TW470740B

TW470740B - Pharmaceutical compositions for synergistic treatment of Parkinsonism

Info

Publication number: TW470740B
Application number: TW085105153A
Authority: TW
Inventors: Bertrand Leo Chenard; Frank S Menniti
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 2002-01-01
Also published as: CZ152496A3; WO1996037226A3; IL118328A; AU5451996A; FI974323A0; NO962130D0; WO1996037226A2; EP0828513A2; RU2176145C2; SG45479A1; CA2219911C; BR9602485A; TR199600436A2; CO4700422A1; CA2219911A1; DK0828513T3; AU696258B2; IL118328A0; DE69532482D1; MX9709112A

Description

47G740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（l ) . 本發明係關於治療巴金森氏症之範圍。尤其，本發明係關於治療受巴金森氏症所苦之哺孔類之方法，其包括將協同量之前腦選擇性N-甲基-D-門冬胺酸（其後稱之爲NMD A )拮抗劑與可增加由丘腦之腹側部核至皮質中之刺激性回饋作用之化合物投服至上述哺孔類體內，因而能使由丘腦之腹側部核至皮質中之刺激性回饋作用回復平衡。· 帕金森氏症爲以進行性震顫，運動徐緩及僵硬等症狀爲特徵之隱伏性疾病。疾病可在症狀發作之5 _ 1 0年內致命。帕金森氏症之基本致因爲黑紋狀體路徑中多巴胺激導性神經元之退化。這些多巴胺激導性神經元爲控制運動功能之神經元回饋周路之一部分。這些神經元之退化將導致此運動周路中一些神經元路徑之活性產生毒性變化。這些變化之結果爲由腹側部丘腦之前運動皮質中之回饋作用顯著降低此回饋作用之喪失引發了疾病之運動症狀。至今唯一成功之巴金森氏症治療爲左旋多巴療法。左旋多巴爲多巴胺之先質。以此製劑治療可使紋狀體中因黑紋狀體多巴胺激導性神經元之退化所致之多巴胺喪失獲得部分復原。左旋多巴之使用大幅地改善生活品質及帕巴金森氏病患之生活期望。然而，使用左旋多巴治療巴金森氏症有某些缺點。左旋多巴如今最常左旋多巴脫羧基酶抑制劑諸如卡比多巴（carbidopa)或benserazide等共同投服。其可避免左旋多胺在中樞神經系統外側轉換成多巴胺，且更進一步改善此療法中優點/不利效應之比率。雖然如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) 打本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2 ) 此，但左旋多巴療法僅能治療疾病之症狀而不能減緩或避免疾病之進展。此外，左旋多巴對疾病之運動症狀之有利效應乃在開始治療之數年內下降。此效力之降低通常亦伴隨嚴重運動困難及左旋多巴誘導性混亂，幻覺，妄想及譫妄之進展。故明顯地需要新穎之療法以提供巴金森氏症症狀之加強治療，同時降低現今療法所受制之副作用。其它治療巴金森氏症之方法亦在研究中。這些方法中有些係以彌捕紋狀體中多巴胺功能之喪失爲主。其包括：多巴胺接受體激動劑包括多巴胺D 1接受體激動劑，多巴胺D 2接受體激功劑，多巴胺D 5接受體激功劑，及多巴胺/鴉片接受體激動劑：多巴胺吸收抑制劑；酪胺酸羥基酶刺激劑；單胺氧化酶抑制劑及單胺氧化酶一B抑制劑；及C OMT抑制劑。其它尙在研究中之療法係藉由各種不同之機轉以將由腹側部丘腦主前運動皮質之回饋作用復原。其包括：AMPA拮抗劑，GABA激動劑，胺激導性接受體激動劑，每蕈鹼接受體拮抗劑，腺甘調節劑，鵃片接受體拮抗劑，LDH刺激劑，CCK接受體激動劑， CCK接受體拮抗劑，腎上腺素接受體激動劑，IL-1 拮抗劑，生長因子，消炎劑，抗氧化劑，免疫刺激劑，血清來再吸收抑制劑，及胺激導性再吸收抑制劑。然而，雖然這些方法有動物研究之保證，但這些治療無一者已證實對人類之巴金森氏症有效。 Chenard於美國專利第5 ，1 8 5 ，3 4 3 ; 5，272，160 及 5，338，754 號（所有均併 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 470740 A7 B7 五、發明説明（3 ) 入本文中以供參考）乃揭示下式之化合物。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲NMD A拮抗劑，其具有治療巴金森氏症之用途。

Butler於美國專利第5，3 5 6，9 0 5號（亦併入訂本文中以供參考）乃揭示下式化合物 χχ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Butler及Chenard所揭示之N M D A拮抗劑當以 Williams et al., Neuron, JJL 2 6 7 - 2 7 8 ( 1 9 9 3 )揭示之篩檢法測試時，顯示爲NR2B亞型選擇性NMDA拮抗劑。熟知技藝者已詳知，術語'NR2A" ， ' N R 2 B ¥ ， "BR2C'&’NR2Di乃用以說明鼠隻之 NMD A接受體，以及在其它哺孔類包括人類所存在但不同命名之類似接受體。本發明係教示前腦選擇性NMD A拮抗劑，其對含本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_五、發明説明（4 ) N R 2 B亞單位之接受體具選擇性，亦與左旋多巴協同作用以使巴金森氏症動物模型之運動不足現象逆轉。 NMDA接受體係由NR 1亞單位並結合上一或更多 NP2 亞單位，NR2A，NR2B，NR2C，或 N R 2 D 所組成。（Monyer et al,，Science, 2 5 6. 1 2 1 7- 1 2 2 1 ( 1 9 9 2 ) ) ，N R 2 B 選擇性 NMD A 拮抗劑爲一種已發現可抑制含N R 2 B亞單位之接受體之 NMDA接受體功能，但對缺乏此亞單位之NMDA接受體較無效之製劑。迄今，帕金森氏症之動物模型中，僅有非選擇性NMD A拮抗劑已被報告可與左旋多巴協同作用。非選擇性NMDA拮抗劑之實例爲MK801 ，CGS —19 ，755，或CNS — 1102，本發明教示，含 NR 2 B之NMDA接受體爲非選擇性製劑之重要作用位〇投服某些NMD A拮抗劑後所顯現之不利效應在使用本發明之前腦選擇性NMD A拮抗劑時並未觀察到或呈顯著降低。故，本發明得以藉由NMDA拮抗劑之協同使用而使左旋多巴之利用達到完全之醫療潛能》發明之略要說明本發明係關於治療哺孔類巴金森氏症之方法，其包括將有效治療量之前腦選擇性N -甲基-D -門冬胺酸（ NMDA)拮抗劑與可增加由丘腦之腹側部核至皮質中之刺激性回饋作用之製劑（刺激性回饋作用增強劑）之合併本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（5 ) 藥投服至上述哺孔類身上。本發明範圍內之理想方法爲先前段落所述之治療受巴金森氏症所若之哺孔類之巴金森氏症之方法，其中，上述可增加由丘腦之腹側部核至皮質中之刺激性回饋作用之製劑係由多巴胺激動劑，多巴胺D 1激動劑，多巴胺D 2激動劑，多巴胺/>8 —腎上腺素激導性接受體激動劑，多巴胺/5— HT吸收抑制劑/5-HT— 1A激動劑，多巴胺/鴉片激動劑，腎上腺素接受體激動劑，α 2 -腎上腺素激導性拮抗劑/多巴胺激動劑，α 2 —腎上腺素激導性 /多巴胺D 2激動劑，多巴胺吸收抑制劑，單胺氧化酶-Β抑制劑，COMT抑制劑及左旋多巴中所擇定。本發明範圍內之更理想方法爲先前段落所述之方法，其中，上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲NR2 Β亞單位選擇性N M D Α拮抗劑。本發明範圍內之尙一更理想方法爲先前段落所述之方法，其中上述刺激性回饋作用增強劑爲左旋多巴。本發明範圍內之尙一更理想方法爲先前段落所述之方法’其更進一步包括將上述哺乳類以左旋多巴脫羧基酶抑制劑治療》本發明範圍內之尙一更理想方法爲先前段落所述之方法’其中上述NR 2 B亞型選擇性NMD A拮抗劑爲下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（210X297公釐） -8 ~ 470740 A7 B7 五、發明説明（6 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製或其製藥學上可接受性酸加成鹽，其中 I、crCH2 , (a ) R2及R5乃各自獨立且R1，R2，R3及R4乃各爲氫，（（：1一（：6)烷基，鹵基，0?3，〇11或0117且 R 5爲甲基或乙基；或者 (b) R 2及R 5乃結合一起，且形成色滿一 4 —醇環，且R1，!^3及R4乃各自爲氫’( Ci— C6)烷基，鹵基，CF3，OH 或 OR7; R 6爲

R7爲甲基，乙基，異丙基或正丙基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（7 ) . Rs爲任被最高達三個各自由（Ci-Ce)烷基’鹵基及 c F3中所擇定之取代基取代之苯基； X 爲〇，S 或（CH2)n;且 n 爲〇，1 ，2 或 3。先前段落所述之本發明範圍內有三種化合物特別理想。道些化合物爲（+ ) - (IS，2S) -1- (4—羥基一苯基）一 2— (4 —羥基—4 —苯基哌啶基）一 1 — 丙醇；（1S，2S)—1— (4-羥基—3—甲氧基苯基）—2— (4 —翔基—4_苯基呢淀基）—1—丙醇：及（3R，4S) — 3 — (4 — (4_ 氟苯基）一4 —羥基哌啶—1_基）—色滿—4，7 —二醇。先前段落範圍內之特別理想方法包括將左旋多巴脫羧基酶抑制劑卡比多巴（carbidopa)與一種特別理想之化合物共同投服。本發明範圍亦包含藥學組成物，其乃含有有效治療巴金森氏症量之前腦選擇性NMD A拮抗劑及刺激性回饋作用增強劑之合併藥；以及製藥學上可接受性稀釋劑或戴體〇如同先前段落所述之在本發明範圍內之特別理想組成物爲彼些組成物，其中： (a )上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+ )—( IS，2S) — 1— (4-羥基-苯基）一 2 -（4 —羥基一 4 -苯基哌啶基）-1 -丙醇且上述刺激性回饋作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ___ B7五、發明説明（8 ) 增強劑爲左旋多巴； (b)上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（is， 2S) — 1— (4_羥基-3 —甲氧基苯基）—2— (4 一羥基—4 -苯基哌啶基）一 1 一丙醇且上述刺激性回饋作用增強劑爲左旋多巴； (C)上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（3R， 4S) — 3- (4— (4 —氟苯基）—4 一羥基哌啶—1 —基）_色滿—4，7 _二醇且上述刺激性回饋作用增強劑爲左旋多巴。本發明範圍內之更特別理想之化合物爲先前段落中所述之組成物，其更進一步包含卡比多巴（carbidopa) * 亦在本發明範圍內者爲第一種藥學組成物，其係與第二種藥學組成物結合使用以達到抗巴金森氏症哺乳類之巴金森氏症之效應，此效應乃大於藉將上述第一及第二種藥學組成物分別投服所得之抗巴金森效應之總和，此第二種藥學組成物乃含有刺激性回饋作用增強劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑，上述第一種藥學組成物乃含有一些量之前腦選擇性NMD A拮抗劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑。如同先前段落所述之在本發明範圔內之特別理想組成物爲彼些組成物，其中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 47Q740 A7 五、發明説明（9 ) (a )上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+ ) -（ IS，2S) — 1- (4 -羥基一苯基）-2— (4- 羥基-4—苯基哌啶基）—1-丙醇； (b )上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（1 S， 2S) — 1一（4 一羥基一 3_甲氧基苯基）—2 — (4 -羥基—4 一苯基哌聢基）—1 —丙醇；且 (c )上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（3 R， 4S) — 3_(4 — (4 —氟苯基）—4 —羥基哌啶-1 —基）—色滿—4，7 —二醇。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另在本發明範圍內者爲第一種藥學組成物，其乃與第二種藥學組成物結合使用以達到抗巴金森氏症哺乳類之巴金森氏症之效應，此效應乃大於藉將上述第一及第二種藥學組成物分別投服所得之抗巴金森效應之總和，且此第二種藥學組成物乃含有一些量之左旋多巴，一些量之左旋多巴脫羧基酶抑制劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑，上述第一種藥學組成物乃含有一些量之前腦選擇性NMD A 拮抗劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑。如同先前段落所述之在本發明範圍內之特別理想之組成物爲彼些組成物，其中： (a )上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+ )—( 1 S，2S) -1— (4 —羥基—苯基）-2 -（4 —羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） -12 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（i〇) 基-4 —苯基呃啶基）—1—丙醇： (b) 上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（1S， 2S) -1- (4 —羥基一3-甲氧基苯基）一2— (4 —羥基—4 一苯基哌啶基）—1 —丙醇；及 (c) 上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（3R， 4S) — 3— (4- (4 —氟苯基）—4 —羥基哌啶一1 —基）_色滿一4，7 —二醇亦在本發明範圍內者爲第一種藥學組成物以供達到抗巴金森氏症哺乳類之巴金森氏症之效應，其效應乃大於藉將上述第一及第二種藥學組成物分別投服所得之抗巴金森效應之總和且此第二種藥學組成物乃含有一些量之前腦選擇性NMDA拮抗劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑，上述第一種藥學組成物乃含有一些量之刺激性回饋作用增強劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑。如同先前所述之在本發明範圍內之特別理想之組成物爲彼些組成物，其中上述刺激性回饋作用增強劑爲左旋多巴。亦在本發明範圍內者爲第一種藥學組成物以達到抗巴金森氏症哺乳類之巴金森氏症之效應，其效應乃大於藉將第一及第二種藥學組成物分別投服所得之抗巴金森效應之總和具此第二種藥學組成物乃含有一些量之前腦選擇性 NMD A拮抗劑及一些量之左旋多巴脫羧基酶抑制劑及製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_五、發明説明（11 ) 藥學上可接受性載體或稀釋劑，上述第一種藥學組成物則含有一些量之左旋多巴。亦在本發明範圍內者爲第一種藥學組成物，其乃與第二種藥學組成物及第三種藥學組成物結合使用以達到抗巴金森氏症哺乳類之巴金森氏症之效應，其效應乃大於藉將上述第一及第二種藥學組成物分別投服所得之抗巴金森效應之總和且此第二種藥學組成物乃含有一些量之左旋多巴及製藥學上可接受性載體或稀釋劑且上述第三種藥學組成物乃含有左旋多巴脫羧基酶抑制劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑，上述第一種藥學組成物則含有前腦選擇性 NMD A拮抗劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑。如同先前段落所述之在本發明範圍內之特別理想組成物爲彼些組成物，其中： (a )上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（.+ ) _ ( IS，2S) -1— (4 —羥基-苯基）—2 — (4 —羥基—4 —苯基哌啶基）—1 一丙醇； (b )上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（1 S， 2S) — 1— (4 —羥基-3—甲氧基苯基）一2- (4 _羥基一 4 —苯基哌啶基）一 1 一丙醇；及 (c)上述前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（3R， 4S) — 3 — (4 — (4—氟苯基）一4 —羥基哌啶—1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 14 - 47G740 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝五、發明説明（12 ) —基）一色滿一4，7 -二醇》亦在本發明範圍內者爲第一種藥學組成物，其乃與第二種藥學組成物及第三種藥學組成物結合使用以達到抗巴金森氏症哺乳類之巴金森氏症之效應，其效應乃大於藉將上述第一及第二種藥學組成物分別投服所得之抗巴金森效應之總和，且此第二種藥學組成物乃含有一些量之前腦選擇性N M D A拮抗劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑且上述第三種藥學組成物乃含有左旋多巴脫羧基酶抑制劑及製藥學上可接受性載體或稀釋劑，上述第一種藥學組成物則含有一些量之左旋多巴及製藥學上可接受性載體或稀釋劑。亦在本發明範圍內者爲使需此治療之哺乳類達到協同抗巴金森效應之方法’其包括將由（a )前腦選擇性 N M D A拮抗劑；及（b )刺激性回饋作用增強劑中所擇定之兩種醫療劑投服至上述哺乳類身上，其中單獨（a ) 之量及單獨（b )之量乃不足以達到醫療效應；且其中所施用之兩種醫療劑之量所得之結合效應乃大於個別醫療劑之量分別投服時所得之醫療效應之總和。本發明範圍內之理想方法爲先前段落所述之方式，其中’前腦選擇性NMD A拮抗劑及刺激性回饋作用增強劑乃同時投服。本發明範圍內之另一理想方法爲上上段落所述之方法 ’其中’前腦選擇性NMDA拮抗劑及刺激性回饋作用增強劑乃以任何次序連續投服。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox297公釐） -15 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13 ) . 本發明範圍內之特別理想之方法爲前兩段落所述之方法，其中，上述方法乃更進一步包含投服一些量之卡比多巴(carb i dopa ) ° 特別理想之具體實施例中’本發明乃關於使需此治療之哺乳類達到協同抗巴金森效應之方法’其包括將由（a )前腦選擇性N M D A拮抗劑；及（b )刺激性回饋作用增強劑中所擇定之兩種醫療劑投服至上述哺乳類身上，其中單獨（a )之量及單獨（b )之量乃不足以達到醫療效應；且其中所施用之兩種醫療劑之量所得之結合效應乃大於個別醫療劑之量分別投服時所得之醫療效應之總和’且其中上述前腦選擇性NMDA拮抗劑係由（+ ) —（ 1 S ’ 2S) _1_ (4 —經基—苯基）—2— (4 —經基— 4 一苯基哌啶基）—1-丙醇；（IS，2S) -1—( 4 —經基_3 —甲氧基苯基）一2— (4 —經基一4 一苯基哌啶基）-1—丙醇；及（3R，4S) — 3- (4-(4 —氟苯基）一 4 —羥基哌啶—1—基-色滿—4，7 —二醇中所擇定。所謂"製藥學上可接受性酸加成鹽'乃包括（但不限定於）諸如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，甲烷磺酸鹽及對位甲苯磺酸鹽等鹽類。本發明化合物之酸加成鹽可輕易藉令鹸形式與適當之酸起反應而製得，當鹽爲具有單元酸（例如氫氯酸鹽，氫 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 16 - 470740 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製五、發明説明（14 ) 溴酸鹽，對位甲苯磺酸鹽，乙酸鹽），氫形式之二元酸（例如硫酸氫鹽，琥珀酸鹽）或二氫形式之三元酸（例如磷酸二氫鹽，檸檬酸鹽）時，乃使用至少一莫耳當量且通常 —莫耳過量之酸。然而，當此鹽爲諸如硫酸鹽，半琥珀酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸鹽時，則通常使用適當且精確化學當量之酸。游離鹼及酸通常於潛溶劑中結合，期望之鹽乃由其中沈澱出，或另可藉濃縮及/或添加非溶劑予以離析。發明之詳細說明用於本發明協同合併藥中之前腦選擇性NMD A掊抗劑可輕易製得。本發明式（I )化合物，其中R 2及R 5乃共同形成色滿—4 —酮環且R1，R 3及R 4爲氫者係藉類似於 U . S . 5，356，905中所揭示之法製得，此教示乃併入本文中以供參考。本發明式（I )化合物，其中R 2及R 5乃各自獨立且 111，112，113及114爲氫者係藉類似於11. S . 5，185，345，U. S . 5，272，160 及 U. S. 5，338，754號所揭示之法製得，此教示乃併入本文中以供參考。本發明之式（1 )化合物，其中R2及R5乃共同形成色滿一4 —醇環且R1，R3及R4中至少有一者不爲氫者，及本發明之式（2 )化合物，其中R 2及R 5乃各自獨立且R1’ R2，R 3及R4中至少有一者不爲氫者係依下文所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) 述之法製得。尤其，式（I )化合物最常藉將酚性醇中間體予以去保護而製得，此酚保護基團係藉慣用方法移除’酚基團最好以慣用之甲矽烷基醚形式諸如三異丙基’特丁基二甲基甲矽烷基，三苯基甲矽烷基等，或以苄基或經取代之笮基醚形式加以保護。移除上述甲矽烷基團之理想方法係使用 1至1 . 1莫耳當量之四丁銨化氟或其它慣用之氟化物來源於反應惰性溶劑諸如四氫呋喃中進行。反應最好於約0 -5 0°C下，尤其於室溫下進行以避免反應混合物之加熱或冷卻成本並使產物於加熱時之分解作用降至最小》—種移除笮基或經取代苄基醚之方法係於貴金屬催化劑諸如鈀或鎳上，於反應惰性溶劑中，例如使用1 0 %鈀/碳作爲催化劑，最好於低壓（例如1 - 1 0大氣壓）及溫度（例如2 0 — 7 5 °C)下，且通常於反應惰性溶劑諸如甲醇或乙醇中進行慣用之氫解作用。另一種氫解方法係使用甲酸銨作爲氫源於反應惰性溶劑中，於低溫（例如2 0 °C至迴流）下進行。供此氫解反應所用之適當反應惰性溶劑包括醚諸如乙醚，四氫呋喃或二噁烷等；低級醇諸如甲醇或乙醇等；或其結合液，供此氫解作用所用之特別理想溶劑結合液爲四氫呋喃及甲醇之混合液》如同先前段落及於本文它處所用，所謂"反應惰性溶劑"乃意指不以不利地影響期望產物產率之方式與初始材料，試劑，中間體或產物交互反應之任何溶劑。其中酚性羥基團經保護之式（I )化合物可藉將3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 - 470740 A7 B7 五、發明説明（16 ) 呢陡基色嫌一 4 —酮，3 — D比略焼基一色嫌—4 —酮，3 —(8 -氮雜—二環（3，2，1)辛基）—色嫌—4 — 酮，2 —哌啶基—4 / —羥基丙醯苯，2 —吡咯烷基— 4 > —羥基丙醯苯，2 -（8 -氮雜二環（3，2，1) 辛基）—4 經基丙酸苯，3 —哌陡_基色滿—4 —酮， 3—吡咯烷基色滿-4-酮，或2，8—氮雜二環（3， 2，1—辛基色滿酮，例如

或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Λ <0) 進行慣用之氫化物還原作用而製得，其通常製得順式及反式異構體之混合液，例如分別爲，經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製

及

本紙張尺度逋用〜國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - 470740 經濟部平央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7__五、發明説明（17 ) 當然’在個別狀況中，經常以這些順式或反式異構體中之一者或另一者爲主。胃些氫化物還原作用係使用慣用之氫化物還原劑例如氫硼化鈉或氫化鋰鋁來進行，後者之氫化物試劑通常於反應惰性溶劑諸如四氫呋喃中，於減溫（例如-1 5 t：至 7 5 °C)下過量使用，任何仍在原位之保護基團則繼而根據上文所述之方法移除。上文所述之（B )型中間體化合物（其中R2及R5乃結合一起），及上文所述之（D)型中間體化合物（其中 R 2及R 5乃各自獨立）通常係藉令相關之單溴基色滿酮衍生物分別與經取代哌啶，吡咯烷或8 —氮雜二環（3，2 ’ 1 )辛烷起反應而製得。熟知技藝者已知，欲達此目的 ’ α —溴基團可被另一種親核可置換性基團諸如氯基，烷磺醯氧基或芳磺醯氧等所取代。此反應乃於親核置換作用常用之狀況下進行。兩種反應物在利用性方面爲同等，故可使用接近於變質莫耳當量；然當上述反應物中有一者較輕易獲得，則通常最好使用過量之上述可輕易獲得之反應物以迫使雙分子親核性置換反應於較短之時間內完成。上述反應通常於至少1莫耳當量之鹼（如可輕易獲得，可使用胺衍生物本身，但更常使用二級胺，其鹸強度至少可與親核性胺相比）之存在下，及於反應惰性溶劑諸如乙睛，乙醇，甲醇中進行，如期望的話，反應乃藉加入多達一莫耳當量或更多之碘化物鹽（例如碘化鈉，碘化鉀）予以催 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -20 - 47G740 A7 B7 五、發明説明（18 ) 化。溫度並不苛定，但通常多少予以增加以迫使反應於較短時間內完成，但不至於高到導致過度分解作用之程度，以20 — 1 20 °C範圍內之溫度通常令人滿意。熟知’技藝者已知’當使用增溫時，最好小心監視上述反應以得以使用最短之可能反應時間而使分解作用降至最小。合宜之溫度爲反應混合物之迴流溫度。 0

+ + ---- (B) (D) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0

+ 上文所述之（C )型中間體化合物（其中R 2及R 5乃結合一起）通常係藉令相關之α，α -二溴基色滿酮衍生物與經適當取代之哌啶，吡咯烷或8 —氮雜二環（3，2 ，1 )辛烷起反應而製得，例如， (C) 除了使用至少另一莫耳當量之鹼（以中和同時發生之脫鹵化氫作用中所形成之氫溴酸）外，狀況乃類似於上述供以親核性置換作用製備（B)及（D)型化合物所用者》式（I )化合物含有兩個非對稱碳一相當於兩個消旋物及四個旋光化合物，這些消旋物中有一者爲上述之順式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇'κ297公釐） -21 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 470740 A7 _B7_ 五、發明説明（19 ) 異構體，另一者爲反應異構體。這些消旋物中之每一者均可使用旋光酸經由非對映異構體酸加成鹽而解析成一對對映體》此外，消旋醇乃使用旋光酸或異氰酸鹽而轉換成相關之非對映異構體酯或尿烷。此共價鍵結之衍生物乃接受各種不同之分離方法（例如色層分離法）。此非對映異構體酯係藉標準方法由醇及旋光酸或異氰酸鹽中形成，標準方法通常涉及酸之活化，例如醯基氯形式，使用氯甲酸烷酯以混合酐之形式，或使用脫水性偶合劑諸如二環己基碳化二亞胺形成。一旦所得之非對映異構體酯（例如）藉色層分離法分離，則將彼等藉慣用方法，例如使用水性酸或水性鹼予以水解，以得式（I )之對映體，旋光醇化合物。本發明申請者所欲之目的並不限定於下文所特別例證之消旋順式及反式化合物，而係包括本發明式（I )化合物之所有旋光對映體。供合成本發明化合物所需之α -鹵基酮初始材料通常係藉令相關之醯基鹵與芳族鹵化物於弗瑞迪-克來福將醯化作用之狀況下或於熟知技藝者已詳知之其它芳族醯化狀況下起反應而製得》當醯基鹵不含有與羰基團成α位之鹵基取代基時，則上述芳族醯化反應乃於熟知技藝者已詳知之標準溴化非用狀況下進行。供合成本發明化合物所需之其它初始材料及試劑可輕易獲得，其係商用，根據文獻方法，或藉下文中製劑部分所例證之方法獲得。其它前腦選擇性NMDA拮抗劑，尤其是NR2 Β亞型選擇性NMD Α拮抗劑當然在本發明法之範圍內，在這本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -22 - A7 _B7 五、發明説明（20 ) 些其它NMDA拮抗劑範圍內者爲式（I I )化合物，亦稱爲ifenprodil ，及式（ϊ ϊ I )化合物’亦稱爲 eliprodil ’ Ifenprodil係藉類似於美國專利 3，5 0 9，164所揭示之方法（其乃併入本文中以供參考）製得。Eliprodil係藉類似於美國專利 4，6 9 0，9 3 1所揭示之方法（其亦併入本文中以供參考）製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

F(III)

，tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製如同下列生物學分析法所示，本式（I )化合物爲前腦選擇性NMD A拮抗劑。使用熟知技藝者詳知之技術，在青蛙卵母細胞內注入能表現哺乳類NR1及NR2A， NR1 及 NR2B，NR1 及 NR2C 或 NR1 及 NR2 D亞型NMDA接受體之RNA »其確定使特定之卵母細胞僅含有NR2A，NR2B，NR2C或 NR 2 D亞型NMDA接受體。將所製之青蛙卵母細胞根據 Williams et al.,. Neuron, 1Q. 267-278 (1993)所不之步驟以測試化合物處理。與其它NMD A接受體相比之 -气__

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X·297公釐） -23 - 47G740 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（21 ) 下，在含有NR 2 B接受體之卵母細胞中顯現較大效力之化合物爲N R 2 B亞型選擇性NMD A拮抗劑，故爲前腦選擇性NMD A拮抗劑。本式（I )化合物藉由下列自動化射線攝影術實驗乃顯示可於腦之前腦區與接受體結合。將雄史培格-達利鼠斬首，再將腦快速移除，而後於粉化乾冰上冷凍。使用 Tissue - Tek將腦包埋於標本台上，再將2 0微米之切片解凍包埋於補充有鉻礬/凝膠之玻片上。繼而將這些玻片於-2 0°C下貯存直至使用爲止。玻片需於4 8小時內使用。分析當天，將玻片加溫至室溫，再與氚標記之測試化合物（通常約1 0毫微莫耳濃度）於3 0°C下，於5 0毫莫耳濃度 Tris HCj緩衝液中，於PH7.4下保溫二十分鐘。非專一性結合作用乃藉加入1 0 0微莫耳濃度未氚標記之測試化合物予以定義。將玻片重覆於冰冷緩衝液中潤洗二至十秒鐘，繼而以溫空氣吹乾。再將玻片置於盒中，並於第4天將其暴露至對氚敏感之薄膜中1 4 至1 8天。繼而將薄膜延展，固定及乾燥，玻片之觀察乃顯示氚標記化合物結合至接受體位置上之脂部分。有許多化合物及各類化合物經報告有用以治療巴金森氏症。其中，可增加由丘腦之腹側部核至皮質中之刺激性回饋作用之化合物類（刺激性回饋作用增強劑）乃在本發明之範圍內，含有刺激性回饋作用增強劑之化合物類包括 (但不限定於）多巴胺激功劑，多巴胺D 1激動劑，多巴胺D 2激動劑，多巴胺/ /3 —腎上腺激導性接受體激動劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂气本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -24 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22 ) ，多巴胺/5— HT吸收抑制劑/5— HT— 1 A激動劑 ’多巴胺/鴉片激動劑，腎上腺來接受體激動劑’ α 2 一腎上腺素激導性拮抗劑/多巴胺激動劑’ α 2 —腎上腺來激導性/多巴D 2激動劑，多巴胺吸收抑制劑’單胺氧化酶—Β抑制劑，COMT抑制劑及左旋多巴。本發明法所用之多巴胺激動劑包括（但不限定於）二氫麥角卡里鹼，硫酞乙酯麥角醯胺，A F — 4，alap tide ，pergolide及piribedil，本發明法所用之多巴胺D 1 激動劑包括（但不限定於）A —689 39， A — 7 7 6 3 6，dihydrexine 及 S/KF — 3 8 3 9 3。本發明法所用之多巴胺D 2激動劑包括（但不限定於） carbergoline ' lisuride* N— 0 4 3 4 ’ naxagolide ’ PD—118440' pramipexole ， quinpirole及 ropinirole。本發明所用之多巴胺/ )5 —腎上腺素激導性接受體激動劑包括（但不限定於）DPDMS及dopexam-ine ，本發明法所用之多巴胺/5— HT吸收抑制劑/ 5 —Η T — 1 A激動劑包括（但不限定於）roxindole，本發明法所用之多巴胺/鴉片激動劑包括（但不限定於） N I Η — 1 〇 4 9 4，本發明法所用之腎上腺素來接受體動劑包括（但不限定於）droxidopa，ibopamine及mazin-dole ，本發明法所用之cr2 -腎上腺素激導性拮抗劑/ 多巴胺激動劑包括（但不限定於）ter qu ride，本發明所用之α 2 -腎上腺素激導性/多巴胺D 2激動劑包括（但不限定於）ergolines及talipexole，本發明法所用之多 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,tr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25 - 470740 A7 B7 五、發明説明（23 ) 巴胺吸收抑制劑包括（但不限定於）GBR— 1290 GBR-13069 > G Y K 1

