), 2,93 (dt, J = 2,6, 11,2 Hz, 1H), 2,80 - 2,75 (m, 1H). 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,18 - 1,92 (m, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,050 g, 1,32 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k němu přidá l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-ylpropan-l-on (0.55 g, 1,17 mmol ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,34 g produktu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Oddělí se fáze a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), za použití 30% ethylacetátu v hexanu (300 ml), jako elučního činidla, čímž se získá 0,059 g produktu. Tímto postupem se celkem získá 0,399 g (73 %) (IR*, 2R*)-l-(4-benzyloxy-3.5-difluorfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl) propan-l-olu o teplotě tání 169 až 171 °C. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

NMR: δ 7,53 - 7,44 (m, 4H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,06 (dlouhá řada spřažených t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (dlouhá řada spřažených d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,27 (s, IH), 5,15 (s, IH), 5,15 (s, 2H), 4,18 (d, J = 9,7 Hz, IH). 3,08 (dt, J = 2,3, 11,6 Hz, IH), 2,71 - 2,68 (m, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 2H), 2,26-2,01 (m, 2H), 1,83 (brd,J= 13,9 Hz, 2H), 1,57 (s, IH), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Produkt zvýše popsané reakce (0,34 g, 0,721 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml). K.e vzniklému roztoku se přidá mravenčan amonný (0,45 g, 7,14 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,19 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje, přičemž se nezíská žádný produkt. Filtrační vrstva, která obsahuje síran hořečnatý se rozpustí ve vodě a filtrací se oddělí šedá pevná látka. Tato látka se promyje vodou, vysuší na vzduchu a zváží (0,195 g). Poté se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za

-14CZ 283979 B6 použití ethylacetátu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 10% methanolu v ethylacetátu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% methanolu v ethylacetátu (200 ml) a 50% methanolu v ethylacetátu (200 ml) se získá 0,097 g (36 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-ol ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (10 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,017 ml, 0,262 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se methansulfonátová sůl ve formě krystalické bílé pevné látky (0,099 g) o teplotě tání 239 až 239,5 °C.

Analýza pro C20H22F3NO3.CH4SO3: vypočteno: C 52,82, H 5,49, N 2,93 nalezeno: C 52,80, H 5,76, N 2,99.

Příklad 11

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4—(4-trifluormethylfenyl)-4— hydroxypiperidin-l-yl)propan-I-oiu

Směs 4-benzyloxy-3,5-difluor-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparát i vního postupu 22, 1,14 g, 3,21 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,87 g, 3,55 mmol) a triethylaminu (0,90 ml, 6,5 mmol) v ethanolu (25 ml) se 1,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přes noc míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 15% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,09 g (65 %) l-(4-benzyloxy-3,5-difluor-fenyl)-2-(4-(4—trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě světle oranžového oleje, který je bez přečištění vhodný pro další použití.

NMR: δ 7,74 (dlouhý úsek spřažených d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 4H), 7,48 - 7,34 (m, 5H), 5,32 (s, 2H), 4,03 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,95 - 2,83 (m, H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,57 (brs, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,085 g, 2,25 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-trifluor-methylfenyl}-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (1,02 g, 1,96 mmol ve 30 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždi filtrací a vysuší. Získá se 0,66 g (65 %) (lR*,2R*)-l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 201 až 202 °C. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

Analýza pro C28H28F5NO3.O.25 H₂O: vypočteno: C 63,93, H 5,46, N 2,66 nalezeno: C 63,89, H 5,49, N 2,70.

Produkt zvýše popsané reakce (0,60 g, 1,15 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a methanolu (15 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá mravenčan amonný (0,73 g, 11,6 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,30 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou

-15CZ 283979 B6 a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,517 g (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trif1uormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinl-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek tohoto produktu (0,50 g, 1,16 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (15 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,075 ml, 1,16 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se methansulfonátová sůl ve formě chmýřovité bílé pevné látky (0,475 g) o teplotě tání 218 až 219 °C.

Analýza pro C₂iH₂₂F₅NO₃.CH4SO₃.0,75 H₂O: vypočteno: C 48,84, H 5,12, N 2,59 nalezeno: C 48,88, H 5,38, N 2,59.

Příklad 12

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4—hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3-fluor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 11, 1,25 g, 3,10 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,0 g, 4,03 mmol) a triethylaminu (1,51 ml, 10,85 mmol) v ethanolu (25 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v 10% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá 0,535 g (32 %) l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žluté olejovité pěny.

NMR: δ 7,87 (dd, J = 2. 11,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz. 2H,) 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,95 - 2,78 (m, 2H), 2,78 2,57 (m, 2H), 2,04 (sym m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d. J = 7 Hz, 18H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,032 g, 0,85 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,454 g, 0,850 mmol v 10 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací, čímž se získá 0,245 g (54 %) (1 R*,2R*)-l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu.

NMR: δ 7,39 (ABq, Deltav^ = 35,2 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H), 6,96 6,82 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,04 (dt, J = 2,5. 11,5 Hz, 1H), 2.78 - 2,67 (m, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 3H), 2,12 (sym m, 2H), 1,80 (deformovaný d, J = 14 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 1,36-1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18 H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Získaný produkt také obsahuje asi 8 % erythro diastereomeru, ale pro další použití je vhodný bez přečištění.

Produkt zvýše popsané reakce (0,220 g, 0,41 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). K. výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,452 ml, 0,45 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje

-16CZ 283979 B6 roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 35% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 35% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,106 g (68%) bílého pevného produktu. Tento produkt se suspenduje v methanolu (4 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,018 ml, 0.28 mmol). Výsledná směs se přefiltruje, filtrát se zkoncentruje varem na objem 0,5 ml za přídavku několika kapek ethanolu a ochladí. Vyloučené bílé krystaly se shromáždí filtrací. Získá se 0,084 g (43%) methansulfonátu (lR*,2R*)-l-(3-fluor-4hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 233 až235 °C.

Analýza pro C20H23CIFNO3.CH4SO3; vypočteno: C 52,99, H 5,72, N 2,94 nalezeno: C 53,06, H 5,91, N 3,03.

Příklad 13

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu

Směs 3-fluor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 11, 1,35 g, 3,35 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,15 g, 4,69 mmol) a triethylaminu (1.20 ml. 8,38 mmol) v ethanolu (25 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v 10% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (350 mi) se získá 0,841 g (44 %) l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluonnethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žluté olejovité pěny.

NMR: δ 7,88 (dd. J = 2. 11,5 Hz, 1H), 7,80 (sym m, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7 Hz, 1H). 3,32 (br m, 1H), 2,95 - 2,78 (m, 3H), 2,78 - 2,56 (m, 2H), 2.08 (sym m. 2H), 1,78- 1.63 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,049 g, 1,30 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se kní přidá l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,738 g, 1,30 mmol v 10 ml ethanolu) plus 5 ml promývacího ethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací, čímž se získá 0,335 g (45 %) (lR*,2R*)-2-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu.

NMR: δ 7,63 (s. 4H), 7.07 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 2H), 5,13 (s, 1H). 4.20 (d, J = 9,5 Hz, 1H). 3.06 (sym m, 1H), 2,81 -2,71 (m, 1H), 2,70 - 2,50 (m, 3H), 2,15 (sym m, 2H), 1.81 (deformovaný d, J = 14 Hz, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,33 - 1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18 H), 0.81 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Získaný produkt také obsahuje asi 7 % erythro diastereomeru, ale pro další použití je vhodný bez přečištění.

-17CZ 283979 B6

Produkt zvýše popsané reakce (0,300 g, 0,527 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). K. výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,58 ml, 0,58 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíí na silikagelu (1,905 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 35% ethylacetátu v hexanu (350 ml) se získá 0,156 g (72 %) bílého pevného produktu. Tento produkt se suspenduje v methanolu (4 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,025 ml, 0,38 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,085 g (32 %) methansulfonátu (1R*, 2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-lyl)propan-l-olu o teplotě tání 155 až 157 °C.

Analýza pro C21H23F4NO3.CH4SO3: vypočteno: C 51,86, H 5,34, N 2,75 nalezeno: C 51,94, H 5,58, N 2,76.

Příklad 14 (1 R*,2R*)-4-{2-(3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]-okt-8-yl)-l-hydroxypropyl}2-methylfenol

Směs 3-methyl-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 6, 1,25 g, 3,14 mmol), 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina z preparativního postupu 41, 1,11 g, 4,40 mmol) a triethylaminu (1,09 ml, 7,85 mmol) v ethanolu (17 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 1,325 g (74 %) l-(3-methyl-4-triisopropylsilyloxy-fenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-lonu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo v dalším stupni.

Směs tetrahydrofuranu sodného (0,082 g, 2,18 mmol) a ethanolu (10 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3-methyM-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4-chlor-fenylsulfanyl)-8azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-1-on (1,247 g, 2,18 mmol v 5 ml ethanolu) plus 2 x 5 ml promývacího ethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vy suší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,475 g (38%) (lR*,2R*)-l-(3-methyl-4-triisopropylsilyl-oxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-l-olu ve formě oleje.

NMR: δ 7,29 (ABq, Deltav,_₃ = 23 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,11 (br s, IH), 4,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,42 (brt s, 1H),

-18CZ 283979 B6

3,27 (sym m, 1H), 3,16 (br s, 1H), 2,59 (sym m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,90 - 1,51 (m, 8H), 1,34 1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18 H), 0,79 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Získaný produkt rovněž obsahuje asi 10 % erythro diastereomeru, ale pro další použití je vhodný bez přečištění. Dále se při mžikové chromatografii na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (200 ml) získá 0,291 g erythro diastereomeru ve formě oleje.

Produkt zvýše popsané reakce (0,475 g, 0,828 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (14 ml). K výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,91 ml, 0,91 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x 6,35 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 40% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá 0,183 g (52%) (lR*,2R*)-4-{2-(3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l-hydroxypropyl}-2-methylfenolu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky má po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 168 až 169 °C.

NMR: δ 7,31 (ABq, Deltavj.j = 19,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,8 Hz, 1H) 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (br s, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,30 (sym m, 1H), 3,22 (br s, 1H). 2,62 (sym m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,92 - 1,68 (m, 5H), 1,68 1,55 (m, 3H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Přiklad 15 (1 R*,2R*)-4-{2-(3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]-okt-8-yl)-l-hydroxypropyl}2,6-dimethylfenol

Směs 3.5-dimethyl-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 41, 1,3 g, 3,14 mmol), 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1,11 g, 4,40 mmol) a triethylaminu (1,09 ml, 7,85 mmol) v ethanolu (17 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 1,175 g (64%) 1-(3,5-dimethyl-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl}propan-l-onu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo v dalším stupni.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,070 g, 1,86 mmol) a ethanolu (10 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dimethyl-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-l-on (1,09 g, 2,86 mmol v 5 ml ethanolu) plus 3 x 5 ml promývacího ethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí a vysuší. Získá se 0,22 g erythro produktu (1R*,2R*). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,208 g (19%) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-triisopropylsilyl

-19CZ 283979 B6 oxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-l-olu ve formě oleje.

