ES2210169T3 - Derivados de 8-quinolinxantina y 8-isoquinolinxantina como inhibidores de pde 5. - Google Patents
Derivados de 8-quinolinxantina y 8-isoquinolinxantina como inhibidores de pde 5.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula en forma libre o de sal, donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo en el que el anillo arílico del mismo está opcionalmente condensado a un grupo heterocíclico de 5 miembros o está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, halógeno, hidroxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o dialquilaminosulfonilamino, R3 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, R4 es hidrógeno o alquilo, R5 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente condensado a un grupo heterocíclico de 5 miembros y opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados dehalógeno, ciano, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de fórmula -N(R6)R7, arilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo unidos a través de un átomo de carbono del anillo al átomo de carbono indicado, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es acilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos indican un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros.
Description
Derivados de 8-quinolinxantina y
8-isoquinolinxantina como inhibidores de PDE 5.
La invención se refiere a compuestos orgánicos, a
su preparación y a su uso como productos farmacéuticos.
En un aspecto, la invención proporciona
compuestos de fórmula
en forma libre o de sal,
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo opcionalmente
substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio,
R^{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
alquilcarboniloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
alquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo en el
que el anillo arílico del mismo está opcionalmente condensado a un
grupo heterocíclico de 5 miembros o está opcionalmente substituido
por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, acilamino, halógeno, hidroxi,
aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino o dialquilaminosulfonilamino,
R^{3} es hidrógeno o alquilo opcionalmente
substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio,
R^{4} es hidrógeno o alquilo,
R^{5} es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u
oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente condensado a un grupo
heterocíclico de 5 miembros y opcionalmente substituido por uno o
más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi,
alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi,
alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo,
un grupo de fórmula -N(R^{6})R^{7}, arilo
opcionalmente substituido por uno o más substituyentes
seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene 5 ó 6
átomos de anillo unidos a través de un átomo de carbono del anillo
al átomo de carbono indicado, y
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi
o uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es acilo, o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos indican un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros.
"Alquilo", según se usa aquí, indica alquilo
de cadena lineal o ramificado, que puede ser, por ejemplo, alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, heptilo
lineal o ramificado, octilo lineal o ramificado, nonilo lineal o
ramificado o decilo lineal o ramificado. Preferiblemente, el
alquilo es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
"Alcoxi", según se usa aquí, indica alcoxi
de cadena lineal o ramificado que puede ser, por ejemplo, alcoxi de
1 a 10 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
pentoxi lineal o ramificado, hexiloxi lineal o ramificado, heptiloxi
lineal o ramificado, octiloxi lineal o ramificado, noniloxi lineal
o ramificado o deciloxi lineal o ramificado. Preferiblemente, el
alcoxi es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alquiltio", según se usa aquí, puede ser
alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono tal como metilo, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, sec-butiltio,
isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio,
heptiltio, octiltio, noniltio o deciltio. Preferiblemente, el
alquiltio es alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alquenilo", según se usa aquí, significa
alquenilo de cadena lineal o ramificado, que puede ser, por
ejemplo, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono tal como vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, isobutenilo o pentenilo, hexenilo,
heptenilo, octenilo, nonenilo o decenilo lineal o ramificado. El
alquenilo preferido es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono.
"Cicloalquilalquilo", según se usa aquí,
indica alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono
mencionados previamente aquí, substituido por un grupo cicloalquilo
de 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Preferiblemente, el cicloalquilalquilo es cicloalquil(de 3 a
6 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos
de carbono).
"Heterociclilalquilo", según se usa aquí,
indica alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono tal
como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono
mencionados previamente aquí, substituido por un grupo
heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como
pirrolilo, pirrolidinilo, furilo, tienilo, piridilo, piperidilo,
imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperacinilo,
morfolinilo, oxazolilo o furazanilo. Preferiblemente, el
heterociclilalquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
substituido por un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene
uno o dos átomos de nitrógeno u oxígeno o un átomo de nitrógeno y
un átomo de oxígeno en el anillo.
"Aralquilo", según se usa aquí, significa
arilo(de 6 a 10 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 10 átomos de carbono)
y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo de 1 a 10
átomos de carbono mencionados previamente aquí, particularmente uno
de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, substituido por
fenilo, tolilo, xililo o naftilo. Preferiblemente, el aralquilo es
fenil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
particularmente bencilo o 2-feniletilo.