2 8 9 5 及 N S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 1 4 1 ，本發明法所用之單胺氧化酶一 B抑制劑包括（但不限定於）Selegiline，N — (2 — 丁基）甲基炔丙胺，N —甲基一N — (2 —戊基一炔丙胺’ AGN — 1 1 3 3，麥角衍生物，13居&匕6111-1{16，1^1；- 5 3 4 3 9，MD- 2 8 0 0 4 0 及mofegiline’ 本發明法所用之C0MT抑制劑包括（但不限定於）CGP - 2 8 0 1 4，entacapone 及 tolcapone，這些化合物於文獻中已詳知且可輕易藉由本文所揭示之方法製得。下列刺激性回饋作用增強劑特別有用於本發明法中：左旋多巴，依美國專利，3，405，159揭示之法製得；二氫麥角卡里鹼，依美國專利3755，328揭示之法製得；硫酞乙酯麥角醯胺及AF — 1 4，各依美國專利4，3 4 8，3 9 2揭示之法製得；alaptide ，依美國專利4，083，985揭示之法製得；per go 1 ide，依美國專利4，1 6 6，1 8 2揭示之法製得；pifibed-il，依美國專利3，299，067揭示之法製得； lisuride，依 coll· Czech. CC, 1922 ( 1960)揭示之法製得；溴基卡里鹼，依美國專利3 ，752，814 之法製得；amantadine ，依美國專利 3，152，180揭示之法製得；3 — 999 ，依歐州專利第105，243號揭示之法製得；A — 68930 ，依 J. Med. Chem. 3_3_，2 848 ( 1 9 9 0 )掲示之法製得；A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -·" 表紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 47Q740 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 __B7五、發明説明（24 ) —7 7 6 3 6 ，依 J. Org. Chem·，5_L, 7 1 1 5 ( 1 9 9 2 )揭示之法製得；SKF — 38393，依 J. Med. Chem.， 2 3. 973 (1980)掲示之法製得；N - 〇 4 3 4，依美國專利4，4 6 5，6 9 2揭示之製得；naxag〇iide，依美國專利4 ’ 420，480揭示之法製得；PD — 1 1 8440 ’依美國專利4，650，805揭示之法製得；pramipexole，依美國專利4，8 8 6，8 1 2揭示之法製得；quinpirole’ 依 J. Med. Chem.，2A, 1112 (1983)揭τκ之法製得；ropinirole ，依美國專利 4 ’ 4 5 2，8 0 8揭不之法製得；qUinei〇rane，依美國專利 4，501 ，890揭示之法製得；DPDMS ’依 Biochem. Pharm. 2371，（ 1984)揭示之法製得；dopexamine’依美國專利5，0 1 3，7 6 0揭示之法製得；roxindole，依美國專利4，2 5 1 ，5 3 8揭不之法製得 ’ N I Η — 1 〇 4 9 4 ’ 依 J. Med· Chem., 3JL 1906 ( 1987)揭τκ之法製得；droxidopa，依美國專利3 ’ 9 2 0，7 2 8揭示之法製得；ibopaminei依美國專利4 ’ 2 1 8 ’ 4 7 0揭7K之法製得；magindole，依美國專利3 ’ 5 9 7，4 4 5揭示之法製得；terguri-de ’依美國專利3，953，454揭示之法製得； talipexole，依美國專利3，8 0 4，8 4 9揭示之法製得；GBR— 12909，依美國專利 4，202，896 揭示之法製得；GBR-1 3069 ，依 Eu. J. Chem. Chim· Ther.，ϋ. , 363 ( 1980)掲示本紙張尺度適用中國國家標率（〇叫八4胁（21以297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂气__ -27 - 470740 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _______B7_五、發明説明（25 ) 之法製得；GYKI — 52895，依德國專利DE 3 ’ 727 ’ 226揭示之法製得；Selegiline，依荷蘭專利NL 6605956揭示之法製得；N — 丁基一 N ~甲基炔丙胺及N -甲基一N— ( 2 —戊基）炔丙胺，各依 J. Med. Chem.，15_，3705 ( 1 9 92 )揭示之法製得； AGN-113 3，依美國專利3，20 1，4 7 0揭示之法製得；lazabemide，依美國專利4，7 6 4，5 2 2 揭示之法製得；MD — 280040，依美國專利 4，971 ，995掲示之法製得，mofegiiine，依美國專利4，454，158揭示之法製得；CGP — 28014，依U. S. 4，863，938揭示之法製得；entacapenc，依美國專利5，1 3 5，9 5 0揭示之法製得；tolcapone，依澳州9 0/6 0 3 7 8 8揭示之法製得；及SDZ. HDC 912，依美國專利 4，950，672揭示之法製得，所有美國（U. S . )專利之教示均併入本文中以供參考。上文所揭示之前腦選擇性NMD A拮抗劑係與上述刺激性回饋作用增強劑合併使用以協同治療巴金森氏症。欲測定本前腦選擇性N M D A拮抗劑與刺激性回饋作用增強劑之合併藥之活性’乃將前腦選擇性NMDA拮抗劑以適當比例與刺激性回饋作用增強劑結合’合併作用係由熟知技藝者根據 Greenamyre et al.， Annals of Neurology， 35. 655-61 ( 1994)所述之方法測定° 本文中，前腦選擇性NMD A拮抗劑與可使由丘腦之 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ά, 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公着） -28 - 470740 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 A7 ___B7_五、發明説明（26 ) 腹側部核至皮質中之刺激性回饋作用物之”協同量#爲當投服予巴金森氏現比各別投服前腦選擇性N M D Α拮用增強劑所觀察到之效力之總和更強由於巴金森氏症之特性，前腦選與刺激性回饋作用增強劑之協同效應發生，巴金森氏症乃源自於由中腦紋神經元之進行性死亡》既然神經元死病之進展而累積，故疾病過程中醫療以滴定。劑量之滴定可由熟知治療巴之醫師輕易完成。如僅單獨投服左旋多巴，初始劑病患體重1 4毫克。劑量在疾病過程斤病患體重約114毫克之最大耐受及卡比多巴之共同投服，則左旋多巴天每公斤病患體重1. 4毫克。左旋過程期間增加至每天每公斤病患體重耐受劑量，卡比多巴則以每天每公斤之平衡度症晡乳類抗劑及刺之效力之擇性N Μ 將於廣範狀體所突亡之臨床劑之投服金森氏症復原之化合時，足以顯激性回饋作量。 D Α拮抗劑圍之劑量間出之多巴胺效應乃隨疾必需小心加晡乳類技藝量通常爲每天每公斤期間增加至每天每公劑量。如爲左旋多巴之初始劑量通常爲每多巴之劑量乃在疾病 _1 1 _ 4毫克之最大體1. 4毫克之濃度伴隨投服。如欲以（+ ) — (IS，2S) — 1— (4 羥基—苯基）—2— (4 -羥基—4 —苯基哌啶基）— 一丙醇及左旋多巴來治療巴金森氏症，則 ’ 2S) —1— (4 —羥基—苯基）一2 + ) - ( 1 S (4 —羥基一 4 -)苯基哌啶基）-1 —丙醇係以每天每公斤病患體重約1 5至1 0 〇毫克之劑量範圍投服，而左旋多巴係以每良紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線i -29 - 47G740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27 ) 天每公斤病患體重1. 4至7.1毫克之初始劑量投服。當協同合併藥包括每天每公斤病患體重至31. 4毫克之卡比多巴時，則左旋多巴之劑量爲每天每公斤病患體重 0 . 14毫克至0. 71毫克，左旋多巴之劑量可依所需而增加至其最大耐受劑量。然而’前腦選擇性NMDA掊抗劑與左旋多巴之合併使用必需預先安排以求能增加巴金森氏症後期之左旋多巴劑量。同樣地，其它刺激性回饋作用增強劑亦定劑量爲當化合物單獨投服而具療效之劑量之1/2至1/10，或者在巴金森氏症進展至其後期後，化合物之劑量可定爲最大耐受性。此劑量適定可藉由熟知治療巴金森氏症技藝之醫師輕易完成。本發明之協同合併藥通常係以藥學組成物之形成式投服，藥學組成物乃含有一種前腦選擇性NMD A拮抗劑及 —種刺激性回饋作用增強劑，並結合製藥學上可接受性載體或稀釋劑。此組成物乃使用適於投服型式之固態或液態載色劑而以慣用之方法調配。此外，前腦選擇性NMD A 拮抗劑及刺激性回饋作用增強劑可以各別形式同時投服，因而使上述前腦選擇性NMD A拮抗劑及上述刺激性回饋作用增強劑於併入病患體內後產生協同合併作用。於這些狀況下，前腦選擇性NMD A拮抗劑調配於一慣用藥學組成物中，刺激性回饋作用增強劑則調配於另一慣用藥學組成物中。當左旋多巴爲刺激性回饋作用增強劑時，左旋多巴脫羧基酶抑制劑諸如卡比多巴可予任意投服。通常，左 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂嗖！本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（28 ) 旋多巴脫羧基酶抑制劑係以各別之藥學組成物形式投服。本發明合併藥之個別成分，亦即前腦選擇性NMD A 拮抗劑或其藥學組成物及刺激性回饋作用增強劑或其藥學組成物亦可以個別組成物之形式投服，其當共同投服（同時或連續）時，乃顯現協同抗巴金森效應》欲供經口投服時，含賦形劑諸如檸檬酸鈉，碳酸鈣或磷酸二鈣等之片劑可與各種不同之崩解劑諸如澱粉，最好是馬鈴薯或樹薯澱粉，藻酸及某些複合矽酸鹽一起使用，並結合上結合劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，凝膠及金合歡。此外，潤滑劑諸如（但不限定於）硬酯酸鎂，月桂基硫酸鈉及滑石通常極有用以供壓片之目的，類同型式之固態組成物亦可於軟彈性及硬填充凝膠膠囊中以填料形式使用；與此有關之理想材料亦包括（僅爲實例而非限制）乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當期望以水性懸浮液及/或酏劑經口投服時，基本之有效成分可與各種不同之甜化劑，增香劑，著色劑或染料及（如期望的話）乳化及/或懸浮劑結合，再結合上稀釋劑諸如水，乙醇.，丙二醇，甘油及各種不同之其結合物。本文及附加之申請專利範圍中之所謂抗巴金森乃意指能使巴金森氏症之症候減輕之效應。本發明乃藉由下列實例加以說明，但不限定於其細節〇所有非水性反應爲方便起見均於氮下進行且通常使產率增至最大。所有溶劑/稀釋劑均根據標準之公告步驟乾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 470740 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（29 ) 燥或以預乾燥之形式購得，所有反應均磁性或機械攪拌， NMR光譜係於3 Ο ΟΜΗ z記錄，並以p p m表示。除非另有指定，否則NMR溶劑爲CDCj3，IR光譜係以c m-1報告，通常僅詳述強信號。實例眚例1 (1R*，2R*) — 1— (3 —氟某—4一羥茏某）—2 —(4 — (4 —氟苯基）_4 —經基呢瞭—1—某）—丙 _1一醇甲碏酸鹽將3 —氟基一 4 一三異丙基甲矽烷氧基一 α —溴基丙醯苯（製劑1之化合物，1. 19克，2. 95毫莫耳），4一（4 —氟苯基）—4_羥基哌啶（0. 864克， 4. 43毫莫耳）及三乙胺（1. 03毫升，7. 38毫莫耳）之乙醇（2 5毫升）混合液迴流4小時，而後於室溫下攪拌6 4小時。再將溶劑於減壓下移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸相予以分離，再將有機餍以鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1. 5x3英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下·· 10%乙酸乙酯/己烷（350毫升），無：20% 乙酸乙酯/己烷（1 5 0毫升），無；2 0%乙酸乙酯/ 己烷（450毫升），0· 437克（29%)黃色油狀之1— (3 -氟基—4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）一 2 一（4 — (4 一氟苯基）—4 —羥基哌啶-1 一基）一丙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 470740 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製五、· 發明説明 :30 ) 1 — 1 — 酮 ♦ 其具有； 1 1 N Μ R <5 7 8 8 ( d d 1 j = 2 » 1 1 Η Ζ y 1 Η ) 9 I 7 8 1 ( d » J = 8 5 Η 2 Λ 1 Η ) > 1 I 7 4 3 ( d d 9 J = 5 5 9 9 Η Ζ > 1 Η ) > 請先 1 1 閲 I 7 # - 0 0 ( t 9 J = 9 Η Z » 1 Η ) 9 讀背 | 面 I 6 9 5 ( t > J = 8 5 Η Ζ » 1 Η ) » 之注意 1 1 4 0 5 ( q t J 6 5 Η Ζ 9 1 Η ) 9 事項 1 I 再 1 I 2 9 3 — 2 . 7 2 ( m 2 Η ) * 填寫 1 本 2 • 7 2 一 2 5 3 ( m 2 Η ) t 頁 1 1 2 0 3 ( s y m m 2 Η ) 1 I 1 8 2 — 1 * 5 8 ( m 3 Η ) 9 1 1 I 1 3 5 — 1 2 2 ( m 5 Η ) ，訂 1 1 1 0 ( d ， J = 7 z 1 1 8 Η ) 0 1 1 係氫硼化鈉 ( 0 0 2 7 克 0 7 1 7 毫莫耳 ) 及 1 1 乙醇 ( 1 0 毫升 ) 之混合液攪拌 1 0 分鐘而後將 1 — ( 1 1 3 — 氟基 — 4 一二異丙基甲矽院氧基苯基 ) 一 2 一 ( 4 — 線 ( 4 — 氟苯基 ) — 4 — 羥基哌啶 — 1 — 基 ) — 丙一 1 — 酮 1 I ( 0 3 7 1 克 9 0 7 1 7 毫莫耳之 1 0 毫升乙醇液 ) 1 I 加入 0 再將反應於室溫下攪拌過夜 0 繼而將混合物濃縮 1 1 1 再令餘留物分界於乙酸乙酯及水間〇將諸相予以分離再 1 I I 將有機相以鹽水清洗 » 於硫酸鈣上乾燥並予濃縮〇而後將 1 1 I 餘留物於膠 ( 0 7 5 X 3 英寸填充於己院中 ) 上進 1 1 行急驟色層分離 9 並洗提如下 1 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 1 I 2 0 0 毫升 ) » 挑 1 1 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 1 0 0 毫升 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 470740 Α7 Β7 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ) 及 2 0 % 乙酸乙酯 / 己焼 ( 2 0 0 毫升 ) 即得 0 2 2 克 ( 5 9 % ) ( 1 R He » : 2 R *) — 1 一 ( 3 — 基 — 4 — 三異丙基甲矽院氧基苯基 ) -2 一 ( 4 一 ( 4 氣苯基 ) — 4 — 羥基哌啶 — 1 — 基 ) -丙一 1 一醇〇樣乃由乙醇中再結晶 • 熔點爲 1 5 9 一 16 0 °G 〇令上示反應產物 ( 0 1 9 2 克，0 3 7 毫莫耳溶於四氫呋喃 ( 1 0 毫升 ) 中 > 再將四丁鉄化氟 ( 0 • 4 0 7 毫升 t 0 4 0 7 毫莫耳，1 莫耳濃度之四呋喃溶液 ) 加入 0 而後將反應於室溫下攪拌 3 0 分鍾並濃縮〇繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間 » 並將諸層以分離 0 將有機層以鹽水清洗 » 於 .硫酸鈣上乾燥 * 並予縮以得 0 1 2 2 ( 9 1 % ) 白色固狀產物〇令固狀物甲醇 ( 6 毫升 ) 中漿化 > 再將甲院磺酸（ 0 0 2 2 毫 9 0 3 4 毫莫耳 ) 加入〇繼而將混合物於沸騰狀況下縮成 0 5 毫升〇冷卻後，將所得白色結晶藉過濾法收 * 即得 0 - 0 6 2 克 ( 3 6 % ) ( 1 R *， 2 R * ) — 1 ( 3 — 氟基 — 4 — 羥苯基 ) — 2 — ( 4 一 ( 4 一氟苯基 — 4 — 羥基哌啶 — 1 — 基 ) — 丙一 1 -醇甲磺酸鹽 : 熔爲 2 3 9 — 2 4 1 °c » C 2 0 Η 2 3 F 2Ν 0 3 — C Η 丨0 3 計算分析值： C 5 4 8 9 r Η 5 . 9 2 > N 3 0 5 〇實測值 * C > 5 5 1 7 ；Η 9 6 0 8 t N，3 . 11。實例2 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） „ Λ-34 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（32 ) (1R*，2R*) — 1— (4 —羥基一·?-甲苯某）_2 —(4—.(4 —氟苯基）~4 一羥基脈晚一1.—某）_丙 ._ 1 一醇申碏酸鹽將3 —甲基—4 一三異丙基甲矽烷氧基一 α —溴基丙醯苯（製劑6之化合物’ 9_ 1 7克，22. 9 7毫莫耳 )4 - (4 -氟苯基）一4一羥基哌啶（6. 73克， 34, 45毫莫耳）及三乙胺（8. 0毫升，57. 43 毫莫耳）之乙醇（1 8 0毫升）混合液迴流6小時。再將溶劑於減壓下移除，而後令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸相予以分離，再將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（3x3. 5英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離並洗提如下：10% 乙酸乙酯/己烷（1 000毫升），無；20%乙酸乙酯 /己烷（ 700毫升），無；20%乙酸乙酯/己烷（ 1 300毫升）及25%乙酸乙酯/己烷（600毫升），7. 66克（65%)黃色泡沬狀之1— (3 —甲基一 4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）一 2 —（4— (4 —氟苯基）一 4 —羥基哌啶—1 一基）_丙一 1-酮’彼乃適於使用而不必更進一步純化。樣品乃由乙酸乙酯/己烷中以白色結晶形式再結晶出：熔點7 8 — 8 2 °C ° 將氫硼化鈉（0. 564克，14. 92毫莫耳）及乙醇（6 0毫升）之混合液攪拌1 0分鐘’而後邊以兩次 30毫升乙醇潤洗邊將1—(3—甲基一4一三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 -（4 一（4 —氟苯基）—4—羥基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 47G740 Α7 Β7 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製五、發明説明（33 ) 呢淀—1—基）—丙 _1—酮（7. 66 克，14. 92 毫莫耳之1 0毫升乙醇液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將所沈澱之白色固狀物藉過濾法收集並予乾燥以得 5. 72 克（74%) (1R*，2R*)-1— (3 一甲基一 4 一三異丙基甲政焼氧基苯基）一2 — (4 —（ 4 —氟苯基）—4 —羥基哌啶—1—基）一丙—1 一醇。彼乃適於使用而不需更進一步純化：熔點爲1 8 8 — 1 8 9 °C » 令上示反應產物（5. 72克，11. 1毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 5 0毫升）中，再將四丁銨化氟（ 12. 21毫升，12. 21毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌1小時並予濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，並將諸相予以分離。將有機層濃縮，再以二氯甲烷漿化。繼而將所沈澱之白色固狀物藉過濾法收集並予乾燥，以得3. 4 1 (85% )(1R*，2R*) —1— (4—經基—3 —甲苯基）— 2 — (4 — (4 —氟苯基）一 4 一羥基哌啶—1 一基）— 丙- 1 -醇。再將樣品轉換成其甲磺酸鹽。將其於甲醇（ 8毫升）中漿化，再將甲烷磺酸（0. 0 2 9毫升，〇. 45毫莫耳）加入。而後將混合物過濾及濃縮：繼而將餘留物由乙醇中再結晶，即得0. 15 2克（5 8%) 甲磺酸鹽：熔點爲2 1 5 — 2 1 6°C，C21H25FN03 —CH4S03之計算分析值：C，58. 01 ; Η， 6 . 64;N，3. 07。實測值：C，57. 9 9 ； Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36 - 470740 A7 B7 五、發明説明（34 ) ，6 · 7 2 ； N - 3 ? 實例3

(1 R 5 —二甲基一4 一羥苯某 )—?一（4— (4 —氡苯某）—4-羥某哌啶一1 一某 —丙—1 —醇甲碏酴鐮令3 5 —二甲基一4 —三異丙基甲矽烷氧基一溴基丙醯苯（製劑18之化合物 5 0 克，3 . 6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製毫莫耳），4 — (4 一氯苯基）-4 —羥基哌啶（ 1. 00克，4. 03毫莫耳）之二乙胺（1. 7毫升， 1 2 . 2毫莫耳）之乙醇（30毫升）混合液迴流4 . 5 小時，而後於室溫下攪拌過夜。再將溶劑於減壓下移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸相予以分離，再將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 5英寸，填充於己烷中）進行急驟色層分離，並洗提如下：1 0 %乙酸乙酯/己烷（7 5 0 毫升），無；10%乙酸乙酯/己烷（250毫升）及 20%乙酸乙酯/己烷（500毫升），即得0· 82克 (41%)黃色泡沫狀之1 一（3，5_二甲基一4 一三異丙基甲矽烷氧基苯基）-2— (4— (4 —氯苯基）— 4 -羥基哌啶—1 -基）一丙—1 _酮，彼乃適於使用而不需更進一步純化，其具有：

N M R 5 7. 3 7 ( s 7 . 3 6 ( A B q > Δ V 2 Η )， 3=30. 5 Η 私紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -37 - 47Q740 A7 B7 五、發明説明（35 ) J = 8. 5 H z - 4 Η )， 4 . 1 5 ( q * J = 6 . 7Hz，1H) > 2. 85-2. 7 5 ( m > 2 H ) ’ 2，67-2，53 (m，lH) ’ 2 . 3 1 ( s，6 H )， 2. 2 5 - 1. 9 7 ( m > 2 H ) * 1 . 7 4 - 1 6 0 ( m > 2 H )' 1 . 6 0 ( s，1 H )， 1.40-1. 18(m，6H)， 1. 13(d，J = 7.2Hz，l8H)。將氫硼化鈉（0· 054克，1. 43毫莫耳）及乙醇（5毫升）之混合液攪拌10分鐘’而後將1_ (3 ’ _5 —二甲基一4 —二異丙基甲砂院氧基本基）一 2 —（4 —(4 —氯苯基）-4 —羥基哌啶一 1 一基）一丙一 1 — 酮（0. 77克，1. 42毫莫耳之25毫升乙醇液）加入》再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將所沈澱之白色固狀物藉過濾法收集，並予乾燥，以得0. 44克（56% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )(1R*，2R*) — 1— (3 ，5 -二甲基一4 -三異丙基甲矽烷氧基苯基）_2— (4 -（4 —氯苯基）一 4 一羥基哌啶—1 —基）—丙一1 —醇。彼乃適於使用而不需更進一步純化：熔點爲211. 5 — 212. 5 °C。令上示反應產物（0 40克，〇. 73毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 〇毫升）中，再將四丁銨化氟（〇. 8 1 毫升，0. 81毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（36) 入。繼而後將反應於室溫下擾梓3 〇分鐘並予濃縮。而後令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，再將諸相予以分離β繼而將有機層以鹽水清洗’乾燥及濃縮。再將餘留物於矽膠 (1 X 3英寸’填充於己焼中）進行急驟色層分離，並洗提如下：50%乙酸乙酯/己烷（300毫升），無；5 0%乙酸乙酯/己烷（1 0 0毫升）及乙酸乙醋（2 〇〇毫升），即得 0· 247 克（88%) ( 1 R * . 2 R *) —1— (3，5 —二甲基一 4-羥苯基）—2 —（4 —( 4 —氣苯基）—4—經基呢陡—1 一基）—丙—1—醇。再將樣品（0· 24克’0. 6 16毫莫耳）轉換成其甲磺酸鹽，將其於甲醇（1 5毫升）中漿化，再將甲烷磺酸 (0. 040毫升，0· 616毫莫耳）加入。繼而將混合物過濾及濃縮；而後將餘留物由9:1乙醇/水中再結晶，即得0· 228克（58%)絨毛白色固狀之甲磺酸鹽：熔點 202. 5 — 203 °C。 C22H28Cj?N03. CH4S 03之計算分析值： C * 5 6 . 8 4 ； Η > 6 . 64;Ν，2. 88。實測值 :C > 5 7 . 0 1 ； Η > 6 . 8 3 ； Ν > 2 . 94。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線！眚例4 -(3，5 —二甲某—4 —羥苯某 )— 2 — (4 - Γ4 -氟苯基）—4 —羥基哌啶—1~某 )一丙—1 —醇申磋酸轉令3 ，5 —二甲基一 4 —三異丙基甲矽烷氧基一α~ 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -39 - 47G740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 37 ) 1 | 漠基丙醯苯 ( 製劑 1 8 之化合物 > 1 5 0 克 3 6 3 1 1 毫莫耳 ) 4 — ( 4 — 氟苯基 ) — 4 — 羥基呢啶 ( 1 1 0 7 8 克 » 4 0 0 毫莫耳 ) 之三乙胺 ( 1 0 毫升 1 請 1 1 7 2 毫莫耳 ) 之乙醇 ( 3 0 毫升 ) 混合液迴流 4 5 先閣 1 | 小時 > 而後於室溫下攪拌過夜 0 再將溶劑於減壓下移除 9 讀背 ώ 1 I 再令餘留物分界於乙酸乙酯及水間 0 將諸相予以分離 > 繼之注意 1 1 1 而將有機層以麵 τΒτ 水清洗 9 於硫酸鎂上乾燥並予濃縮〇而將事項再 1 1 餘留物於矽膠 ( 1 X 4 英寸，填充於己院中 ) 上進行急驟寫本 1 )上色層分離並洗提如下； 1 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 5 0 0 頁 1 1 毫升 ) Jrrr. 撕 2 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 5 0 0 毫升 ) | 0 9 6 克 ( 5 0 % ) 橙色泡沬狀之 1 — ( 3 > 5 一 — 甲 1 1 基 — 4 一二異丙基甲矽烷氧基苯基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 1 訂 I 氟苯基 ) — 4 — 羥基哌 U定 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 > 彼乃 1 1 | 適於使用而不需更進一步純化，其具有 1 1 Ν Μ R δ 7 7 4 ( S 2 Η ) 1 1 7 4 8 — 7 4 3 ( m ， 2 Η ) 線 7 0 2 ( t ， J = 8 8 Η ζ j 2 Η ) 1 I 4 1 5 ( q ♦ J = 6 7 Η ζ 9 1 Η ) » 1 I 2 9 0 — 2 7 7 ( m 9 3 Η ) > 1 1 2 ， 6 8 — 2 5 7 ( m t 1 Η ) » 1 1 1 2 3 1 ( 5 » 6 Η ) 1 1 2 2 8 — 2 0 3 ( m > 2 Η ) 1 1 1 7 7 — 1 6 6 ( m 2 Η ) » 1 1 1 5 6 ( s » 1 Η ) t 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 40 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 A7 _______B7_五、發明説明（38 ) 1. 4 1-1. 19(m，5H)， 1. 1 3 ( d > J = 7 . 2 Η z - 1 8 Η )。將氫硼化鈉（0. 065克，1. 72毫莫耳）及乙醇（5毫升）之混合液攪拌10分鐘，而後將1 一（3 , 5 —二甲基_4一三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2 — (4 一（4 —氟苯基）—4 —羥基哌啶—1-基）—丙—1 — 酮（0· 90克，1. 71毫莫耳之25毫升乙醇液）加入。再將反應於室溫下攪拌整個週末。繼而將所沈澱之白色固狀物藉過濾法收集並予乾燥，以得〇. 365克（ 4 0%) (lR*，2R*)-l-(3，5 —二甲基一4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2_(4—(4-氟苯基 )一 4 —羥基哌啶一1-基）_丙—1-醇。彼乃適於使用而不需更進一步純化：熔點爲186. 5_18 7°C。 C3iH48FN03Si. 〇. 12 5H20 之計算分析值： C > 6 9 . 6 9 ； Η > 9 . 15;Ν，2· 62。實測值：C - 6 9 . 6 5 ； Η « 9 . 2 9 ； Ν > 2 . 57。令上示反應產物（0· 31克，0· 59毫莫耳）溶於四氫呋喃（10毫升）中，再將四丁銨化氟（0. 6 5 毫升，0. 65毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌3 0分鐘並予濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，再將諸相予以分離。將有機層以鹽水清洗，乾燥及濃縮，再將餘留物於矽膠（1 X 3英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：50%乙酸乙酯/己烷（150毫升），無；50% &張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "41 - 47G740 Α7 ____Β7 五、發明説明（39 ) 乙酸乙酯/己烷（5 0毫升）及乙酸乙酯（2 〇〇毫升） ’以得〇_ 2 00 克（91%) (1R*，2R*)— 1 — (3 ，5 — 二甲基—4 一羥苯基）—2 — (4_ (4 —氟苯基）—4 —溼基哌啶_：L —基）—丙—I —醇。再將樣品（〇 194克，〇. 519毫莫耳）轉換成其甲磺酸鹽。將其於甲醇（1 5毫升）中漿化，再將甲烷磺酸（ 0. 034毫升，0. 524毫莫耳）加入。繼而將混合物過濾及濃縮；再將餘留物由9:1乙醇/水中再結晶，即得絨毛白色固狀之甲磺酸鹽（〇. 174):溶點 1 7 9 - 1 8 0°C > C22H28FN03. C H 4 S Ο 3 . 0. 25H20之計算分析值：c，58. 27;H， 6 9 1 ； N > 2 . 95。實測值：C，58. 3 0 ； H ，7. 24:N，3. 00。實例5 _( 1 R *，2 R * ) - 1 - (3*5-二氟基—4 -羥苯基 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂裡濟部中央標準局員工消費合作杜印製 )~ 2 — ( 4 — (4 —氯苯基）—4 —羯基喊n定—1—某 )—丙—1 —醇甲碏酸鹽令3，5 —二氟基一 4_三異丙基甲矽烷氧基—α_ 溴基丙醯苯（製劑20之化合物，1_ 50克，3. 56 毫莫耳），4 — (4 —氯苯基）—4 一羥基哌啶（ 1. 00克，4. 03毫莫耳）及三乙胺（1. 7毫升， 12. 2毫莫耳）之乙醇（30毫升）混合液迴流4. 5 小時，而後於室溫下缉拌過夜。再將溶劑於減應下移除’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 47Q740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（40 ) 繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。再將諸相予以分離 ’將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 4英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 0%乙酸乙酯/己烷（ 250毫升），無；10%乙酸乙酯/己烷（250毫升 )及20%乙酸乙酯/己烷（ 250毫升），〇· 79克 (40%)橙色泡沫狀之1— (3，5-二氟基一4 -三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2-（4 一（4 —氯苯基）一 4 —羥基哌啶一 1 —基）一丙一 1 —酮，彼乃適於使用而不需更進一步純化且其具有：NMR57. 73 (長範圍偶合之d，J=9.0Hz，2H)， 7. 37 (ABq >Δν1_3=26. 3Hz， J = 8 . 7 Η ζ « 4 Η )， 4· 03(q，J=6· 8Ηζ，1Η)， 2 . 95 — 2. 8 1 ( m > 2 Η )， 2 . 6 6-2. 6 1 ( m > 2 Η )， 2. 17-1. 9 3 ( m * 2 Η )， 1. 8 0 - 1. 5 5 ( m > 3 Η )， 1. 3 9-1. 21 ( m - 5 Η )， 1. 1 2 ( d - J = 7 . 2 Η ζ - 1 8 Η )。將氫硼化鈉（0. 058克，1. 40毫莫耳）及乙醇（5毫升）之混合液攪拌10分鐘，而後將1- (3 ’ 5 -二氟基—4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 —（4 —(4 —氯苯基）一 4 一羥基呃啶一 1 一基）—丙—1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ~ 一 43 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 ____B7_五、發明説明（41 ) 酮（0. 76克，1. 38毫莫耳之20毫升乙醇液）加入。繼而將反應於室溫下攪拌整個週末。再將所沈澱之白色固狀物藉過濾法收集並予乾燥，以得0. 43克（5 7 %)(1尺*，211*)-1-（3，5-二氟基—4—三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2 — (4 —（4 —氟苯基）一 4 _經基哌陡_ 1 一基）~丙—1 一醇。彼乃適於使用而不需更進一步純化：熔點爲1 9 2_ 1 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 C29H42C SI F 2N O3S 值：C，6 2 . 3 5 ； Η 測值：C，6 2 . 3 7 ; 令上示反應產物（0 於四氫呋喃（1 0毫升）毫升，0. 80毫莫耳，入。而後將反應於室溫下餘留物分界於乙酸乙酯及機層以鹽水清洗，並予乾 1x4英寸）上進行急驟乙酸乙酯/己烷（200 毫升），無甲醇/ 甲醇/乙酸乙酯（200 i . 0 . 2 5 ，7 · 6 7; Η，7 . 8 1 .3 9 克，0 中，再將四丁 1莫耳濃度之攪拌3 0分鐘水間，再將諸燥及濃縮。再色層分離，並毫升），無；乙酸乙酯（2 毫升），以得 8 6%) (1R*> 2R*) -1- (3 _羥苯基）一2_ (4 — (4 —氯苯基一 1 一基）—丙—1 一醇。再將樣品（ 9 2 . 5 °C > Η 20之計算分析 Ν，2 · 5 1。實 ;Ν，2 . 7 3» .7 0毫莫耳）溶銨化氟（0 . 8 0 四氫呋喃溶液）加並予濃縮。繼而令相予以分離。將有將餘留物於矽膠（洗提如下：5 0 % 乙酸乙酯（2 0 0 0 0毫升）及5 % 0 . 2 3 2 克（，5 —二氣基—4 )—4 —羥基哌啶 0 · 2 2 6 克 0. 589毫莫耳）轉換成其甲磺酸鹽。將其於甲醇匕紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂绫 -44 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7_____五、發明説明（42 ) 15毫升）中漿化’再將甲烷磺酸（〇. 038毫升’ 〇 587毫莫耳）加入。而後將混合物過濾及濃縮；再將餘留物由9:1乙醇/水中再結晶’即得白色固狀之甲磺酸鹽（0· 240):熔點 239. 5 - 240°C’ C2〇H22Cj?F2N〇3· CH4S03· H2〇之計算分析值：C，5 0 - 6 5 ; Η，5，6 7 ; N，2 8 1。實測值：C，50· 94:Η，5. 54;Ν’2· 85。窗例6 (1R*，2R*) — 1— (3 ’ 5 —二甲基一 4 —經苯基 )—2 — -（4 一三氟甲某苯某）-4—羥基哌啶― 1 -某）-·丙—1 一醇甲碏酸鹽令3，5 —二甲基一 4 —三異丙基甲矽烷氧基一α — 溴基丙醯苯（製劑18之化合物，2. 00克’4. 84 毫莫耳），4 — (4 一三氟甲基苯基）一4 一羥基哌啶（ 1. 78克，7. 26毫莫耳）及三乙胺（1. 4毫升， 10. 0毫莫耳）之乙醇（30毫升）混合液迴流 7. 75小時，而後於室溫下攪拌過夜。再將溶劑於減壓下移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸相予以分離，再將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1. 5x4英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 0%乙酸乙酯 /己烷（500毫升），無；25%乙酸乙酯/己烷（ 250毫升），1· 39克（50%)澄色泡沫狀之1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 470740 A7 B7 五、發明説明（43 (3 ，5 —二甲基—4 —三異丙基甲砂院氧基苯基）—2 —(4— (4 —三氟甲基苯基）一 4_羥基哌啶—I —基 )—丙一 1 -酮，彼乃適於使用而不需更進—步純化’且其具有：NMR57. 74(s，2H)， 7 . 6 Ο ( m * 4 Η )， J = 6 . 8 Η z · 1 Η )， 7 9 ( m - 2 Η ) ’ 5 8 ( m，1 Η ) ’ 6 Η )， Ο Ο ( m > 2 Η ) ’ 4 . 1 7 ( Q 2 · 9 2-2 2，7 1 - 2 2 . 3 1 ( s 2 . 2 5-2 1. 7 6 - 1. 65 (m，2H) ’ 1.41 — 1.18(m，6H)， 1. 1 3 ( d > J = 7 . 2Hz，18H)。將氫硼化鈉（0· 090克，2. 38毫莫耳）及乙醇（5毫升）之混合液攪拌10分鐘，而後將1— (3， 5 —二甲基—4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2— (4 一（4 —三氟甲基苯基）一4 —羥基哌啶一1 一基）一丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1 酮 .30克’2. 25毫莫耳之25毫升乙醇液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將所沈锻之白色固狀物藉過濾法收集並予乾燥以得〇. 408克（ 3 1%) (1R*，2R*)— 1-(3,5 -二甲基一4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2~ (4— (4 —三氣甲基苯基）.—4 —經基哌b定一 1 一基）一丙—1 一醇。其乃適於使用而不需更進一步純化：溶點1 7 7 — 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44 ) 177. 5°C«C32H48F3N03Si. 0. 2 5 Η 2 0 之計算分析值：C，65. 78:Η，8. 37;Ν， 2. 40。實測值：C，65. 6 5 ； Η > 8 . 5 1 ； Ν’ 2 · 5 7° 令上示反應產物（0· 348克，0. 60毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 0毫升）中，再將四丁銨化氟（ 0. 60毫升，0.60毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌過夜。再將反應以水及乙醚稀釋並予強烈攪拌》繼而將沈澱之固狀物過濾及以乙醚潤洗，經稱重爲0· 166克（65%之產物）。將濾液以乙酸乙酯萃取。再將有機層以鹽水清洗，並予乾燥及濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 3英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：5 0%乙酸乙酯/己烷（ 100毫升），無；50%乙酸乙酯/己烷（100毫升 )及乙酸乙酯（75毫升），以得0· 077克產物，依此方式可得。0. 243 (96%) (1R*，2R*)_ 1— (3 ，5-二甲基一4 —羥苯基）一2—（4 一（4 —三氟甲基苯基）—4_羥基哌啶—1 一基）一丙-1 — 醇。再將產物轉換成其甲磺酸鹽。將其於9:1乙醇/水 (5毫升）中漿化，再將甲烷磺酸（〇_ 038毫升，〇. 587毫莫耳）加入。繼而將混合物過濾並濃縮成約〇. 5毫升，收集產物後，即得〇.184克白色固狀之甲磺酸鹽：熔點 14 7 - 1 4 8°C，C23H2eF3N03. C Η 4 S Ο a - 1. 25Η20之計算分析值：C， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210x297公釐） -47 - 47G740 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（45 ) 53. 18;H，6. 42;N，2. 58。實測值：C ，53· 18;Η，6· 63;Ν，2· 58。實例7 (1 R*，2R*) — 1-（3，5 —二氛某—4 —羥苯基 )-?— (4一（4 —氟苯某）—4 —羥某哌啶—1—基 )~丙—1 —醇甲碏酸鐮令3 ，5 —二氯基一4 —三異丙基甲矽烷氧基_α — 溴基丙醯苯（製劑14之化合物，1. 00克，2. 20 毫莫耳），4 — (4 一氟苯基）一 4 —羥基哌啶（ 0. 64克，3. 28毫莫耳）及三乙胺（0. 62毫升，4. 45毫莫耳）之乙醇（20毫升）混合液迴流6小時，而後於室溫下攪拌過夜。繼而將溶劑於減壓下移除，再令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸相予以分離，再將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（lx 4英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離並洗提如下：1 0%乙酸乙酯/己烷（2 5 0毫升），無；10%乙酸乙酯/己烷（3 50毫升）， 0. 12克（10%)橙色油狀之1— (3，5 —二氯基 —4 一三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2_ (4 -（4 —氟苯基）—4 —經基呢淀—1—基）—丙—1—酮，彼乃直接用於下一步驟中。將氫硼化鈉（0. 010克，0. 26毫莫耳）及乙醇（1毫升）之混合液攪拌10分鐘，而後將1— (3， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）一 48 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（46 ) 5 —二氯基一 4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）一 2 — ( 4 一（4 —氟苯基）一4 一羥基哌啶—1 一基）—丙—1 — 酮（〇_ 12克，〇. 211毫莫耳之4毫升乙醇液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而使用水令混合物之反應中止，再於4 0°C下濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，再將諸相予以分離。而後將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。再將餘留物於矽膠（ 0. 75x4英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離 ’並洗提如下：1〇%乙酸乙酯/己烷（200毫升），無；20%乙酸乙酯/己烷（150毫升），以得〇 033克（27%)黃色油狀之（1R*，2 R*)—— 1— (3，5 -二氯基—4 一三異丙基甲矽烷氧基苯基） —2— (4— (4 -氟苯基）—4 —羥基哌啶—1-基）一丙-1 -醇，彼乃適於使用而不需更進一步純化。令上示反應產物（0. 033克，0. 058毫莫耳 )溶於四氫呋喃（5毫升）中，再將四丁銨化氟（〇〇60毫升，〇. 〇60毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加入。而後將反應於室溫下擾拌3小時並予濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，再將諸相予以分離。而後將有機層以鹽水清洗，並予乾燥及濃縮。再將餘留物於矽膠（0. 75x3英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離並洗提如下：2 5%乙酸乙酯/己烷（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 200毫升）’無：50%乙酸乙酯/己烷（150毫升 )’即得0· 014克（58%)白色固狀之（1R*，