NMR: δ 7,29 (ABq, Delta_V1_₃ = 22,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 6,88 (s, 2H), 5,08 (br s, 1H), 3,98 (d,

J = 7,5 Hz, 1H), 3,41 (br s, 1H), 3,26 (sym m, 1H), 3,14 (br s, 1H), 2,60 (sym m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,90- 1,50 (m, 8H), 1,34- 1,20 (m, 3H), 1,08 (d,J = 7Hz, 18H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Získaný produkt rovněž obsahuje více než 10 % erythro diastereomeru, ale pro další použití je vhodný bez přečištění. Dále se při mžikové chromatografii na silikagelu za použití 20% ethyl10 acetátu v hexanu (250 ml) získá 0,126 g erythro diastereomeru ve formě oleje. Celkový výtěžek erythro diastereomeru je tedy 0,346 g.

Produkt zvýše popsané reakce (0,196 g, 0,33 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (7 ml).

K výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,37 ml, 0,37 mmol, 1M roztok 15 v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x6,35 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (140 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 20 40% ethylacetátu v hexanu (75 ml) se získá 0,144 g (100%) (lR*,2R*)-4-{2-(3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-I-hydroxypropyl}-2,6-dimethylfenolu ve formě světle žlutého oleje. Vzorek této látky má po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 143 až 144,5 °C.

NMR: δ 7,31 (ABq, Deltav^j = 19,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 6,93 (s, 2H), 5,19 (br s, 1H), 4,59 (br s, 1H), 3,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,29 (sym m, 1H), 3,22 (br s, 1H), 2,62 (sym m, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,95 - 1.56 (m, 8H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 16 (3R*,4S*)-6-Fluor-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol

Směs 3,3—dibrom-6-fluor-7-benzyloxvchroman-4-onu (sloučeniny z preparativního postupu 35 31, 0,91 g, 2,12 mmol), 4~(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,83 g, 4,25 mmol) a triethylaminu (0,60 ml, 4,30 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená žlutá sraženina se shromáždí filtrací a podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v methylenchloridu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 2% methanolu v methylenchloridu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 3% methanolu v methylen40 chloridu (100 ml) se získá 0,16 g (16 %) 7-benzyloxy-6-fluor-3-(4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu, kterého se použije bez dalšího přečištění.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,13 g, 3,44 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se kní přidá 7-benzyloxy-6-fluor-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chro45 men^l—on (0,16 g, 0,345 mmol v 10 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a vodná směs se přefiltruje. Získá se 0,136 g bílé pevné látky, které se použije přímo v následujícím stupni.

Produkt zvýše popsané reakce (0,13 g, 0,28 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (6 ml) a methanolu (6 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá mravenčan amonný (0,18 g, 2,85 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,09 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje a

-20CZ 283979 B6 zbytek se intenzivně míchá s vodným hydrogenuhličitanem. Vyloučená pevná látka (0,057 g) se shromáždí a překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,022 g (20 %) (3R*,4S*)-6-fluor-3-(4-(4fluorfeny!)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 161 °C.

NMR (DMSO-d₆): δ 9,84 (br s, IH), 7,50 (dd, J = 5,6, 8,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 11,4 Hz, IH), 6,31 (d, J = 1,1 Hz. IH), 4,90 (br s, IH), 4,86 (s, IH), 4,62 (s, IH), 4,20 (dd, J = 2,3, 10,3 Hz, IH), 4,02 (t, J = 10,5 Hz, IH), 2,95 (br d, J = 10,8 Hz, IH), 2,85 (br d, J = 10,9 Hz, IH), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, IH zčásti zakryto NMR rozpouštědlem), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,56 (br d, J = 13,4 Hz, 2H).

Příklad 17 (3R*,4S*)-5-Brom-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7diol

Směs 3,3-dibrom-6-methyl-7-triisopropylsilyloxychroman—4-onu a 6-methyl-3,3,5-tribrom7-triisopropylsilyloxychroman-4-onu (sloučeniny z preparativního postupu 34, 1,0 g), 4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,79 g, 4,05 mmol) a triethylaminu (0,60 ml, 4,30 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se 30 minut míchá při teplotě okolí. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, čímž se získá 0,188 g 5-brom-6-methyl-7-triisopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)chromen—4-onu. Filtrát se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) se získá 0,115 g 6-methyl-7-triisopropylsilyloxy-3-(4-(4fluor-fenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen^4-onu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 193 až 195 °C; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 40% ethylacetátu v hexanu (100 ml) se získá 0,07 g směsi; za použití 40% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 60% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá 0,30 g 6-methyl-7-hydroxy-3-(4-(4-fluor-fenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)chromen—4-onu.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,11 g, 2,91 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá 5-brom-6-methyl-7-triisopropylsilyloxy-3-(4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-on (0,15 g, 0,285 mmol v 10 ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí, poté rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a vodná směs se přefiltruje. Získá se 0,14 g krémově zbarvené pevné látky, která se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 50% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,094 g (63 %) (3R*,4S*)-5brom-6-methyl-7-triisopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-l)chroman4-olu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 201 až 202,5 °C.

Analýza pro C₃oH₄₃BrFN0₄Si: vypočteno: C 59,20, H 7,12, N 2,23 nalezeno: C 59,30, H 7,41, N 2,25.

Produkt z výše popsané reakce (0,09 g. 0,17 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,175 ml, 0,175 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 40% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 60% ethylacetátu

-21CZ 283979 B6 v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 60% ethylacetátu v hexanu (100 ml) se získá 0,045 g (71 %) (3R*,4S*)-5-brom-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman^t,7-diolu ve formě lehké bílé pevné látky. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 0,035 g produktu o teplotě tání 195,5 až 196 °C.

Analýza pro C^iHijBrFNO.»:

vypočteno: C 55,76, H 5,13, N 3,10 nalezeno: C 55,70, H 5,23, N 3,07.

Příklad 18 (3R*,4S*)-6-Methyl-3-(4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman^,7-diol

Směs 6-methyl-7-hydroxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-1-y l)chromen—4-onu (sloučenina z příkladu 17, 0,30 g, 0,81 mmol), uhličitanu draselného (0,22 g, 1,59 mmol) a benzylbromidu (0,10 ml, 0,84 mmol) v acetonu se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se za současného zahřívání, které napomáhá rozpouštění, rozdělí mezi směs ethylacetátu a tetrahydrofuranu v poměru 2:1a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se trituruje s etherem. Získá se 0,31 g (84 %) 7-benzyloxy-6methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu o teplotě tání 245 až 245,5 °C.

Analýza pro C28H26FNO4: vypočteno: C 73,19, H 5,70, N 3,05 nalezeno: C 72,87, H 5,76, N 3,21.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,25 g, 6,61 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá 7-benzyloxy-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl}-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-on (0,30 g, 0,653 mmol ve 20 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další tetrahydroboritan sodný (0,12 g) a v míchání se pokračuje přes víkend. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a vodná směs se přefiltruje. Získá se pevná látka, která je směsí 2 : 1 výchozí látky a požadovaného produktu. Tato směs se míchá s horkým ethanolem a ethanolická směs se přefiltruje. Oddělená pevná látka se zváží. Získá se 0,2 g čisté výchozí látky, kterou je možno znovu použít v tomto redukčním stupni. Ethanolický filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 0,113 g (3R*,4S*)-7-benzyloxy-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4—hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4—olu o teplotě tání 201 až 202 °C. Získaného produktu se použije přímo v dalším stupni.

Produkt zvýše popsané reakce (0,080 g, 0,173 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml). K výslednému roztoku se přidá mravenčan amonný (0,14 g, 2,22 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,06 g). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem a ethanolem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se trituruje s vodou. Oddělená pevná látka (0,045 g) se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 0,030 g (46 %) (3R*,4S*)-6-Methyl-3-(4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 173,5 až 174 °C.

NMR (DMSO-dé): δ 9,10 (s, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,01 (d, J = 7,7 Hz. 1H), 3,83

-22CZ 283979 B6 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,81 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,69 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,55 - 2,43 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,40 (br d, J = 13,3 Hz, 2H).

Příklad 19 (3R*,4S*)-6,8-Dimethyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol

Směs 3,3-dibrom-6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxychroman—4-onu (sloučenina z preparativního postupu 28, 0,62 g, 1,22 mol), 4-(4-fluorfenyl)-4—hydroxypiperidinu (0,48 g, 2,46 mmol) a triethylaminu (0,68 ml, 4,88 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54x7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,23 g 3-brom-6,8-dimethyl-7triisopropylsilyloxychromen—4—onu a za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,14 g (21 %) 6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-lyl)chromen—4-onu, kterého se použije bez dalšího přečištění.

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,082 g, 2,17 mmol) a ethanolu (3 ml) se míchá 10 minut, načež se k ní přidá 6,8 dimethyl-7-triisopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluor-fenyl)-4-hydroxypiperidin—l-yl)chromen-4-on (0,117 g, 0,217 mmol ve 12 ml ethanolu a 3 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a přefiltruje. Získá se 0,110 g pevné látky, která se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (300 ml) žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá 0,064 g (54 %) (3R*,4S*)-6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyl-oxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 199 °C.

NMR: δ 7,46 (dd, J = 5,5, 8,5 Hz. 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 2,9. 10,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,09 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,80 -2,68 (m,4H), 2,19 (s, 3H), 2,11 -2,02 (m, 4H), 1,90- 1,76 (m, 3H), 1.38 - 1,21 (m, 3H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 18 H).

Produkt zvýše popsané reakce (0,060 g, 0,110 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,115 ml, 0,115 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1.5 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x cm v hexanu), přičemž eluce probíhá z následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 50% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 75% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá bezbarvý olej, který ztuhne na (3R*,4S*)-6,8-dimethyl-3-(4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin— l-yl)chroman^4,7-diol ve formě bílé pevné látky (0,035 g, 81 %). Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 0,016 g produktu ve dvou frakcích o teplotě tání 185,5 až 186 °C.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,17 (s, 1H). 7,52 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,76 (s. 1H), 4,86 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4,29 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 10,7 Hz, 1H). 2,89 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 1H, zčásti zastíněno NMR rozpouštědlem), 2,08 (s, 3H), 1,97 - 1,89 (s s překrývajícím m, 5H), 1,58 (brd, J = 13 Hz, 2H).

-23CZ 283979 B6

Příklad 20 (3R*,4S*)-6,8-Dimethyl-3-(4—(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol

Směs 3-brom-6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxychromen-4-on (sloučenina z příkladu 19, 0,23 g, 0,54 mmol), 4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,22 g, 1,12 mmol) a triethylaminu (0,3 ml, 2,15 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá přes víkend při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se shromáždí a propláchne vodou a etherem. Získaná pevná látka se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanech (100 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,065 g (22 %) 6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxy-3(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)-chromen^l-onu o teplotě tání 226,5 až 227 °C.

Analýza pro C31H42FNO4S1:

vypočteno: C 68,98, H 7,84, N 2,59 nalezeno: C 69,00, H 7,94, N 2,37.

Získaný produkt je identický s produktem izolovaným v prvním stupni příkladu 19 a převede se na sloučeninu uvedenou v nadpisu způsobem popsaným v příkladu 19.