"Acilo", según se usa aquí, indica
alquilcarbonilo, por ejemplo alquil(de 1 a 10 átomos de
carbono)-carbonilo, donde el alquilo de 1 a 10
átomos de carbono puede ser uno de los grupos alquilo de 1 a 10
átomos de carbono mencionados previamente aquí, opcionalmente
substituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo,
por ejemplo cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-carbonilo donde el cicloalquilo de 3 a 8
átomos de carbono puede ser, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo;
heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el
anillo, tal como furilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo;
por ejemplo aril(de 6 a 10 átomos de
carbono)-carbonilo tal como benzoílo; o
aralquilcarbonilo, por ejemplo aril(de 6 a 10 átomos de
carbono)-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo tal como bencilcarbonilo o
feniletilcarbonilo. Preferiblemente, el acilo es alquil(de 1
a 4 átomos de carbono)-carbonilo.
"Alquinilo", según se usa aquí, indica
alquinilo lineal o ramificado, por ejemplo alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono tal como etilinilo, propargilo,
2-butinilo, pentinilo o hexinilo. Preferiblemente,
el alquinilo es alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono.
"Arilo", según se usa aquí, indica un grupo
aromático carbocíclico monovalente, por ejemplo arilo de 6 a 10
átomos de carbono tal como fenilo, fenilo substituido por uno o
más, por ejemplo, uno, dos o tres, grupos alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, o naftilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo.
"Heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de
anillo", según se usa aquí, indica un grupo heterocíclico
aromático monovalente que tiene 5 ó 6 átomos de anillo de los
cuales uno, dos o tres se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y
azufre, tal como pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, ditiazolilo, tritiazolilo, furazanilo, piracinilo,
pirimidinilo o triacinilo.
En alquilamino, dialquilamino, acilamino,
dialquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi,
alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo y alcoxialquilo,
los grupos alquilo, acilo o alcoxi, según sea apropiado, tienen los
significados descritos previamente aquí.
"Halógeno", según se usa aquí, puede ser
fluoro, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es flúor, cloro o
bromo.
El anillo heterocíclico de 5 miembros al que está
opcionalmente condensado R^{5} como un grupo quinolinilo,
isoquinolinilo u oxohidroisoquinolinilo puede ser, por ejemplo, un
anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos
en el anillo, seleccionándose dichos heteroátomos de oxígeno,
nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales anillos heterocíclicos
incluyen anillos de pirrol, pirrolina, pirrolidina, furano,
dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno,
tetrahidrotiofeno, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol,
pirazolina, pirazolidina, dioxolano, oxazol, isoxazol, tiazol e
isotiazol. Preferiblemente, el anillo heterocíclico de 5 miembros es
un anillo saturado que tiene dos heteroátomos, preferiblemente dos
átomos de oxígeno o dos de nitrógeno, especialmente dos átomos de
oxígeno.
R^{5} como un grupo quinolinilo puede ser un
grupo 2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo, 5-quinolinilo,
6-quinolinilo, 7-quinolinilo u
8-quinolinilo, preferiblemente un grupo
4-quinolinilo, 5-quinolinilo u 8
quinolinilo. R^{5} como un grupo isoquinolinilo puede ser un grupo
1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo,
4-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo,
6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo u
8-isoquinolinilo, preferiblemente un grupo
1-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo.
En la mayoría de las modalidades especialmente preferidas de la
invención, R^{5} es un grupo 4-isoquinolinilo.
R^{5} como un grupo quinolinilo o
isoquinolinilo substituido está substituido preferiblemente por uno,
dos, tres o cuatro de los substituyentes mencionados previamente,
especialmente, uno, dos o tres de esos substituyentes. El grupo
4-isoquinolinilo substituido preferido está
substituido preferiblemente en la posición 1 y/o 6 y/o 7 y/u 8 del
sistema anular de isoquinolina.
\newpage
En modalidades especialmente preferidas de la
invención, R^{5} es un grupo quinolinilo de fórmula
o un grupo isoquinolinilo de
fórmula
donde R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno o un
substituyente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio,
alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de
fórmula -N(R^{6})R^{7}, arilo opcionalmente
substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno
o alcoxi, o heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, o
R^{11} y R^{12} junto con los átomos de carbono a los que están
unidos indican un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos
átomos de oxígeno o nitrógeno en el anillo, y R^{6} y R^{7} son
como se definen previamente
aquí.
R^{5} como un grupo oxodihidroisoquinolinilo
tiene preferiblemente el grupo oxo orto con respecto al átomo de
nitrógeno del anillo, preferiblemente en la posición uno del
sistema anular de isoquinolina. Está conectado preferiblemente al
resto de la molécula de fórmula I a través del átomo de carbono de
anillo meta con respecto al átomo de nitrógeno del anillo, es decir
la posición 4 en el sistema anular de isoquinolina. Un grupo
oxodihidroisoquinolinilo especialmente preferido es de fórmula
donde R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son
como se definen previamente aquí y R^{a} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 4 átomos de
carbono.