470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Β7_____ 發明説明（47 ') 2 R « · ) 一 1 - -( 3 5 —~ *, &基一 ‘ 4 - -羥苯基）一 2 - ( 4 一 ( 4 - 氟苯 :基 ) — 4 — 羥基哌啶 -1 一基）一丙一 1 — 醇 0 再將樣品轉換：成；其甲磺酸鹽 0 將其於甲醇 :中漿化 > 再將甲燒礎酸（ 0 0 0 2 2毫升 » 0.003 4 毫莫耳 ) 加入。繼而將混合物濃縮 :再將餘留物以2 0 : 1乙醚 / 乙醇碾磨，即得 0 0 1 3克白色固狀之甲礦酸鹽，其具有 Ν Μ R ( D 2 0 /DM; S 1 3 - —1 d 6 ) δ 7 7 0 ( A B Q △ V 1 - 3 = 2 C 5 · 8 Η ζ ， J 8 5 Η z ， 4 Η ) » 7 4 2 (S ，2 Η ) » 4 7 0 (d ，J =: 1 0 2 Hz ， 1 Η )， 3 7 1 -3 • 5 0 ( m 4 Η )， 3 3 7 -3 _ 3 2 ( m * 1 Η )， 2 7 5 (S ，3 Η ) > 2 6 0 -2 .4 2 ( m 2 Η )， 2 1 5 一 2 , .0 5 ( m 2 Η )， 1 1 1 (d ，J = 6 8 Η ζ，3 Η )0 Λ. 例 8 ( 1 R 氺， 2 R * ) _ 1 一 ( 3 ，5 — 二氣某—4 — 羥苯某 ) . 2 (4 - -( 4 二風甲某苯某 ) —4 —禪某哌 — 1 _ 棊 ) -丙- -1 醉甲晴酹 Ά. 令 3 ，5 - 氯基 _ 4 三異丙基甲矽烷氧基 a — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溴基丙醯苯（製劑14之化合物，1. 00克，2. 2 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）、νδ 绫 470740 A7 B7 五、發明説明（48 ) 毫莫耳），4一（4 —三氟甲基苯基）一4 一羥基哌啶（〇. 80克’3· 26毫莫耳）及三乙胺（0· 62毫升 ,4. 45毫莫耳）之乙醇（20毫升）混合液迴流6小時，而後於室溫下攪拌過夜。再將溶劑於減壓下移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。再將諸相予以分離，將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 3英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 0%乙酸乙酯/己烷（2 5 0 毫升），無；10%乙酸乙酯/己烷（250毫升）， 0. 18克（13%)橙色油狀之1 一（3，5_二氯基 —4—三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2 — (4— (4 —三氟甲基苯基）—4 —羥基哌啶一 1 一基）一丙—1—酮，彼乃直接用於下一步驟中。將氫硼化鈉（0· 012克，0. 317毫莫耳）及經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醇（1毫升）之混合液攪拌10分鐘，而後將1— (3 ，5 -二氯基—4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2—( 4 — (4 —三氟甲基苯基）—4 —羥基哌啶一 1—基）— 丙一1 一酮（0. 18克，0. 291毫莫耳之4毫升乙醇液）加入》再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而使用水令混合物之反應中止，再於4 0°C下濃縮。而後令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，再將諸相予以分離。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並以濃縮》而後將餘留物於矽膠 (0 . 7 5 X 4英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：10%乙酸乙酯/己烷（200毫升）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470740 • A7 B7 五、發明説明（49 ) ，無；2 0%乙酸乙酯/己焼（1 5 0毫升）〇· 072 克（40%)黃色油狀之（1R*’2R=K) — 1— (3，5 —二氯基一 4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基） —2 -（4 — (4 —三氟甲基苯基）一4 一羥基哌啶—1 —基）—丙一 1 一醇。彼乃適於使用而不需更進一步純化耳氫莫四毫之 6 C 度 1 氟濃 1 化耳 .銨莫 ο 一—! 1 ’四，克將耳 2 再莫 7 , 毫 ο 中 ο \ly 2 ο 升 1 C 毫物 5 ο 產 C ，應喃升反呋毫示氫 ο 上四 2 令於 1 溶 ) ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液而溶繼喃。呋縮上烷 } 己中 \ 烷酯將進濃己. 予於並充時填小， 3 寸拌英擾 4 下 X 溫 5 室 7 於 . 應 ο 反 C 將膠後矽而於。物入留加餘乙 C 酸烷乙己 %\ 5 酯 2 乙 : 酸下乙如% 提 ο 洗 5 並·’ ’ 無 , 阇分} 層升色毫驟急 ο 行 2

» ) * \ly R 升 2 毫， ο * OR IX IX ο ο 2 5 Γν 克 8 2 ο C 基之苯吠羥固 I 色 4 白 -3基 %氯二 - 5 3- rH- 訂 4 - 2 基苯基甲氟三 I 4 啶哌基羥续經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I 化 F 0 - 中 -醇基甲 _ 於 I 1 其將 0 » 鹽升酸毫磺 9 甲 3 其 ο 成 ο 換轉 ο 品 C 樣酸將磺再烷。甲醇將再餘色將白而克繼 2 ; 2 縮 ο 濃物 ο 合得混即將，後磨而碾。醇入乙，加 \ 點°c } 醚熔 5 耳乙：莫 1 鹽 8 毫：酸 ο 6 0^2 ο 2 甲 I ο 以之 8 物狀 ο ο 留固 2 ( 7 R I M 9 N 4

〇 S Μ D \ ο 2 D 7 5 ) 6 d Η 6 m /ί\ 2 4 一規 4 A VI/ s N c /V 準標家國國中用適

I釐公 7 9 2 X 2 5 47G740 A7 B7 五、發明説明（50 4 . 7 0 ( d ，J = 1 0 . 2 Η ζ > 3 . 7 2 — 3 .4 7 ( m 1 丨4 Η )， 3 . 3 6 — 3 .2 8 ( m ， '1 Η )， 2 . 7 5 ( S ，3 Η ) » 2 . 5 5 一 2 .3 3 ( m ， 2 Η )， 2 14-2. 0 2 ( m > 2 Η l〇(d，J=6. 8 Η z 窗例9 Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (1R*，2R*) — 1— (3，5 —二氣甚一4 -羥茉其 )—2 — ( 4 — —( 4-氯苯基）—4 —羥某哌啶—1_某 )一丙一1__醇甲碏酸轉令3，5 -二氯基一 4 一三異丙基甲矽烷氧基一 α — 漠基丙醯苯（製劑1 4之化合物，4 一（4 —氯苯基）一 4 —羥基哌啶（0· 81克，3. 26毫莫耳）及三乙胺 (0. 93毫升，6. 67毫莫耳）之乙醇（20毫升）混合液迴流6小時，而後於室溫下攪拌過夜。再將溶劑於減壓下移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸相予以分離，再將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 3英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 0%乙酸乙酯 /己烷（250毫升），無；10%乙酸乙酯/己烷（ 250毫升），0· 08克（6%)橙色油狀之1 一（3 ，5 —二氯基一 4 一三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 —( 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐）_ 470740 A7 ____B7___五、發明説明（51 ) 4 一（4 —氯苯基）—4 —羥基哌啶—1—基）一丙—1 -酮，彼乃直接用於下一步驟中。將氫硼化鈉（0· 010克，0· 26毫莫耳）及乙醇（1毫升）之混合液攪拌10分鐘，而後將1 一（3， 5 -二氯基一4 一三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 —（4 一（4_氯苯基）—4 —羥基呢陡一 1—基）—丙—1 — 酮（0. 08克，0.137毫莫耳之4毫升乙醇液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜》而後使用水令混合物之反應中止，再於4 0°C下濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，再將諸相予以分離。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（ 0. 75x4英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 0%乙酸乙酯/己烷（2 0 0毫升），無；20%乙酸乙酯/己烷（150毫升），0. 03克 (40%)黃色油狀之（1R*，2R*) — 1-（3，5 一二氯基一4_三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2 — (4 -(4-氯苯基）一4 —羥基哌啶—1—基）-丙一1—醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製耳莫毫 1 ( 5 氟 ο 化 •銨 ο 丁。，四化克將純 ο 再步 3 ， 1 ο 中進 · } 更 ο 升需 { 毫不物 5 而產 < 用應喃使反呋於示氫適上四乃令於彼溶氫濃四予之並度時濃小耳 3 莫拌 1 擾 , 下耳溫莫室毫於 3 應 5 反 ο 將 .而 ο 繼 > ο 升入毫加 3 ) 5 液 ο 溶 . 喃 ο 呋烷酯己乙於酸充乙填％， 5 寸 2 英： 3 下 X 如 5 提 7 洗 .並 ο , C離膠分砂層於色物驟留急餘行將進再上 0 ) 縮中尺 lifcj -紙本 A Ns c 準標家國 I國I中一用 -適

I釐公 7 9 71 X 4 5 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 L、發明説明（52 ) / "己 .院 ( 2 0 0 毫；升 ) 9 yfrrr 撕， 5 0 % 乙酸乙酯 / '己烷（ 1 5 0 毫 :升）， 0 0 0 9克；( 4 1 % ) 白色固丨狀之（ 1 R 9 2 R * ;) — 1 — ( 3， 5 — 二氯基 — 4 — 羥苯基） — 2 — ( 4 - ( 4 — 氯苯基） — 4 — 羥基哌啶 — 1 -基） — 丙 — 1 -醇 0 再將樣品轉換成其甲礦酸鹽 0 將其於甲醇中漿化 f 再將甲烷擴酸 ( 0 . 0 0 1 4 毫升 » 0 .002 毫莫耳 ) 加入 0 而後將混合物濃縮 f 繼而將餘留物以1 0 1 乙醚 /乙醇 TO 峨磨 9 即得0 • 0 0 8 5 克白色固狀之甲擴酸鹽 : 熔點 2 2 3 — 2 2 3 5 °c f Ν Μ R ( D 20 ) δ 7 5 4 — 7 4 6 ( m ， 6 Η ) > 4 7 0 (d » 1 Η ) 有部分被溶劑所遮蔽 ) • 3.74 — 3 5 3 ( m » 4 Η ) ，3 3 7 ( b r d > J = 1 3 2 Hz > 1 Η ) * 2 . 8 0 ( S 1 3 Η ) * 2 6 0 -2 2 7 ( m ，2 Η ) > 2 2 0 -2 0 7 ( m ，2 Η ) > 1 1 5 (d > J = 6 8 Η ζ > 3 Η ) 〇實例 1 0 C 1 R 本， 2 R 木 ) _ 1 _ (3 > 5 一二氣荸一 4 -羥苯某 ) 2 (4 ( 4 親苯華 ) 4 m 華哌喷一 1 _基 ) — 丙 — 1 - i 醇甲磺酸鹽令 4 -笮: 氧基 — 3 ♦ 5 - 二氟基 — a — 溴基丙醯苯（製劑 2 2 之化. 合1 物 ) 及 4 -( 4 — 氟苯基 ) — 4 -羥基哌 n定 ( 1 1克 » 5 6 3 毫莫耳 ) 之乙醇 ( 2 5 毫升）混 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）訂線 -55 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（53 ) 合液 :迴流過夜 ο 再將溶劑於減壓下移除 y 而後令餘留物分界於乙酸乙酯及水間〇再將諸相予以分離 > 將有機層以鹽水清洗 y 於硫酸鎂上乾燥並予濃縮〇而後將餘ί 昏物於矽膠 ( 1 X 4 英寸 ) 填充於己烷中 ) 上進行急驟色層分離 > 並洗提如下 5 % 乙酸乙酯 / 己烷 ( 5 0 0 毫升： ), •^ΠΤ- m » 1 5 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 5 0 0 毫升 ) » ^ΠΓΤ*- 撕；2 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 2 5 0 毫升 ) 9 0 5 9 克 ( 4 5 96 ) 亮色油狀之 1 — ( 4 — 苄氧基 — 3 » 5 — 二氟苯基） — 2 一 ( 4 — ( 4 — 氟苯基 ) — 4 一羥基哌啶一 1 -基） — 丙一 1 — 酮 9 彼乃適於使用而不需更進一步純化，且其具有 N Μ R δ 7 7 5 ( 長範圍偶合之 d 9 J = 9 . 2 Η ζ » 2 Η ) > 7 4 8 — 7 3 0 ( m 9 7 Η ) 9 7 0 3 ( 長範圍偶合之 t i J = 8 7 Η Ζ ， -2 Η ) 7 5 3 1 ( S > 2 Η ) > 4 0 1 ( q » J = 6 7 Η Ζ > 1 Η ) > 2 9 3 ( d t » J = 2 6 9 1 1 • 2 Η Ζ 1 1 Η ) > 2 8 0 — 2 7 5 ( m > 1 Η ) 9 2 7 0 — 2 6 0 ( m » 2 Η ) 9 2 1 8 — 1 9 2 ( m 9 2 Η ) > 1 8 1 — 1 6 2 ( m f 2 Η ) > 1 3 0 ( d t J = 6 7 Η ζ » 3 Η ) ο 將氫硼化鈉 ( 0 0 5 0 克 » 1 3 2 毫莫耳 ) 及乙醇 ( 5 毫升 ) 之混合液攪拌 1 0 分鐘 t 而後將1 ( 4 — 书氧基一 3，5 — —·氣苯基）一 2 -（4 一（4_氣本基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -56 - 47(3740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7___五、發明説明（54 ) )—4 -羥基哌啶—1—基）—丙一 1 —酮（0. 5 5克 ’1.17毫莫耳之20毫升乙醇液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將所沈澱之白色固狀物藉過濾法收集並予乾燥以得0 . 3 4克產物。將濾液於減壓及 4 0°C下濃縮。再令餘留物分界於乙酸乙酯及水間，將諸相予以分離。再將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 4英寸’以己烷填充）上進行急驟色層分離，並洗提如下：3 0%乙酸乙酯/己烷（300毫升），以得0· 059克產物。依此方法可得 0. 399 克（73%)之（1R*’2R*) — 1— (4 —笮氧基—3，5_ 二氟苯基）一 2 — (4 —（ 4 —氟苯基）—4 一羥基哌啶_1 一基）一丙—1 一醇’ 彼乃適於使用而不需更進一步純化：熔點1 6 9 - 1 + 1 °C ； N M R (5 7 . 5 3 - 7. 44 (m，4H) ’ 7，41-7. 30(m，3H) > 7 . 06(長範圍偶合之 t，J = 8. 7 Η z > 2 Η ) ’ 6 . 92(長範圍偶合之 d，J=8_ 9 H z - 2 Η ) ’ 5 . 2 7 ( (5 · 1 Η ) * 5 . 1 5 ( S，2 Η )， 4. 18(d，J=9. 7 Η z - 1 Η )， 3 . 0 8 ( d t - J = 2 . 3，11. 6Hz’lH) ’ 2 . 7 1-2. 68(m，2H) ’ 2 . 5 9 - 2. 4 8 ( m - 2 H ) ’ 2. 2 6-2. 0 1 ( m > 2 H )- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐）产，-57 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7__ 五、發明説明（55 ) 1. 8 3 ( b r d，J = l3. 9 Η z > 2 Η )， 1 . 5 7 ( s · 1 Η ) ’ 0.86(d，J = 6.7Hz，3H)» 令上示反應產物（0. 34克，0· 72 1毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 0毫升）及甲醇（1 0毫升）中，再將甲酸銨（0. 45克，7. 14毫莫耳）及10%鈀/碳 (0 . 19克）加入，而後將反應於室溫下攪拌2小時，繼而通過矽藻上中過濾。再將濾墊以乙醇及水潤洗。而後將濾液濃縮，再令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸相予以分離，再將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以不留下材料。令硫酸鎂濾墊溶於水中，將灰色固狀物過濾，以水潤洗並風乾。灰色固狀物經稱重爲 0. 195克，再藉於矽膠（1x4英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：5 0%乙酸乙酯/己烷（1 0 0毫升），無；乙酸乙酯（200毫升），無；10%甲醇/ 乙酸乙酯（2 0 0毫升），無：25%甲醇/乙酸乙酯（ 200毫升）及50%甲醇/乙酸乙酯（200毫升）， 0. 097 克（36%)白色固狀之（1R*，2R*)— 1— (3，5_ 二氯基-4 —羥苯基）-2— (4 — (4 _氟苯基）—4 —羥基呢啶—1—基）—丙—1 一醇。再將產物轉換成其甲磺酸鹽。將其於甲醇（1 0毫升）中漿化，再將甲烷磺酸（0. 017毫升，0. 262毫莫耳 )加入》而後將混合物過濾及濃縮：再將餘留物由9 : 1 乙醇/水中予以再結晶，即得結晶白色固狀之甲磺酸鹽（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） t------IT------终 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -58 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（56 ) 1 0 0 9 9克）：溶點 2 3 9 — 2 3 9 5 °C j 1 I C 2 ( >H 2 : 2 F 3N 0 3 C Η 4 S 〇 a .之計算分析值 C > 1 1 5 2 8 2 ; Η， 5 4 9 N » 2 9 3 〇實測值 ; C 1 I 5 2 8 0 ； Η 5 * 7 6 ； N > 2 9 9 9 請先 1 1 讀 1 背 I I 實例 1 1 之注意 1 1 X 1 R -2 R * ) — 1 一 ( 3 > 5 —— — 窜 1 華 4 拜苹基項 1 I 再 1 | 1_ — 2 — (4-( 4 — —：氣甲華苯萃 ) _ 4 _ 羥華哌 __ 填禽 1 1 — 華 ) 一丙一 1 — 醇甲横酸本頁 —^ 1 | 令 4 —笮氧基 — 3 t 5 — 二氟基 — a — 溴基丙醯苯 ( 1 1 製劑 2 2 之化合物 1 1 4 克 3 2 1 毫莫耳 ) 4 1 I — ( 4 — 三氟甲基苯基 ) — 4 — 羥基呃啶 ( 0 8 7 克 9 1 訂 | 3 5 5 毫莫耳）及三乙胺 ( 0 * 9 0 毫升 6 5 毫莫 1 1 耳 ) 之乙醇（2 5 毫升 ) 混合液迴流 1 * 7 5 小時〇再 1 1 令之於室溫下攪拌過夜〇而後將溶劑於減壓下移除再令 1 1 餘留物分界於乙酸乙酯及水間〇將諸相予以分離再將有後 t 機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮〇而後將餘留 1 1 物於矽膠 (1x4 英寸 » 填充於己院中 ) 上進行急驟色層 1 | 分離 » 並洗提如下 ; 1 5 % 乙酸乙酯 / 己烷 ( 5 0 0 毫升 1 1 ) > Arr 撕 ; 2 5 %乙酸乙酯 / 己烷 ( 2 5 0 毫升 ) » 1 1 I 1 0 9 克（6 5 % ) 淡橙色油狀之 1 — ( 4 — 笮氧基 — 1 1 3 » 5 — 二氟苯基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 三氟甲基苯基 ) 1 1 一 4 — 羥基呃啶- 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 > 彼乃適於使用 1 1 而不需更進一步純化 » 且其具有 N Μ R <5 7 7 4 ( 長 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -59 - 47Q740 A7 B7 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製範圍 I偶合之 d » J = 9 4 Η Z 2 Η ) » 7 6 1 ( S » 4 Η ) f 7 4 8 一 7 3 4 ( m > 5 Η ) » 5 3 2 ( S 9 2 Η ) 9 4 0 3 ( Q 9 J = 6 7 Η Ζ » 1 Η ) 2 9 5 一 2 8 3 ( m » 2 Η ) 9 2 6 7 — 2 6 2 ( m > 2 Η ) 2 1 6 — 1 9 8 ( m 9 2 Η ) » 1 8 1 — 1 6 7 ( m 9 2 Η ) 9 1 5 7 ( b r S 9 1 H ) ♦ 1 3 1 ( d 9 J = 6 8 Η Ζ » 3 Η ) 〇將氫硼化鈉 ( 0 0 8 5 克 9 2 2 5 毫莫耳 ) 及乙醇 ( 5 毫升 ) 之混合液攪拌 1 0 分鐘 > 而後將 1 — ( 4 — 苄氧基 — 3 > 5 — 二氟苯基 ) — 2 — ( 4 一 ( 4 一二氟甲基苯基 ) — 4 — 羥基哌' 啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 ( 1 0 2 克 t 1 9 6 毫莫耳之 3 0 毫升乙醇液 ) 加入〇繼而將反應於室溫下攪拌過夜 0 再將所沈澱之白色固狀物藉週濾法收集並予乾燥 9 以得 0 6 6 克 ( 6 5 % ) ( 1 R 氺， 2 ! R * ) — 1 — ( 4 — 笮氧基 — 3 « 5 一二氣苯基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 三氟甲基苯基 ) — 4 — 羥基哌 B定 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇彼乃適於使用而不需更進一步純化熔點 2 0 1 — 2 0 2 °C » C 2 8 Η 2 8 F 5N [0 1 3 * 0 2 5 Η 2 0之計算分析值： C， 6 3 9 3 : Η 9 5 4 6 » Ν » 2 6 6 〇表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -60 - 470740 A7 _______B7_五、發明説明（58 ) 實測值 C，6 3 . 9 8 ; Η，5 . 4 9 ; Ν，2 . 70 〇令上示反應產物（0. 60克，1. 15毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 5毫升）及甲醇（1 5毫升）中，再將甲酸銨（0_ 73克，11. 6毫莫耳）及10%鈀/碳（ 0. 30克）加入，而後將反應於室溫下攪拌2小時，繼而通過矽藻上中過濾。再將濾墊以乙醇及水潤洗。而後將濾液濃縮，再令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。將諸層予以分離，再將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以留下0. 517克白色固狀之（1R*，2R*) —1— (3，5‘ —二氣基—4 一經苯基）—2— (4 —( 4 —三氟甲基苯基）_4 一羥基哌啶_1 一基）—丙一 1 —醇。再將樣品（0. 50克，1. 16毫莫耳）轉換成其甲磺酸鹽。將其於甲醇（15毫升）中漿化，再將甲烷磺酸（0. 0.7 5毫升，1. 16毫莫耳）加入。而後將混合物過濾及濃縮；繼而將餘留物由9 :1乙醇/水中予以再結晶，即得絨毛白色固狀之甲磺酸鹽（0. 475克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 8 IX 2 點熔