Příklad 21 (lR*,2R*)-l-(4-Hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol

Směs 4-benzyloxy-a-brom-3-methoxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 46. 1,00 g, 2,86 mmol), 4-hydroxy-^l-fenylpiperidonu (0,60 g, 3,39 mmol) a triethylaminu (0,80 ml. 5,47 mmol) v ethanolu (30 ml) se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,25 g (98 %) l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4—hydroxy^l-fenylpiperidin-l-yl)propan1-onu ve formě světlé oranžové pěny. Získaný produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

NMR: δ 7,76 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2Hz, 1H), 7,49 - 7,23 (m, 10H), 6,89 (d. J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94 - 2,62 (m, 4H), 2,13 (dq, J = 4,3, 12,7 Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m, H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,10 g, 2,64 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on (1,13 g, 2,54 mmol ve 25 ml ethanolu).

Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží vodou. Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,16 g surového produktu, jako směs (1R*,2R*) a (1R*,2S*) isomerů v poměru 5:1. Tato směs se překrystaluje ze směsi ethanolu, etheru a hexanů a poté ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 0,47 g (41 %) (lR*,2R*)-l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 131 až 132 °C.

-24CZ 283979 B6

Analýza pro C28H33NO4: vypočteno: C 75,14, H 7,43, N 3,13 nalezeno: C 75,50, H 7,33, N 3,25.

Směs produktu zvýše popsané reakce (0,40 g, 0,89 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,080 g) v methanolu (25 ml) a kyseliny octové (0,5 ml) se hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa (počáteční tlak) 5,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační vrstva se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Výsledná světle žlutá pěna se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,195 g (61 %) (IR*, 2 R*)-1 -(4-Hydroxy-3-methoxyfeny l)-2-(4-hydroxy-4-feny lpiperidi η— 1 -yl)propan-1 -olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 187,5 až 188 °C.

Analýza pro C21H27NO4:

vypočteno: C 70,56, H 7,61, N 3,92 nalezeno: C 70,44, H 8,00, N 3,78.

Příklad 22 (1 R*,2R*)-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol

Směs 2-brom-l-(2,2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)-propan-l-onu (sloučenina z preparativního postupu 43, 2,00 g, 4,89 mmol), 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu (0,90 g, 5,08 mmol) a triethylaminu (1,40 ml, 10,04 mmol) v ethanolu (50 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (5,08x12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetát v hexanu (500 ml) se získá přední frakce (neváženo); za použití 50% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 1,76 g (71%) l-(2.2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-^l-fenylpiperidin-lyl)propan-l-onu ve formě světle zlatohnědé pěny, která je bez přečištění vhodná pro další použití.

NMR: δ 7,81 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,13 (m, 15H), 6,92 (d. J = 8,2 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,27 (m, 1H), 2,94 - 2,59 (m, 3H), 2,30 - 2,59 (m, 3H), 2,30 - 2,04 (m, 2H), 1,74 (br t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,15 g, 3,97 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(2,2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl—4-fenyl-piperidin-l-yl)propan-l-on (1,70 g, 3,36 mmol ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí. Bílá sraženina se shromáždí, promyje ethanolem a etherem a vysuší na vzduchu. Získá se 1,35 g surového produktu, který se překrystaluje ze směsi ethanolu, etheru a hexanu a poté ze směsi ethanolu, ethylacetátu a methylenchloridu. Získá se 1,05 g (61 %) (IR*, 2R*)-l-(2,2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-propan-lolu o teplotě tání 224 až 224,5 °C.

Analýza pro C33H33NO4: vypočteno: C 78,08, H 6,55, N 2,76 nalezeno: C 78,16, H 6,46, N 2,72.

-25CZ 283979 B6

Směs produktu ze shora popsané reakce (1,00 g, 1,97 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,175 g) v methanolu (50 ml) a kyseliny octové (1,0 ml) se hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa (počáteční tlak) 5 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá další katalyzátor (0,18 g) a v hydrogenaci se pokračuje přes noc. Vzniklá směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační vrstva se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu a vzniklá směs se 1 hodinu intenzivně míchá. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 10% methanolu v ethylacetátu (250 ml), 20% methanolu v ethylacetátu (250 ml) a 50% methanolu v ethylacetátu (250 ml) se získá 0,51 g (75 %) světle žlutozelené pevné látky. Tato látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se (lR*,2R*)-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-^l— fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 167 až 168 °C.

Analýza pro C20H25NO4.0,5 C₂H₆O: vypočteno: C 68,83, H 7,70, N 3,82 nalezeno: C 68,78, H 8,05, N 3,70.

Příklad 23

Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(3-fluor—4—hydroxyfenyl)—2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)-propan-l-olu

Směs 3-fluor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (2,0 g, 4,96 mmol), 4—hydroxy-4fenylpiperidinu (1,1 g, 6,2 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,5 mmol) v ethanolu (25 ml) se 6.5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 15,24 cm v hexanu) za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,82 g (73%) l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žlutého oleje.

NMR: δ 7,91 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,51 - 7.47 (m, 2H), 7,39 7,26 (m, 3H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 1H). 2,29 - 2.84 (m, 2H), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 2,23 - 1,95 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,38 - 1,22 (m, 6H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18 H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,12 g, 3,17 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se kní přidá l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy—1-fenylpiperidin-lyl)propan-l-on (1,41 g, 2,82 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací. Získá se 0,14 g (10 %) (1R*,2R*)l-(3-fluor-4-triisopropylsilyloxy-fenyl)-2-(4-hydroxy-A—fenylpiperidin—l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 140 až 141 °C.

Analýza pro C29H44FNO3S1:

vypočteno: C 69,42, H 8,84, N 2,79 nalezeno: C 69,30, H 9,06, N 2,84.

Filtrát se rozloží vodou a vodná směs se míchá přes noc. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou, vysuší na vzduchu a získaná látka (1,5 g) se překrystaluje z ethanolu. Získá se dalších 0,72 g produktu. Celkový výtěžek je 0,86 g (61 %).

-26CZ 283979 B6

Produkt ze shora popsané reakce (0,72 g, 1,43 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,45 ml, 1,45 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Ke zbytku se přidá ether a voda a vzniklá směs se intenzivně míchá. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí 5 a vysuší na vzduchu. Získá se 0,5 g volné báze. Tato látka se vyjme do ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá methansulfonová kyselina (0,093 ml, 1,43 mmol). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,476 g (75 %) methansulfonátu (1R*,2R*)l-(3-fluor-A-hydroxyfenyl)-2-{4-hydroxy-4-fenylpiperidin—l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 198,5 až 199,5 °C.

Analýza pro C20H24FNO3.CH4SO3:

vypočteno: C 57,13, H 6,39, N 3,17 nalezeno: C 57,02, H 6,45, N 3,33.

Příklad 24

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin1 -y l)propan-l -olu

Směs 3,5-difluor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (2,46 g, 5,84 mmol), 4-hydroxy4-fenylpiperidinu (155 g, 8,74 mmol) a triethylaminu (1,6 ml, 11,5 mmol) v ethanolu (50 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu 25 sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,41 g (47 %) l-(3,5-di-fluor4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4—fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje.

NMR: δ 7,73 (dlouhá řada spřažených d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,21 (m, IH), 4,00 (q, J = 6,7 Hz, IH), 2,91 (dt, J = 2.5, 13 Hz, IH), 2,79 - 2,76 (m, IH), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,19 - 1,93 (m, 3H), 1,80 - 1,67 (m, 3H), 1,39 - 1,27 (m, 35 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).

Směs tetrahydroboritanu sodného (0,16 g, 4,23 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-difluor-4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on (1,40 g, 2,86 mmol ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se míchá 3 dny při 40 teplotě okolí a poté rozloží vodou. Vodná směs se míchá 4 hodiny, vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací a překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,46 g (32 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor4—triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu.

NMR: δ (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7 Hz, IH), 6,89 (d, 45 J = 9 Hz, 2H), 5,28 (s, IH), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, IH), 3,10 (dt, J = 2,2, 11,7 Hz, IH), 2,73 - 2,69 (m,2H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,30 - 2,05 (m, 2H), 1,90- 1,83 (m, 2H), 1,36 - 1,20 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Analýza pro C29H43F2NO3S1:

vypočteno: C 67,02, H 8,34, N 2,69 nalezeno: C 66,77, H 8,58, N 2,71.

-27CZ 283979 B6

Produkt ze shora popsané reakce (0,398 g, 0,81 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (13 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,89 ml, 0,89 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Ke zbytku se přidá několik kapek nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a rozpouštědlo se odstraní pod proudem dusíku. Zbytek se míchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a ethylacetátem. Vyloučená bílá pevná sraženina se shromáždí a promyje vodou a ethylacetátem a poté vysuší. Získá se 0,185 g volné báze. 0,150 g volné báze se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,027 ml, 0,417 mmol). Vzniklá směs se přefiltruje a zkoncentruje za varu na objem 0,5 ml za přidání ethylacetátu (2 ml). Reakční směs se ochladí a trituruje. Vy loučené bílé krystaly se shromáždí filtrací. Získá se 0,173 g (91 %) methansulfonátu (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinl-yl)propan-l-olu o teplotě tání 216 až 218 °C.

Analýza pro C20H23F2NO3.CH4SO3: vypočteno: C 54,89, H 5,92, N 3,05 nalezeno: C 54,70, H 5,90, N 2,91.

Příklad 25

Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(3-methyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-olu

Směs 4-benzyloxy-3-methyl-a-brompropiofenonu (2,48 g, 7,45 mmol), 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu (1,1 g, 6,21 mmol) a triethylaminu (2,08 ml, 14,9 mmol) v ethanolu (17 ml) se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v 10% ethyl- acetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 50% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá 2,14 g surového produktu. Surový produkt se překrystaluje ze směsi etheru a hexanů, čímž se získá 1.41 g (53%) l-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě pevné látky o teplotě tání 98 až 99 °C.

NMR: δ 8,02 (dd, J = 2, 8.5 Hz, IH), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,53 - 7,20 (m, 10H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,17 (s. 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, IH), 2,95 - 2,75 (m, 3H), 2,64 (dt, J = 2,5. 12 Hz, IH), 2,33 (s, 3H). 2,22 - 2,02 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,55 (br s, IH), 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H).

Směs lithiumaluminiumhydridu (0,246 g, 6,48 mmol) a tetrahydrofuranu (45 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se k ní v jedné dávce l-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on (1.39 g, 3,24 mmol) ve formě pevné látky. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí, přes noc míchá a opatrně rozloží vodou (0,467 ml). Vodná směs se míchá 4 hodiny. Výsledná suspenze se vysuší síranem sodným, přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm ve 20% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 40% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,701 g (50 %) (lR*,2R*)-l-(4-benzyloxy-3methylfenyl)—2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan—1-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 162 až 163 °C.