Preferidos entre los compuestos de fórmula I en
forma libre o de sal son aquellos en los que
R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo(de 1 a 8 átomos de
carbono), alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 8 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 4 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 8 átomos de
carbono), alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)tio-alquilo(de 1 a 8 átomos
de carbono), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
heterociclil-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono) en el que el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo
de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
átomos de nitrógeno y oxígeno en el anillo,
fenil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) en
el que el anillo fenílico está opcionalmente substituido por uno o
más substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, di[alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)]-amino, alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)-carbonilamino, halógeno,
alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonilamino o di[alquil(de
1 a 4 átomos de carbono)]-aminosulfonilamino, y
está opcionalmente condensado a un anillo heterocíclico de 5
miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos de nitrógeno en el
anillo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono o alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio,
R^{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{5} es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u
oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente condensado a un grupo
heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos
de nitrógeno en el anillo y opcionalmente substituido por uno o más
substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, carboxi, hidroxi,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi(de 1 a 4 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio-alquilo(de 1 a 4
átomos de carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-tio,
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de
carbono, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, un grupo
-N(R^{6})R^{7} o fenilo opcionalmente substituido
por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, y
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente
substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de R^{6} y R^{7} es
hidrógeno y el otro es alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos indican un grupo
heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos átomos de
nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno en el anillo.
Más preferidos entre los compuestos de fórmula I
son aquellos en los que
R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 8 átomos de carbono)
o alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 8 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 6 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
heterociclil-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono) donde el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 5
miembros que tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno en el anillo,
fenil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) en
el que el anillo fenílico está opcionalmente substituido por uno o
dos substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilamino, cloro, bromo,
alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonilamino o di[alquil(de
1 a 4 átomos de carbono)]-aminosulfonilamino y está
opcionalmente condensado a un anillo heterocíclico de 5 miembros
que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{5} es un grupo quinolinilo de fórmula II, un
grupo isoquinolinilo de fórmula III o un grupo
oxodihidroisoquinolinilo de fórmula IIIA, donde R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi(de 1 a 4 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio-alquilo(de 1 a 4
átomos de carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-tio,
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de
carbono, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, un grupo
-N(R^{6})R^{7} o fenilo opcionalmente substituido
por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos
de carbono a los que están unidos indican un grupo heterocíclico de
5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo, y
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente
substituido por hidroxi o alcoxi o uno de R^{6} y R^{7} es
hidrógeno y el otro es alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, o R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos indican un grupo
heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno,
o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo.
Entre los compuestos más preferidos descritos
previamente aquí, compuestos especialmente preferidos son
habitualmente aquellos en los que R^{5} es un grupo
isoquinolinilo de fórmula III en la que R^{8} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano,
-N(R^{6})R^{7} donde R^{6} y R^{7} son
independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R^{6} y
R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos indican
un grupo heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de
nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el
anillo, o fenilo substituido por uno o dos grupos alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono; R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno; R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquinilo de
2 a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos
de carbono a los que están unidos indican un heterociclo de 5
miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo; y R^{13} es
hidrógeno o halógeno.
Compuestos especialmente preferidos específicos
de fórmula I son aquellos descritos más adelante aquí en los
Ejemplos. Más preferidos entre estos compuestos son los de los
Ejemplos 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 y 70.