3ο S 4 H C Η 4 8

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R

R 2

rH 2 2 Η ο N 5 值析分算. 計之ο 2 Η 5 7 Η Ν Ν 2 1- 例實 9 5 值測實 9 5 4 I 基氟某苯羥 2 本紙悵尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） - 61 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 470740 A7 ________B7___ 五、發明説明（59 ) 二（4 一（4 —氯苯某）一 4 —羥基呃啶—1 一某）—两二_1 —醇申碏酸鹽令3 -氟基一 4 —三異丙基甲矽烷氧基一 α -溴基丙醯苯（製劑11之化合物，1. 25克，3. 10毫莫耳 )，4 — (4一氯苯基）—4 —羥基哌啶（1. 0克’ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ· 4 0 3 毫：莫耳 ) 之二 :乙胺 :( 1 * 5 1 毫升 r 1 0 • 8 5 毫莫耳 ) 之乙醇 ( 2 5 毫升 ) 混合液迴流 4 小時〇再將溶劑於減壓下移除 > 繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間 0 將諸相予以分離 * 再將有機層以鹽水清洗於硫酸鎂上乾燥並予濃縮〇再將餘留物於矽膠 ( 1 X 3 - 5 英寸 9 以 1 0 % 乙酸乙酯 / 己烷填充 ) 上進行急驟色層分離 » 並洗提如下己院 ( 1 5 0 毫升 ) 撕 _， 1 0 % 乙酸乙酯 / 己烷 ( 3 5 0 毫升 ) 9 yfrrr- 2 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 3 0 0 毫升 ) » 0 5 3 5 克 ( 3 2 % ) 黃色油狀泡沫之 1 — ( 3 — 氟基 — 4 — 三異丙基甲矽院氧基苯基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 氯苯基 ) — 4 — 羥基呃啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮，其具有 : Ν Μ R δ 7 8 7 ( d d > J = 2 1 1 5 Η Z j 1 Η ) » 7 8 0 ( d » J = 8 5 Η Ζ > 1 Η ) * 7 3 9 ( d » J = 8 5 Η Ζ j 2 Η ) » 7 2 8 ( d » J = 8 5 Η Ζ > 2 Η ) » 6 9 5 ( t J 8 5 Η Ζ > 1 Η ) t 4 0 7 ( q » J 7 Η Z » 1 Η ) y 2 9 5 — 2 7 8 ( m 2 Η ) > (匚奶）八4規格（210'乂297公釐） 470740 A7 B7 五、發明説明（60 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 7 8 — 2 5 7 ( m ϊ 2 Η ) » 2 0 4 ( S y m m » 2 Η ) » 1 7 8 — 1 6 4 ( m y 2 Η ) 1 3 0 ( d » J = 7 Η ζ y 3 Η ) » 1 1 0 ( d » J = 7 Η ζ > 1 8 Η ) ο 將氫硼化鈉 ( 0 0 3 2 克 » 0 8 5 毫莫耳 ) 及乙醇 ( 5 毫升 ) 之混合液攪拌 1 0 分 .鐘 > 而後將 1 — ( 3 — 氟基 — 4 — 三異丙基甲矽院氧基苯 :基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 氯苯基 ) — 4 — 羥基哌 n定 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 ( 0 4 5 4 克 » 0 8 5 0 毫莫耳之 1 0 毫升乙醇液 ) 加入〇再將反應於室溫下攪拌 '•Hr 過夜 ο 繼而將所形成之白色沈澱物藉過濾法收集以得 0 2 4 5 克 ( 5 4 % ) ( 1 R ，2 R * ) — 1 — ( 3 — 氣基 — 4 — 三異丙基甲矽烷氧基苯基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 氯苯基 ) — 4 — 羥基呃 Β定 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇 » 其具有 N Μ R δ 7 3 9 — ( A B q » △ V 1 一 3 = 3 5 2 Η Z > J = 8 5 Η ζ 4 Η ) > 7 » 0 6 ( d d > J = 2 > 1 1 5 Η ζ » 1 Η ) ϊ 6 9 6 — 6 8 2 ( m > 2 Η ) 贅 5 1 5 ( S > 1 Η ) » 4 1 8 ( d » J = 9 5 Η ζ » 1 Η ) » 3 0 4 ( d t 1 J = 2 5 > 1 1 5 Η ζ » 1 Η ) ♦ 2 7 8 — 2 6 7 ( m 1 Η ) 1 2 6 7 — 2 5 2 ( m » 3 Η ) y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -63 - 470740 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（61 ) 2 1 2 (s y m m ，2 1 8 0 (歪曲之 d 9 J = 1 5 4 (S ，1 Η ) » 1 3 6 -1 .1 9 ( m ， 1 0 8 (d ，J = 7 Hz 0 • 8 0 (d ，J = 6 .5 8 % 赤非對映異構體，但適令上示反應產物 ( 0 . 溶於四氫呋喃 (1 0 毫升） 0 4 5 2毫升， 0 4 5 喃溶液 ) 加入。而後將反應濃縮 0 令餘留物分界於乙酸離〇而後將有機層以鹽水清〇再將餘留物於矽膠 ( 0 . 驟色層分離，並洗提如下：毫升 ) > /frrp ♦ 撕* 15 % 乙酸乙 # 2 5 % 乙酸乙酯 / 己烷（酸乙酯 / 己烷 (2 0 0 毫升院 ( 2 0 0毫升） > 0 .1 物 ) 將固狀物於甲醇 ( 4毫 0 0 1 8毫升， 0 2 8 遇濾 1 再於沸 rute ΙΠ、- 騰狀況下濃縮乙醇 0 冷卻後，將所得白色 0 0 8 4克 (4 3 % )( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X297公瘦） Η )， 1 4 Η ζ * 2 Η )， 3 Η )，，1 8 Η ) ’ Hz » 3 Η )，此產物亦含有於使用而不需另行純化。 220克，0. 41毫莫耳）中，再將四丁銨化氟（毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋於室溫下攪拌3 0分鐘，繼而乙酯及水間，再將諸相予以分洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮 75x3. 5英寸）上進行急 5%乙酸乙酯/己烷（1 〇〇醋/己院（ 2 0 0毫升），無 200毫升），無；35%乙 )’無：35%乙酸乙酯/己 06克（68%)白色固狀產升）中漿化’再將甲烷磺酸（毫莫耳）加入。繼而將混合物成0. 5毫升，同時加入數滴結晶藉過濾法收集，即得 1R*，2 R *) - 1 - (3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -se 線 47Q740 A7 _________B7 _' 五、發明説明（62 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟基—4 一羥苯基）—2 -（4 一（4 一氯苯基）—4 — 羥基哌啶—1 一基丙-1-醇甲磺酸鹽：熔點233 —2 3 5 °C，C2〇H23Cj?FN〇3· CH4S03 之計算分析值：C，52. 99;H，5. 72;N，2. 94 。實測值：C，53. Ο 6 ： Η * 5 . 91 ;Ν， 3.03。實例1 3 -L-L_S *，_2ΙΙ*) — 1— (3-氟基一 4-羥苯某）二— (4 —三氟甲某苯某）一4 一羥基峨啶—1 —甚 L-Z-B — 1 —醇甲碏酸酯令3 —氟基_ 4 —三異丙基甲矽烷氧基—α -溴基丙醯苯（製劑1 1之化合物，1. 35克，3 . 35毫莫耳 )’4— (4 一三氟甲基苯基）—4 一羥基哌啶（ 1· 15克，4. 69毫莫耳）及三乙胺（1. 20毫升 ’ 8. 3 8毫莫耳）之乙醇（2 5毫升）混合液迴流4小經濟部中央標準局員工消費合作社印褽時。再將溶劑於減壓下移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。再將諸相予以分離，將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 3. 5英寸，以10%乙酸乙酯/己烷填充）並洗提如下 :己烷（150亳升），無；10%乙酸乙酯/己烷（ 3 50毫升），無；20%乙酸乙酯/己烷（350毫升 )’無；20%乙酸乙酯/己烷（350毫升）， 0. 841克（44%)黃色油狀泡沫之1- (3 -氟基本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -65 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五·'發明説明（63 ) 4 — 三異丙基甲矽院氧基苯基 ) 一 2 一 ( 4 — ( 4 — 二氟甲基苯基 ) — 4 — 羥基哌 u定 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 > 其具有； N Μ R δ 7 8 8 ( d d > J = 2 > 1 1 5 Η Ζ ， 1 Η ) » 7 8 0 ( S y m m > 1 Η ) 、 7 6 0 — 7 5 7 ( m ， 4 Η ) > 6 9 6 ( t > J = 8 5 Η ζ » 1 Η ) » 4 0 8 ( q » J = 7 Η Z » 1 Η ) 3 3 2 ( b r t m t 1 Η ) > 2 9 5 — 2 7 8 ( m 2 Η ) 9 2 7 8 — 2 5 6 ( m > 2 Η ) > 2 0 8 ( s y m m > 2 Η ) » 1 7 8 — 1 • 6 3 ( m 1 2 Η ) 7 1 3 1 ( d y J = 7 H Ζ 3 Η ) > 1 1 0 ( d y J = 7 H Ζ > 1 8 Η ) 9 將氫硼化鈉 ( 0 0 4 9 克 > 1 3 0 毫莫耳 ) 及乙醇 ( 5 毫升 ) 之混合液攪拌 1 0 分鐘 9 而後邊以 5 毫升乙醇潤洗邊將 1 — ( 3 — 氟基 — 4 — 三異丙基甲矽院氧基苯基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 三氟甲基苯基 ) — 4 — 羥基呃症 —- 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 ( 0 7 3 8 克 > 1 3 0 毫莫耳之 1 0 毫升乙醇液 ) 加入 ο 再將反 ate 應於室溫下攪拌過夜〇繼而將所形成之白色沈澱物藉過濾法收集 9 即得 0 3 3 5 克 ( 4 5 % ) ( 1 R * ， 2 ：R * ) — 1 — ( 3 — 氟基_4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 — (4 — (4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）一 66 _ 470740 Μ Β7 五、發明説明（64 ) 4 —羥基哌啶-1—基）—丙-1 — 一三氟甲基苯基）醇，其具有 : N Μ R δ 7 . 7 • 0 7 ( d d » J = 2， 6 9 8 一 6 8 4 ( m ， 5 • 1 3 ( S > 1 H ) i 4 • 2 0 ( d > J = 9 .5 3 .0 6 ( s y m m ，1 2 8 1 — 2 7 1 ( m ， 2 • 7 0 一 2 5 0 ( m ， 2 • 1 5 ( s y m m 2 1 • 8 1 ( ( 歪曲之 d ，J 1 • 5 9 ( s » 1 H ) » 1 3 3 — 1 1 9 ( m * 1 0 8 ( d » J = 7 Hz 0 .8 1 ( d > J 6 .5 7 %之赤非立體異構體，但令上示反應產物 ( 0 . ) 溶於四氫呋喃 ( 1 0 毫升 0 • 5 8 毫升 t 0 5 8毫溶液）加入 o 而後將反應於縮。繼而令餘留物分界於乙分離。將有機層以鹽水清洗 y 而後將餘留物於矽膠 (0 急驟色層分離，並洗提如下經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 3 - ( s . 4 Η )， 11. 5 Η z - 1 Η )， 2 Η )， Η ζ ，1 Η )， Η )， 1 Η )- 3 Η )， Η )， =1 4 Η ζ，2 Η )， 3Η)-，1 8 Η )，

Hz ，3Η)，產物亦含有約適於使用而不需另行純化。 300克，0. 527毫莫耳 )中，再將四丁銨化氟（莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃室溫下攪拌3 0分鐘，再予濃酸乙酯及水間，再將諸相予以 ’於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮 • 75x3. 5英寸）上進行 :5%乙酸乙酯/己烷（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 470740 Α7 Β7 五、發明説明（65) 1〇〇毫升），無；15%乙酸乙酯/己烷（200毫升 )’無；25 %乙酸乙酯/己烷（200毫升），無； 35%乙酸乙酯/己烷（35〇毫升），〇 156克（ 72%)白色固狀產物。將此固狀物於甲醇（4毫升）中發化’再將甲烷磺酸（〇· 0025毫升，0. 38毫莫耳）加入。而後將混合物過濾，並予濃縮。繼而將餘留物由乙醇中予以再結晶，即得0. 085克（32%)( 2R*) - 1- (3 —氟基-4-羥苯基）—2-(4 - (4 一三氟甲基苯基）一 4-羥基哌啶一1 一基） —丙一1 一醇甲磺酸鹽：熔點1 5 5-1 5 7 ， c ai H 23 F 4Ν Ο 3 · CH4s〇3 之計算分析值：C， 5 1 · 8 6 ; Η，5 . 3 4 ； Ν > 2 . 7 5 。實測值：C ’51. 94;Η，5. 5 8 ； Ν > 2 . 76。實例1 4 -L丄2R1 - 4— ί2- (·? — (4 —氡苯基硫烷基」一8 -氤雜二環，2 ，1)辛一8 —某）一1 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥丙某丨一甲酚令3 —甲基—4 —三異丙基甲矽烷氧基一 α —溴基丙醯苯（製劑6之化合物，1. 25克，3. 14毫莫耳） ’ 3 -（4 —氯苯基硫烷基）—8 —氮羥二環（3，2， 1)辛烷（製劑41之化合物，1. 11克，4. 40毫莫耳）及三乙胺（1. 09毫升，7. 85毫莫耳）之乙醇（1 7毫升）混合液迴流1 6小時》再將溶劑於減壓下本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -68 - 470740 A7 B7_五、發明説明（66 ) 移除，繼而令餘留物分界於二氯甲烷及水間。再將諸相予以分離，將有機、層以鹽水清洗’於硫酸鈣上乾燥’並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 x 4英寸，以己烷填充）上進行急驟色層分離，並洗提如下：己烷（150毫升），無；5%乙酸乙酯/己烷（300毫升），先行丟棄； 1 0%乙酸乙酯/己烷（2 0 0毫升）及2 0%乙酸乙酯 /己烷（150毫升），1. 325克（74%)黃色油狀之1一（3 —甲基—4 一三異丙基甲矽烷氧基苯基）— 2 — {3_ (4 —氯苯基硫烷基）一 8 -氮雜二環（3， 2，1)辛—8 —基}—丙一 1—酮，彼乃直接用於下一步驟中。將氫硼化鈉（0. 082克，2. 18毫莫耳）及乙醇（1 0毫升）之混合液攪拌1 0分鐘，而後邊以2 X 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂毫升乙醇潤洗邊將1—(3-甲基一4 異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 — { (4 —氯苯基硫院基）—8 —氮經濟部中央標準局員工消費合作社印製雜一環（3 ’ 2 ’ 1)辛_8-基}—丙—1 一嗣（ 1. 247克’2_ 18毫莫耳之5毫升乙醇液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜。並予濃縮。令餘留物分界於二氯甲烷及水間’再將諸相予以分離。將有機相以鹽水清洗，並予乾燥及濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 4英寸 )上進行急驟色層分離並洗提如下： 10%乙酸乙酯/乙烷（200毫升），無；20%乙酸乙酯/己烷（500毫升），〇_ 475克（38%)油狀之

R ,2R*) — 1— (3 —甲基一4 —三異丙基 ϊΜ氏張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公廣） 69 470740 A7 B7 五、發明説明（67 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲矽烷氧基苯基 ) — 2 — { 3 — ( 4 一氯苯基硫烷基 ) — 8 — 氮雜二環 ( 3 » 2 » 1 ) 辛 — 8 — 基 } —丙 — 1 — 醇 > 其具有 N Μ R (5 7 2 9 ( A B q ) Δ V 1 - 3 = 2 ; 3 Η : Ζ 9 I : 8 5 Η Ζ » 4 Η ) > 7 » 0 7 ( d J = 2 H ζ ， 1 Η ) 1 6 9 4 ( d d » J = 2 8 Η ζ 1 Η ) 5 6 7 0 ( d J = 8 H ζ > 1 Η ) ， 5 1 1 ( b r s 1 H ) > 4 0 0 ( d » J = 8 H ζ > 1 Η ) > 3 4 2 ( b r s j 1 H ) ， 3 2 7 ( s y m m > 1 Η ) » 3 1 6 ( b r s j 1 H ) > 2 5 9 ( s y m m » 1 Η ) » 2 2 0 ( s ? 3 H ) > 1 9 0 — 1 5 1 ( m 9 8 Η ) > 1 3 4 — 1 2 0 ( m » 3 Η ) j 1 0 8 ( d ) J = 7 H Ζ j 1 8 Η ) > 0 7 9 ( d i J 6 5 Η ζ ϊ 3 Η ) 此產物亦含有約 1 0 % 之赤非對映異構體 » · 但適於使用而不需另行純化〇值得注意的是 ϊ 將急驟色層分離柱更進一步以 2 5 % 乙酸乙酯 / 己烷 ( 2 5 0 毫升 ) 及 3 0 % 乙酸乙酯 / 己烷 ( 2 0 0 毫升 ) 洗提後 1 可得 0 2 9 1 克油狀之赤非對映異構體》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格⑺咖公着） 470740 A7 B7 五、發明説明（68 ) 令上示反應產物（0. 475克，〇. 828毫莫耳 )溶於四氫呋喃（1 4毫升）中，再將四丁銨化氟（0· 91毫升，0. 91毫莫耳’1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌1小時，再予濃縮。令餘留物分界於二氯甲烷及水間，再將諸相予以分離。而後將有機層以鹽水清洗，並予乾燥及濃縮。再將餘留物於矽膠（0. 75x3英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：20%乙酸乙酯/己烷（100毫升），無；經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 0 % 乙酸乙醋己院 ( 2 0 0 毫升 ) 及 4 0 % 乙酸乙酯 / 己烷 ( 3 0 0 毫升 ) » 0 1 8 3 克 ( 5 2 % ) 白色固狀之 ( 1 R 术 > 2 R a K) — 4 — { 2 — ( 3 一 ( 4 — 氯苯基硫院基 ) 一 8 — 氮雜二環 ( 3 > 2 > 1 ) 辛 — 8 一基 ) — 1 — 羥丙基 } 一 2 — 甲酚 9 由乙酸乙酯中再結晶後之樣品具有熔點 1 6 8 — 1 6 9 °C > N Μ R δ 7 3 1 ( A B q j △ V 1 - -3 ~ 1 9 . 5 Η ; l » J = 8 5 Η Z 4 Η ) 9 7 0 9 ( d * J — 2 Η ζ 9 1 Η ) » 7 0 0 ( d d 9 J = 2 8 Η Ζ > 1 Η ) » 6 6 8 ( d > J = 8 Η ζ j 1 Η ) » 5 1 0 ( b r s t 2 Η ) > 4 0 2 ( d 赘 J = 8 Η ζ » 1 Η ) 3 4 5 ( b r s > 1 Η ) » 3 3 0 ( s y m m » 1 Η ) » 3 2 2 ( b r s 9 1 Η ) » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 ___ __ B7 五、發明説明（69 ) 2 . 6 2 ( s y m m，lH)， 2-23(s，3H)， 1. 9 2 - 1. 68(m，5H)， 1· 68 - 1· 55(m，3H)，〇.82(d，j=6.5Hz，3H)〇實例1 5__ 丄丄R *，2 _ R * ) - 4 一 i 2 -（ 3 -（ 4 —氯苯某硫烷基-L 一8 -—氮雜二環（3，2，1)辛—8 —某）一 1一靈_丙某} 一2 ，6 —二甲酚令3 ，5〜二甲基一 4 一三異丙基甲矽烷氧基一^:一溴基丙醯苯（製劑41之化合物，1. 3克，3. 14毫莫耳），3 -（4 一氯苯基硫烷基）一 8 -氮羥二環（3 ，2，1)辛烷（1.11克，4. 40毫莫耳）及三乙胺（1 · 09毫升，7. 85毫莫耳）之乙醇（17毫升經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )混合液迴流1 6小時。再將溶劑於減壓下移除，而後令餘留物分界於二氯甲烷及水間。將諸相予以分離，再將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 X 4英寸，以己烷填充）上進行急驟色層分離，並洗提如下：己烷（150毫升），無；5%乙酸乙酯/己烷（300毫升），先行丟棄；10%乙酸乙酯己烷（2 0 0毫升）及2 0 %乙酸乙酯/己烷（1 5 0 升），1. 175克（64%)黃色油狀之1— (3 ，5 一二甲基一4一三異丙基甲矽烷氧基苯基）一2—{3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -72 - 470740 A7 _____ B7五、發明説明（70 ) (4 —氯苯基硫烷基）—8-氮雜二環（3 ’ 2 ’ 1)辛 —8-基丨—丙一 1 一酮，彼乃直接用於下—步驟中。將氫硼化鈉（0· 070克，1. 86毫莫耳）及乙醇（1 0毫升）之混合液攪拌1 0分鐘，而後邊以3 X 5 毫升乙醇潤洗邊將1 一（3，5 —二甲基一4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 —丨3_ (4 -氯苯基硫烷基）一 8 —氮雜二環（3.，2，1)辛—8 —基丨—丙—1—酮 (1. 09克，2. 86毫莫耳之5毫升乙醇液）加入° 再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將所形成之白色沈澱物收集及乾燥以得0. 22克赤產物（1R*，2S*)將滤液濃縮，再令餘留物分界於二氯甲烷及水間。而後將諸相予以分離，將有機相以鹽水清洗，並予乾燥及濃縮。而後將餘留物於矽膠（1x3. 5英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：10%乙酸乙酯/己烷（200毫升）’ 無；20%乙酸乙酯/己烷（500毫升）’ 0. 2〇8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 /IV 克之狀油

* R 2 * R 基苯基氧烷矽甲基丙異三 I 4 - 基甲經濟部中央標準局員工消費合作社印轚基烷硫基苯氯 3 /IV 環二雜氮基 Q - Β Η 8 A 4 丙 V _ Δ R Μ Ν 有具其醇 2 辛 9 2 Ζ Η 5 Z Η 5 ， 8 8 1 ) o 9 4 s J s Γ » Γ b d b ) Η , 2 ) , Η s 1 Η 1 ζ Η ， 5 ) Η 7 1 準 i標一家國國 I中用尺 |浪紙一本 -釐公 470740 五、發明説明（71 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 3 2 6 (s y m m y 1 Η ) * 3 1 4 (b Γ S 9 S > 1 Η ) * 2 6 0 (s y m m » 1 Η ) f 2 2 2 (S 6 Η ) 1 9 0 -1 5 0 ( m 5 8 Η ) * 1 3 4 -1 2 0 ( m » 3 Η ) y 1 0 8 (d * J — 7 Η Ζ 9 1 8 Η ) > 0 • 8 0 (d > J = 6 • 5 Η ζ » 3 Η ) 產物含有 > 1 0 % 之赤非對映異 4dar 偁體 * 但適於使用而不需另行純化〇將急驟色層分離柱更進 — 步以 2 0 % 乙酸乙酯/ 己焼 ( 2 5 0 毫升）洗提後可得 0 • 1 2 6 克赤非對映異構體故赤產物之總產量爲 0 3 4 6 克 0 令上示反應產物 ( 0 1 9 6 克， 0 3 3 毫莫耳 ) 溶於四氫呋喃 ( 7 毫升 ) 中 » 再將四丁錢化氟（ 0 3 7 毫升 0 .3 7 毫莫耳 > 1 莫耳濃度之四氫呋喃溶液 ) 加入 0 而後將反應於室溫下攪拌 1 小時並予濃縮。令餘留物分界於氛甲及水間再將諸相予以分離。繼而將有機層以鹽水: 清洗 > 並予乾燥及濃縮 0 再後將餘留物於矽膠 ( 0 7 5 X 2 5 英寸 ) 上進行急驟色層分離並洗提如下 2 0 % ；乙酸: 乙酯 / 己烷 ( 1 4 0 毫升 ) 撕， 3 0 % 乙酸乙酯 / \ 己烷 ( 2 0 0 毫升 ) 及 4 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 7 5 毫升 ), 0 1 4 4 克 ( 1 0 0 % ) 淡黃色油狀 ( 1 R * , 2 R * ) — 4 — { 2 — ( 3 一 ( 4 — 氯苯基硫院基 )—8 —氮雜二環（3，2，1)辛—8 —基）—1-羥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74 - 47G740 A7 B7 五、發明説明（72 ) 苯基丨一 2，6 —二甲酚。由乙酸乙酯中再結晶後之樣品有 • 熔點 1 4 3 一 1 4 4 5 °c · A Β q » Δ V 1 - 3 = 1 9 . 5 Hz Η ) $ 6 9 3 ( s t 2 H ) > 1 9 ( b r s » 1 H ) 9 4 . * 3 * 9 8 ( d 9 J = 8 5 Hz 4 5 ( b r y s 9 1 H ) 9 2 9 ( s y m m > 1 H ) 9 J = 8 . 5 9 ( b ，1 Η ) 5 Η ζ Η 3 . 2 2 ( b r s » 1 H ) 9 2 . 6 2 ( s y m m > 1 H ) » 2 . 2 3 ( s ，6 H ) » 1 . 9 5 — 1 .5 6 ( m » 8 H )， 0 . 8 1 ( d ，J = 6 5 H z ， 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