-28CZ 283979 B6

NMR: δ 7,53 - 7,26 (m, 10H), 7,17 (br d, 1H), 7,11 (br d. J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,08 (sym. m, 1H), 2,83 - 2,56 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,28 - 2,05 (m, 2H), 1,84 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Produkt ze shora popsané reakce (0,69 g, 1,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a methanolu (30 ml). K. roztoku se přidá mravenčan amonný (1,0 g, 16 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,15 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se míchá s ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Vyloučená pevná sraženina se shromáždí, promyje etherem a vysuší na vzduchu. Získá se 0,611 g (100 %) (lR*,2R*)-l-(4hydroxy-3-methylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v 50% ethylacetátu v hexanu) za použití gradientu od 50% ethylacetátu v hexanu do 2% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce produktu se spojí a zkoncentrují. Zbytek se překrystaluje z nitromethanu, čímž se získá 0,063 g (11,5 %) produktu ve formě čisté volné báze.

Analýza pro C21H27NO3: vypočteno: C 73,87, H 7,97, N 4,10 nalezeno: C 73,60, H 8,21, N 4,22.

Tento produkt se převede na methansulfonátovou sůl tak. že se suspenduje v methanolu (několik kapek) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0.010 ml, 0,152 mmol). Vzniklá směs se zředí isopropylalkoholem (1 ml), zředěná směs se varem zkoncentruje na objem asi 0,25 ml a ochladí. Vyloučené krystaly se shromáždí, čímž se získá methansulfonátová sůl ve formě krystalické bílé pevné látky (0.053 g) o teplotě tání 196 až 197 °C.

Příklad 26

Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3.5-dimethyM-hydroxyfenyl)-2-(4--hydroxy-4-fenylpiperidinl-yl)propan-l—olu

Směs 4-benzyloxy-3,5-dimethyl-a-brompropiofenonu (2,59 g, 7,45 mmol), 4-hydroxy-4— fenylpiperidinu (1,1 g, 6,21 mmol) a triethylaminu (2,08 ml, 14,9 mmol) v ethanolu (15 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v 10% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá 2,16 g (79 %) l-(4-benzyloxy-3,5-dimethylfenyi)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-onu v formě oranžové pěny.

NMR: δ 7,82 (s, 2H), 7,55 - 7,21 (m, 10H), 4,87 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,93 - 2,78 (m. 3H), 2,66 (dt, J = 3, 12 Hz, 1H). 2,35 (s, 6H), 2,26 - 2,04 (m, 2H), 1,95 - 1,69 (m, 3H), 1,34 (d. J = 7 Hz, 3H).

Získaný produkt obsahuje asi 15 % neidentifikované nečistoty, pro další použití je však vhodný bez přečištění.

Směs lithiumaluminiumhydridu (0,257 g, 6,77 mmol) a tetrahydrofuranu (45 ml) se ochladí na 0 °C a ke vzniklé směsi se v jedné dávce přidá l-(4-benzyloxy-3,5-dimethylfenyl)-2-(4—

-29CZ 283979 B6 hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on (1,50 g, 3,38 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, přes noc míchá, opatrně rozloží vodou (0.487 ml) a míchá 4 hodiny. Vzniklá suspenze se vysuší síranem sodným, přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíí na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v 20% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek, za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,32 g (66%) (lR*,2R*)-l-(4-benzyloxy-3,5-di-methylfenyl)-2(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 133 až 135 °C.

NMR: δ 7,54 - 7,48 (m, 4H), 7,47 - 7,25 (m, 6H), 7,02 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,09 (sym m, 1H), 2,81 - 2,59 (dm, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,30 - 2,25 (m, 2H), 1,85 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Produkt zvýše uvedené reakce (1,30 g, 2,92 mmol) se rozpustí v tetrahydrofůranu (50 ml) a methanolu (50 ml) a k výslednému roztoku se přidá mravenčan amonný (1,8 g, 29 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,3 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi chloroform, nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu a malé množství acetonu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,886 g (86%) (lR*,2R*)-l-(3.5—dimethyl^l-hydro-xyfenyl)-2-(4— hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (několik mililitrů) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,163 ml, 2,52 mmol). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje s etherem. Vyloučená pevná látka se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,273 g (24 %) methansulfonátové soli o teplotě tání 203 až 204 °C.

Analýza pro C₂₂H₂9NO₃.CH4SO₃.0,5H₂O: vypočteno: C 59,98, H 7,44, N 3,04 nalezeno: C 60,10, H 7,63, N 3,13.

Příklad 27 (1 R,2R)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4—hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol a (lS,2S)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol

Produkt z příkladu 21 se rozpustí v ethanolu a rozdělí na enantiomery vysokotlakou kapalinovou chromatografíí za následujících podmínek: sloupec Chiralcel OD; mobilní fáze: 25 % ethanolu/75 % hexanu; teplota okolí (asi 22 °C), detekce UV při asi 215 nm. Za těchto podmínek se (lR,2R)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-^l—fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol eluuje při retenční době asi 9,12 minuty a (lS,2S)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol se eluuje s retenční dobou asi 16,26 minuty.

Preparativní postup 1

4-Propionyl-2-methylfenol

Směs 2-methylfenolu (10,48 g, 96,91 mmol), propionové kyseliny (5,23 ml, 97,88 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (50 g) se 30 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí, nalije na led a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická fáze se oddělí a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu a roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a filtrát se

-30CZ 283979 B6 zkoncentruje. Hnědý pevný zbytek se podrobí destilaci za tlaku 0,2 kPa. Získají se dvě frakce: při 25 až 150 °C se získá přední frakce, která se zahodí a při 160 °C se získá frakce, která obsahuje 5,58 g (35 %) 4-propionyl-2-methylfenolu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 83 až 85 °C.

NMR: δ 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Preparativní postup 2

4-Propionyl-2-methylfenol

Ke směsi chloridu hlinitého (51,8 g, 0,388 mmol) a methylenchloridu (140 ml) se přidá propionylchlorid (11,25 ml, 0,129 mol) a poté 2-methylfenol (7,0 g, 64,73 mmol v methylenchloridu (25 ml plus 10 ml na opláchnutí). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a poté nalije na led. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje na silikagelu. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (8,89 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (200 ml) - žádný výsledek, za použití 4% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) - žádný výsledek, za použití 8% ethylacetátu v hexanu (2000 ml) se získá 8,17 g 4-propionyl-2-methylfenylpropionátu ve formě světle žlutého oleje.

NMR: δ 7,86 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,8,6 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Produkt z výše uvedené reakce (7,61 g, 34,57 mmol) se přidá ke směsi methanolu (100 ml), vody (100 ml) a hydroxidu draselného (3,88 g, 68,14 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a za sníženého tlaku se z ní odstraní methanol. Zbytek se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Takto získaná organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 5,29 g (93 %) 4-propionyl-2-methylfenolu ve formě bílé krystalické látky, která je identická s látkou získanou podle preparativního postupu 1.

Preparativní postup 3

4-Triisopropylsilyloxy-3-methylpropiofenon

Ke směsi 4-propionyl-2-methylfenolu (sloučenina z preparativního postupu 1 a 2, 5,19 g, 31,63 mmol) a imidazolu (4,31 g, 63,26 mmol) v dimethylformamidu (35 ml) se přidá triisopropylsilylchlorid (7,44 ml, 34,79 mmol v 15 ml dimethylformamidu plus 2 ml na opláchnutí). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě okolí a poté nalije na směs ledu a IN vodného chloridu lithného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyjí IN chloridem lithným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Získá se 9,61 g (95%) 4-triisopropylsilyloxy-3-methylpropiofenonu ve formě žlutého oleje, který, ačkoliv podle NMR obsahuje malé množství silylové nečistoty, je bez přečištění vhodný pro další použití.

NMR: δ 7,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,94 (q,

J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s. 3H), 1,33 (sym m, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz,

H).

-31CZ 283979 B6

Preparativní postup 4

4-Benzyloxy-3-methylpropiofenon

Směs benzylbromidu (4,44 ml, 37,34 mmol), uhličitanu draselného (9,38 g, 67,88 mmol) a 4propionyl-2-methylfenolu (sloučenina z preparativních příkladů 1 a 2, 5,57 g, 33,94 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (5,08 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá přední frakce, která se zahodí, za použití 5% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (600 ml) se získá 8,03 g (93 %) 4-benzyloxy-3-methylpropiofenonu ve formě bílé krystalické pevné látky.

NMR: δ 7,83 - 7,8 (m, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Tato látka je bez přečištěni vhodná pro další použití.

Preparativní postup 5

4-benzyloxy-3-methyl-a-brompropiofenon

K.e směsi 4-benzyloxy-3-methylpropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 4, 7,89 g, 31,06 mmol) v tetrachlormethanu (80 ml) se přikape brom (1,63 ml, 31,68 mmol ve 20 ml tetrachlormethanu plus 5 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí), přičemž zbarvení bromu v kontaktu s roztokem téměř vymizí. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, načež se k ní přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 10,29 g (99,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 88,5 až 89,5 °C, která je bez přečištění vhodná pro další použití.

Preparativní postup 6

4-Triisopropylsilyloxy-3-methyl-a-brompropiofenon

K roztoku 4-triisopropylsilyloxy-3-methylpropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 3, 9,35 g, 29,19 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se přikape brom (1,53 ml, 29,77 mmol v 20 ml tetrachlormethanu), přičemž zabarvení bromu v kontaktu s reakčním roztokem téměř vymizí. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, načež se k ní přidá vodný roztok hydrogensiřičitanu a vmíchání se pokračuje dalších 15 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 11.65 g (100%) 4-triisopropylsilyloxy-3-methyl-a-brompropiofenonu ve formě světle žlutého oleje.

NMR: δ 7,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (q,

J = 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,42 - 1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7 Hz,

H).

-32CZ 283979 B6

Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.

Preparativní postup 7

4-propionyl-2-fluorfenol

Ke směsi chloridu hlinitého (45,8 g, 0,343 mol) v methylenchloridu (140 ml) se v jedné dávce přidá propionylchlorid (10,85 ml, 124,9 mmol) a poté 2-fluorfenol (5,57 ml, 62,44 mmol ve 25 ml methylenchloridu plus 10 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije na led. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 11,43 g (82 %) 4-propionyl-2-fluorfenylpropionátu ve formě čirého zlatohnědého oleje, kterého se bez identifikace použije dále.

Produkt ze shora uvedené reakce (10,76 g, 48,01 mmol) se přidá ke směsi methanolu (125 ml), vody (125 ml) a hydroxidu draselného (5,39 g, 5611 mmol). Reakční směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a ochladí. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Pevný zlatohnědý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (5,08 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (800 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; a za použití 25% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá 5,56 g (69 %) 4-propionyl-2-fluorfenolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 104 až 106 °C.

NMR: δ 7,74 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,82 (br s, 1H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).

Preparativní postup 8

4-Propionyl-2-fluorfenol

Směs 4—brom-2-fluorfenoIu (1,0 g, 5,24 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se ochladí na -78 °C, načež se k ní rychle přikape roztok butyllithia (4,6 ml, 11,5 mmol, 2,5M roztok). Reakční směs se míchá 12 minut a přidá se k ní N-methyl-N-methoxypropionamid (sloučenina zpreparativního postupu 9, 0,735 g, 6,28 mmol v 1 ml tetrahydrofuranu plus 1 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí). Reakční směs se míchá 5 minut při -78 °C, poté zahřeje na teplotu okolí a přidá se k ní několik kapek vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyje vodným roztokem chloridu amonného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 6,35 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá přední frakce, která se zahodí a za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,186 g žluté krystalické pevné látky, která má NMR identické se sloučeninou z preparativního postupu 7.