3 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）實例〗ft 4 S* - 6 —氟基—3 — (4 — (4 - 氣苯某、^ 4 一羥某哌啶一 1-基）一色滿一 4，7 —二醇將3，3_二溴基—6 —氟基—7 —笮氧基色滿〜4 —酮（製劑31之化合物，0. 91克，2. 12毫莫耳 )，4 — (4 —氣苯基）—4 —溼基呢陡（〇. 83完， 4. 25毫莫耳）及三乙胺（0. 60毫升，4. 3〇^ 莫耳）之乙睛（30毫升）混合液於室溫下攪拌過夜。胃將所形成之黃色沈澱物藉過濾法收集。而後將此材料於；^ 膠（1 X 4英寸，填充於二氯甲烷中）上進行急驟色靥& 47G740 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _____ _B7 五、發明説明（73 ) 離’並洗提如下：2%甲醇/二氯甲烷（2 0 0毫升，無 ):3%甲醇/二氯甲烷（1〇〇毫升），〇. 16克（ 1 6%) 7—书氧基—6 —氟基—3— (4— (4 —氣苯基）一 4 一羥基呢陡—1—基）—色嫌一 4 —酮，彼乃予使用而不需更進一步純化。將氫硼化鈉（0. 13克，3. 44毫莫耳）及乙醇 (5毫升）之混合液攪拌1 〇分鐘，而後將7 -苄氧基一 6_氟基—3— (4- (4-氟苯基）—4 —羥基哌啶― 1—基）一色烯一 4 —酮（0. 16克，0. 345毫莫耳之1 0毫升乙醇液）加入》再將反應於室溫下攪拌過夜 ’繼而使用水令反應中止，再予濃縮，而後將餘留物以水碾磨，並予過濾，以得0.136克白色固狀物，彼乃直接用於下一步驟中。令上示反應產物（0· 13克，0· 28毫莫耳）溶於四氫呋喃（6毫升）及甲醇（6毫升）中，再將甲酸銨 (〇 · 18克，2. 85毫莫耳）及10%鈀/碳（ 0· 09克）加入，而後將反應於室溫下攪拌過夜’繼而通過矽藻上中過濾，再將濾墊以甲醇潤洗。而後將濾液濃縮。再將餘留物及水性碳酸氫鹽強烈攪伴。繼而收集固狀物（〇. 057克），再由乙醇中予以再結晶’即得〇 - 022 克（20%)白色固狀之（3R*’ 4 5*)- 6 -氟基—3 — (4 - (4-氟苯基）—4 —羥基哌啶— 1—基）—色滿—4，7 -二醇，其具有：熔點16〇 — 、 1 6 l°c . NMR (DMS〇-de) δ 9 . 84( 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 > 發明説明（ 74 ：) b r S t 1 Η ) y 7 5 0 ( d d » J — 5 6 » 8 9 Η ζ » 2 Η ) > 7 1 1 ( t ) J 8 9 Η Z » 2 Η ) » 6 9 5 ( d j J — 1 1 4 Η ζ » 1 Η ) 1 6 3 1 ( d j J = 7 7 Η 2 ί 1 Η ) » 4 9 0 ( b r s > 1 Η ) > 4 8 6 ( S > 1 Η ) I 4 6 2 ( s » 1 Η ) > 4 2 0 ( d d t J = 2 3 1 1 0 3 Η Ζ » 1 Η ) > 4 0 2 ( t > j = 1 0 5 Η Ζ ， 1 Η ) > 2 9 5 ( b r d f J = 1 0 8 Η Ζ 1 Η ) 2 8 5 ( b r J = 1 0 9 Η Ζ > 1 Η ) 1 2 7 3 — 2 6 0 ( m » 2 Η ) 1 2 5 7 — 2 5 2 ( m y 1 Η 部分被 Ν Μ R 溶劑所遮蔽 ) j 1 9 6 — 1 8 6 ( m > 2 Η ) y 1 5 6 ( b r d > J = 1 3 4 Η Ζ y 2 Η ) 〇實例 1 7 ( 3 R 宋， 4 S *) _ 5 一溴棊一 6 一甲華一 3 一 ( 4 — ( 4 氟苯棊 ) 4 羥華哌院 1 基 ) Ά. 4 7 醇將 3 j 3 — 二溴基 — 6 — 甲基 — 7 — 二異丙基甲矽烷氧基色滿 — 4 — 酮及 6 — 甲基 — 3 » 3 » 5 — 三溴基 — 7 一二異丙基甲矽烷氧基色滿 —— 4 — 酮 ( 製劑 3 4 之化合物，1. 0克），4 一（4 —氟苯基）-4—羥基哌啶（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -77 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（75 ) 0. 79克’4. 05毫莫耳）及三乙胺（0. 60毫克，4. 30毫莫耳）之乙睛（30毫升）混合液於室溫下攪拌3 0分鐘。再將所形成之沈澱物藉過濾法收集以得 0.1 88克5 —溴基一6 —甲基一7 —三異丙基甲矽烷氧基—3 -（4 — (4 —氟苯基）—4 —羥基呢啶—1 一基）一色烯—4 一酮。而後將濾液於矽膠（1 X4英寸，填充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：2 0 %乙酸乙酯/乙烷（100毫升），0. 115克淡黃色固狀之6 —甲基一7 —三異丙基甲矽烷氧基_3 —（4 一 (4 —氟苯基）一4 一羥基哌啶一1-基）一色烯—4 — 酮，熔點爲193 — 195 °C; 20%乙酸乙酯/己烷（ 100毫升）及40%乙酸乙酯/己烷（100毫升）， 0. 07克混合物；40 %乙酸乙酯/己烷（100毫升 )及60%乙酸乙酯/己烷（400毫升），0. 30克 6 —甲基—7 —經基—3— (4 — (4_氣苯基（一4_ 羥基哌啶—1—基）—色烯一 4 —酮。將氫硼化鈉（0. 11克，2. 91毫莫耳）及乙醇 (5毫升）之混合液攪拌10分鐘，而後將5 -溴基—6 一甲基一7 —三異丙基甲矽烷氧基一3 — (4 —（4 —氟苯基）—4 一羥基哌啶一 1 一基）—色烯—4 —酮（ 0.15克，0. 285毫莫耳之10毫升乙醇及5毫升四氫呋喃液）加入。再將反應於室溫下攪拌整個週末。繼而使用水令反應中止，再予濃縮》而後將餘留物以水碾磨並予過濾以得0 . 1 4克乳白色固狀物，將此固狀物於矽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（76) 膠（1 X 3 · 5英寸，以己烷塡充）上進行急驟色層分離並洗提如下：2 £)%乙酸乙酯/己焼（2 〇〇毫升）及 3 0%乙酸乙酯/己烷（1 0 〇毫升），無；3 0%乙酸乙酯/己烷（1 〇 0毫升）及5 〇%乙酸乙酯/己烷（ 150毫升），0· 〇9 4克（63%)淡黃色固狀之（ 3 R.，4 S.) — 5 —溴基一甲基一7 —三異丙基甲矽燒氧基一3—（4一（4一氟苯基）_4一羥基峨啶一 1—基）—色滿—4 -醇：熔點 2 0 1 — 2 0 2. 5。(3， C30H43B r F N 〇4S i之計算分析植： C，59_ 20:Η，7· 1 2 ; Ν > 2 . 23，實測値：C，59. 3 0 ； Η > 7 . 4 1 ； Ν 5 2 . 25 Ο 令上示反應產物（G. 0 9克，〇. 17毫莫耳）溶於四氫呋晡（5毫升），再將四丁銨化氟（〇 _ 1 7 5毫升，0_ 175毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋哺溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌過夜，再予濃縮。繼而將餘留物於矽膠（1 3英寸’以己烷塡充）上進行急驟色層分離，並洗提如下：2 0%乙酸乙酯/己烷（2 〇 0毫升 )，無：4 0%乙酸乙酯/己烷（2 〇〇毫升），無： 6 0%乙酸乙酯/己烷（1 〇〇毫升），無：6 0%乙酸乙酯/己烷（10 0毫升），〇· 0 4 5克（7 1%)淡白色固狀之（3 R-，4 S’）一 5 —溴基一6 —甲基一3 —(4 — (4 —氟苯基）一 4 一徑基呢陡—1—基）—色 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 47Q740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（77 ) · 滿一4 ，7 —二醇。再將樣品由乙醇/乙醚中再結晶，即得0. 035克產物：熔點1 9 5. 5 - 1 9 6 °C » C21H23BrFN〇4之計算分析値：C，5 5. 7 6 ; Η，5 . 1 3 : Ν，3 . 10° 實測値：C，55. 70:Η，5. 23:Ν，3· 07 Ο 賨例1 8 (3R_，4S·) — 6 -甲基一3 - (4—（4一氟苯基 )—4 —雜基H成口定—1~•基）一色滿—4 ，7~~二醇令6 —甲基一7 —羥基—3- (4- (4 —氟苯基） -4-羥基哌啶-1—基）-色烯—4-酮（實例1 7之化合物0. 30克，0. 81毫莫耳），碳酸鉀（〇 · 22克，1. 59毫莫耳），及苄基溴（0. 10毫升，〇. 84毫莫耳）之丙酮混合液迴流6小時，再將反應濃縮，而後令餘留物分界於2:1乙酸乙酯7四氫呋喃及水間，同時加溫以協助溶解。繼而將諸相予以分離，再將有機層以水及鹽水清洗，而後將有機相於硫酸鎂上乾燥並予濃縮成黃色固狀物。將此固狀物以乙醚碾磨，以得〇. 3 1 克（8 4%) 7 —笮氧基一6 —甲基一3 —（4 —(4 —氟苯基）—4 —涇基呢u定_1 一基）一色嫌一 4 -酮：熔點 245 — 245. 5 °C， C28H26FN〇4 之計算分析値：C，7 3 _ 1 9 ; Η， 5 . 7 0 ； Ν > 3 . 05〇實測値：C，72. 8 7 ； Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-80- I- I m !1 I I 土^—II ! m .^1 ——.丁 ^^-α (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 B7 五、發明説明（78 ) - ，5· 7 6 ； N » 3 . 21° 將氫硼化鈉（〇· 2 5克，6. 6 1毫莫耳）及乙醇 (5毫升）之混合液攪拌1 0分鐘，而後將7 —苄氧基— 6 —甲基—3 — ( 4 —（ 4 一氟苯基）一4 —羥基哌啶— 1~基）一色烯-4 一酮（〇. 30克，0· 653毫莫耳之2 〇毫升乙醇及1 5毫升四氫呋喃液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將另外之氫硼化鈉（〇 · 12 克）加入，並連續撹拌整個週末。再使用水令反應中止，並予濃縮。而後將餘留物以水碾磨並予過濾以得固狀物，其爲初始材料及產物2 :1混合物。將此材料以熱乙醇攪拌，再予過濾。所收集之固狀物經稱重爲〇 · 2克，其爲純初始物料，故可再循環於此還原步驟中。將乙醇濾液濃縮後，可得0. 1 1 3克（3R·，4S·) -7_苄氧基一 6 —甲基一3— (4 —氟苯基）—4 —羥基哌啶一1 — 基）一色滿—4 —醇：熔點2 0 1 — 2 0 2 °C。此材料乃直接用於下一步驟中。令上示反應產物（0_ 080克，0. 173毫莫耳經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 I- I n I I— n n I «**氏 I I —— —. . 丁 ^-β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )溶於四氫呋喃（3毫升）及乙醇（3毫升）中，再將甲酸銨（0. 14克，2. 22毫莫耳）及10%鈀/碳（〇· 〇6克）加入。而後將反應於室溫下攪拌整個週末，繼而通過矽藻土中過濾。再將濾墊以四氫呋喃及乙醇潤洗。而後將濾液濃縮，再將餘留物以水碾磨。繼而收集固狀物（〇 . 〇 4 5克），並由乙醇/乙醚中予以再結晶，即得0_ 030克（46%)白色固狀之（3R*，4S'〉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 81 470740 A7 B7 五、發明説明（79 ) . —6 —甲基一3— ( 4— (4 —氛苯基）一4 —翔基呢B定 —1—基）_色滿一4，7 —二醇：其具有：熔點 1 7 3. 5 - 1 7 4 0C， NMR (DMSO-de) ^9. 10 (s，1H)， 7. 3 7 - 7. 32 (m，2H)， 6. 94(t，J = 8. 9Hz，2H)， 6.71(s，lH)，6.02(s，lH)， 4 . 6 9 ( s ，1 H )， 4 . 55(d，J = 4. 3Hz，lH)， 4. 43(brs，lH)， 4 . 01 (d，J = 7. 7Hz，lH)， 3. 83(t，J = 10Hz，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 1 ( b r d ，J = = 11. 2 H z ，1 H )， 6 9 ( b r d ，J = = 10. 8 H z ，1 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 5 5 - 2. 43 (m，2H)， 1 8 5 ( s，3 H )， 1.79-1. 71(m，2H)， 1.40(brd，J = 13.3Hz，2H)。實例1 9 (3R·，4S·) — 6 ，8 —二甲基一3 - (4 — (4 — 氣苯基）—4 —經基喊P定—1—基）—色滿—4，7 —二 I 令3 ，3 —二溴基一6 ，8 —二甲基一7 —三異丙基本紙張尺度濟用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-82 - 470740 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（80 ) - 甲矽烷氧基色滿—4 一酮（製劑2 8之化合物，0 . 6 2 克，1. 2 2毫莫耳），4 一（4 —氟苯基）一4 —羥基哌啶（0. 48克，2· 46毫莫耳）及三乙胺（ 0. 68毫升，4. 88毫莫耳）之乙睛（20毫升）混合液於室溫下攪拌過夜，而後將反應過濾，再將濾液濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。再將諸相予以分離，將有機層以水及鹽水清洗於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。再將此餘留物於矽膠（1 X 3英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：10%乙酸乙酯/己烷 (250毫升），0. 23克3 —溴基一 6. 8 —二甲基 —7 —三異丙基甲矽烷氧基色烯—4 一酮；2 0%乙酸乙酯 / 己烷（250 毫升），0· 14 (2 1%) 6，8 — 二甲基一7 —三異丙基甲矽烷氧基一3 — ( 4 - ( 4 -氟苯基）一 4 一羥基哌啶一 1—基）色烯—4 —酮，彼乃予使用而不需更進一步純化。將氫硼化鈉（0· 082克，2. 17毫莫耳）及乙醇（3毫升）之混合液攪拌1 0分鐘，而後將6，8 —二甲基一 7 —三異丙基甲矽烷氧基一 3— ( 4 —（ 4 —氟苯基）—4 一羥基哌啶一1 —基）一色烯一4 —酮（ 0. 117克，0. 217毫莫耳之12毫升乙醇及3毫升四氫呋喃液）加入。再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而使用水令反應中止，並予濃縮。再將餘留物以水碾磨並予過濾以得〇_ 110克固狀物。將此材料於矽膠（1X4 英寸，以己烷塡充）上進行急驟色層分離並洗提如下： -83 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） . I 1- ........1 - - - I —II 1 - - . I— I----I 'ςτ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（si ) 2 5 %乙酸乙酯/己烷（3 乙醒/己燒（3 0 0毫升）色固狀之（3R_，4S·) 丙基甲矽烷氧基一3 — ( 4 呢陡—1—基）—色滿—4 1990C，NMR(J 7. 8 . 5 H z，2 h )， 7 . 04(t，J = 8. 7 6 . 9 5 ( s ，1 h )， 4. 7 2 ( d » J = 2 . 8 4 . 38 (dd，J = 2. 4. 06(t，J = 10. 3 • 0 9 ( b r d ， J = 1 2 8 0 — 2 6 8 ( m 9 2 1 9 ( S 3 Η ) » 2 1 1 一 2 * 0 2 ( m 9 1 9 0 — 1 7 6 ( m y 1 • 3 8 — 1 2 1 ( m 9 1 1 2 ( d J = 7 1 令上示反應產物 ( 0 ) 溶於四氫呋喃 ( 5 毫升 ) 0 1 1 5 毫升 ) 0 1 1 呋喃溶液 ) 加入 0 而後將反並予濃縮 0 將此餘留物於矽 A7 B7____________ 00毫升），無；25%乙酸，0. 064 克（54%)白 -6，8 —二甲基一 7 -三異 —(4 一氣苯基）一 4 —經基 —醇，其具有：溶點198- 4 6 ( d d，J : 5 . 5， H z，2 Η )， Η ζ，1 Η )， 9，1 〇 · 4 Η ζ，1 Η )， 5 Η ζ ，1 Η )， 1 · 1 Η ζ，1 Η )， 4 Η )， 4 Η )， 3 Η )， 3 Η )， Η ζ，1 8 Η ) ° 060克，〇_ 110毫莫耳中，再將四丁鉄化氟（ 5毫莫耳，1莫耳濃度之四氣應於室溫下攪拌1. 5小時，膠（1X4英寸，以己烷塡充 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）_ 84 - 470740 A7 B7 五、發明説明（82 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ) 上進行急 :驟 [色 ‘層分離並洗提如下 : 2 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 2 0 0 毫：升 ) ， ^frrr». m ： 5 0 % 乙酸乙酯 / 己院 ( 2 0 0 毫升 ) > /frn*. 挑 7 5 % 乙酸乙酯 / 己焼 ( 4 0 0 毫升 ) J Αητ. 撕色油狀物 > 彼：固化後可得 0 0 3 5 克 ( 8 1 % ) 白色固狀之 ( 3 R - ， 4 S _ ) — 6 9 8 — 二甲基 — 3 — ( 4 — ( 4 — 氟苯基 ) — 4 — 羥基哌陡 — 1 — 基 ) — 色滿 — 4 5 7 — 二醇〇再將樣品由乙醇 / 乙醚中再結晶，即得 0 0 1 6 克兩次收成之產物 • 熔點 1 8 5 5 — 1 8 6 °C *· N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 8 8 . ] L 7 (S， 1 Η ) 9 7 5 2 ( d d 9 J 5 7 9 8 7 Η ζ 9 2 Η ) 5 7 1 2 ( t 5 J — 8 9 Η Ζ 5 2 Η ) ， 6 7 6 ( S 5 1 Η ) 4 8 6 ( S 5 1 Η ) 9 4 6 9 ( S ， 1 Η ) 4 6 1 ( S 5 1 Η ) 5 4 2 9 ( b r d ， J = 7 8 Η ζ 5 1 Η ) 9 4 0 2 ( t 9 J — 1 0 5 Η Ζ > 1 Η ) 3 0 1 ( b r d J 1 0 7 Η ζ 9 1 Η ) > 2 8 9 ( b r d > J — 1 2 4 Η ζ 9 1 Η ) ί 2 7 2 — 2 6 0 ( m 9 2 Η ) 9 2 5 4 — 2 4 9 ( m 9 1 Η 9 部分被 N Μ R : 溶! 劑所: 遮蔽 ) ， 2 0 8 ( s 5 3 Η ) ， 1 9 7 — 1 8 9 ( s 加上重曼之 m 9 5 Η ) 9 1 5 8 ( b r d 9 J 1 3 Η ζ 5 2 Η ) 0 實例2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-85 - ^1. n - _ - I -I- - - n--5^ —II - ....... m . τ» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 B7五、發明説明（83 ) (3R·，4S·) - 6 ，8— 二甲某一3 - (4 — (4-氣苯基）一 4 —翔基喊陡—1 一基）—色滿一 4 ’ 7 —二經濟部中央標準局員工消費合作社印製將3 —溴基_ 6 ，8 —二甲基一7-三異丙基甲矽烷氧基色烯一 4 —酮（實例19之化合物，〇. 2 3克， 0 . 5 4毫莫耳），4 - (4 —氟苯基）—4 一羥基哌啶 (0 . 22克，1. 12毫莫耳）及三乙胺（0. 3毫升，2 . 1 5毫莫耳）之乙睛（1 5毫升）混合液於室溫下攪拌整個週末，再收集所形成之沈澱物，而後以水及乙醚潤洗。繼而將此固狀物於矽膠（1 X 4英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：10%乙酸乙酯 /己烷（1 0 0毫升）無；2 5%乙酸乙酯/己烷（ 200 毫升），0. 065 克（22%) 6. 8 —二甲基 —7 —三異丙基甲矽烷氧基一3— (4— (4 —氟苯基）一4_羥基哌啶一1_基）一色烯_4_酮：溶點 2 2 6 . 5-2 2 7 °C。C3iH42FN〇4S i 之計算分析値：C，68. 98;Η，7· 84;N，2. 59。實測値：C，69. 00;H，7. 94;N，2. 37 。此產物與實例19第一步驟中所離析之產物相同，再遵循實例1 9之步驟將其轉換成標題化合物。官例2 1 〈丄··』~匕只·）— 1— (4 —羥某一3 —甲氧某苯某） -2 ^,,,( 基一4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇x 297公釐）_ 86 _ 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（84 ) - -醇. 令4 —苄氧基一α —溴基一 3 —甲氧基丙醯苯（製劑 4 6之化合物’1. 00克’2. 86毫莫耳）》4 —徑基—4一苯基哌啶（0. 60克，3_ 39毫莫耳）及三乙胺（0. 80毫升，5. 74毫莫耳）之乙醇（30毫升）混合液迴流3. 5小時，再將溶劑於減壓下移除，而後令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。繼而將諸相予以分離，將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮，以得 1，2 5克（9 8%)淡澄色泡沬狀之1 — ( 4 —笮苯基 _3 —甲氧基苯基）一2 — (4 —羥基一4 一苯基一哌啶一 1 一基）_丙一 1 _酮.，彼乃適於使用而不需更進一步純化，且具有：NMR δ Ί . 76 (dd，J = 2， 8 . 4 Η z，2 Η )， 7. 71 (d，J = 2Hz，lH)， 7.49-7. 23(m，10H)， 6.89 (d，J = 8. 4Hz，lH)， 5.22(s，2H)， 4. 16 — 4. 11 (m，lH)， 3 . 9 3 ( s，3 H )， 2，94-2.62 (m，4H)，2. 13 ( q » J = 4 . 3，12. 7Hz，2H)， 1- 78-1. 69 (m，2H)， 1. 32 (d，J = 6. 8Hz，3H) 0 將氫硼化鈉（0. 10克，2. 64毫莫耳）及乙醇 I 士取-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-87 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85 ) - (5毫升）之混合液攪拌1 0分鐘，而後將1— ( 4 —苄氧基一3 —甲氧基苯基）一 2 —（ 4 一羥基一4 一羥基一呢卩定—1—基）—丙一1 一嗣（1. 13克，2. 5 4毫莫耳之2 5毫升乙醇液）加入，繼而將反應於室溫下攪拌過液再使用水令反應中止，而後於減壓及4 0°C下濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。再將諸相予以分離，將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，以得1.16克粗製產物，其爲（11^_，21^)及（1尺 2S_)異構體之5 : 1混合物。將此混合物由乙醇/ 乙醚/己烷中予以再結晶，繼而由乙醇/乙醚中再結晶，以得 0_ 47 克（41%) (1R*，2R*)-1— (4 —苄氧基—3 —甲氧基苯基）一2 - ( 4 -羥基一 4 一苯基一哌啶一 1—基）-丙—1_醇：熔點1 3 1 — 1 3 2 °C，C28H33N〇4 之計算分析値：C，7 5 . 1 4 ; Η ，7·43;Ν，3.13° 實測値：C，75. 50;H，7. 33;N，3. 25 Ο 令上示反應產物（0. 4 0克，0. 8 9毫莫耳）及 10%鈀/碳（0· 080克）之甲醇（25毫升）及乙酸（0. 5毫升）混合液於50psi (初始壓力）下，於室溫下氫化5. 5小時，而後通過矽藻土中過濾。再將濾墊以甲醇潤洗。繼而將濾液濃縮，再令餘留物分界於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鹽間。而後將諸相予以分離，將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。再 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-88 - 47Q740 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（86 ) 將淡黃色泡沬物由乙醇中予以再結晶，即得0 1 9 5克 (6 1%)白色固狀之（ir·，2R·) 一 i_ (4_ 經基一3 _甲氧基苯基）一 2 — ( 4 _羥基一4 _苯基哌啶 —1—基）—丙—1 一醇：熔點 1 8 7· 5 — 1 8 8°C; C21H27NO4之計算分析値：c，7 0 · 5 6 ; Η， 7 . 6 1 ; Ν ’ 3 . 9 2 〇實測値：C，7 0 . 4 4 ； Η ，8·00;Ν，3·78°實例2 2 (1R·，2R·) — 1- ，4 —二翔苯某）-2—( 4 —翔基—4 —苯基一喊陡—1 — _基）_丙一ι_ 一醇令2 —溴基一1 (2，2 —二苯基一苯並（1 ，3) 二囉茂_ 5 —基）一丙一 1—酮（製劑4 3之化合物， 2 . 0 0克，4· 8 9毫莫耳），4 —羥基一 4 —苯基哌啶（0 9 0克，5 . 0 8毫莫耳）及三乙胺（1 . 4 0 毫升，10. 04毫莫耳）之乙醇（50毫升）混合液回流過夜。再將溶劑於減壓下移除，而後令餘留物分界'於乙醚及水間。再將諸相予以分離，將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（2 X 5 英寸，以己烷塡充）上進行急驟色層分離，並洗提如下： 2 0%乙酸乙酯/己烷（5 0 0毫升），未稱重之初溶離物；50%乙酸乙酯/己烷（500毫升），1. 76克 (7 1%)淡黃色褐色泡沬狀之1— ( 2 ，2 -二苯基一苯並（1，3)—二囉茂_5 -基）_2_ (4 —羥基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-89 - ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '1Τ 470740 A7 B7 五、發明説明（87 ) . 4〜苯基哌啶一1 —基）丙一 1 一酮，彼乃適於使用而不需荑進―步純化，且其具有：NMR S Ί · 8 1 ( d d 5 J = 1 . 7，8. 3Ηζ，1Η)， 7-7〇(d，J = 1.6Hz，l.H)， 7 · 6 4-7. 13 ( m » 1 5 H )， 6 · 9 2 ( d > J = 8 . 2Hz，lH)， 4 · 〇 7 ( q > J = 7 . 0Hz，lH)， 3 · 3 9 - 3. 27 (m，lH)， 2-9 4 - 2. 59 (m，3H)， 2.3〇 — 2. 04(m，2H)， 1 74 (br»t>J = 13. 2Hz>2H) » 1. 30 ( d » J = 6 . 8Hz，3H) ° 將氫硼化鈉（0. 15克，3. 97毫莫耳）及乙醇 (5毫升）之混合液搅拌1 〇分鐘，而後將ι_ ( 2 ，2 ~二苯基一苯基（1 ，3 )—二噁茂—5 —基）一，2 — (4 —經基一4 一苯基哌D定—1 —基）一丙一 1 一酮（工· 7 0克，3_ 3 6毫莫耳之2 0毫升乙醇液）力口入。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再將反應於室溫下攪拌整個週末。繼而收集白色沈澱物，以乙醇及乙醚潤洗，並予風乾，以得1 . 3 5克粗製產物。再將產物由乙醇/乙醚/己烷中予以再結晶，而後由乙醇/乙酸乙酯/二氯甲烷中再結晶，以得1 . 0 5克（ 61%) (lR-，2R*)-l-(2，2 —二苯基一苯並（1 ，3 )二噁茂一5 —基）—2 — ( 4 一羥基一4 — 苯基呢陡一 1—基）一丙—1—醇：溶點2 2 4 — 2 2 4 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-90 · 五、發明説明（88 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 - 5 °C > C 3 3 Η 3 3 Ν 0 4之計算分析値 • C 9 7 8 . 0 8 9 Η :，6 5 5 ； Ν 9 2 . 7 6 0 實測値 • C 7 8 • 1 6 ； Η 9 6 . 4 6 ； N， 2 . 7 2 。將上示反應產物 ( 1 . 0 〇克，1 • 9 7 毫莫耳 ) 及 1 0 %鈀 / 碳（0 . 1 7 5克 )之甲醇 ( 5 0 毫升 ) 及乙酸 ( 1 . 0 毫升）混合液於5 Op s i ( 初始壓力 ) 下 9 於室，溫下氣化5小時 0 再將另外之催化劑 ( 0 1 8 克 ) 加入，並連續氫化過夜。而後令反應通過矽藻土中過濾，再將濾墊以甲醇潤洗〇繼而將濾液濃縮 9 令餘留物分界於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鹽間，再强烈攪拌 1小時 9 而後將諸層予以分離，將水性層以乙酸乙酯萃取 (2 X ) 〇再將粘合之有機層以水及鹽水清洗 0於硫酸鎂上乾燥 9 並予濃縮。繼而將餘留物於矽膠 (1 X 4 英寸 ) 上進行急驟色層分離並洗提以下 • 2 0 % 乙酸乙酯 / 己院 (5 0 0 毫升 ) ，無 • 1 0 %甲醇 /乙酸乙酯 (2 5 0 毫升）， 2 0 % 甲醇/ 乙酸乙酯（ 2 5 0毫升），及 5 0 % 甲醇 / 乙酸乙酯 (2 5 0毫升） > 0 . 5 1克 (7 5 % ) 淡黃色. 固狀物〇再將此固狀物由乙醇中予以再結晶 9 即得白色固狀之 ( 1 R · ’ 2 R ')- 1 -(3 ，4 —二羥苯基 )- 2 — ( 4 — 羥基 — 4 一苯基 — 呢陡― 1 - 基） — 丙 — 1 - 醇 • 熔點 1 6 7 — 1 6 8 °C ， C 2〇H 2 5 N 0 4 . 0 5 C 2 B [6 0之計算分析値：C ，6 8 8 3 ； Η 1 7 . 7 0 ; N， 3 .8 2 ，實測値 • C 9 6 8 7 8 » Η ，8 0 5 ； N 9 3 . 7 0 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-91 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 (89 ) 1 1 | 寅例 2 3 1 1 1 ( 1 R • 9 2 R ' ) _ 1 一 ( 3 一氟碁一 4 __ 羥苹棊 ) 一 2 1 /--N 請 1 I — ( 4 — 羥棊 — 4 — 苹碁哌啶 — 1 — 碁 ) — 丙 — 1 一醇甲先 1 閱 1 磺酸鹽背 1 焼氧溴基之 1 令 3 — 氛基 — 4 一三異丙基甲矽基 — a 丙注意 1 I 醯苯 ( 2 0 克 » 4 9 6 毫莫耳 ) > 4 — 羥基一 4 一苯事項 1 | 再 1 基哌啶 ( 1 ί 1 克 5 6 2 毫莫耳 ) 及三乙胺 ( 0 9 毫填寫本 | 升 9 6 5 毫莫耳 ) 之乙醇 ( 2 5 毫升 ) 混合液回流頁 1 ! 6 5 小時 0 再將溶劑於減壓下移除 9 而後令餘留物分界 1 1 於乙酸乙酯及水間 0 繼而將諸相予以分離 9 將有機層以鹽 1 I 水清洗 5 於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 0 而後將餘留物於矽膠 1 訂 I ( 1 X 6 英寸以己院塡充 ) 上進行急驟色層分離 0 再將 1 1 I 產物以 1 5 % 乙酸乙酯 / 己院洗提以得 1 8 2 克 ( 1 1 7 3 % ) 黃色油狀之 1 — ( 3 — 氟基 — 4 — 二異丙基甲矽 1 1 焼氧基苯基 ) — 2 — ( 4 — 羥基 — 4 — 苯基哌 D定 — 1 — 基 1 ) 丙 — 1 — 酮 5 其具有； N Μ R δ 7 9 1 ( d d 5 1 | J 二 2 1 2 Η Z 5 1 Η ) 9 1 I 7 8 4 ( d d > J = 2 5 ， 8 5 Η Ζ > 1 Η ) > 1 1 I 7 5 1 — 7 4 7 ( m 9 2 Η ) > 1 1 1 7 3 9 — 7 2 6 ( m 9 3 Η ) 1 1 6 9 8 ( t > J = 8 5 Η ζ 9 1 Η ) 5 1 I 4 0 7 ( q J J = 7 Η Z 9 1 Η ) 9 1 1 2 9 2 — 2 8 4 ( m 9 2 Η ) 9 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-92 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47Q740 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 2 • 6 9 — 2 • 6 4 (m 9 2 Η ) 9 2 • 2 3 一 1 9 5 (m > 2 Η ) 9 1 8 2 一 1 • 7 0 (m > 2 Η ) 9 1 3 8 — 1 2 2 (m > 6 Η ) 9 1 1 2 ( d ， J = 7 Η Z ，1 8 Η ) 0 將氫硼化鈉 ( 0 .1 2 克， 3 1 7毫莫耳 ) 及乙 ( 5 毫升 ) 之混合液攪拌 1 0分鐘，而後將 1 - ( 3 - 基 — 4 - 三異丙基甲矽烷氧基苯基 ) — 2 — (4 — 羥基 4 — 苯基呢陡一 1 — 基） — 丙一 1 — 酮 (1 .4 1 克， 2 8 2 毫莫耳之 2 5毫升乙醇液 ) 加入° 再將反應於溫下攪拌過夜 0 繼而將所形成之白色沈澱物藉過濾法收以得 0 . 1 4 克 ( 1 0 % ) (1 R ， (L ! R _ )- 1 -( 氟基 -4 — 三異丙基甲ϊ夕規氧基苯基 ) -2 -( 4 -羥 — 4 -苯基哌淀 — 1 一基 ) -丙 — 1 — 醇：熔點 1 4 0 1 4 1 ec > C 1 9 Η 4 4 F N 0 3 S i 之計算分析値 C， 6 9 .4 2 * Η 9 8 .8 4 2 7 9 ，實測値：C 6 9 .3 0 ； Η ， 9 .0 6 ；N > 2 8 4 。使用水令液反應中止，再攪拌過夜〇而後】收集所得沈澱物 9 以水洗，並予風乾 ( 1 5克 ) 。再j 持此材料由乙醇中予以結1 晶，即' 得 0 7 2 克添: 加產物 9 故總產量爲0 8 6 (61%)。令上示反應產物（0· 7 2克，1_ 4 2毫莫耳）溶於四氫呋喃（10毫升）中，再將四丁鈹化氟（1. 4 5 毫升，1_ 45毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 47G740 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（91 ) . 入。而後將反應於室溫下搅拌過夜，並予潢縮。繼而將乙醚及水加至餘留物中，强烈搅拌後，並予濃縮。收集白色固狀物，並予風乾以得0 . 5克游離鹸。而後將此材料置於乙醇中，再將甲烷磺酸（0. 93毫升，1. 43毫莫耳）加入。繼而將混合物濃縮，再由乙醇中予以再結晶，即得 0. 476 克（7 5. %)1R-，2R·— 1-(3- 氣(基一 4 —羥苯基）—2 -（ 4,—羥基一4 —苯基—呢徒一 1—基）一丙一1 一醇甲磺酸鹽：熔點19 8. 5 — 1 9 9 . 5°C，C2〇H24FN〇3. CH4S〇3之計算分析値：C，57. 13;H，6. 39;N，3. 17, 實測値：C，57. 0 2 ； Η » 6 . 4 5 ； N » 3 . 33 Ο 實例2 4 (1R_，2R·)— 1— (3，5_ 二氟某—4 —羥苯基 )—2 — ( 4 一翔基_ 4 —苯基呢陡_ 1 —基）—丙一 1 —醇甲磺酸鹽令3 ，5 —二氟基—4 —三異丙基甲矽烷氧基一 π — 溴基丙醯苯（2. 4 6克，5. 8 4毫莫耳），4 一羥基 —4 一苯基哌啶（1 5 5克，8. 4 4毫莫耳〉及三乙胺 (1. 6毫升，11. 5毫莫耳）之乙醇（50毫升）混合液回流過夜。再將溶劑於減壓下移除，而後令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。繼而將諸相予以分離，將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-94 - ^1- n· n ·-1-1- ^—^1 —ί— I (請先閱讀背面之注意事項存填寫本莧)

*1T 47G740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（92 ) - 膠（1 X 5英寸，以己烷塡充）上進行急驟色層分離，並洗提如下：10%乙酸乙酯/己烷（250毫升），無； 1 〇%乙酸乙酯/己烷（2 5 0毫升）及2 0%乙酸乙酯 /己烷（250毫升），1. 41克（47%)橙色油狀之1— (3，5 -二氟基一4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基 )—_2 — (. 4 —經基一 4 —苯基呢Π定一 1—基）一丙—1 —酮，其具有；NMR " · 73 (長範圍偶合之d， J = 9 H z，2 Η )， 7.46 (d，J = 8. 5Ηζ，1Η)， 7.33(t，J = 7.5Hz，2H)， 7 . 2 7 — 7. 21 (m，lH)， 4. 00(q，J = 6. 7Hz，lH)， 2 . 9 1 ( d t » J = 2 . 5，13Hz，lH)， 2. 7 9 — 2. 7 6 (m，lH)， 2. 69 — 2. 60 (m»2H) » 2 . 19 — 1. 93 (m，3H)， 1- 80 — 1. 67 (m»3H) 5 1. 3 9 — 1. 27 (m，6H)， 1. l〇(d，J = 7Hz，18H)。將氫硼化鈉（〇 · 1 6克，4 . 2 3毫莫耳）及乙醇 (5毫升）之混合液攪拌1 〇分鐘，而後將1一（ 3，5 一二氧基一4 一三異丙基甲砂院氧基苯基）一 2 —（ 4 — 羥基一4—苯基哌啶—1 一基）—丙-1—酮（1. 4 0 克，2_ 86毫莫耳之20毫升乙醇液）加入。再將反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐）_ 95 _ 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _ B7 五、發明説明（93 ) · 於室溫下攪拌3天。繼而使用水令反應中止，再搅拌4小時。而後將所形成之白色沈澱物藉過濾法收集，並由乙醇中予以再結晶，即得0· 46$(32%)1R_，2R· -1- (3，5 -二氟基一4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基 )一 2 — (4 —羥基—4 一苯基呢陡—1—基.）—丙—1 —醇：其具有：NMR ά 7 . 54 (d，J = 7. 5 Η z，2 Η )， 7 - 40(t，J = 7. 5Hz，J = 8. 5Hz，2H )，7· 31 (d，J = 7Hz，lH)， 6 · 89 (d，J = 9Hz,2H)， 5 . 2 8 ( s > 1 H ) » 4 18 ( d > J = 9 . 5 H z » 1 H )， 3 · 10(dt，J = 2. 2，11.7Hz，1H), 2 - 73 — 2. 69 (m，2H)， 2.62 — 2.51(m，2H)， 2 · 30 — 2. 0 6 ( m » 2 H )， 1-90 — l.83(m，2H)， 1. 36-1. 20 (m，3H)， 1 · 10 (d»J = 7Hz»18H) » 0 · 85 ( d * J = 6 . 7Hz，3H)， C 29H 43N 〇 a S i 之計算分析値：C，6 7. 0 2 ； H ，8 . 3 4 ; N，2 . 6 9。實測値：C，6 6 . 7 7; H，8. 58;N，2. 7 1 〇將上示反應產物（0. 3 9 8克，0. 8 1毫莫耳）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐）—96 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470740 A7 _______ B7 五、發明説明（94 ) 溶於四氫呋喃（1 3毫升）中，再將四丁敍化氟（ 0. 89毫升，0. 89毫莫耳，1莫耳澳度之四氫呋喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液）加入。而後將反應於室溫下携拌2小時，並予濃縮。繼而將數滴飽和水性氯化銨加入，再將溶劑於氦氣流下移除。將餘留物與飽和水性碳酸氫鹽及乙酸乙醋搅拌，再收集白色固狀沈澱物，並以水及乙酸乙酯潤洗，而後乾燥以得0· 185克游離鹼。令游離鹸（〇. 150克）於甲醇中漿化，再將甲烷磺酸（0 . 0 2 7毫升， 0 . 4 1 7毫莫耳）加入。而後將混合物過濾，邊加入乙酸乙酯（2毫升）邊於沸騰狀況下濃縮成0· 5毫升。冷卻並碾磨後，將所得白色結晶藉過濾法收集，即得〇. 173克（91%)lR、2R--l—(3，5— 羥氟基—4 -羥基一苯基）一 2 -（ 4 —羥基—4 一苯基呃啶一1—基）一丙一 1—醇甲磺酸鹽：熔點2 1 6 — 2 18°C〇C2〇H23F2N〇3. CH4S〇3 之計算分析値 ·· c，5 4 · 8 9 ; Η，5 . 9 2 ; Ν，3 . 〇 5 ，實測値：C，54. 70:Η，5. 90;Ν，2· 9 1 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印裝窗例2 5 (1 R·，2R-、一1 一（3 —甲某一 4一羥苯某）一2 一（4_ ~羥甚—4 —茏某峨啶—1—基）一丙一Γ —醇申磺酸鹽令4 —笮氧基一 3 —甲基—α —澳基丙醯苯（ 2. 4 8克，7· 4 5毫莫耳），4-羥基—4 一苯基呢本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（2丨〇χ 297公釐）-97 - 470740 A7 B7 五、發明説明（95 ) . 陡（1. 1克，6_ 21毫莫耳），及三乙胺（2. 08 毫升，14. 9毫莫耳）之乙醇（17毫升）混合液回流 6小時。再將溶劑於減壓下移除，而後令餘留物分界於二氯甲烷及水間。繼而將諸相予以分離，將有機層以鹽水清株，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。再將餘留物於矽膠（1 x 4英寸，塡充於1 〇 %乙酸乙酯/己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 〇%乙酸乙酯/己烷（5 0 0 毫升），無：2 0%乙酸乙酯/己烷（2 5 0毫升），無 :50%乙酸乙酯/己烷（400毫升），2· 14克粗製產物。而後將產物由乙醚/己烷中予以再結晶，即得 1 · 41克（53%)固狀之1— (4 —苄氧基一3 —甲苯基）一 2 -（4 —羥基—4 —苯基哌啶一1—基）丙一 1—酮，其具有：溶點9 8 — 9 9 °C : N M R ί 8 . 02(dd，J = 2，8. 5Ηζ，1Η) ，7-97(d，J = i.5Hz，lH)， 7 · 53-7. 20 (m，10H)， 6-92(d，J = 8.5Hz，lH)， 5 · 1 7 ( s，2 H )， 4 · 14 ( q » J = 7 . 〇Hz，1H)， 2 95-2. 75 (m，3H)， 2 · 6 4 ( d t J = 2.5，12Hz，lH)， 2 . 3 3 ( s，3 H )， 2. 2 2 — 2. 02 (m，2H)， 1. 82 — 1. 70 (m，2H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-98 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 470740 .經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（96 ) 1 . 5 5 ( b r s，lH)， 1.33(d，J = 7Hz，3H)。將氫化鋰鋁（0. 2 4 6克，6. 4 8毫莫耳）及四氫呋喃（4 5毫升）之混合液冷卻至0°C，再將1 — ( 4 一苄氧基一3 —甲苯基）一2 —（4 —羥基一 4 一苯基哌啶一1—基）一丙—1一酮（1.39克，3.24毫莫耳）以固狀形式立即加入。而後令反應加溫至室溫，再攪拌過夜。使用水（0 . 4 6 7毫升）令反應小心中止，再攪拌4小時。而後將漿液以硫酸鈉乾燥，令之通過矽藻土中過濾，並予濃縮。再將餘留物於矽膠（1 x 3英寸’以 2 0 %乙酸乙酯/己烷塡充）上進行急驟色屠分離’並洗提如下：2 0%乙酸乙酯/己烷（1 5 0毫升），無； 3 0%乙酸乙酯/己烷（2 5 0毫升）及4 0%乙酸乙酯 /己烷（250毫升），0· 701克（50%)白色固狀之1R*，2R.1- (4 —苄氧基一3 —甲笨基）一2 —(4 -羥基—4 —苯基哌啶-1—基）—丙—1—醇，其具有：熔點 162 — 163 °C;NMR <5* 7 . 5 3 - 7. 26 (m，10H)， 7 . 1 7 ( b r d，lH)， 7 . 1 1 ( b r d，J = 8.5Hz，lH)， 6 . 8 3 ( d » J = 8 . 5 H z ) ，2H)， 5.23(s，lH)， 5 · 0 7 ( s，2 H )， 4 . 21 (d，J = 9. 5Hz，lH) ’ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-99 - 47G740 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（97 ) - 3 . 0 8 ( s y m m，lH)， 2. 8 3 - 2. 56 (m，4H)， 2.28(s，3H)， 2.28-2. 05(m，2H)， 1. 84 ( b r d » J = 1 3 . 5 H z » 2 H )， 1.54(s，lH)，〇 . 82 ( d » J = 6 . 5Hz，3H) 〇令上示反應產物（〇. 69克，1. 6毫莫耳）溶於四氫呋喃（3 0毫升）及甲醇（3 0毫升）中，再將甲酸銨（1. 0克，16毫莫耳）及10%鈀/碳（0· 15 克）加入。而後將反應於室溫下搅拌2小時，再令之通過矽藻上中過濾。將濾墊以乙醇及水潤洗。繼而將濾液濃縮，再將餘留物與乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鹽攪拌。而後收集固狀沈澱物，以乙醚潤洗，並予風乾以得0 · 6 1 1 克（1 00%)白色固狀之1R·，2R·— 1 —（4 —羥基一3 —甲苯基）一2— (4 —羥基一4 一苯基哌啶一 1 —基）-丙—1 -醇。繼而將固狀物於矽.膝（1 X 3'英寸，以5 %乙酸乙酯/己烷塡充）上進行色層分離，並以 5 0 %乙酸乙酯/己烷至2 %甲醇/乙酸乙酯進行梯度洗提。將產物溶離份結合，濃縮及由硝基甲烷中予以再結晶以得0. 063克（11. 5%)純游離鹼產物。 C21H27N〇3 之計算分析値：C，7 3 . 8 7 : Η， 7 . 9 7 ； Ν > 4 . 10，實測値：C，73. 60: Η ，8. 2 1 ； Ν » 4 . 22，再將此產物轉換成其甲磺酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-1〇〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 47G740 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（98 ) - 鹽。將其於甲醇（數滴）中駿化，再將甲院磺酸（〇〇 1.0毫升，〇. 1 5 2毫莫耳）加入。而後將混合物以異丙醇（1毫升）稀釋，並於沸騰狀況下濃縮成約〇 2 5毫升。收集冷卻後所形成之結晶，即得結晶白色固狀之甲磺酸鹽（0 . 0 5 3克）：熔點1 9 6 — 1 9 7。。。窗例2 6 (1. R_，2R-) — 1— (3，5_二甲基一 4 —經苯基 )—2 — (4-羥甚一 4 一苯基呢啶—1 一基）一丙—1 一醇甲磺峻鹽令4 一窄氧基一3，5—二甲基一々一漠基丙酿苯（ 2. 59克，7. 4 5毫莫耳），4_羥基—4 —苯基哌啶（1. 1克，6. 21毫莫耳）及三乙胺（2. 08 毫升，14. 9毫莫耳）之乙醇（15毫升）混合液回流 6小時。再將溶劑於減壓下移除，而後令餘留物分界於二氯甲烷及及水間。繼而將諸相予以分離，將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（ 1. 5X3. 5英寸，塡充於10%乙酸乙酯/己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 〇 %乙酸乙酯/己烷（5 0 0毫升），無：2 0%乙酸乙酯/己烷（2 5 0 毫升），無；50%乙酸乙酯/己烷（400毫升）， 2. 16 (79%)橙色泡沬狀之1 一（4 一苄氧基一 3 ，5 —二甲苯基）一2 - (4 —羥基一 4 —苯基哌啶一1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（€阳）八4規格（210'乂297公釐）_1〇;1- 470740 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝五、發明説明（99 ) - 一基）丙一 1 —酮，其具有： NMR i7.82(s，2H)， 7. 5 5-7. 21 ( m » 1 0 Η )， 4 . 8 7 ( s > 2 Η ) » 4 . 17(Q，J = 7Hz，1H)， 2. 9 3 - 2. 78 (m，3H)，2 . 6 6 ( d t J = 3，12HZ，1H)， 2 . 3 5 ( s » 6 H ) 5 2.2 6 - 2. 04 ( m » 2 H )， 1 . 9 5 - 1. 6 9 ( m，.3 H )， 1. 34 (d，J = 7Hz，3H)。此材料具有約 15 %之未經確認之雜質，但適於使用而不需更進一步純化。將氫化化鋰鋁（0 . 2 5 7克，6 . 7 7毫莫耳）及四氫呋喃（4 5毫升）之混合液冷卻至0°C，再將1—( 4 —苄氧基一3，·5 —二甲基苯）一 2 — (4 —羥基一4 —苯基峨陡—1 —基）—丙—1 — 01 ( 1 . 5 0克’ 3 . 3 8毫莫耳）立即加入。而後令反應加溫至室溫’。並攪拌過夜。繼而使用水（0 . 4 8 7毫升）令反應小心中止，再攪拌4小時。而後將漿液以硫酸鈉乾燥，令之通過矽藻土中過濾，並予濃縮。再將餘留物於矽膠（1 X 3英寸，以2 0 %乙酸乙酯/己烷混合液塡充）上進行急驟色層分離，並洗提如下：2 0%乙酸乙酯/己烷（1 〇〇毫升），無：2 〇%乙酸乙酯/己烷（1 0 0毫升）及3 0 %乙酸乙酯/己烷（250毫升），1. 32克（66% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-- 470740 A7 B7

五、發明説明（100) )黃色固狀之1 R_，2 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —二甲苯基 ) 一 2 一 ( 4 - )- 丙 — 1 — 醇：其具有： N Μ R S 7 * 5 4 — 7 . 7 . 4 7 — 7 2 5 ( m ， 7 . 0 2 ( S 9 2 Η ) 9 5 . 2 3 ( S 9 1 Η ) ， 4 . 9 7 ( S 9 2 Η ) 9 4 . 1 9 ( d J = 9 .5 3 . 0 9 ( S y m m » 1 2 . 8 1 — 2 5 9 ( m » 2 . 2 9 ( S 9 6 Η ) J 2 . 3 0 — 2 2 5 ( m ， 1 . 8 5 ( b V d ， j = 1 . 5 4 ( s 9 1 Η ) 9 0 . 8 4 ( d 9 J = 6 .5 令上示反應產物 ( 1 . 於四氫呋喃 ( 5 0 毫升 )及酸銨 ( 1 8 克 9 2 9 毫莫克）加入 0 而後將反應於室 —1— (4一爷氧基 ~3，5 羥基—4 —苯基哌啶—i _基熔點 133 — 135 °C， 4 8 ( m » 4 Η )， 6 Η )，過矽藻土中過濾。將濾墊以，而後令餘留物分界於氯仿酮間。再將諸相予以分離，燥及濃縮以得0. 886克 Η ζ，1 Η )， Η )， 4 Η )， 2 Η )， 13. 5 Η ζ ，2 Η )， Η ζ，3 Η )。 3 0克，2 _ 9 2毫莫耳）溶甲醇（5 0毫升）中，再將甲耳）及10%鈀/碳（〇.. 3 溫下搅拌2小時，繼而令之通乙醇及水潤洗。再將濾液濃縮，飽和水性碳酸氫鹽及小量丙將有機層以鹽水清洗，並予乾 (86%)白色固狀之1尺_ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 1〇3 - 470740 A7 _____B7 五、發明説明（101) . ，2R.-1— (3 , 5_ 二甲基 _4 一羥苯基）一 (4 一經基—4 —苯基呢陡—1 一基）—丙—1 —醇。再將產物轉換成其甲磺酸鹽。將其於甲醇（數毫升）中號化，再將甲烷磺酸（0.1 63毫升，2. 52毫莫耳）加入。而後將混合物濃縮，再將餘留物以乙醚碾磨。繼而將餘留之固狀物由異丙醇中予以再.結晶，即得〇 · 2 7 3克 (24%)甲磺酸鹽：熔點203 -204 °C， C22H29N〇3· CH4SO3. 0· 5H2〇之計算分析値 :C，59. 98:Η，7· 44;Ν，3. 04，實測値：C，60. 10:Η，7· 63;Ν，3· 13° 實例2 7 (1R_，2 R ' ) - 1 - (4-羥基 _ 3 -甲氧 — 尽-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —2— ( 4 —經基一峨π定一1_基）一丙一1—醇及（ IS，2S) -1- (4-羥基一3 —甲氣基苯基）一2 一（4 —羥基—4 —苯基—哌卩定_ 1 —基）—丙―；[一酸令實例21產物溶於乙醇中，再藉高效能液體色層分離法並使用下列之色層分離狀況分離成其對映體：柱 Chiral cel 0D:流動相，2 5 %乙醇/7 5 %己烷：溫度，室溫（約2 2°C);檢定，紫外光2 1 5nM。於這些狀況下，（1R，2R) — 1 一（4 —羥基一3 —甲氧基苯基）—2 — (4 -經基—4一苯基呢d定—1—基）—丙 _1 一醇於約9. 12分鐘之逗留時間洗提出，而（1S ，2S) — 1 —（4 —羥基一3 —甲氧基苯基）一 2_ ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 1Q4 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（102) - 4 —羥基—4 —苯基哌啶_ 1 _基）—丙——1 _醇於約 16. 26分鐘之逗留時間洗提出。製劑1 4 —丙醯一2 _甲酌· 將2 —甲酚（10. 48克，96. 9 1毫莫耳），丙酸（5. 2 3毫升，9 7. 8 8毫莫耳）及三氟甲烷磺酸（5 〇克）之混合液於8 0 °C下加熱3 0小時。再將反應冷卻，倒至冰上，以氯仿萃取。繼而將有機層分離出，以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗；而後予以乾燥，過濾及濃縮成棕色固狀物。將此餘留物於1. 5毫米汞柱下蒸餾以得兩種餾份：2 5 — 1 5 0 °C (先餾出，丟棄）；1 6 0°C (5 . 5 8克，3 5%)白色結晶固狀之4 —丙醯一2 — 甲酚，其具有：熔點83 — 85 °C;NMR<i 7. 81 (d，J = 1 · 5 Η z，1 Η )， 7 . 76(dd，J = 2，8. 5Ηζ，1Η)， 6.88(d，J = 8.5Hz，*lH) ， 6 . 6 1 ( s ，1 H )， 2 . 98(q，J = 7. 5Hz，2H)， 2. 30 (s，3H)， 1.22(t，J = 7.5Hz，3H)。製劑2 4 —丙醣一2 —甲酚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-l〇5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :衣. 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 ____B7_^__ 五、發明説明（103) . 將丙醯氯（11. 25毫升，0.129莫耳）及2 一甲酚（7. 0克，6 4. 73毫莫耳之二氯甲烷（2 5 毫升，再加上1 0毫升之潤洗）液）先後加至氯化鋁（ 51. 8克，0. 388莫耳）及二氯甲烷（140毫升 )之混合液中。再將混合物於室溫下攪拌2小時，而後倒至冰上。繼而將諸相予以分離，將有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗。再將有機相於硫酸鈣上乾燥，並於矽膠上濃縮。而後將材料於矽膠（3. 5X3英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：己烷（200毫升），無；4%乙酸乙酯/己烷（1 0 00毫升），無：8 %乙酸乙酯/己烷（2 0 0 0毫升），8. 1 7克淡黃色油狀之4 —丙醯一 2 _甲苯基丙酸酯，其具有： NMR "，86(s，lH)， 7. 82(dd，J = 2，8.5Hz，lH)， 2.98(q，J = 7Hz，2H)， 2 . 65(q，J = 7. 5Hz，2H)， 2.23(s，3H)， 1. 30(t，J = 7. 5Hz，3H)， 1.22(t，J = 7.5Hz，3H)。將上示反應產物（7. 6 1克，3 4. 5 7毫莫耳）加至甲醇（1 〇〇毫升），水（1 〇〇毫升）及氫氧化鉀 (3. 88克，68.14毫莫耳）之混合液中，再迴流 1. 5小時。而後將甲醇於減壓下移除，再將餘留物以6 當量濃度氫氣酸酸化。繼而將水性相以乙酸乙酯萃取。再 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—1〇6 - 470740 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（104) - 將有機層以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，並予乾燥及濃縮，即得5. 2 9克（9 3%)白色結晶固狀之4 一丙醯一2 —甲酚，其與製劑1中所製得之材料相同。製劑3 4 一三县丙某申矽烷氣基_ 3 _甲基丙醯苯將三異丙基甲矽烷氧基氯（7. 44毫升， 3 4 . 7 9毫莫耳之1 5毫升二甲基甲酿胺液，加上2毫升之潤洗）加至4 —丙醃一2 _甲酚（製劑1及2之化合物，5. 19克，31. 63毫莫耳）及咪唑（4. 31 克，6 3 . 2 6毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3 5毫升）混合液中。再將反應於室溫下搅拌1 5小時；而後測至冰及 1當量漉度水性氯化鋰之混合液上。繼而將混合物以乙酸乙酯（3 X )萃取。再將結合之有機相以1當量濃度氯化鋰及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮，即得 9. 6 1克（9 5%)黃色油狀之4 一三異丙基甲矽烷氧基—3 -甲基丙醯苯，並藉核磁共振（N MR)得知'含有小量之甲矽烷基雜質，彼乃適於使用而不需更進一步純化。產物乃具有 N M R i 7.80(d，J = 2Hz，lH)， 7. 71 (dd，J = 2. 5，8· 5 Η z » 1 Η )， 6. 80(d，J = 8. 5Ηζ，1Η)， 2. 94 (q，J = 7. 5ΗΖ，2Η)， 2 . 2 8 ( s ， 3 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 47G740 Α7 Β7 五、發明説明（105) . 1· 3 3 ( s y m m，3H)， 1. 20 (t，J = 7· 5 Η z » 3 Η )， 1. 12(d，J = 7Hz，18H)° 製劑4 J_~芏氬某一3 —甲某丙醯茏經濟部中央標準局員工消費合作社印裝將苄基溴（4. 4 4毫升，37. 3 4毫莫耳），碳酸鉀 (9 3 8 克 > 6 7 * 8 8 毫 :莫耳 ) 及 4 — 丙醯 — 2 — 甲酚（製劑 1 及 2 之化合物， 5 5 7 克 9 3 3 • 9 4 毫莫耳）之丙酮 ( 1 0 0 毫升 ) 混合液於室溫下攪拌 2 4 小時 0再將溶劑於減壓下移除 9 而後令餘留物分界於水及二氯甲烷間 0 再將諸相予以分離 > 將有機相以鹽水清洗 > 於硫酸鈣上乾 9 並予濃縮 9 繼而將此餘留物於矽膠 ( 2 X 4 英寸 ) 上進行急驟色層分離 9 並洗提如下 5 % 乙酸乙酯 /己燒 ( 3 0 0 毫升 ) 丟棄之初溶離物 » 5 % 乙酸乙酯 /己焼 ( 5 0 0 毫升 ) 及 1 0 % 乙酸乙酯 / 己燒 ( 6 0 0毫升 ) ， 8 0 3 克 ( 9 3 % ) 白色結晶固狀. 之 4 — 苄氧基 — 3 — 甲基丙醯苯其具 .有 Ν Μ R ά 7 8 3 — 7 • 7 8 ( m 9 2 Η ) 9 7 4 8 — 7 3 1 ( m 9 5 Η ) > 6 • 8 9 ( d ， J = 9 Η Ζ 9 1 Η ) 9 5 1 4 ( S 2 Η ) 9 2 9 4 ( Q ， J = 7 5 Η Ζ 9 2 Η ) ， 3 1 ( s ， 3 Η )， .衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-108 - 470740 A7 B7 五、發明説明（106) . 1 . 20(t，J = 7. 5 Η z » 3 Η )，此材料乃適於使用而不需更進一步純化。製劑5 4 一书氣某--3 —甲某—a —漠某丙酿苯將溴（1.6 3毫升，3 1. 6 8毫莫耳之2 0毫升四氯化碳液，加上5毫升之潤洗）逐滴加之4 _笮氧基_ 3 —甲基丙醢苯（製劑4之化合物，7. 89克， 3 1. 0 6毫莫耳）之四氯化碳（8 0毫升）混合液中，在與反應溶液接觸之時，溴的顏色幾近消散。再將反應於室溫下搅拌15分種，繼而將水性亞硫酸氫鈉加入。而後將混合物再攪拌3 0分鐘。再將諸相予以分離，將有機層以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗。而後將有機層於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮，即得10· 29克（99. 5%)淡黃褐色固狀之標題產物：熔點8 8. 5 - 8 9. 5 V，彼乃適於使用而不需更進一步純化。經濟部中央標準局負工消費合作社印製 n-1 «^1 n n n I I 艮—一I 丁为、-* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製劑6 4 一三異丙某甲矽烷氣基一3 —甲基一or —溴基丙醯苯將溴（1· 53毫升，29. 77毫莫耳之2 0毫升四氯化碳液）加至4 _三異丙基甲矽院氧基一3 —甲基丙醯苯（製劑3之化合物，9. 35克，2 9. 19毫莫耳 )之四氯化磺（1 〇〇毫升）溶液中，在與反應溶液接觸後，溴色乃幾近消散。再將反應搅拌1 5分鐘：而後將水本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）-1 〇9 · 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（107) 性亞硫酸氫鹽加入，再將混合物搅拌1 5分鐘以上，繼而將諸相予以分離，將有機層以水性碳酸氫鹽及鹽水情洗。再將有機層於硫酸鈣上乾燥並予濃縮，即得11· 65克 (1 0 0%)淡黃色油狀之4 一三異丙基甲矽烷氧基一3 —甲基一溴基丙醯苯，其具有： NMR ά 7 . 86 (d»J = 2Hz»lH) » 7 . 7 8 ( d' d » J = 2 . 5，8. 5Hz，lH)， 6 . 82 ( d » J = 8 . 5Hz，lH)， 5.27 ( q * J = 6 . 5Hz，lH)， 2 . 2 9 ( s . 3 H )， 1. 88 (d，J = 6. 5Hz，.3H)， 1 . 4 2 - 1. 27 (m，3H)， 1. 1 3 (d，J = 7Hz，1 8H)。此材料乃適於使用而不需更進一步純化。製劑7 4 一丙醯一2 —氟酚將丙醯氯（10. 85毫升，124. 9毫莫耳）立即地，繼而將2 -氟酚（5. 5 7毫升，6 2. 4 4毫莫耳之2 5毫升二氯甲烷液，加上1 〇毫升之潤洗）加之氯化鋁（45. 8克，0. 343莫耳）之二氯甲烷（ 1 4 0毫升）混合液中。繼而將混合物徐緩迴流5小時，冷卻至室溫，再倒至冰上。而後將諸相予以分離，將水性層以二氣甲烷萃取。再將結合之有機層以水性碳酸氫鹽及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）-HQ . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470740 A7 _ B7 五、發明説明（108) . 鹽水情洗。繼而將有機層於硫酸鈣上乾燥並予濃縮，以得 11. 4 3克（8 2%)清澈黃褐色油狀之4 一丙醯一 2 一氟苯基丙酸酯，彼乃予使用而無需特徵化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 將上示反應產物（1 0. 7 6克，4 8. 0 1毫莫耳 )加至甲醇（1 2 5毫升），水（1 2 5毫升）及氫氧化鉀（5. 39克，56. 11毫莫耳）之混合液中。再將反應迴流2小時，冷卻，而後將甲醇於減壓下移除。繼而將餘留物以6當量濃度氫氯酸酸化並以乙酸乙酯萃取。再將有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥，並濃縮成黃褐色固狀物。而後將此黃褐色固狀物於矽膠（ 2 X 3英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：5%乙酸乙酯/己烷（8 0 0毫升），丟棄之初溶離物；1 0%乙酸乙酯/己烷（5 0 0毫升），無； 2 5%乙酸乙酯/己烷（1 0 0 0毫升），5. 5 6克（ 6 9%)白色固狀之4 —丙醯—2 —氟酚，其具有：裕黑占 104-106 °C；NMR <J7，74 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 d 7 d ( 7 7 5 2 5 2 o 8 3 o 9 2 Η ， r-H \J/ ， h z 1 H ，5 M ____ 9 . 8 ， 6 2 7 z > H ) 5 H • 1 8 » =s J » Γ t b Η Q t Η o 2 ) ，H z 3 H , 5 z H 7 7 8 劑製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇Χ：297公釐）-111 - 47(3740 A7 B7 五、發明説明（109) . 4 一戸醯一 2 —氟酚將4 一溴基—2 -氟酚（1. 0克，5. 2 4毫莫耳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )之四氫呋哺（1 5毫升）混合液冷卻至一 7 8 °C，再將丁基鋰（4. 6毫升，11. 5毫莫耳，2. 5莫耳濃度之溶液）快速地逐滴加入。而後將反應攪拌12分鐘，再將N —甲基一N —甲氧基丙醯胺（製劑9之化合物， 0. 735克，6. 28毫莫耳之1毫升四氫呋喃液，加上1毫升之潤洗）加入。繼而令反應於一7 8 °C下攪拌5 分鐘，再予加溫至室溫。而後將數滴水加入：再將溶劑於減壓下移除，將餘留物置於二氯甲烷中，再以水性氯化銨及鹽水清洗。而後將有機層乾燥及濃燥，再將餘留物於矽膠（1X2. 5英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 〇%乙酸乙酯/己烷（2 5 0毫升），丟棄之初溶離物：2 0%乙酸乙酯/己烷（2 5 0毫升 )，0.186克黃色結晶固狀物，其NMR與製劑7者相同。經濟部中央標準局員工消費合作社印製製劑9 4 一甲基一N —甲氧基丙醯胺將N，0 —二甲基羥胺氫氯酸鹽（4. 4 3克， 45. 39毫莫耳）及三乙胺（6_ 93毫升， 4 9. 7 1毫莫耳）之二氯甲烷（1 5 0毫升）混合液冷卻至0°C，再將丙醯氯（3. 7 6毫升，4 3, 2 3毫莫耳之2 5毫升二氯甲烷液，加上2 5毫升之潤洗）逐滴加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-112 - 47(3740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7_^___ 五、發明説明（110) . 入。而後將混合物加溫至室溫，再搅拌整個週末。繼而將反應以水！鹽水萃取，乾燥及澳縮，即得3. 08克（ 6 1 %)黃色油狀之N —甲基一N —甲氧基丙醯胺，其具有：NMR S3. 66(s»3H) » 3.16(s，3H)， 2 . 4 2 ( q » J = 7 . 5Hz，2H)， 1 · 12(t，J = 7. 5Hz，3H)，此材料乃適於使用而不需更進一步純化。製劑1 0 4 _三異丙基甲矽烷氣基- 3 —氤某丙醯苯將4—丙醯一 2_氟酚（製劑7之化合物，5. 4 4 克，32. 3 7毫莫耳），咪唑（4. 4 1克， 64. 74毫莫耳）及三異丙基甲矽烷基氯（7. 62毫升，35. 60毫莫耳）之二甲基甲醯胺（55毫升）混合液於室溫下攪拌15小時。再將反應倒至冰及1當量M 度水性氮化鋰之混合物上。而後將混合物以乙酸2： @旨（ 3 X )萃取。將結合之有機相以1當量濃度氯化鎚及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮，即得10. 5免（ 1 0 0 %)黃色油狀之4 —三異丙基甲矽烷氧基〜3 基丙醯苯，其具有： NMR ά 7 . 75-7. 60 (m>2H). 6. 95(t，J = 8Hz，lH)， 2. 92 (q，J = 7Hz，2H)， ------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-113 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 訂 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（111) - 1. 2 5 ( s y m m . 3 Η )， 1. 19 (t，J = 7. 5Hz，3H)， 1. 09 (d，J=7Hz，18H)。此材料乃適於使用而不需更進一步純化。製劑1 1 4 _三異丙某甲矽烷氣基一3 —氟基一 α —溴某丙醯苯將溴（1. 66毫升，3 2. 3毫莫耳之2 0毫升四氯化碳液）逐滴加至4 -三異丙基甲矽烷氧基- 3 —氟基丙醯苯（製劑1 0之化合物，1 0. 2 7克，3 1. 6 7 毫莫耳）之四氯化磺（1 1 0毫升）溶液中。（注意當最初之數滴溴溶液加入後，溴色不會消散）。欲令反應開始，乃將一滴4 8 %氫溴酸加入，再於顏色消散後將混合物携拌5分鐘。繼而將剩餘之溴溶液逐滴加入《將混合物攪拌1 5分鐘；而後將水性亞硫酸氫鹽加入，再將反應搅拌 1 5分鐘以上，繼而將諸相予以分離，將有機層以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗。再將有機層於硫酸鈣上乾燥，並·予濃縮，即得1 1. 6 8克（9 1%)黃色油狀之4 一三異丙基矽烷氧基一3 —氟基一α —溴基丙醯苯，其具有： N M R ^7.80-7. 69 (m，2H)， 6 · 9 9 ( t > J = 8 . 5Ηζ，1Η)， 5 2 0 ( q » J = 6 . 5Hz，lH)， 1- 89 ( d » J = 6 . 5Hz，3H)， 1 · 2 8 ( s y m m，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-114 - 47G740 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ______B7_*_ 五、發明説明（112) . 1 · 12(d，J = 7Hz，18H)°此產物乃適於使用而不需更進—步純化。製劑1 2 2l_!__—二氣基:―4 —丙酿酸將2，6 —二叙酚（10. 10克，61. 9 6毫莫耳）及丙酸（3. 3 4毫升6 2. 5 8毫莫耳）之三氟甲烷確酸（5 0克）混合液加熱至8 0 °C 2 4小時。而後將反應冷卻至室溫，倒至冰上，並以氯仿（3 X )萃取。再將結合之有機層以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，並予乾燥並及濃縮，即得8 . 9 0克（6 6%)黃褐色固狀之2，6 —二氯基一 4 —丙醯酚，其具有：熔點5 0 — 5 2; NMR <?7_ 89(s，2H)， 6 · 2 9 ( s，1 Η )， 2 · 9 1 (q，J = 7Hz，2H)， 1 2 0 (t ，J = 7Hz，3H)，此材料乃予使用而不需更進一步純化。製劑1 3 3 ，5 —二氡基一4 —三異丙基甲砍垸氧基丙磕苯將2，6 —二氯基—4 —丙醯酚（製劑1 2之化合物 » 8 . 67克，39. 59毫莫耳），咪唑（5. 39克，7 9· 18毫莫耳），及三異丙基甲矽烷基氯（ 9. 32毫升，43_ 56毫莫耳）之二甲基甲醯胺（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-115 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7_'五、發明説明（U3) 9 0毫升）混合液於室溫下攪拌1 5分鐘，再將反應倒至冰及1當量濃度水性氯化鋰之混合物上。而後將混合物以乙酸乙酯（3 X )萃取。將結合之有機相以1當量濃度氯化鋰及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（3 X 3英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：己烷（200毫升），無；2%乙酸乙酯/己烷（4 0 0毫升），無：5%乙酸乙酯/己烷 (5 00'毫升）及8%乙酸乙醋/己烷（2 0 0毫升）， 5. 72克白色固狀物。令此材料於1. 5毫米汞柱下進行Kugelrohr蒸餾，再收集下列之餾份：7 0°C (瓶溫），丟棄之初餾物；1 5 0 - 1 7 0 °C，3. 8 4克（2 6 %)白色固狀之3，5 —二氯基一 4 —三異丙基甲矽烷氧基丙醯苯，其藉NMR得知含有小量雜質，但適於使用而不需更進一步純化。再度進行Kugelrohr蒸餾後之樣品具有：熔點7 4 - 7 6 °C ; N M R 7.88(s，2H)， 2.9 2 (q，J = 7Hz，2H)， 1 . 4 5 ( s y m m，3H)， 1. 21 (t，J 二 7Hz，3H)， 1. 14(d，J = 7. 5Hz，18H)0 製劑1 4 — 3，5 -二氯某一4 一三異丙某甲矽烷寧.基一a 氣盖丙醯苯 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-116 - 470740 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（114) - 將溴（0. 54毫升，10. 48毫莫耳之5毫升四氯化碳液）逐滴加至3，5 —二氯基—4 一三異丙基甲矽烷氧基丙醯苯（製劑13之化合物，3. 8 4克， 10. 2 3毫莫耳）之四氯化碳（4 5毫升）溶液中，將最初之數滴溴溶液加入後，令添加作用停止直至溶液之紅色消失以表示反應開始爲止。繼而重新開始將溴溶液加入 (總添加時間爲2 0分鐘）。將反應攪拌1小時；而後將水性亞硫酸氫鹽加入，再將混合物攪拌1. 5小時，繼而將諸層予以分離，將有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗。再將有機層於硫酸鎂上乾燥並予濃縮，即得4 . 8 8克（ 10 0%)淡黃色油狀之3. 5 -二氯基-4 —三異丙基甲矽烷氧基一 α —溴基丙醯苯，其具有： NMR c?7.95(s，2H)， 5. 15 ( q » J = 6 . 7Ηζ，1Η)， 1.89(d，J = 6.7Hz，3H)， 1. 5 3 — 1. 42 (m，3H)， 1, 15 ( d > J = 7 . 4Hz，18H)°NMR 光譜亦指出有小量之一些雜質存在，但此產物乃適於使用而不需更進一步純ί匕。製劑1 5 2 ，6 —二甲基一4 一丙醯酚將丙醯氯（3. 5 6毫升.，4 0 . 9 5毫莫耳）立即同時加至氯化銘（3 2 · 〇克，2 4毫莫耳）之二氯甲焼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-117 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（115) . (1 0 0毫升）混合液中，繼而將2 ，6 —二甲酚（ 5 - 0克，4 0. 9 3毫莫耳之2 5毫升二氯甲烷液）於 5分鐘期間加入。於室溫下攪拌1小時後，將第二當量之丙醯氯（3 . 5 6毫升）加入。再將反應携样2小時，而後使用水令反應小心中止。繼而將混合物以乙魅（3 X ) 萃取，再將結合之有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗：於硫酸鎂上乾燥並予濃縮，以得8 · 1 8克（8 5%)蠟狀黃褐色固狀之2，6 —二甲基一4-丙酿苯基丙酸醋，其具有 NMR(J7. 68(s，2H)， 2. 9 5 ( q , J = 7 . 3Hz，2H)， 2. 6 5 ( q > J = 7 . 5Hz，2H)， 2 . 1 9 ( s，6 H )， 1.32(t，J = 7.6Hz，3H)， 1. 20 (t，J二7. 3Hz，3H)。此產物於 NMR光譜中亦含有小量之一些雜質，但適於使用而不需更進一步純化。將上示反應產物（8. 18克，3 4_ 9 1毫莫·耳）加至甲醇（1 0 0毫升），水（1 0 0毫升）及氫氧化鉀 (3. 9克，69. 5毫莫耳）之混合液中。再令反應迴流1小時。而後將甲醇於減壓下移除。再將餘留物以6當量濃度氫氯酸酸化成pH 4。繼而將將水相以乙醚萃取。再將有機層以水性碳酸氧鹽（2 X )清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。即得5. 4克（8 7%)蠟狀黃褐色固體之 2，6 —二甲基一4 —丙醯酚，其具有： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本纸張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公釐）-；[18- 470740 A7 _ B7 五、發明説明（116) . N M R ά 7 . 65(s，2H) ， 5 · 4 7 ( s，1 Η )， 2 . 94 (q，J = 7. 3 Η z » 2 Η )， 2 3 0 ( s，6 Η ).， 1 . 2 1 ( t，J = 7 · 3 H z，3 H )。製劑1 6 2 ，6 —二甲基一4 一丙醯酚將2，6—二甲酚（1 0. 5克，85. 9 5毫莫耳 )，丙酸（4. 64毫升，86. 81毫莫耳），及三氟甲烷磺酸（5 9克）之混合液加熱至8 0 °C 4 8小時，而後倒至冰上。繼而將混合物以氯仿萃取，再將此有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗。而後將有機層乾燥及濃縮或暗橙色油狀個體。將餘留物於1. 5毫米汞柱下進行