-33CZ 283979 B6

Preparativní postup 9

N-Methyl-N-methoxypropionamid

Směs hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (4,43 g, 45,39 mmol) a triethylaminu (6,93 ml, 49,71 mmol) v methylenchloridu (150 ml) se ochladí na 0 °C a přikape se kní propionylchlorid (3,76 ml, 43,23 mmol ve 25 ml methylenchloridu plus 25 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí).

Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu okolí, míchá přes víkend a poté extrahuje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 3,08 g (61 %) N-methyl-Nmethoxypropionamidu ve formě žlutého oleje.

NMR: δ 3,66 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.

Preparativní postup 10

4-Triisopropylsilyloxy-3-fluorpropiofenon

Směs 4-propionyl-2-fluorfenolu (sloučenina z preparativního postupu 7, 5.44 g, 32,37 mmol), imidazolu (4,41 g, 64,74 mmol) a triisopropylsilylchloridu (7,62 ml, 35,60 mmol) v dimethylformamidu (55 ml) se 15 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční směs se nalije na směs ledu a IN vodného roztoku chloridu lithného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí IN roztokem chloridu lithného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Získá se 10,5 g (100%) 4-triisopropylsilyloxy-3-fluorpropiofenonu ve formě žlutého oleje.

NMR: δ 7,75 - 7,60 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H). 1,25 (sym m, 3H). 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18 H).

Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.

Preparativní postup 11

4-Triisopropylsilyloxy-3-fluor-a-brompropiofenon

K roztoku 4-triisopropylsilyloxy-3-fluorpropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 10, 10,27 g, 31,67 mmol) v tetrachlormethanu (110 ml) se přikape brom (1,66 ml, 32,3 mmol ve 20 ml tetrachlormethanu). (Poznámka: po přídavku prvních několika kapek roztoku bromu zabarvení bromu nevymizí. Aby se iniciovala reakce, přidá se k reakční směsi jedna kapka 48% bromvodíku a směs se míchá 5 minut, dokud zabarvení nevymizí. Poté se přikape zbytek roztoku bromu.) Výsledná směs se míchá 15 minut, načež se kní přidá vodný hydrogensiřičitan a vmíchání se pokračuje dalších 15 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 11,68 g (91 %) 4-triisopropylsilyloxy-3-fluor-a-brompropiofenonu ve formě žlutého oleje.

NMR: δ 7,80 - 7,69 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,20 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1,89 (d,

J = 6,5 Hz, 3H), 1,28 (sym m, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).

-34CZ 283979 B6

Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

Preparativní postup 12

2,6-dichlor—4-propionylfenol

Směs 2,6-dichlorfenolu (10,10 g, 61,96 mmol) a kyseliny propionové (3,34 ml, 62,58 mmol) v trifluormethansulfonové kyselině (50 g) se 24 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, nalije na led a vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Získá se 8,90 g (66 %) 2,6-dichlor-4-propionylfenolu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 50 až 52 °C.

NMR: δ 7,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 2,91 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).

Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.

Preparativní postup 13

3.5- Dichlor—4-triisopropylsilyloxypropiofenon

Směs 2,6-dichlor-4-propionylfenolu (sloučenina z preparativního postupu 12, 8,67 g,

39,59 mmol), imidazolu (5,39 g, 79,18 mmol) a triisopropylsilylchloridu (9,32 ml, 43,56 mmol) v dimethylformamidu (90 ml) se 15 hodin míchá při teplotě okolí, nalije na směs ledu a IN vodného chloridu lithného a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí IN chloridem lithným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (7,62 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 2% ethylacetátu v hexanu (400 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (400 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 8% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 5,72 g bílé pevné látky. Tato látka se předestiluje v límcovce za tlaku 200 Pa a shromáždí se následující frakce: přední frakce získaná při 70 °C (teplota ve vařáku) se zahodí; přední frakce získaná při 130 °C se zahodí; z frakce získané při 150 až 170 °C se získá 3,84 g (26 %) 3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky, která podle NMR obsahuje malé množství nečistoty, ale pro další použití je vhodná bez přečištění. Vzorek této látky se znovu předestiluje v límcovce a má poté teplotu tání 74 až 76 °C.

NMR: δ 7,88 (s, 2H), 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,45 (sym m, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H).

Preparativní postup 14

3.5- Dichlor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenon

K roztoku 3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 13, 3,84 g, 10,23 mmol) v tetrachlormethanu (45 ml) se přikape brom (0,54 ml, 10,48 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Po několika prvních kapkách se přikapávání přeruší, dokud nezmizí červené zabarvení roztoku, což je projevem započaté reakce. Poté se pokračuje v přidávání

-35CZ 283979 B6 roztoku bromu (celková doba přídavku je 20 minut). Reakční směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá vodný hydrogensiřičitan a v míchání se pokračuje další 1,5 hodiny. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 4,88 g (100 %) 3,5-dichlor-4-triisopropylsilyloxyα-brompropiofenonu ve formě světle žlutého oleje.

NMR: δ 7,95 (s, 2H), 5,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,53 - 1,42 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,5 Hz, 18 H).

NMR spektrum ukazuje, že v produktu je přítomno menší množství nečistot, přesto je vhodný pro použití bez dalšího přečištění.

Preparativní postup 15

2,6-Dimethyl-4-propionylfenol

Ke směsi chloridu hlinitého (32,0 g, 24 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se v jedné dávce přidá propionylchlorid (3,56 ml, 40,95 mmol) a poté během 5 minut 2,6-dimethylfenol (5,0 g, 40,93 mmol ve 25 ml methylenchloridu). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, načež se kní přidá druhý ekvivalent propionylchloridu (3,56 ml). Reakční směs se míchá další 2 hodiny a poté opatrně rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje etherem (3 x) a spojené organické fáze se promyjí vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 8,18 g (85%) 2,6—dimethyl^l-propionylfenylpropionátu ve formě zlatohnědé voskovité pevné látky.

NMR: δ 7,68 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Ačkoliv tato látka podle NMR spektra obsahuje menší množství nečistot, je bez přečištění vhodná pro další použití.

Produkt z výše popsané reakce (8,18 g, 34,91 mmol) se přidá ke směsi methanolu (100 ml), vody (100 ml) a hydroxidu draselného (3,9 g, 69,5 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Zbytek se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Tato vodná fáze se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem (2 x), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,4 g (87 %) 2,6-dimethyl-4-propionylfenolu ve formě zlatohnědé voskovité pevné látky.

NMR: δ 7,65 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 2,94 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Preparativní postup 16

2,6-Dimethyl-4-propionylfenol

Směs 2,6-dimethylfenolu (10,5 g, 85,95 mmol), propionové kyseliny (4,46 ml, 86,81 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (59 g) se 48 hodin zahřívá na 80 °C a poté nalije na led. Vodná směs se extrahuje chloroformem a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na tmavooranžovou olejovitou pevnou látku. Tento zbytek se předestiluje v límcovce za tlaku 200 Pa. Shromáždí se následující frakce: přední frakce získaná při 23 až 105 °C (teplota ve vařáku) se zahodí a frakce

-36CZ 283979 B6 získaná při 105 až 135 °C, která obsahuje 11,2 g (73%) 2,6-dimethyl-4-propionylfenolu ve formě žlutobilé pevné látky, které má NMR identické s produktem z preparativního postupu 15.

Preparativní postup 17

3.5- dimethyl-4-triisopropylsilyloxypropiofenon

Směs 2,6-dimethyl—4—propionylfenolu (sloučenina z preparativního postupu 15 a 16, 3,0 g, 16,83 mmol), imidazolu (2,3 g, 33,8 mmol) a triisopropylsilylchloridu (4,0 ml, 18,7 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí, poté nalije na led a vodná směs se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje IN chloridem lithným (2 x), vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,62 g (100%) 3,5dimethyl—4-triisopropylsilyloxypropiofenonu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 87 až 88,5 °C.

NMR: δ 7,62 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,37 - 1,28 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 18H).

Preparativní postup 18

3.5- DimethyMl-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenon

K roztoku 3,5-dimethyl—4-triisopropylsilyloxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 17, 5,50 g, 16,44 mmol) v tetrachlormethanu (60 ml) se přikape brom (0,87 g, 16,89 mmol v 15 ml tetrachlormethanu). Po několika prvních kapkách se přikapávání přeruší, dokud nezmizí červené zabarvení roztoku, což je projevem započaté reakce. Poté se pokračuje v přidávání roztoku bromu (celková doba přídavku je 20 minut). Reakční směs se míchá 30 minut, načež se k ní přidá vodný hydrogensiřičitan a v míchání se pokračuje další 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 7,0 g (100%) 3,5-dimethyM—triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu ve formě oranžové pevné látky.

NMR: δ 7,68 (s, 2H), 5,28 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,38 - 1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7.2 Hz, 18 H).

^I3C NMR: δ 192,66, 158,87, 132,77, 130,18, 128,61, 126,88, 41,52, 20,40, 18,07, 17,94, 17,70, 14,26, 12,29.

Preparativní postup 19

3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxypropiofenon

Směs 2,6-difluor—4-propionylfenolu (Indofme Chemicals Company, lne., P.O.Box 473, Somerville, New Jersey, 08876, USA, 1,69 g, 9,08 mmol), imidazolu (1.24 g, 18,2 mmol) a triisopropylsilylchloridu (2,14 ml, 10,0 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Vzniklá směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje etherem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí IN chloridem lithným (2 x), vodou a roztokem chloridu sodného, poté vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 3,06 g (98 %) 3,5-difluor-4triisopropylsilyloxypropiofenonu ve formě světle zlatohnědého oleje.

-37CZ 283979 B6

NMR: δ (dlouhý úsek spřažených d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35-1,19 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 18 H).

Preparativní postup 20

3.5- Difluor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenon

Ke směsi 3,5-difluor-4-triisopropylsilyloxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 19, 3,0 g, 8,76 mmol) v tetrachlormethanu (35 ml) se přikape brom (0,46 ml, 8,93 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Po několika prvních kapkách roztoku bromu se přidávání přeruší a posečká se, dokud nezapočne bromace. Po 5 minutách se ke směsi přidá 1 kapka 48% kyseliny bromovodíkové. Pokud bromové zabarvení nevymizí po 5 nebo více minutách, zahřeje se reakční směs na asi 50 °C. Po 10 minutách započne reakce a ke směsi se během 20 minut přikape zbývající roztok bromu. Reakční směs se 15 minut míchá, načež se kní přidá vodný hydrogensiřičitan a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 3,26 g (88 %) 3,5-difluor-4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu ve formě bílé pevné látky.

NMR: δ 7,58 (dlouhý úsek spřažených dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 2H), 5,14 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,36 - 1,20 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,4 Hz, 18H).

¹³C NMR: δ 190.50, 156,16, 156,09, 152,88, 152,81, 125,99, 113,05, 112,91, 112,82, 112,71, 40,75,20,05, 17,16, 12,90.

Preparativní postup 21

3.5- Difluor-4-benzyloxypropiofenon

Směs 2,6-difluor-4-propionylfenonu (Indofine Chemicals Company, lne., P. O. Box 473. Somerville, Nevv Jersey, 0876, USA, 2,5 g, 13,43 mmol), uhličitanu draselného (3,7 g. 26,8 mmol) a benzylbromidu (1,75 ml, 14,71 mmol) v acetonu (40 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý pevný zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá 1,40 g produktu. Matečné louhy se chromatografují na silikagelu (2,54 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (200 ml) se získá nezvážené množství benzylbromidu; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,38 g produktu. Tímto způsobem se získá 1,78 g (48%) 3,5-difluor-4-benzyloxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky.

NMR: δ 7,56 - 7,32 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 2,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Preparativní postup 22

3.5- Difluor-4-benzyloxy-a-brompropiofenon

K roztoku 3,5-difluor-4-benzy loxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 21. 1,78 g, 6,44 mmol) v tetrachlormethanu (25 ml) se přikape brom (0,34 ml, 6,60 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Po přidání několika prvních kapek roztoku bromu se přikapávání přeruší.

-38CZ 283979 B6 dokud nezapočne reakce, což se projeví vymizením červeného zabarvení roztoku. Poté se pokračuje v přidávání roztoku bromu (celková doba přídavku je 15 minut). Reakční směs se míchá 1 hodinu a poté zkoncentruje pod proudem dusíku. Zbytek se vyjme do etheru a promyje vodným hydrogensiřičitanem, vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 2,16 g (94 %) 3,5-difluor-4-benzyloxy-a-brompropiofenonu ve formě slámově zbarveného oleje.

NMR: δ 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 5H), 5,33 (s, 2H), 5,11 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Přestože produkt podle NMR obsahuje malé množství výchozí látky, je vhodný pro další použití bez přečištění.

Preparativní postup 23

2-Acetoxy-2,6-dimethyl-3,4,5,6-cyklohexadien-l-on

K suspenzi octanu olovičitého (20,0 g, 45,1 mmol) v kyselině octové (33 ml) se během 15 minut přikape 2,6-methylfenol (5,00 g, 40,93 mmol ve 27 ml kyseliny octové). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, přičemž postupně nabyde homogenní žluté barvy. Poté se směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Žlutý olejovitý zbytek se předestiluje v límcovce za tlaku 53,32 Pa. Látka, která se oddestiluje při teplotě ve vařáku 75 až 85 °C (5,69 g), se shromáždí ve formě žlutého oleje. Vzorek této látky (3,2 g) se dále přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (2,54 x 12,7 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 5% etheru v hexanu (500 ml) a 10% etheru v hexanu (250 ml) se získá 1,89 g 2-acetoxy-2,6-di-methyl-

3,4,5,6-cyklohexadien-l-onu ve formě jasně žluté voskovité pevné látky.

NMR: δ 6.80 - 6,76 (m, 2H), 6,19 - 6,09 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 3H).

Preparativní postup 24

1.3- Diacetoxy-2,4-dimethylbenzen

Ke směsi 2-acetoxy-2,6—dimethyl-3,4,5,6-cyklohexadien-l-onu (sloučenina z preparát i vního postupu 23, 0,5 g, 2,77 mmol) v acetanhydridu (1 ml) ochlazené na 0 °C se pomalu po stěně baňky přidá etherát fluoridu boritého (0,075 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C, poté zahřeje na teplotu okolí, míchá další 1 hodinu a přidá se k ní vodný hydrogenuhličitan. Výsledná směs se 30 minut intenzívně míchá a poté extrahuje etherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,59 g (97 %)

1.3- diacetoxy-2,4-dimethylbenzenu ve formě světle žlutého oleje.

NMR: δ 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s,3H).

-39CZ 283979 B6

Preparativní postup 25

1.3- Dihydroxy-2,4-dimethylbenzen

K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,56 g, 14,76 mmol) v etheru (35 ml) se injekční stříkačkou přidá l,3-diacetoxy-2,4-dimethylbenzen (sloučenina zpreparativního postupu 24, 1,65 g, 7,42 mmol ve 40 ml etheru. Vzniklá směs se míchá přes noc, načež se opatrně rozloží dekahydrátem síranu sodného (v přebytku). Výsledná směs se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 0,62 g (62 %) l,3-dihydroxy-2,4-dimethylbenzenu ve formě 10 voskovité světle žluté pevné látky.

NMR: δ 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Přestože produkt podle NMR obsahuje malé množství nečistoty, je vhodný pro další použití bez 15 přečištění. Poněvadž je získaný produkt poněkud citlivý na vzduch, použije se ho v týž den, kdy byl syntetizován.

Preparativní postup 26

6.8- Dimethyl-7-hydroxychroman-4-on

Směs l,3-dihydroxy-2,4-dimethylbenzenu (sloučenina z preparativního postupu 25, 0,62 g, 4,49 mmol), 3-chlorpropionové kyseliny (0,49 g, 4,52 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny 25 (2 ml) se 2,25 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do chloroformu.

Chloroformová směs se extrahuje vodou a vodná fáze se reextrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se

2.4- dihydroxy-3,5-dimethyl-[3-chlorpropiofenon ve formě červeného oleje.

Produkt z výše popsané reakce se přidá k 50 ml 2N hydroxidu sodného, který byl předem ochlazen na 0 °C. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá, okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 0,55 g (64 % ve dvou stupních) 6,8—dimethyl—7-hydroxychroman—4-onu ve formě oranžové pevné látky.

NMR: δ 7,59 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s,3H).

Preparativní postup 27

6.8- Dimethyl-7-triisopropylsilyloxychroman^-on

Směs 6,8-dimethyl-7-hydroxychroman—4-onu (sloučenina z preparativního postupu 26, 0,50 g,

2,60 mmol), imidazolu (0.35 g, 5,14 mmol) a triisopropylsilylchloridu (0,61 ml, 2,85 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá přes noc pri teplotě okolí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje etherem (2 x). Spojené organické fáze se promyjí IN chloridem lithným (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá

-40CZ 283979 B6

0,529 g (58 %) 6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxychroman-4-onu ve formě voskovité citrónově žluté pevné látky.

NMR: δ 7,57 (s, IH), 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,40- 1,26 (m,3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18 H).

¹³C NMR: δ 191,60, 160,25, 159,93, 125,91, 122,55, 116,15, 115,29, 67,24,37,52, 17,91, 17,69, 17,38, 14,24, 12,28, 9,97.

Ačkoliv při protonové NMR při 1,06 ppm bylo zjištěno malé množství silylové nečistoty, je získaná látka bez přečištění vhodná pro další transformace.

Preparativní postup 28

3,3-Dibrom-6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxychroman-4-on

K roztoku 6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 27, 0,50 g, 1,43 mmol) v tetrachlormethanu (10 ml) se přikape brom (0,16 ml, 3,11 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, načež se k ní přidá vodný hydrogensiřičitan a v míchání se pokračuje dalších 30 minut oddělí se fáze a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,64 g (89 %) 3,3-dibrom-6,8-dimethyl-7-triisopropylsilyloxychroman—4-onu ve formě oranžové pevné látky.

NMR: δ 7,64 (s, IH), 4,68 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,38 - 1,15 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,3 Hz, 18 H).

Přestože podle NMR spektra bylo zjištěno malé množství nečistot, je získaná látka vhodná pro další použití bez přečištění.

Preparativní postup 29

6-Fluor-7-hydroxychroman-4-on

Směs 1,3-dimethoxybenzenu (3,80 ml, 29,0 mmol) a N-fluordibenzensulfonamidu (4,21 g, 29,21 mmol) se přes noc zahřívá na 60 °C, ochladí a podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (5,08 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 3% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 3% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá 2,69 g směsi 2,4-dimethoxyfluorbenzenu a výchozí látky v poměru 2:1, které se použije přímo v dalším stupni.

Produkt zvýše popsané reakce se smísí s kyselinou octovou (11 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (11 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (5,08 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (2000 ml) se získá 0,95 g (43 %) 2,4-dihydroxyfluorbenzenu ve formě voskovité bílé pevné látky, které se použije dále bez přečištění.

Směs 2,4-dihydroxyfluorbenzenu (0,15 g, 1,17 mmol), 3-chlorpropionové kyseliny (0,13 g 1,20 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (1 ml) se 3 hodiny zahřívá na 80 °C a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje etherem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodou a

-41CZ 283979 B6 roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 2,4-dihydroxy-

5- fluor-P~chlorpropiofenon ve formě červené pevné látky.

NMR: δ 7,37 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,8 Hz, H).

Tento produkt ještě obsahuje určitý zbytek 3-chlorpropionové kyseliny, ale pro použití v další reakci je vhodný.

Produkt zvýše popsané reakce se smísí s 2N hydroxidem sodným (15 ml) a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu) přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (300 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,11 g (52%, vztaženo na poslední dva stupně) 6-fluor-7hydroxychroman^f—onu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 222 až 223 °C).

NMR: δ 7,61 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,70 - 5,58 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H).

Preparativní postup 30

6- Fluor-7-benzyloxychroman—4-on

Směs 6-fluor-7-hydroxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 29, 0,93 g, 5,11 mmol), benzylbromidu (0,61 ml, 5,13 mmol), uhličitanu draselného (1,41 g, 10,2 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí, ochladí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a žlutý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 1,02 g (73 %) 6—fluor-7-benzyloxychroman—4—onu ve dvou frakcích, jako krémově bílé krystaly o teplotě tání 155 až 156 °C.

NMR: δ 7,58 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 5H), 6,5 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,16 (d, 2H). 4,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H).

Analýza pro CiéH^FCS: vypočteno: C 70,58, H 4,81 nalezeno: C 70,45, H 4,80.

Preparativní postup 31

3,3-Dibrom-6-fluor-7-benzyloxychronian-4-on

Ke směsi 6-fluor-7-benzyloxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 30, 0,99 g. 3,64 mmol) v tetrachlormethanu (45 ml) se přikape brom (0,37 ml, 7,18 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, načež se k ní přidá voda. Filtrací se shromáždí 87 mg neidentifikované růžové pevné látky, která se zahodí. Z filtrátu se oddělí fáze a organická vrstva se promyje vodou, vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olejovitý zbytek citlivý na vzduch, který je směsí brómovaných produktů a výchozí látky (0,93 g). Tato látka se smísí s ethylacetátem (100 ml) a bromidem měďnatým (0,6 g, 2,69 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny

-42CZ 283979 B6 vaří pod zpětným chladičem, načež se kní přidá další bromid měďnatý (0,3 g, 1,35 mmol). Vzniklá směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a přidá se k ní třetí dávka bromidu měďnatého (0,6 g, 2,69 mmol) a v refluxování se pokračuje přes noc. Poté se směs ochladí, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,91 g směsi 3,3-dibrom-6-fluor7-benzyloxychroman-4-onu a přebromovaných produktů. Hlavní signály v NMR spektru: δ 7,69 (g, J = 9,3 Hz), 7,63 - 7,32 (m), 6,62 (pár d, J = 5,7 a 7 Hz), 5,19 (s), 4,70 (s).