Kugelrohr蒸餾，再收集下列餾份：2 3 — 1 0 5 X (瓶溫），丟棄之初餾物：1 05 — 135 °C，1 1. 2克（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^1. II. - - n m --1.-. -. I. 氏 m - lii. HI---丁为 'τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 3%)黃白色固狀之2，6 —二甲基一 4 —丙醯酚，其 NMR乃與製劑15者相同。製劑1 7 3 ，5—二甲某一4 —三基丙基甲矽烷氧基丙醯苯將2 ，6_二甲基一4 —丙醯酚（製劑1 5及1 6之化合物，3. 0克，16. 8 3毫莫耳），咪唑（2. 3 克，33. 8毫莫耳），及三異丙基甲矽烷基氯（4. 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-工以. 47G740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（n7) 毫升，18. 7毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3〇毫升）混合液於室溫下携梓過夜。而後將反應倒至冰上並以乙醚萃取。繼而將有機相以1當量濃度氛化鍵（2 x ) ’水’及鹽水清洗；再於硫酸鎂上乾燥’並予濃縮’即得5 · 6 2 克（1 0 0%)黃色固狀之3，5 _ —甲基一.4—二異丙基甲矽烷氧基丙醯苯，其具有：熔點8 7 一 8 8. 5 〇C ： NMR ^7.62(s，2H)’ 2. 94 (q，J = 7. 2Hz，2H) ’ 2.30 ( s，6 Η )， 1. 37 — 1. 2 8 (m，3H)， 1. 20(t，J = 7.2Hz，3H)， 1.12(d，J = 7.1Hz，18H)。製劑1 8 .3，5—二甲甚~ 4 一三異丙某甲矽烷氧基一 α —溴基丙醯苯將溴（0· 87克，16. 89毫莫耳之15毫升四氯化碳液）逐滴加至3，5 —二甲.基—4 一三異丙基甲砂烷氧基丙醯苯（製劑1 7之化合物，5 · 5 0克， 16. 4 4毫莫耳）之四氯化碳（6 0毫升〉溶液中。將最初之數滴溴溶液加入後，令添加作用停止直至溶液之紅色消失以表示反應開始爲止。繼而重新開始將溴溶液加入 (總添加時間爲2 0分種）。將反應攪拌3 0分鐘，而後將水性亞硫酸氫鹽加入，並將混合物再搅拌1小時。繼而本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-120 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47Q740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（η8) 將諸層予以分離，將有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗。再將有機層於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得7. 〇克（ (1 〇 0%)橙色固狀之3，5_二甲基_4_三異丙基甲较焼氧基—or— 溴基丙醯苯，其具有： NMR d7.68(s，2H)， 5 · 28(q，J = 6. 6Hz，1H)， 2 . 3 1 ( s，6 Η )， 1 8 8 (d，J = 6. 6Hz，3H)， 1.38-1.27(m，3H〉， 1· 13 (d，J = 7. 2Hz，18H)； 13 C NMR 41 92. 66，158. 87， 1 3 2. 77，130. 18，128. 61， 1 2 6. 88，41· 52，20. 40，18. 07, 1 7 . 94，17. 70，14. 26，12. 29〇製劑1 9 3 5 —二氟基一 4 一三異丙基甲矽烷氬某丙醣苯將 2，6 —二氟基-4 -丙醯酚（IndofineΕ 1 s C 〇 ra p a n y , I n c . , P _ 〇 · Β ο X 4 7 3 ， S 〇 m e r v i 1 1 e ， N e w Jersey, 08876，USA·，1. 6 9 克，9. 0 8 毫莫耳），咪唑（1· 24克，18. 2毫莫耳），及三異丙基甲砂院基氯（2. 14毫升，__1 〇. 〇毫莫耳）之二甲基.甲酸胺（2 0毫升）混合液於室溫下搅拌過夜。再將混合物倒至水中，並以乙醚（3 X )萃取，而後將結合之有機層以 . 袈-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-121 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7__五、發明説明（119) 1當量濃度氯化鋰（2x)，水，及鹽水清洗，繼而於硫酸鎂上乾燥並予捧縮，即得3. 06克（98%)淡黃褐色油狀之3，5 —二氟基—4 一三異丙基甲矽烷氧基丙醯苯，其具有：NMR ά 7 . 51 (長範圍偶合之d，J = 8. 5Hz ，2H)， 2 . 92 (q，J = 7. 2Hz，2H)， 1 · 3 5-1. 19 (m，6H)， 1. l〇(d，J = 7. lHz，18H)〇製劑2 0 _3，5 —二氬某一4_三異丙某甲矽烷氧基一α—溴基丙醯苯將溴（0. 4 6毫升，8. 9 3毫莫耳之5毫升四氯化碳液）逐滴加至3 . 5 —二氟基一4 —三異丙基甲矽烷氧基丙醯苯（製劑1 9之化合物，3. 0克，8 . 7 6毫莫耳）之四氯化碳（3 5毫升）混合液中，將最初之數滴溴溶液加入後，令添加作用停止以等待溴化作用開始，5 分鐘後，將1滴4 8%氫溴酸加入。當溴色於另5分鐘後並未消失時，將混合物加熱至約5 0°C。1 0分鐘後，反應開始，再將餘留之溴溶液逐滴加入（2 0分鐘）繼而將反應攪拌1 5分鐘，而後將水性亞硫酸氫鹽加入，再攪拌 3 0分鐘。繼而將諸層予以分離，將有機層以水，水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，再將有機層於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮，即得3. 26克（88%)白色固狀之3，5-二氟 n· m I n I..... I - - - 111 · π^- i - - -1 m ! - - 丁 •W 、T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-122 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12〇) 基一 4 一三異丙基甲矽烷氧基~ α —溴基丙醯苯，其具有：N M R " ' 58 (長範圍偶合之 dd，J = l. 3，7. 3Hz，2H)， 5 14 ( q » J = 6 . 7Hz，1H)， 1. 89(d，J = 6. 5Hz，3H)， 1 36 — 1. 20 (m，3H)， 1. ll(d，J = 7. 4Hz，18H)； 13 C N M R ^190. 50，156. 16， 15 6. 〇 9 » 1 5 2 . 8 8 » 1 5 2 . 81， 1 2 5. 99，113. 0 5 » 1 1 2 . 91» 112. 82，112. 71，40. 75， 20. 05，17. 16，12. 90° 製劑2 1 3，5 —二氟基_4 一笮氣基丙醯茏將 2，6 -二氟基-4 一丙醯酚（Indofine Chemic-als Company, Inc., P. 0. Box 473, Somerville, New Jersey, 08876，USA·, 2. 5 克，1 3. 4 3 毫莫耳），碳酸鉀（3. 7克，2 6. 8毫莫耳），及苄基溴（ 1. 75毫升，14. 71毫莫耳）之丙酮（40毫升）混合液於室溫下攪拌過夜。再將混合物於減壓下濃縮，而後令餘留物分界於乙醚及水間。繼而將諸相予以分離，將有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮成油狀固體。而後將此餘留物以己烷碾磨以得1. 4 0克產物。 ·. m--1 I........ 1'--氏 i - -: —1 .....1— ----- -- .......-- n- 、νβ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-123 - 47Q740 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __B7五、發明説明（m) 將母液於矽膠（IX 4英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：己烷（.2 0 0毫升），未稱重之笮基溴：2 0% 乙酸乙酯/己烷（150毫升），〇. 38克產物。依此方式即得1· 78克（48%)白色固狀之3，5_二氟基一4 一苄氧基丙醯苯，其具有： N M R ά 7 . 56 — 7. 32 ( m > 7 Η )， 5.30(s，2H)， 2.91(q，J = 7.2Hz，2H)， 1 . 2 1(t，J = 7. 1Ηζ，3Η)〇製劑2 2 3，5-二氣基—4 —韦氧基—or —溴基丙酿苯將溴（0· 34毫升，6. 60毫莫耳之5毫升四氯化碳液）逐滴加至3 . 5 ·-二氣基一 4 一爷氧基丙酶苯（製劑21之化合物，1. 78克，6. 44毫莫耳）之四氯化碳（2 5毫升）溶液中。將最初之數滴溴溶液加入後，令添加作用停止直至溶液之紅色消失以表示反應開始爲止。繼而重新開始將溴溶液加入（總添加時間爲1 5分鐘 )。將反應攪拌1小時，而後於氮氣流下濃縮。再將餘留物置於乙醚中，以水性亞硫酸氫鹽，水性碳酸氫鹽，及鹽水清洗，繼而乾燥及濃縮，即得2 . 1 6克（9 4%)稻草色油狀之3，5 —二氟基—4 —苄氧基—α -溴基丙醯苯，其具有： N M R <?7.58(d，J = 9Hz ，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-124 - 47G740 A7 B7 五、發明説明（I22) 7 - 7 . 3 m Η 3 3 ( s 1 1 ( q 8 8 ( d .2 H J = 5 υ 6 H z，1 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6_ 6Hz ，3H)。於 NMR 光譜中亦觀察到小量之初始材料，但此產物乃適用而不需另行純化。製劑2 3 2 —乙酸氧基一2，申甚一3，4，5，6-環己二烯-1 一酮於15分鐘期間，將2，6 —二甲酚（5. 0 0克， 4 0. 9 3毫莫耳之2 7毫升乙酸液）逐滴加至四乙酸鉛 (2. 00克，45. 1毫莫耳）之乙酸（33毫升）漿經濟部中央標準局員工消費合作社印裝液中。再將反應於室溫下攪拌2小時，其乃漸次轉爲均匀之黃色。將混合物以水稀釋，並以氯仿萃取（3 X )。而後將結合之有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮成黃色油狀物。將餘留物於〇. 4毫米汞柱下進行 Kugelrohr蒸餾。再收集由7 5 — 8 5 °C之瓶溫中所蒸餾出之黃色油狀材料（5. 6 9克）。將3. 2克樣品藉於矽膠（1 X 5英寸）上進行急驟色層分離予以純化，並洗提如下：己烷（5 0 0毫升），無；5%乙醚/己烷（ 500毫升）及10%乙醚/己烷（250毫升）， 1 · 8 9克亮黃色蠟狀固狀之2 —乙醯氧基一2，6-二甲基—3_ 4. 5 6 —環己二嫌_1一_，其具有：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨以297公釐）-125 - 47Q740 A7 B7 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（123) NMR ".80-6.76 (m，2H)， 6. 19 — 6. 09 ( m > 4 Η )， 2 · 0 5 ( s，3 Η )， 1.92(d，J = 0.8Hz，3H)， 1 · 3 6 ( s ，3 Η )。製劑2 4 1 ，3 —二乙醯氢基一2 ，4 —二甲苯將三氟化砸醚酸酯（0 . 0 7 5毫升）徐緩地沿著燒瓶側部加至已冷卻至0Ό之2 —乙醯氧基一 2 ，6 —二甲基一 3，4 ，5，6 —環己二烯一1 一酮（製劑2 3之化合物，0. 5克，2. 7 7毫莫耳）之乙酸酐（1毫升）混合液中。再將反應於0°C下攪拌1 5分鐘，而後加溫至室溫並再攪拌1小時。繼而將水性碳酸氫鹽加入，再將混合物强烈攪拌3 0分鐘。而後將反應以乙醚萃取。再將有機相以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得 0. 59克（97%)淡黃色油狀之1，3 —二乙醯氧基一 2 ，4 一二甲苯，其具有： NMR S 1 . 08(d，J=_8. 2Ηζ，1Η)， 6. 87(d，J = 8. 2Ηζ，1Η)， 2. 35(s，3H) ，2. 32(s，3H)， 2.15(s，3H)，1.98(s，3H)。製劑2 5 —^ _^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-126 - 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（l24) 1 ，3 —二羥基一2 ，4 一二甲苯將1 ，3 —二乙醯氧基一 2 ，4 —二甲苯（製劑2 4 之化合物，1. 65克，7. 42毫莫耳之40毫升乙醚液）經由注射管加至氫化鋰鋁（0 . 5 6克，1 4 . 76 毫莫耳）之乙醚（3 5毫升）漿液中。再將混合物攪拌過夜；而後使用硫酸鈉十水合物（過量）令反應小心中止。繼而將混合物以無水硫酸鈉乾燥，並予過濾及濃縮，即得〇 . 62克（62%)蠘狀淡黃色固體之1. 3 —二羥基一 2 ，4 一二甲苯，其具有： NMR c?6.83(d，J = 8Hz，lH)， 6. 34(d，J = 8. 1Ηζ，1Η)， 4.71(s，2H)，2.19(s，3H)， 2 · 1 7 ( s ，3 Η ) ，N M R光譜中亦觀察到小量之雜質，但此產物乃適於使用而不需更進一步純化。此產物多少對空氣敏感，故要在合成當天使用。製劑2 6 6 ，8 —二甲某一7 —羥基色滿一 4 一酮將1 ，3 —二羥基—2 ，4 一二甲苯（製劑2 5之化合物，0. 62克，4. 49毫莫耳），3 —氯基丙酸（ (〇. 49克，4. 52毫莫耳）及三氟甲烷磺酸（2毫升〉之混合液加熱至8 0 °C 2 . 2 5小時。再將反應冷卻，而後倒至氯仿中。繼而將此混合物以水萃取，再將此水相以乙醚反萃取。而後將結合之有機相以鹽水清洗，於硫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）-127 - " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47Q740 Α7 _________Β7____;_ 五、發明説明（125) 酸鎂上乾燥，並予濃縮以得紅色油狀之2，4 —二羥基一 3，5 —二甲基一/3 —氯基丙醯基。將上示反應產物加至已預冷卻至〇。(：之5 Q毫升2當量濃度氫氧化鈉中。再將混合物攪拌2小時，而後以6當量濃度氫氯酸酸化成ρ Η 1 — 2，再以乙酸乙酯（3 X ) 萃取。繼而將結合之有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得〇 . 5 5克（兩階段爲 6 4%.)橙色固狀之6 ，8 —二甲基一 7 —羥基色滿一4 -酮，其具有：Ν M Re 7 59 (s ，1H)， 5 4 5 ( s，1 Η )， 4-52(t，J = 6.4Hz，2H)，2 74 (t，J = 6. 4Hz，2H)，2 · 2 2 ( s ，3 h ) ，2 . 1 3 ( s ，3 H )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製劑2 7 _8_ ~二甲基—7 -三異丙某甲矽烷氧基色滿一 4 -m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將6 ，8 —二甲基—7 —羥基色滿一 7 —酮（製劑2 6之化合物，〇· 50克，2. 60毫莫耳），咪唑（ 0 · 3 5克，5. 14毫莫耳），及三異丙基甲矽烷基氯 (〇· 6 1毫升，2. 8 5毫莫耳）之二甲基甲醯胺（ 1〇毫升）混合液於室溫下攪拌過夜。再將反應以水稀釋，並以乙醚（2 X )萃取。繼而將結合之有機相以1當量濃度氯化鍵（2 X )及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐）- 128 47(3740 A7 B7 五、發明説明（i26) 縮，再將餘留物於矽膠（1 X 4英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分.離，並洗提如下：5 %乙酸乙酯/己烷（ 1 0 0毫升），無；5%乙酸乙酯/己烷（1 0 0毫升）及10%乙酸乙酯/己烷（15〇毫升）’〇· 529克 (5 8%)蠟狀檸檬黃固狀之6 ’ 丙基甲矽烷氧基色滿一 4 一酮，其具有 N M R ά 7 . 57(s»1H) 5 4. 52(t，J = 6. 4Hz’ 2.74 ( t » J = 6 . 4Hz， Η Η 二甲基一 7 —三異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 Η Η

40 — 1. 26 (m，3H • 1 3 ( d，J = 7 . C Ν Μ R c? 19 1 5 9 . 9 3 *125. 1 6 . 1 5，1 1 5 · 7 . 5 2，1 7 · 9 1 4 . 2 4 » 1 2 . 2 8 Η Ζ 8 Η )； 7 . 2 4， 6 9 > 1 7 . 3 8, 7。在質子NMR之經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 料 • 0 6 ppm處可看到小量之甲矽烷基雜質，然而此材 B適於供更進一步之轉變作用而不需另行純化。製劑 3，3~ 二漳某一fi. 8 — 7 —三異夜·^ 氧某色滿一4 一酮本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公逢）-129 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（127) 將溴（0. 16毫升，3. 11毫莫耳之5毫升四氯化碳液）逐滴加S6 . 8 _二甲基一 7 _三異丙基甲矽烷氧基色滿一4一酮（製劑27之化合物，〇· 50克， 1. 43毫莫耳）之四氯化碳（1〇毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1小時，而後將水性亞硫酸氫鹽加入，再將混合物撹拌3 〇分鐘。繼而將諸相予以分離，將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得〇 . 6 4克（8 9%)橙色固狀之3，3_二溴基一6 ， 8 —二甲基一7 _三異丙基甲矽烷氧基色滿一 4 一酮，其具有：NMR ^7.. 64(s，lH) ， 4.68(s，2H)，2.22(s，3H)， 2 , 1 3 ( s，3 Η )， 1. 3 8-1. 15(m，3H)， 1 · 11 (d，J 二 7. 3Hz，18H) °NMR 光譜中看到小量之一些雜質。然而，此材料乃適於使用而不需更進一步純化。製劑2 9 6 ―氳棊~ 7 —羥某色滿一4 ~酮將1 ，3 —二甲氧基苯（3. 80毫升，2. 9 0毫莫耳）及N —氟基二苯磺醯胺（4. 21克，29. 21 毫莫耳）之混合液於6 0Ό下加熱過夜。再將混合物冷卻 ’而後於矽膠（2 X 5英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離’並洗提如下：3%乙酸乙酯^/己烷（1 〇〇〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（ 210X297公釐卜130 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470740 A7 _'_B7____ 五、發明説明（128) 毫升），丟棄之初溶離物：3%乙酸乙酯/己烷（ 1 0 0 0毫升）.，2. 6 9克2，二甲氧基氟苯及初始材料之2:1混合物，彼乃直接用於下一步驟中。將上示反應產物與乙酸（1 1毫升）及4 8%氫氯酸 (11毫升）結合，再迴流3小時。而後將反應濃縮，再於矽膠（2 X 5英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 0%乙酸乙酯/己烷（2 0 〇〇毫升 )，0. 95克（43%)蠟狀白色固體之2，4 —二羥基氟苯，彼乃予使用而不需純化。將2. 4 —二羥基氟苯（0. 15克，1. 17毫莫耳），3 -氯基丙酸（0. 13克，1. 20毫莫耳）及三氟甲烷磺酸（1毫升）加熱至8 0°C 3小時。再將反應倒至水中，並以乙醚（3 X )萃取。而後將結合之有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，以得紅色之 2 4 —二羥基_ 5 —氣基= — —氣基丙醯苯，有 • R 8 7 .3 7 ( d ，J = 1 0 8 Η z ’ 1 Η )， 5 4 ( d ，J = 7 . 7 H z，1 H )， 8 7 ( t ，J = 6. 8 H z，2 H )， 3 3 ( t ，J = 6 . 8 H z ， 2 H )，此產物仍含有經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^1. :m - ·ϊ IJ^I 二---1- - it ---- «ill Λ^、T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一些餘留之3 —氯基丙酸，但適用於下一反應中。將上示反應產物與2當量濃度氫氧化鈉（1 5毫升）結合，而後於室溫下攪拌過夜。再使用1當量濃度氫氯酸將反應酸化成PH1 — 2，再以乙酸乙酯（3 X )萃取。本紙張·尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X 297公釐）-131 - 47G740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（129) 繼而將結合之有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再將餘.留物於矽膠（1 X 4英寸，塡充於己烷中 )上進行急驟色層分離並洗提如下：2 5%乙酸乙酯/己烷（3 0 0毫升），無；2 5%乙酸乙酯/己院（2 0 0 毫升），0. 1 1克（最後兩階段爲5 2%)白色固狀之 6 一氣基—7 —經基色滿一 4 —嗣’其具有.溶2 2 -2 2 3 °C ； NMRd 7. 61 (d，J = l〇. 3Ηζ，1Η)， 6. 58(d，J = 7.2Hz，lH)， 5 . 70 — 5. 58 (m，lH)， 4.51(t，J = 6.5Hz，2H)， 2. 7 7 ( t » J = 6 . 4Hz，2H)。製劑3 0 6 —氧基一7 —爷氧基色滿一 4 —嗣將6 —氟基—7 —羥基色滿—4 一酮（製劑2 9之化合物，0. 9 3克，5. 11毫莫耳），苄基溴（ 0 . 61毫升，5. 13毫莫耳），碳酸鋪（1. 41克 >10. 2毫莫耳）之丙酮（1 〇〇毫升）混合液於室溫下攪拌過夜。再將混合物冷卻，過濾，並濃縮成黃色固狀物。繼而將此餘留物由乙酸乙醋/乙酸中予以再結晶’即得1 . 0 2克（7 3%)兩次收成之乳白色晶狀之6 一氟基一7 —苄氧基色滿一4 一酮，其具有：熔點 1 5 5 - 1 5 6 °C ； I---------和衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（（：阳）八4規格（2〖〇'/297公釐）-132 - 470740 Α7 ___Β7_ 五、發明説明（130) N M R ά 7 . 58(d，J = llHz，lH) 7 . 46 — 7. 3 3 ( m » 5 Η )， 4 5 Η 1,ζ Η 7 Η 2 5 5 7

II J Η Η 4 4 ζ ζ Η Η 2 2 c Η 7 9 C 値析分算計之 2 〇 F 3 Η 〇 IX 8 5 8 値 rtnw 實 Η 5 4 ο 7 ο 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑製 4- 滿色基氧- 7 I 基氟 I 6- 基溴二- 3， 3 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將溴（0. 3 7毫升，7· 18毫莫耳之5毫升四氯化碳液）逐滴加至6 —氟基_ 7 —苄氧基色滿_ 4 _酮（製劑30之化合物，0· 99克，3. 64毫莫耳）之四氯化碳（4 5毫升）混合液中，再令反應於室溫下攪拌過夜。繼而將水加至反應中，再結過濾法收集未確認之粉紅色固狀物。而後將諸相由濾液中分離出，將有機層以水，水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並濃縮成對空氣敏感之油狀物，其爲溴化產物與初始材料（Q . 9 3 克）混合物。將此材料與乙酸乙酯（1 0 〇毫升）及 '凑化銅（〇 · δ克，2 . 6 9毫莫耳）結合，再迴流4小時。繼而將溴化銅（0· 3克，1. 35毫莫耳）加入，將反應迴流過夜。再將溴化銅（0 · 6克，2 . 6 9毫莫耳）本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-133 - 470740 ΑΊ --_Β7 _ 五、發明説明（m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三度加入，並令反應連續於迴流下過夜。而後將混合物冷卻，過濾及濃.縮。再將混合物冷卻過濾及濃縮。繼而將餘留物置於乙酸乙酯中，再以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並濃縮而得0. 9 1克3. 3 —二溴基一 6_氟基 —7 ~笮氧基色滿_ 4 —酮及過量溴化產物之混合物。由 NMR光譜中所得之主要信號爲 69(t，J = 9. 3 H z )， 7 · 6 3 - 7. 3 2 ( m )， 6. 62 (d 對，J = 5. 7 及 7Hz)， 5· 19 (s) ，4. 70 (s)。此粗製材料乃直接用於偶合實驗中。製劑3 2 6 —甲某一7 —羥基色滿一4 —酮將1. 3 —二羥基—4 一甲苯（5. 0克，40. 3 毫莫耳），3 —氯基丙酸（4. 38克，40. 36毫莫經濟部中央標準局員工消費合作社印製耳）及三氟甲烷磺酸（2 0克）之混合物加熱之8 0 °C過夜。再將反應倒至水上，並以1 : 1乙醚/乙酸乙酯（ 2 X )萃取。而後將結合之有機相以水（2 X )及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮成橙色膠狀物（7. 6克） Ο 將上示反應產物之膠狀物與2當量濃度氫氧化鈉（ 2 0 0毫升）結合，再迴流過夜。而後使用6當量濃度氫氯酸將混合物酸化成PHI - 2 ，並以乙酸乙酯（3 X ) 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-134 · ""~" 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _B7__五、發明説明（132) 萃取。再將結合之有機相以水，水性碳酸氫鹽（2 X )及鹽水清洗，於硫p鎂上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（1 . 5 X 4英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離並洗滌如下：1 0 %乙酸乙酯/己烷.（5 0 0毫升），無；2 0.%乙酸乙酯/己烷（5 0 〇毫升），無；3 0% 乙酸乙酯/己烷（500毫升），3. 1克黃色固狀物。再將此材料由乙酸乙酯中予以再結晶，即得1 _ 6 6克（兩次階段序列爲2 3 %)淡粉紅色固狀之6 _甲基—7 — 羥基色滿一 4 一酮，其具有：熔點1 8 5 — 1 8 6 °C ; NMR》7. 66 (s，lH)， 6. 90(brs，lH)， 6 . 3 8 ( s， 1 Η )， 4 . 45(t，J = 6. 4Hz，2H)， 2 . 73(t，J = 6. 4Hz，2H)， 2.17(s，3H)。製劑3 3 6 —甲某一7 —三異丙某甲矽烷氧某色滿一4 _酮將6_甲基一 7 —羥基色滿一4_酮（製劑3 2之化合物，1. 50克，8. 42毫莫耳），咪唑（1. 15 克，16. 9毫莫耳），及三異丙基甲矽烷基氯（2. 0 毫升，9 . 2毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3 0毫升）混合液於室溫下攪拌過夜。而後將反應倒至水中，並以乙醚（ 2 X )萃取。再將結合之有機層以1當量濃度氯化鋰（本紙張尺度適用中國國家標準（€\5)六4規格（210/ 297公釐）-135 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ______B7_^___ 五、發明説明（133) 2 X )清洗，於硫酸鎂上並予濃縮，即得3 . 0 1克（ 1 0 0%)不鮮.明黃色油狀之6 —甲基一 7 —三異丙基甲砍院氧基色滿—4 一嗣，其具有： N M R ST. 64 (s>lH) 5 6 · 3 0 ( s . 1 Η )， 4. 4.5(t，J = 6· 4Hz，2H)， 2 . 70 (t，J = 6. 4Hz，2H)， 2 1 4 ( s，3 H )， 1 · 40 — 1. 25 (m，3H)， 1. 〇9 (d，J=7. 3Hz，18H)。此產物亦具有小量之甲矽烷基雜質及餘留之二甲基甲醯胺存在，但適於供接續之反應所用。製劑3 4 3. 3 —二溴基一6 —甲基一 7 —三基丙基甲矽烷氧基色滿一4 —酮及6_甲基一 3 ，3 ，5 —三溴基三異丙基甲砍烷氧基色滿_ 4 —酮將溴（0. 93毫升，18· 05毫莫耳之20毫升四氯化碳液）於1 5分鐘期間逐滴加至6 —甲基一7 —三異丙基甲矽烷氧基色滿-4 -酮（製劑3 3之化合物， 3. 0克，8. 97毫莫耳）之四氯化碳（70毫升）混合液中。再將反應於室溫下攪拌1小時，而後將水性亞硫酸氫鹽加入。繼而將反應撹拌15分鐘：再將諸相予以分離，將有機相水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-136 - 470740 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 . A7 ____B7___五、發明説明（I34) ，並濃縮成橙色油狀物。而後將餘留物於矽膠（2 X 4英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：己烷（2 5 0毫升）.無；3%乙醚/己烷（500毫升），無；3%乙醚/己烷（3 0 0毫升），2_ 61克無色油狀之3，3 —二溴基一 6 —甲基一7 —三異丙基甲矽烷氧基色滿一4 一酮及6 —甲基一3，3 5 —三溴基一 7 —三異丙基甲矽烷氧基色滿一 4_酮之混合物（產物比率爲2. 5:1) ° 3 . 3 —二溴基一6 —甲基_ 7 —三異丙基甲矽烷氧基色滿一4 —酮之主要特性爲ί 7. 7 7 (C— 5之H)， 6. 38 (C-8 之 Η) ，4· 68 (C-3 甲撑）， 2. 19 (C-6 甲基）。製劑3 5 3 —二氟甲烷擴酿氧基一8 —甲基一8 —氮雜二環一（3 .2 . 1 )—辛烷令莨菪醇（14. 2克，0. 10毫耳）溶於二氯甲烷（2 1 0毫升）及三乙胺（2 3毫升，〇 . i 6莫耳）中。再將三氟甲烷磺醯氯（9_ 3毫升，〇. 12莫耳）以使二氯甲烷徐緩沸煮之速率逐滴加入。而後將反應於室溫下攪拌1小時；繼而以冷〇 . 5當量濃度氫氧化鈉，水及鹽水清洗。再將有機相乾燥及濃縮，即得黃色固狀物，其具有：NMR ά 4 . 88 (t，1H)， 3.10 — 3. 05 (m，2H)， 2.94(s，3H)，2.22(s，3H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 137 - A7 B7 多、發明説明（135) 2 · 2 0-2. 10(m，2H)， 2 · 0 2 — 1. 8 8 (m» 6H)。製劑3 3一 —」4 —氟苹基硫烷基）-8 —甲基一8 -氣雜一摄― 」3，2，1 ) 一辛烷在備有頭部機械攪拌器之3頸式圓底燒瓶內，將氫化鈉（2_ 〇2克，50. 47毫莫耳，60%油分散液） _洗以去油，同時將己烷（2次清洗）及四氫呋喃（ 2 5 5毫升）加入，繼而將4 一氟基硫酚（4 . 8 9毫升，4 5， 8 9毫莫耳之3 0毫升四氫呋喃液，加上2 0毫升之潤洗）。氫氯乃隨意地由反應中釋出。待氫氯停止釋出後，將固狀之3 _三氟甲烷磺醯氧基一 8 —甲基一8 _ 氮雜二環一（3，2，1 )—辛烷（製劑3 5之化合物， 9. 42克，45. 89毫莫耳）完整地同時加入，同時經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以5 0毫升四氫呋喃潤洗。再將反應迴流過夜，而後冷卻。繼而將溶劑於減壓下移除，再將餘留物置於乙酸乙酯中。而後將有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮，即得8. 2 8克（7 2%)黃褐色油狀之3 — ( 4 一氟苯基硫烷基）一8 -甲基—8 —氮雜二環—（3 ，2 ，：L ) 一辛烷，其具有： N M R δ Ί · 38 (dd，J = 5. 9Hz，2H)， 6. 9 6 (長範圍偶合之t，J = 9Hz，2H)， 3. 2 2 - 3. 0 8 ( m » 3 Η )，本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-138 - 470740 A7 B7 五、發明説明（1况） .2 3 ( s ，3 Η )， .0 2 - 1.9 4 (m，2H)， .83 — 1. 64 (m，4H)， .5 0 (ABq >AVi-3=1 4 =6 . 5 Η ζ ， 2 Η ) ° Η ζ 製劑3 7 3 — ( 4 一氣苯基硫燒基）—8— ( 2，2，2 — 氧裁基）~8 —氮雜二環一（3·，2 ， 1 ) 一辛焼氯乙令3 -( 氟苯基硫烷基）一8 —甲基一8 —氮雜二環一（3，2，1)—辛烷（製劑36之化合物 8. 20克，32. 65毫莫耳），2，2，2— 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製基氯甲酸酯（4 . 9 4 酸鉀（4 . 9 6，3 5 )混合液迴流過夜。再物置於乙酸乙酯中。繼清洗，於硫酸鈣上乾燥 X 4英寸）上進行急驟 3 5 0毫升），無；1 )，丟棄之初溶離物；升），2 0 %乙酸乙酯乙酸乙酯/己烷（2 5 毫升，35. 92毫莫耳） • 9 2毫莫耳）之苯（14 將溶劑於減壓下移除，而後而將有機相以水性碳酸氫鹽並予濃縮。再將餘留物於较色層分離，並洗提如下：Ξ 0%乙酸乙酯/己垸（4 0 1 0 %乙酸乙酯/己烷（6 /己烷（5 0 0毫升 0 毫升），:L 0 . 3 ，及 2 % )灰白色固狀之3 —（ 4 一氣苯基硫院基）一 2 ，2 —三氯乙氧羰基〉一8 —氮雜二環一（本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-139 - 三 9 0 將及膠烷氯乙及碳毫升餘留鹽水 (3 ( 毫升 0毫 0 % 7 %

m. ϊ-i . I -i-i - - I 111 I1*氏 I 1.1 - il 1 HI ..... 丁 U3 、T (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 B7 五、發明説明（丨37) )—辛烷，其具有：熔點6 5 — 6 7 . 40(dd.’J = 5. 5，9 6. 98(長範圍偶合之t，J= 4 . 7 2 (ABq，AVi-3=6 J = 12Hz，2H) ，4· 35 ，3· 32(t重線，=6Ηζ’ 2 » 10 — 1. 94(m，2H) 1 . 94 — 1. 58 (m，6H) * N M R 2 H )， 5 H z，2 H Hz ’ s y m m , 2 H ) ’