Této látky se pro kopulační experimenty použije v surovém stavu.

Preparativní postup 32

6-Methyl-7-hydroxychroman-4—on

Směs l,3-dihydroxy-4-methylbenzenu (5,0 g, 40,3 mmol), 3-chlorpropionové kyseliny (4,38 g, 40,36 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (20 g) se přes noc zahřívá na 80 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje směsí etheru a ethylacetátu v poměru 1 : 1 (2x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na oranžovou pryskyřici (7,6 g).

Pryskyřice ze shora uvedené reakce se smísí s 2N hydroxidem sodným (200 ml), vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou, vodným hydrogenuhličitanem (2x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (3,81 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 3,1 g žluté pevné látky. Tato látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,66 g (23 % vztaženo na dvoustupňovou sekvenci) 6methyl-7-hydroxychroman-4-onu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 185 až 186°C.

NMR: δ 7,66 (s, 1H), 6,90 (br s, 1H), 6,38 (s. 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H). 2,17 (s,3H).

Preparativní postup 33

6-Methyl-7-triisopropylsilyloxychroman-4-on

Směs 6-methyl-7-hydroxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 32, 1,50 g, 8,42 mmol), imidazolu (1,15 g, 16,9 mmol) a triisopropylsilylchloridu (2,0 ml, 9,2 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje etherem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí IN chloridem lithným (2x), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 3,01 g (100%) 6-methyl-7triisopropylsilyloxychroman-4-onu ve formě kalného žlutého oleje.

NMR: δ 7,64 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1,40-1,25 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18 H).

Přestože získaný produkt obsahuje malé množství silylové nečistoty a zbytek dimethylformamidu, je vhodný pro následující reakci.

-43CZ 283979 B6

Preparativní postup 34

3,3-Dibrom-6-methyl-7-triisopropylsilyloxychroman-4-on a 6-methyl-3,3,5-tribromtriisopropylsilyloxychroman-4-on

Ke směsi 6-methyl-7-triisopropylsilyloxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 33, 3,0 g, 8,97 mmol) a tetrachlormethanu (70 ml) se během 15 minut přikape brom (0,93 ml, 18,05 mmol ve 20 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a přidá se kní vodný hydrogensiřičitan. Vzniklá směs se 15 minut míchá, načež se oddělí fáze. Organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Oranžový olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (4,08 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (250 ml) - žádný výsledek, za použití 3% etheru v hexanu (500 ml) - žádný výsledek, za použití 3% etheru v hexanu (300 ml) se získá 2,61 g směsi 3,3-di-brom-6-methyl-7-triisopropylsilyloxychroman-4-onu a 6-methyl-3,3,5-tribrom-7-triisopropylsilyloxychroman-4-onu ve formě bezbarvého oleje (produkty jsou v poměru asi 2,5 : 1). Hlavní signály NMR pro 3,3brom-6-methyl-7-triisopropylsilyloxychroman^4—on jsou:

δ 7,77 (H na C-5), 6,38 (H na C-8), 4,68 (C-2- methylen), 2,19 (C-6- methyl).

Preparativní postup 35

3-Trifluormethansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan

Tropin (14,2 g, 0,10 mol) se rozpustí v methylenchloridu (210 ml) a triethylaminu (23 ml, 0,16 mol). Ke směsi se přikape trifluormethansulfonylchlorid (9,3 ml, 0,12 mol) takovou rychlostí, aby methylenchlorid mírně vřel. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a poté promyje chladným 0,5N hydroxidem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se žlutá pevná látka.

NMR: δ 4.88 (t, 1H), 3,10 - 3.05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,02 1,88 (m, 6H).

Preparativní postup 36

3-(4-Fluorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan

Natriumhydrid (2,02 g, 50,47 mmol, 60% olejová disperse) se ve tříhrdlé baňce s okrouhlým dnem vybavené svrchním mechanickým míchadlem zbaví oleje opláchnutím hexanem (2 x). Přidá se tetrahydrofuranem (225 ml) a poté 4-fluorthiofenol (4,89 ml, 45,89 mmol ve 30 ml tetrahydrofuranu plus 20 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí). Z reakční směsi se bohatě uvolňuje plynný vodík. Poté co ustane vývoj vodíku se ke směsi v jedné dávce přidá celé množství pevného 3-trifluormethansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu (sloučenina z preparativního postupu 35, 9,42 g, 45,89 mmol) plus 50 ml oplachovacího tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 8,28 g (72 %) 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě zlatohnědého oleje.

-44CZ 283979 B6

NMR: δ 7,38 (dd, J = 5, 9 Hz, 2H), 6,96 (dlouhý úsek spřažených t, J = 9 Hz, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 3H), 2,323 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,64 (m, 4H), 1,50 (ABq, Deltav,_₃ = 14,5 Hz, J % 6,5 Hz, 2H).

Preparativní postup 37

3-(4-Fluorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan

Směs 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina z preparativního postupu 36, 8,20 g, 32,65 mmol), 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu (4,94 ml, 35,92 mmol) a uhličitanu draselného (4,96 g, 35,92 mmol) v benzenu (140 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (7,62 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá následujícím způsobem: za použití hexanu (350 ml) žádný výsledek, za použití 10% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá přední frakce, která se zahodí, za použití 10% ethylacetátu v hexanu (600 ml), 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 10,32 g (77 %) 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě špinavé bílé pevné látky o teplotě tání 65 až 67 °C.

NMR: δ 7,40 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 2H), 6,98 (dlouhý úsek spřažených t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,72 (ABq, Deltav!_₃ = 60 Hz, J = 12 Hz, 2H), 4,35 (sym m, 2H), 3,32 (septet, J = 6 Hz, 1H), 2,10 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,58 (m, 6H).

Preparativní postup 38

3-(4-Fluorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan

Směs 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-(2.2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina z preparativního postupu 37, 10,28 g, 24,92 mmol), 48% kyseliny bromovodíkové (20 ml) a kyseliny octové (80 ml) se 78 hodin zahřívá na 110 °C. 4N hydroxidem sodným se pH reakční směsi nastaví na 11 a zalkalizovaná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se předestiluje v límcovce (110°C, teplota ve vařáku), za tlaku 200 Pa), čímž se získá 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (3,30 g) ve formě žlutého oleje.

NMR: δ 7,41 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 2H), 7.00 (dlouhý úsek spřažených t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (s, nečistota), 3,55 (br t, J = 3,5 Hz, 2H), 3,24 (sym m, 1H), 2,58 (br s, 2H, výměny s D₂O by měly být integrovány u 1H), 1,90 - 1,77 (m, 4H), 1,70 - 1,51 (m, 4H).

Získaný produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.

Preparativní postup 39

3-(4—Chlorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan

Natriumhydrid (2,03 g, 50,91 mmol, 60% olejová disperse) se ve tříhrdlé baňce s okrouhlým dnem vybavené svrchním mechanickým míchadlem opláchne hexanem (2 promytí), aby se zbavil

-45CZ 283979 B6 oleje. Poté se k němu přidá tetrahydrofuran (200 ml) a 4—chlorthiofenol (6,69 ml, 46,28 mmol ve 20 ml tetrahydrofuranu plus 20 ml tetrahydrofuranu na opláchnutí). Z reakční směsi se hojně uvolňuje plynný vodík. Poté co ustane vývoj vodíku se ke směsi přidá 3-trifluormethansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (9,5 g, 46,28 mmol v 70 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku (za promytí etherem). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do etheru. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 8,08 g (65 %) 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě zlatohnědého oleje.

NMR: δ 7,42 - 7,23 (m, 4H), 3,22 (sym m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), 1,53 (ABq, Deltav^ = 14,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H).

Preparativní postup 40

3-(4-Chlorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan

Směs 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (8,06 g, 30,12 mmol), 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu (4,56 ml, 33,13 mmol) a uhličitanu draselného (4,58 g, 33,13 mmol) v benzenu (150 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (7,62 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (350 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml), 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 9,26 g (72 %) 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 70 až 71,5 °C.

NMR: δ 7,33 (dlouhý úsek spřažených d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (dlouhý úsek spřažených δ, J = 8,5 Hz, 2H), 4,73 (ABq, Deltav^ = 58 Hz, J = 12 Hz, 2H), 4,43 - 4,30 (m, 2H), 3,40 (septet. J = 6 Hz, 1H), 2,10-1,56 (m, 8H).

Preparativní postup 41

3-(4-Chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 joktan

Směs 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1 joktanu (8,70 g, 20,28 mmol) 48% kyseliny bromovodíkové (17 ml) a kyseliny octové (68 ml) se 78 hodin zahřívá na 110°C. 4N hydroxidem sodným se pH reakční směsi nastaví na 11 a zalkalizovaná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. čímž se získá 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan ve formě žlutého oleje. Tento zbytek se předestiluje v límcovce (110 až 130 °C teplota ve vařáku, za tlaku 200 Pa), čímž se získá 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 joktan (4,1 g, 71 %) ve formě téměř bezbarvého oleje, který tuhne.

NMR: δ 7,30 (m, 4H), 3,54 (br t, J = 3,5 Hz, 2H), 3,32 (sym m, 1H), 1,97 - 1,72 (m, 5H), 1,71 1,52 (m, 4H).

-46CZ 283979 B6

Preparativní postup 42 l-(2,2-Difenylbenzo[3.2.1]dioxol-5-yl)propan-l-on

Směs 3,4-dihydroxypropiofenonu (ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, Kalifornie, USA, 92626, USA, 5,0 g, 30 mmol) a dichlordifenylmethanu (10,0 ml, 52,1 mmol) se 7 minut zahřívá na 170 °C, ochladí a nalije do IN hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje etherem (2 x). Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatýma zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (5,08 x 12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 2% etheru v hexanu (500 ml) se získá 0,84 g bílé pevné látky, která byla předběžně identifikována jako 2chlor-l-(2,2-difenylbenzo[1.3]dioxo-5-yl)propan-l-on; za použití 5% etheru v hexanu (250 ml) se získá 1,9 g neidentifikovaného oranžového oleje; za použití 5% etheru v hexanu (250 ml) se získá 2,18 g regenerovaného dichlordifenylmethanu; za použití 10% etheru v hexanu (500 ml) se získá 4,82 g (48%) l-(2,2-difenylbenzo[1.3]dioxol-5-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje, který během stání ztuhne. Získaný produkt má teplotu tání 69 až 70,5 °C.

Analýza pro C22H17CIO3: vypočteno: C 79,98, H 5,49 nalezeno: C 80,05, H 5,34.

Preparativní postup 43

2-Brom-1 -(2,2-difeny lbenzo[ 1.3 ]d ioxol-5-yl)propan-l -on l-(2,2-Difenylbenzo[l,3]dioxol-5-yl)propan-l-on (sloučenina zpreparativního postupu 42, 4,70 g, 14,23 mmol) se rozpustí v tetrachlormethanu (60 ml) a k roztoku se přikape brom (0,74 ml, 14,36 mmol v 10 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté extrahuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,58 g (96%) 2-brom-l-(2,2-difenylbenzo[1.3]dioxol-5-yl)propan-l-onu ve formě tmavě oranžového oleje.