Hz

H 製劑

—辛烷 (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製，2 ，2 - 1 ) 一辛烷將3—(4-氟苯基硫烷基）一8 三氯乙氧羰基）一8 —氮雜二環一（3 _ 〇 4 92毫莫耳 (製劑37之化合物，10. 28克’ z ' )，4 8%氣溴酸（2 0毫升）及乙酸（8 〇笔升）之混合液加熱至1 1 G °C 7 8小時，W後藉加人4田量濃度氣氧化鈉將反應調整至IDH1 1 ’再以二氯甲烷萃取。繼而令有機相通過矽藻土中過濾，以鹽水清洗’於硫酸與上乾燥並予濃縮，再將餘留物進行Kugelrohr蒸館（1 1 0 。(：（瓶溫），1 · 5毫米汞柱），即得3 . 3 0克黃色油狀之3- ( 4-氟苯基硫烷基）-8 —氮雜二環—（3， 2 1 ) 一辛烷，其具有：NMR 5 5，9Hz，2H))， δ 4 1 ( d d ，表纸張·尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2!〇X 297公釐）-14〇 - 47G740 A7 ____B7 五、發明説明（1洲） 7 · 〇〇(長範圍偶合之 t，J = 8. 5Hz，2H)， 4 · 1 1 ( s，雜質）， 3 · 55(brt，J = 3. 5Hz，2H)， (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · 2 4 ( s y m m，lH)， 2 · 58 (brs ，2H，以 D2〇交換，需積分 ih) ，1.90-1. 7 7 (m，4H)， 1 · 7〇 — 1_ 5 1 (m，4H)。此產物乃適於使用而不需更進一步純化。製劑3 9 1- ZL-L-4 —氯苯基硫烷基）一8 —甲基一8 —氛雜二璁一 (3 ，2 ，1 )—幸榇於備有頭部機械攪拌器之3頸式燒瓶內，將氫化鈉（ 2- . 〇3克，50. 91毫莫耳，60%油分散液）潤洗以去油，同時將己烷.（2次清洗）及四氫呋喃（.2 0 0毫升）加入，繼而將4 —氯基硫酚（6. 69克， 46. 28毫莫耳之20毫升四氫呋喃液）加入。氫氯乃經濟部中央標準局員工消費合作社印製隨意地由反應中釋出。待氫停止釋出後，將3 —三氟甲烷磺醯氧基一 8 —甲基一 8 —氮雜二環一（3，2，1 ) 一辛烷（9. 5克，4 6. 2 8毫莫耳之7 0毫升四氫呋喃液）加入。再令反應迴流過夜，冷卻，而後通過矽藻土中過濾（邊以乙醚潤洗）。將濾液於減壓下濃縮，再將餘留物置於乙醚中。繼而將有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮，即得8. 0 8克（6 5%)黃褐色油本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-141 - 47G740 A7 B7 五、發明説明（139) 狀之3 — ( 4 —氯苯基硫烷基）一 8 —甲基—8 —氮雜二環 2 院辛有具其

ί R Μ N 2 Η 4, m /v 3 2 )Η Η Η --Η 2 2 4 3 t IX , 5 5 Ιο ， m ESV } 0 ()(( Δ Η 1 Η 7 6 5 2 0 1 3 9 6 Q y Β ζ S3 s 1 1 Α Η { I { I ~ ( 5 2 0 4 3 2 3 2 2 2 0 8 5 6 z Η 5 ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 4 劑製訂 3 41 基垸硫基苯氯 8 2 乙氯三- 2 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製良羰基）-8 -氣雜二瑷-(3，2，1 )—辛烷令3 — ( 4 —氯苯基硫烷基）一 8 —甲基一 8 —氮雜二環-(3，2，1)-辛烷（8. 06 克，30. 12 毫莫耳），2，2，2_三氯乙基氯甲酸酯（4. 56毫升，33. 13毫莫耳），及碳酸鉀（4_ 58克， 3 3 . 1 3毫莫耳）之苯（1 5 0毫升）混合液迴流過夜。再將溶劑於減壓下移除，而後將餘留物置於乙酸乙酯中。繼而將有機相以水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（3 X 4英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：己烷（3 5 0毫升〉，無 ;1 〇%乙酸乙酯/己烷（5 0 〇毫升），丟棄之初溶離本紙張尺度適用中國國家樣芈（CNs ) M規格（21〇X 297公釐）-142 · 4 7 G 7 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 _____B7__五、發明説明（140) 物；10%乙酸乙酯/己烷（500毫升），20%乙酸乙酯/己烷（5、00毫升），及30%乙酸乙酯/己烷（ 2 50毫升），9. 26克（72%)黃色固狀之3 4 一氯苯基硫烷基）—8 —（2，2，2 —三氯乙氧羰基 )一 8 —氮雜二環—（3，2，1 ) 一辛烷，其具有：熔點 70-71.5°C:NMR(i7.33 (長範圍偶合之d，J=8. 5Hz，2H)， 7. 26(長範圍偶合之 d，J 二 8. 5Hz，2H)， 4.73 (ABq »AVi-3=5 8Hz » J = 1 2Hz ，2H)，4.43 - 4.30 (m，2H)， 3. 40(七重線，J=6Hz，lH)， 2. 10 — 1. 56 ( m > 8 H ) 0 製劑4 1 3- ( 4 —氯苯基硫烷基）一8 —氮雜二環_ ( 3，2， 1 ) 一辛烷將3 — (4 —氯苯基硫烷基）一 8-（2，2，2_ 二氣乙氧裁基）一 8 —氮雜二環一（3，2 ，1 )—辛燒 (8. 70克，20. 28毫莫耳），48%氫溴酸（ 1 7毫升）及乙酸（6 8毫升）之混合液加熱至1 1 0°C 7 8小時。再籍加入4當量濃度氫氧化鈉以將反應調整至 pHl1 ，而後以二氯甲烷萃取。繼而令有機相通過矽藻土中過濾，於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮，以得黃色油狀之 3 -（ 4 —氯苯基硫烷基）-8 —氮雜二環—（3，2，本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4现格（210X297公f ) - M3 - ~~ ^ϋ— 111 il i n^— nn —^^1· n cn —i^n n^i— T4 A^-3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 B7 五、發明説明（141) )—辛烷。再將產物進行Kugelrohr蒸餾（1 1 0 — 3 〇 °C » (瓶溫），毫米汞柱），即得4. 1克 7 9%)幾近無色油狀之3—（4 一氯苯基硫烷基）一 —氮雜二環—（3，2，1 )_辛烷，彼乃固化且具有 N M R s 7 . 30(m»4H) » 54(brt，J = 3.5Hz，2H)， 32(sym m»lH)» • 92-1.72(m，5H)， • 7 1-1. 5 2 ( m » 4 H ) ° mm 4 2 (2 ，2 —二苯基一苯並（1，3 )二噁茂—5 -某 m^i ftm n^n ml n^n ml nn nn In— TJ 0¾. 、-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 )一丙—1 — 將3，4 —二羥基丙醯苯（ICN B丨oraedicals,丨nc.， 3300 Hyland Ave., Costa.Mesa, California, _92626, USA, 5. 〇克，3 0毫莫耳）及二氯基二苯基甲烷（ 10. 〇毫升，5. 2 1毫莫耳）於17 0°(：下加熱7分鐘。再將反應冷卻，而後倒至1當量濃度氫氧化鈉中。繼而將混合物以乙醚（2 X )萃取，再將結合之萃取液以水及鹽水清洗。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再將餘留物於矽膠（2 X 5英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：2%乙醚/己烷（5 0 0毫升 )，〇 . 8 4克白色固狀之經試驗確認爲2 —氯基一 1 — (2 ，2 —二甲基一苯並（1 ，3)二噁茂一 5 —基）一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-144 - 4 7 〇 7 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _ B7___五、發明説明（I42) 丙—1—酮；5%乙醚/己烷（2 5 0毫升〉，1· 9克未經確認之橙色油狀物；5%乙醚/己烷（2 5 0毫升），2. 1 8克復收之二氯基二苯基甲烷；1 〇%乙醚/己烷（500毫升），4. 82克（48%)橙色油狀之1 一（2，2 —二苯基一苯並（1，3)二噁茂—5 —基）一丙_ 1 —酮，其於靜置後將固化。產物乃具有：熔點6 9 — 7 0 · 5°C，C22H17C 〇. 3 之 §十算分析値· C，7 9 . 9 8 ; Η，5 . 4 9 〇實測値： C ν 8 0 . 0 5 ； Η > 5 . 34° 製劑4 3 2 —溴基—1— ( 2，2 -二苯基—苯並（1 ，3 )二噁茂一5 —基）丙一 1 一酮令1— (2，2-二苯基—苯並（1 3)二囉茂一 5 —基）丙—1 一酮（製劑4 2之化合物，4. 7 0克， 14. 2 3毫莫耳）溶於四氯化碳（60毫升）中，再將溴（〇 · 7 4毫升，1 4 . 3 6毫莫耳之1 0毫升四氯化碳液）逐滴加入。而後將反應於室溫下搅拌3 0分鐘，繼而以飽和水性碳酸氫鹽溶液萃取，再將有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得5 . 58 (96 %)暗橙色油狀之2 -溴基一 1 一（ 2 ，2 ~二苯基—苯並（1，3)二噁茂_5 -基）丙一 1—酮，其具有： N M R "·68 — 7.37 (m，12H)， 6. 95〈d，J = 8. 3 Η z * 1 Η )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-145 - n. i i f m · m In m l T4 、v8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 ____B7 五、發明説明（143) 5. 21 (q，J = 6· 7Ηζ，1Η)， 1. 8 8 ( d > J = 6 . 6 Η z * 3 Η ) 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製劑4 4 4 —爷氧基~ 3 —鄉基丙醯苯令 3，4 —二羥基丙醯苯（ICN Biomedicals, Inc.， 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, California, 92626, USA, 2. 00克，120毫莫耳），苄基溴（1. 43 毫升，12. 〇毫莫耳），及碳酸鉀（3. 33克， 24. 1毫莫耳）之丙酮（100毫升）混合液迴流24 小時，再將反應冷卻及過濾。而後將濾液濃縮，令餘留物分界於乙酸乙酯及〇. 2 5當量濃度氫氣酸之間。繼而將諸相予以分離，將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。再將餘留物於矽膠（1 X 5英寸，塡充於己烷中）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 〇%乙酸乙酯/己烷（5 0 0毫升），無：3 0%乙酸乙酯/己烷 (1 0 0 0毫升），〇. 8 8克（2 8%)白色固狀之4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基醯丙基羥 I 3 I 基氧 ί卞有具其 Λο R Μ Ν 8 5 5 7 4 4 d /—\ 6 9 5, m /ι\ 6 3 Η 2, m , () 2 Η Η r—I 9 ζ Η 2 Η ) 1 Η ， 2 S 5 ^ S ζ ( 2 9 7 1 5 5 Q /V 4 9 Η 2, ζ Η 2 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐）-146 - 47G740 A7 ______B7 五、發明説明（l44) 1 · 21 (t，J = 7. 3Hz，3H)。製劑4 5 二爷氬某一 3 —甲氧基丙醯茏令4 一爷氧基一 3 -羥基丙酿苯（製劑4.4之化合物，0. 88克，3_ 43毫莫耳），碳酸鉀（〇. 95克 ’6. 87毫莫耳），及甲基碘（〇. 50毫升，8. 0 毫莫耳）之丙酮（5 0毫升）混合液迴流2小時，再令之於室溫下搅拌整個週末。而後將反應過濾，再將濾液濃縮。繼而令餘留物分界於乙醚及水間。再將諸相予以分離，將有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得0. 88克（95%)白色固狀之4 —苄氧基一 3 — 甲氧基丙醯苯，其具有： N M R d Ί . 55(d»J = 2Hz»lH) » 7. 50(dd，J = 2，8. 4Ηζ，1Η) ， I. 11 I I- . - . I I ' I *1τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 H 5 ， m /V 8 2 d /ί\ 7 8 z H 4

H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 2 3 9 s 2 s 3 Η Η Q /V 3 9 o 2 3

H z 2

H H 3 ， z H 3 劑製 4 基氧苯醯丙基氧甲 - 3 I 基溴本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ2ί>7公釐）-147 - 470740 A7 B7 經濟部中央標準局—工消费合作社印製五、發明説明（l45) 令4 —笮氧基—3 —甲氧基丙醯苯（製劑4 5之化合物，〇. 8 4克.，3· 11莫耳）溶於四氯化碳（20毫升），再將溴（〇. 16毫升，3. 11毫莫耳之5毫升四氯化碳液）於10分鐘期間加入。而後將反應於室溫下攪拌3 0分鐘。繼而將反應倒至飽和水性碳酸氫鹽中，再將諸相予以分離。將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再將餘留物置於乙醚中，並予濃縮，繼而再重覆此過程以由產物中移除殘留之四氯化碳。依此方式即得1. 12克（10 0%)蠟狀淡橙色固體之4 -笮氧基—溴基一 3 —甲氧基丙醯苯，其具有： NMR ".58 — 7.54(m，3H)， 7. 4 2 - 7. 23 (m，4H)， 6. 89 (d，J = 8. 3Ηζ，1Η)， 5. 2 5-5. 21 (m，3H)， 3 · 9 3 ( s，3 H )， 1. 85(d，J = 6. 6 H z » 3 H ) ° 製劑4 7 4 — ( 3，5 —二溴苯基）—4 —禅基一脈卩定氫氯酸鹽將1. 3. 5-三溴苯（15. 75克，50_ 0毫莫耳）之乙魅（5 0 0毫升）溶液冷卻至.一7 8°C，再將丁基鋰（20. 8毫升，50. 0毫莫耳，2. 4莫耳濃度之己烷液）於3 0分鐘期間逐滴加入。而後將反應攪拌 3 0鐘，繼而邊以2 0毫升乙醚潤洗邊將I-特丁氧羰基 •——^^1— m n mf In ϋϋ n ^in I I nn tn—-"* US. n'd (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4规格（210X 297公釐）-148 - 470740 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（146) 哌啶—4 —酮（5· 〇克，25毫莫耳之100毫升乙醚液）於3 0分鐘期間逐滴加入。再將反應於一 7 8 °C下搅拌2小時，繼而使用水令反應中止，再令之加溫之室溫。而後將諸相予以分離，將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥並予濃縮。再將餘留物於矽膠（4 X 4英寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 %乙酸乙酯/己烷（ 1 0 0毫升），無；5%乙酸乙酯/己烷（1 0 0 0毫升 )及1 0 %乙酸乙酯/己烷（1. 0 .0 0毫升），未經稱重之初始三溴化物與1，3 —二溴苯之混合物：1 0 %乙酸乙酯/己烷（1 0 〇〇毫升），無；1 5%乙酸乙酯/己烷（2000毫升），無；20%乙酸乙酯/己烷（ 2000毫升），6. 76克（62%)淡黃色泡沬狀之 4_ (3，5 —二溴苯基）一4 一羥基一1—特丁氧羥基哌啶，其具有：NMR δ Ί · 56 (m，3H)， 4. 06(brd，J=.13Hz，2H)， 3 . 2 1 ( t，J = 1 3 Η z，2 Η )， 1 . 9 3 ( d t，J = 4 · 5，1 3 Η z，2 Η )， 1 · 8 0 ( s，1 H )， 1. 68 (d，J = 13Hz，2H)， 1 . 4 8 ( s，9 H )。產物經佔測爲8 8 %純度且被 1 2%1—特丁氧羥基哌啶—4 —酮（NMR三重線，於 ί 3 . 71及2. 44處）所污染。此材料乃適於使用而不需更進一步純化。令上示.反應產物’（6. 7 6克，1 5. 5毫莫耳）溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐）-149 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47G740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ( ί47) 1 1 於乙醚 ( 1 5 0 毫升 ) 中 9 再將已以氫氯酸飽和之二噁焼 1 1 ( 1 5 毫升 ) 加入 0 而後將混合物於室溫下攪拌 3 0 分鐘 1 1 ，繼而冷卻至 0 °C ，再將氫氣酸氛起泡至溶液中 3 分鐘 0 1 | 而後令反應加溫至室溫，並攪拌過夜〇繼而令氮氣起泡通請 kj 閱 1 I 過混合物中以移去氫氣酸氣 5 再將沈澱物 ?ΙΕ m 濾. 以得 ik 背 τέ 1 1 1 3 2 7 克乳白色固狀物 0 將濾液再度以氫氣酸氯飽和，意 1 1 I 並搅拌 6 小時 0 繼而再度將混合物以氮氯淨化 9 再收集沈事項 1 I 再澱物 ( 1 • 6 3 克 ) 0 而後第三度進行氫氯酸水解作用以填寫本裝 I 另得 0 4 5 克產物 0 依此方式即得 5 4 5 克 ( 9 4 % 頁 1 1 ) 乳白色固狀之 4 — ( 3 9 5 一二溴苯基 ) — 4 — 羥基哌 1 啶氫氯酸鹽 0 此材料乃予使用而不需純化 0 1 I I 訂 | 製劑 i 1 1 1 ( 1 R 2 R · ) 一 1 一 ( 4 一羥苹棊 ) — 2 一 ( 4 _ 丄 1 I 3 5 二溴苹基 ) 4 羥基哌啶 1 棊 ) 丙 1 1 1 | — 醇 1 1 令 4 — 二異丙基甲矽烷氧基 — a — 溴基丙醯苯 ( 1 1 3 0 克 9 7 7 9 毫莫耳 ) 9 4 — ( 3 9 5 — 二澳苯基 1 1 ) — 4 — 羥基哌 D定氫氣酸鹽 ( 製劑 4 7 之化合物 9 1 1 | 2 8 9 克， 7 7 9 毫莫耳 ) 及三乙胺 ( 3 2 6 毫升 1 1 2 3 4 毫莫耳 ) 之乙醇 ( 2 0 0 毫升 ) 混合液迥流過 1 1 夜 0 再將溶劑於減壓下移除而後令餘留物分界於乙酸乙 1 I 酯及水間 0 繼而將諸相予以分離 5 將有機層以鹽水清洗 9 1 1 於硫酸鈣上乾燥並予濃縮 0 再將餘留物於矽膠 ( 2 X 4 英 1 1 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐）-150- 470740 A 7 B7五、發明説明（咐）寸）上進行急驟色層分離，並洗提如下：1 %乙酸乙酯/ 己烷（500毫升），無：5%乙酸乙酯/己烷（300 毫升），未稱重之初始酮；5%乙酸乙酯/己烷（7 0 0 毫升）及1 5%乙酸乙酯/己烷（3 0 0毫升），無； 15%乙酸乙酯/己烷（1200毫升），3· 55克（ 7 1 %)壓碎灰白色泡沫狀之1 — ( 4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 — (4 -（3，5 —二漠苯基）一4 —經基哌啶一1 —基）一丙_ 1 _酮，其具有： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N M R

0 3 ( d ，J

Hz H ) 7 - 7 . 3 ( m ，

H 9 2 ( d ，

Hz ，

H 14(q，J = 7Hz，1H)， 85(dd，J = 2，9. 5 H z > 2 H )， 7 - 0 ( m

H 5 ， 1 1 .

Hz

H 3 - 1 . 92(m，2H)， 4 — 1. 56(m，3H)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製

3 2 ( d ，J

Hz H ) 3 1 8 ( m ， 3 H )， 1 . 12(d，J = 7Hz，18H)。將氫硼化鈉（0. 21克，56毫莫耳）及乙醇 (5 0毫升）之冰冷混合物攬拌1 0分鐘，而後將1 一（ 4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基）—2 — ( 4 - ( 3，5 — 本紙痕欠度、適角中'國國家榡準（（：'兩)141^'Γ210ΧΑ7公屋' 再 -P-4- 151 470740 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（149) 3. 55克，5. 56毫莫耳之50毫升乙醇液）於15 分鐘期間逐滴加入。再令反應加溫至室溫並搅拌過夜。繼而將另外之氫硼化鈉（〇.10克）加入，再將反應攪拌 6小時。而後收集白色沈澱物，以乙醇潤洗，經稱重爲 0. 84克，將濾液以氫硼化鈉（0· 10克）處理並携拌過夜。而後收集白色沈澱物，以乙醇潤洗，經稱重爲 2 . 5 6克，將結合之沈澱物（3. 4 0克）由乙醇中予以再結晶’即得3 . 〇克〈8 4 %)紙毛白色針狀之（ 1R·，2R·) — 1_ (4 —三異丙基甲矽烷氧基苯基） —2 — (4 — (3 ，5 —二溴苯基）—4 —羥基哌啶一1 -基）一丙一 1-醇：熔點 2 3 5 — 23 6. 5 °C。 C 29H 43B r 2N 0 3S i 之計算分析算：C，5 4. 2 9 ;Η，6 . 7 6 ; Ν，2 . 1 8。實測値： C，54、. 17;H，6. 5 0 ； N » 2 . 35° 令上示反應產物（0. 53克，0. 827毫莫耳）溶於四氫呋喃（2 0毫升）中，再將四丁敍化氟（ 1 · 2 5毫升，1 . 2 5毫莫耳，1莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌1小時，再予濃縮，而後將餘留物於矽膠（1. 5X3英寸）上進行急驟色層分離並洗提如下：2 5%乙酸乙酯7己烷（6 〇〇毫升 )，未稱重之初溶離物；2 5 %乙酸乙酯/己烷（2 0 〇毫升），無；25%乙酸乙酯/己烷（200毫升）及 50%乙酸乙酯/己烷（800毫升），〇. 20克（ 50%)白色固狀之（1R·，2R·) -1- (4 —羥苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐）-152- 470740 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（150) 基）一2— (4 -（3，5 —二溴苯基）一 4 一羥基哌啶 —1 一基）一丙一 1-醇：熔點 232 — 234 »c, (：2。11238 1<21^〇3之計算分析値：〇，4 9.5 1; H，4 7 8 ; N，2 · 8 9 〇實測値：C，4 9 · 77 ;Η，4 . 5 8 ; Ν，2 . 7 6。製法4 Q 丄一 2R.1— (4— 羥苯某）一2 — (4 — (3，5 二-三氚苯基）-4 -羥基哌晗-某）—丙-i -醇將10%鈀/碳（〇. 0 1 3克）及三乙胺（ 0. 0 15 毫升）加至（iR-，2R-)— —羥本基）一2— (4— (3，5 —二溴苯基）—4 —經基哌陡一 1 一基）—丙—1—醇（製劑4 8之化合物， 0 · 0 1 5克，0 3 1毫莫耳〉之二噁烷（3毫升）溶液中。再將反應混合物冷凍/解凍脫氣三次，繼而於室溫下暴露至氚氯（1 5居里〉中6小時。而後令反應通過矽藻土中過濾，再將漉:墊以甲醇（3毫升）充分清洗。繼而將濾液濃縮。再將餘留物以甲醇（1毫升）稀釋，並予濃縮以移去任何不安定之氚雜質此稀釋/蒸發過程乃重覆三次。而後令餘留物溶於乙醇（2 0毫升）中，再通過鐵氟隆注射濾器中過濾以得9 1 3毫居里之活性。而後將整批藉於矽膠（2 . 5 X 8公分）上進行色層分離並以乙酸乙酯洗提而予以純化，即得1 5 6毫居里（1 R ·’ 2 R · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-153 - 470740 A7 ____ B7 五、發明説明（Ιδί) )一 1 一（4 一羥苯基）—2 —（4 — (3，5 —三氚苯基）一 4 —經基哌啶—基）—丙一 1 ~醇，其具有 >98%之放射化學純度及42. 8居里/毫莫耳之比活性。製劑5 0 ’ 5—二甲基一4 —羥基丙醯苯將2，6 —二甲酚（10. 5克，8 5. 9毫莫耳），丙酸（4_ 46毫升，86. 8毫莫耳），及三氟甲焼磺酸（5 9克）之混合液加熱至8 0°C 4 8小時。再將反應冷卻，倒至冰上，並以氯仿萃取。將有機萃取液以飽和水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，並予乾燥及濃縮成暗色油狀固體。而後將此物料於1 0 5 - 1 3 5°C下（1 . 5毫米汞柱，瓶溫）進行〖ugelrohr蒸餾，即得1 1 . 2克（ 7 3%)固狀之3，5 —二甲基一4 一羥基丙醢苯，其具有：NMR d7.63(s，2H)， ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 s Q S /ν /V /\ 0 2 7 3 9 2 Η Η 6 Η 2， Ζ Η 5 8 1 ζ Η 5 劑製 5 , 3 I 基氣 I 4 苯醯丙 3 Η 5， 3 將苯醯丙基羥 - 4 1 基甲克 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）-154 - 470740 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7__________五、發明説明（l52) 62. 9毫莫耳），苄基溴（8. 23毫升，69_ 2毫莫耳），及碳酸鉀（17. 4克，125· 8毫莫耳）之丙酮（2 0 0毫升）混合液搅拌過夜。再令混合物過濾，而後將溶劑移除。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯及水間。再將諸相予以分離，將有'機層以鹽水清洗，於硫酸鈣上乾燥，並予濃縮。而後將餘留物於矽膠（2 X 3 . 5英吋，以己烷塡充）上進行急驟色層分離，並洗提如下：5%乙酸乙酯/己烷（7 0 0毫升），無；7%乙酸乙酯/己烷 (4 0 0毫升）及1 0%乙酸乙酯/己烷（1 5 0 0毫升 )，15.33克（91%)淡黃色固狀之4一笮氧基一 3，5 —二甲基丙醯苯，其具有：熔點6 7 — 6 8. 5 °C ；N M R ά 7 . 66(s»2H) > 7.4. 7-7.32 (m，5H)， 4 . 8 3 ( s，2 H )， 2.95(q，J = 7.5Hz，2H), 2 3 2 ( s，6 H )， 1 · 2 0 ( t > J = 7 . 5Hz » 3 H ) 0 製劑5 ?‘ 4 ..呆氧基-π —澳基一 3_；_5 —：-甲某丙醯苯將溴（2, 9 8毫升，5 7. 8毫莫耳之4 0毫升四氯化碳液）逐滴加至4 —窄氧基-3，5 —二甲基丙酿苯 (1 5_ 19克，5 6. 6毫莫耳）之四氯化碳（ 1 60毫升）溶液中。待完全加入後，將反應攪拌1 5分本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470740 A7 B7 五、發明説明（丨53 ) 鐘，而後將水性亞硫酸鈉加入，再將混合物攪拌3 Q分鐘。繼而將諸相予以分離，將有機層以飽和水性碳酸氫鹽及鹽水清洗，並予乾燥及濃縮，即得1 9 . 5 5克（9 9 % )黃色固狀之4 —苄氧基一α —溴基—3，5 _二甲基丙醯苯，其乃適於使用而不需純化，且具有： NMR <J7.72(s，2H)， 7. 5 2 - 7. 30 (m，5H)， 5.27(q，J = 6.5Hz，1H)， 4 . 8 5 ( s，2 Η )， 2 . 3 3 ( s，6 Η )， 1. 88(d，J = 6. 5Hz，3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ya 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 156

Claims

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A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件~a: 第8 5 1 0 5 1 5 3號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國9 0年1 0月修正 1. 一種藥學組成物’其含有治療巴金森氏症有效劑量之前腦選擇性N —甲基一D —門冬胺酸（NMDA)拮抗劑與刺激性回饋作用增強劑之合併藥；以及藥學上可接受之稀釋劑或載劑1 其中該前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+ ) — ( 1 S ，2S) — 1_ (4 —經基一苯基）一2 — (4 —經基一 4 -苯基哌啶基）- 1 -丙醇且該刺激性回饋作用增強劑爲左旋多巴（1 e v 〇 d 〇 p a )。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其另含有卡比多巴（carbidopa)。 3 . —種藥學組合，其包含第一藥學組成物及第二藥學組成物以達到在患有巴金森氏症之哺乳類中之抗巴金森氏症效應，此效應乃大於將上述第一及第二藥學組成物分別投服所得之抗巴金森氏症效應之總和，且該第二藥學組成物乃含有一劑量之刺激性回饋作用增強劑及藥學上可接受之載.劑或稀釋劑：且該第一藥學組成物乃含有一劑量之前腦選擇性N M D A拮抗劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；其中該前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+ ) — ( 1 S ，2S) - 1— (4—羥苯基）一2 — (4 -羥基—4 — 本紙涑尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4说格（210X297公釐）-1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 470740 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍苯基哌啶基）- 1 -丙醇，且該刺激性回饋作用增強劑爲左旋多巴。 4.一種藥學組合，其包含第一藥學組成物及第二藥學組成物以達到在患有巴金森氏症之哺乳類中之抗巴金森氏症效應，此效應乃大於將上述第一及第二藥學組成物分別服所得之抗巴金森氏症效應之總和，且該第二藥學組成物乃含有一劑量之左旋多巴及一劑量之左旋多巴脫羧基酶抑制劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；且該第一藥學組成物乃含有一劑量之前腦選擇性NMD A拮抗劑及薬學上可接受之載劑或稀釋劑；其中該前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+)—（1S ，2S) - 1— (4 —羥基一苯基）—2 -（4 —羥基— 4_苯基哌啶基）—1—丙醇。 5 . —種藥學組合，其包含第一藥學組成物及第二藥學組成物以達到在患有巴金森氏症晡乳類中之抗巴金森氏症效應，其效應乃大於將上述第一及第二藥學組成物分別投服所得之抗巴金森氏症效應之總和，且該第二藥學組成物乃含有一劑量之前腦選擇性NMD A拮抗劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑，該第一藥學組成物乃含有一劑量之刺激性回饋作用增強劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；其中該前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+)—(1S ，2S) — 1- (4-羥基—苯基）—2 -（4-羥基一 4 一苯基哌啶基）-1 -丙醇，且該刺激性回饋作用增強劑爲左旋多巴。 $紙浪尺度適用家橾丰（CNS > A4规格（210X 297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -2 - 470740 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 6 —種藥學組合，其包含第一藥學組成物及第二藥學組成物以達到在患有巴金森氏症之哺乳類中之抗巴金森氏症效應，其效應乃大於將第一及第二藥學組成物分別投服所得之抗巴金森氏症效應之總和，且該第二藥學組成物乃含有一劑量之前腦選擇性NMD A拮抗劑及一劑量之左旋多巴脫羧基酶抑制劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑，該第一藥學組成物則含有一劑量之左旋多巴及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；其中該前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+ ) - ( 1 S ，2S) - 1— (4 一經基—苯基）一2 — (4 —經基一 4 一苯基哌啶基）—1 —丙醇。 7 . —種藥學組合，其包含第一藥學組成物、第二藥學組成物及第三藥學組成物以達到在患有巴金森氏症晡乳類中之抗巴金森氏症效應，其效應乃大於將上述第一及第二藥學組成物分別投服所得之抗巴金森氏症效應之總和，且此第二藥學組成物乃含有一劑量之左旋多巴及藥學上可接受之載劑或稀釋劑：且上述第三藥學組成物乃含有左旋多脫羧基酶抑制劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；且上述第一藥學組成物則含有前腦選擇性NMD A拮抗劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；其中該前腦選擇性N M D A拮抗劑爲（+ ) — ( 1 S，2 S) — 1— (4 —經苯基）—2— (4 -經基—4 —苯基哌啶基）一 1 —丙醇。 8 . —種藥學組合，其包含第一藥學組成物、第二藥本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-3 -~~" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470740 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍學組成物及第三藥學組成物以達到在患有抗巴金森氏症之晡乳類中之抗巴金森氏症效應，其效應乃大於將上述第一及第二藥學組成物分別投服所得之效應之總和，且此第二藥學組成物乃含有一劑量之前腦選擇性NMD A拮抗劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；且上述第三藥學組成物乃含有左旋多巴脫羧基酶抑制劑及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；且上述第一藥學組成物則含有一劑量之左旋多巴及藥學上可接受之載劑或稀釋劑；其中該前腦選擇性NMDA拮抗劑爲（+ ) - ( 1 S ，2S) — 1— (4 —羥基—苯基）—2 — (4 —羥基— 4 一苯基哌啶基）一 1 —丙醇》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張又度逋用中國國家梂準（€阳>入4規格（210父297公釐）_4-