NMR: δ 7,68 - 7.37 (m, 12H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, IH), 5,21 (q, J = 6,7 Hz, IH), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Preparativní postup 44

4-Benzyloxy-3-hydroxypropiofenon

Směs 3,4-dihydroxypropiofenonu (ICN Biomedicals, INc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, Kalifornie, 92626 USA, 2,00 g, 12,0 mmol), benzylbromidu (1,43 ml, 12,0 mmol) a uhličitanu draselného (3,33 g, 24,1 mmol) v acetonu (100 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 0,25N kyselinu chlorovodíkovou. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2.54x12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá 0,88 g (28 %) 4-benzyloxy-3-hydroxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky.

-47CZ 283979 B6

NMR: δ 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Preparativní postup 45

4-Benzyloxy-3-methoxypropiofenon

Směs 4-benzyloxy-3-hydroxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 44, 0,88 g, 3,43 mmol), uhličitanu draselného (0,95 g, 6,87 mmol) a methyljodidu (0,50 ml, 8,0 mmol) v acetonu (50 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, míchá přes víkend při teplotě okolí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,88 g (95 %) 4-benzyloxy-3-methoxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky.

NMR: δ 7,55 (d, J = 2Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Preparativní postup 46

4-Benzyloxy-a-brom-3-methoxypropiofenon

4-Benzyloxy-3-methoxypropiofenon (sloučenin z preparativního postupu 45, 0,84 g,

3,11 mmol) se rozpustí v tetrachlormethanu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se během 10 minut přidá brom (0,16 ml, 3,11 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do etheru a vzniklý roztok se zkoncentruje. Tento postup se opakuje, aby se z produktu odstranily zbytky tetrachlormethanu. Takto se získá 1,12 g (100 %) 4-benzyl-oxy-a-brom-3-methoxypropiofenonu ve formě voskovité světle oranžové pevné látky.

NMR: δ 7,58 - 7,54 (m, 3H), 7,42 - 7,23 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,25 - 5,21 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Preparativní postup 47

Hydrochlorid 4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidinu

Roztok 1,3,5-tribrombenzenu (15,75 g, 50,0 mmol) v etheru (500 ml) se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k němu přikape roztok butyllithia (20,8 ml, 50,0 mmol, 2,4M v hexanu). Reakční směs se míchá 30 minut a poté se k ní během 30 minut přikape 1-terc.butyloxykarbonylpiperidin—4-on (5,0 g, 25 mmol ve 100 ml etheru) plus 20 ml etheru na opláchnutí. Reakční směs se míchá 2 hodiny při -78 °C, rozloží vodou a nechá zahřát na teplotu okolí. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (10,16 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 1% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá nezvážené množství výchozího tribromidu a 1,3-dibrombenzenu; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu

-48CZ 283979 B6 (2000 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (2000 ml) se získá 6,76 g (62 %) 4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxy-l-terc.butyloxykarbonylpiperidinu ve formě světle žluté pěny.

NMR: δ 7,56 (m, 3H), 4,06 (br d, J = 13 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,93 (dt, J = 4,5, 13 Hz, 2H), 1,80 (s, IH), 1,68 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).

Tento produkt vykazuje 88% čistotu a je kontaminován 12 % 1-terc.butoxykarbonylpiperidin—4— onu (NMR triplety při δ 3,71 a 2,44); pro další použití je však vhodný bez přečištění.

Produkt z výše popsané reakce (6,76 g, 15,5 mmol) se rozpustí v etheru (150 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá dioxan nasycený chlorovodíkem (15 ml). Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě okolí, ochladí na 0 °C a ochlazeným roztokem se nechá 3 minuty probublávat plynný chlorovodík. Reakční směs zahřeje na teplotu okolí a přes noc míchá. Aby se odstranil plynný chlorovodík, nechá se směsí probublávat plynný dusík. Vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se oddělí 3,27 g krémově zbarvené pevné látky. Filtrát se znovu nasytí plynným chlorovodíkem a míchá 6 hodin. Směsí se znovu vede plynný dusík a vyloučená sraženina se shromáždí (1,63 g). Hydrolýza působením chlorovodíku se opakuje potřetí a získá sejí další 0,45 g produktu. Tak se získá 5,45 g (94 %) hydrochloridu 4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidinu ve formě krémově zbarvené pevné látky. Tato látka je vhodná pro použití bez dalšího přečištění.

Preparativní postup 48 (lR*,2R*)-l-(4-Hydroxyfenyl-2-(4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-ol

Směs 4-triisopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (3,0 g, 7,79 mmol), hydrochloridu 4—<3,5— dibromfenyl)-4-hydroxypiperidinu (sloučenina z preparativního postupu 47, 2,89 g, 7,79 mmol) a triethylaminu (3,26 ml, 23,4 mmol) v ethanolu (200 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (5,08 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 1% ethylacetátu v hexanu (500 ml) žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá nevázané množství výchozího ketonu; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (700 ml) a 15% ethylacetátu v hexanu (300 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (1200 ml) se získá 3,55 g (71 %) l-(4-triisopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(3,5-dibromfenyl)~4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě křehké špinavě bílé pěny.

NMR: δ 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz. 1H), 2,85 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,60 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,36 - 1,18 (m, 3H). 1,12 (d, J = 7 Hz. 18 H).

Ledově chladná směs tetrahydroboritanu sodného (0,21 g, 5,56 mmol) a ethanolu (50 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní během 15 minut přikape l-(4-triisopropyl-silyloxyfenyl)-2-(4(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (3,55 g, 5,56 mmol v 50 ml ethanolu). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá přes noc, načež se k ní přidá další tetrahydroboritan sodný (0,10 g) a vmíchání se pokračuje dalších 6 hodin. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí a opláchne ethanolem (hmotnost sraženiny: 0,84 g). Filtrát se smísí s tetrahydroboritanem sodným (0,10 g) a míchá přes noc. Bílá sraženina se shromáždí a opláchne ethanolem (hmotnost sraženiny: 2,56 g). Spojené sraženiny (3,40 g) se překrystaluji z ethanolu. Získá se 3,0 g (84%) (lR*,2R*)-l-(4-triisopropylsilyloxy-fenyl)-2-(4-(3.5-dibromfenyl)-4

-49CZ 283979 B6 hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě chmýřovitých bílých jehliček o teplotě tání 235 až 236,5 °C.

Analýza pro C₂9H4₃Br2NO3Si: vypočteno: C 54,29, H 6,76, N 2,18 nalezeno: C 54,17, H 6,50, N 2,35.

Produkt ze shora popsané reakce (0,53 g, 0,0827 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). K roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,25 ml, 1,25 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá l hodinu při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (3,81 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (600 ml) se získá nevážená přední frakce; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 50% ethylacetátu v hexanu (800 ml) se získá 0,20 g (50 %) (1R*,2R*)-1(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 232 až 234 °C.

Analýza pro C₂oH₂₃Br₂N0₃: vypočteno: C 49,51, H 4,78, N 2,89 nalezeno: C 49,77, H 4,58, N 2,76.

Preparativní postup 49 (lR*,2R*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4—(3,5-ditritiofenyl)-4-hydroxypiperidinyl)propan-l-ol

K. roztoku (lR*,2R*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu (sloučenina z preparativního postupu 48, 0,015 g, 0,031 mmol) v dioxanu (3 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (0,013 g) a triethylamin (0,015 ml). Reakční směs se odplyní tak, že se třikrát zmrazí a rozmrazí a poté na 6 hodin při teplotě okolí vystaví působení plynného tritia (15 Ci). Poté se reakční směs přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační vrstva se dobře promyje methanolem (3 ml). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se zředí methanolem (1 ml). Methanolická směs se zkoncentruje, aby se odstranily nestálé tritiové nečistoty. Proces ředění a odpaření se třikrát opakuje. Zbytek se rozpustí v ethanolu (20 ml) a ethanolický roztok se přefiltruje přes filtr v podobě teflonové injekční stříkačky, čímž se dosáhne aktivity 913 mCi. Celé množství produktu se přečistí chromatografií na silikagelu (2,5 x 8 cm) za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 156 mCi (lR*,2R*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4(3,5-ditritiofenyl)-4-hydroxypiperidinyl)propan-l-olu o radiochemické čistotě vyšší než 98 % a specifické aktivitě 42,8 Ci/mmol.

Preparativní postup 50

3,5-Dimethyl—4-hydroxypropiofenon

Směs 2,6-dimethylfenolu (10,5 g, 85,9 mmol), propionové kyseliny (4,64 ml, 86,8 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (56 g) se 48 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí, nalije na led a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Tmavý olejovitý pevný zbytek se předestiluje v límcovce (105 až 135 °C ve vařáku, za tlaku 200 Pa), čímž se získá 11,2 g (73 %) 3,5-dimethyl-4-hydroxypropiofenonu ve formě pevné látky.

NMR: δ 7,63 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

-50CZ 283979 B6

Preparativní postup 51

4-Benzyloxy-3,5-dimethylpropiofenon

Směs 3,5—dimethyl^f-hydroxypropiofenonu (11,2 g, 62,9 mmol), benzylbromidu (8,23 ml, 69,2 mmol) a uhličitanu draselného (17,4 g, 125,8 mmol) v acetonu (200 ml) se přes noc míchá a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (6,35 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (700 ml) - žádný výsledek; za použití 7% ethylacetátu v hexanu (400 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (1500 ml) se získá 15,33 g (91%) 4-benzyloxy-3,5-dimethylpropiofenonu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 67 až 68,5 °C.

NMR: δ 7,66 (s, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Preparativní postup 52

4-Benzyloxy-a-brom-3,5-dimethylpropiofenon

K roztoku 4—benzyloxy-3,5-dimethylpropiofenonu (15,19 g, 56,6 mmol) v tetrachlormethanu (160 ml) se přikape brom (2,98 ml, 57,8 mmol ve 40 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá 15 minut po dokončení přídavku, načež se kní přidá vodný roztok siřičitanu sodného a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 19,55 g (99%) 4-benzyloxy-a-brom-3,5-dimethylpropiofenonu ve formě žluté pevné látky, která je pro další použití vhodná bez přečištění.

NMR: δ 7,72 (s, 2H), 7,52 - 7,30 (m, 5H), 5,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství kombinace zahrnující alkanolovou sloučeninu zvolenou ze souboru zahrnujícího (lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxyM-fenylpiperidino)-l-propanol, (lS,2S)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol a (3R, 4S)-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol a levodopa a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci zahrnující (+) (lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol a levodopa.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje karbidopa.

-51CZ 283979 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci zahrnující (lS,2S)-l-(4~hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy4-fenylpiperidino)-l-propanol a levodopa.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje karbidopa.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci zahrnující (3R,4S)-3-(4-(4-fluorfenyl)—4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman—4,7-diol a levodopa.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje karbidopa.