Los compuestos de fórmula I pueden estar en forma
de sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables. Sales
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de
fórmula I incluyen las de ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos
halohídricos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos
monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico,
hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico,
ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como
ácido maleico o ácido succínico, ácido carboxílicos aromáticos
tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico,
ácido difenilacético o ácido trifenilacético, hidroxiácidos
aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico,
ácido p-hidroxibenzoico, ácido
1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
o ácido
3-hidroxinaftaleno-3-carboxílico,
y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido
bencenosulfónico. Sales básicas farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno incluyen
sales metálicas, particularmente sales de metales alcalinos o
metales alcalinotérreos tales como sales sódicas, potásicas,
magnésicas o cálcicas, y sales con amoníaco o aminas o bases
heterocíclicas farmacéuticamente aceptables tales como
etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales pueden
prepararse a partir de compuestos libres de fórmula I u otras sales
de compuestos de fórmula I mediante procedimientos de formación de
sales conocidos.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I en
forma libre o de sal, que comprende
1) (a) deshidratar un compuesto de fórmula
donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son
como se definen previamente aquí;
o
(b) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{3} es alquilo
opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal con un
agente alquilante apropiado, o
(c) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es aralquilo
substituido en el anillo arílico por alquilsulfonilamino o
dialquilaminosulfonilamino, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula I en forma de sal donde R^{2} es aralquilo substituido por
amino con, respectivamente, un haluro de alquilsulfonilo o haluro
de dialquilaminosulfonilo; o
(d) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es alquilo
substituido con hidroxi, la hidratación de un compuesto de fórmula
I en la que R^{2} es alquenilo; o
(e) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es alquilo
substituido por alquilcarboniloxi, la esterificación apropiada de
un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es alquilo substituido
con hidroxi; o
(f) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es aralquilo
substituido en el anillo arílico por amino, hidrolizar un compuesto
de fórmula I en la que R^{2} es aralquilo substituido en el
anillo arílico por acilamino; o
(g) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{5}es quinolinilo o
isoquinolinilo substituido por hidroxi, la desalquilación de un
compuesto de fórmula I en la que R^{5} es respectivamente
quinolinilo o isoquinolinilo substituido por alcoxi, particularmente
metoxi; o
(h) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{5} es quinolinilo o
isoquinolinilo substituido por halógeno, la halogenación de un
compuesto de fórmula I en la que R^{5} es respectivamente
quinolinilo o isoquinolinilo que tiene un átomo de carbono de anillo
no substituido disponible para la halogenación; o
(i) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es un grupo
ciclopropilo, opcionalmente substituido por alquilo, someter un
compuesto de fórmula I en la que R^{2} es alquenilo a una reacción
de ciclopropanación de Simmons Smith; y
2) recuperar el producto resultante de fórmula I
en forma libre o de sal.
El procedimiento (a) puede llevarse a cabo
calentando o mediante la reacción con una base inorgánica u
orgánica. Puede efectuarse en un disolvente orgánico o acuoso o un
disolvente acuoso/orgánico mixto. La reacción con base puede
llevarse a cabo a temperatura ambiente o, más convenientemente, a
temperatura elevada. La reacción se lleva a cabo preferiblemente
mediante tratamiento con hidróxido de metal alcalino acuoso en un
disolvente alcohólico a temperatura elevada, por ejemplo como se
describe aquí más adelante en los Ejemplos. El compuesto de fórmula
IV es preferiblemente un compuesto en el que R^{5} es un grupo de
fórmula II o III. Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
donde R^{1} y R^{2} son como se definen
previamente aquí, con un compuesto de
fórmula
VIHOOC---
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{4} }}H---R^{5}
o un derivado formador de amida del mismo, donde
R^{4} y R^{5} son como se definen previamente aquí. La reacción
puede efectuarse tratando el ácido carboxílico de fórmula VI con un
agente de acoplamiento peptídico para formar in situ un
éster o un anhídrido mixto activado, seguido por el tratamiento con
el compuesto de fórmula V en un disolvente orgánico, por ejemplo
aprótico dipolar, o acuoso-orgánico mixto (por
ejemplo, clorohidrocarbono). El último tratamiento puede llevarse a
cabo a temperatura subambiente, ambiente o elevada,
convenientemente a temperatura ambiente. Preferiblemente, el ácido
de fórmula VI se trata con un derivado de carbodiimida en presencia
de hidroxibenzotriazol y, opcionalmente, una base, o se trata con
una sal de
benzotriazolil(trisdialquilamino)-oxifosfonio.
El producto intermedio resultante se trata preferiblemente con el
compuesto de fórmula V en un disolvente aprótico dipolar o un
disolvente clorohidrocarbonado-acuoso mixto a
temperatura ambiente. Los procedimientos pueden ser como los
descritos más adelante aquí en los
Ejemplos.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse
mediante la reducción de un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen
previamente
aquí.
La reducción puede efectuarse usando
procedimientos conocidos, por ejemplo tratando el compuesto de
fórmula VII con un agente reductor en un disolvente orgánico o
acuoso. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o,
más convenientemente, elevada. Agentes reductores preferidos son
sales de ditionito de metal alcalino en medios acuosos o hidrógeno
en presencia de un catalizador de metal noble. Se prefiere
particularmente el tratamiento con ditionito sódico en solución
acuosa a 80-90ºC.
Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse
mediante la nitrosación de un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen
previamente aquí, por ejemplo con un agente de nitrosación orgánico
o inorgánico en un disolvente orgánico o acuoso u
orgánico-acuoso mixto. La nitrosación puede
efectuarse usando procedimientos conocidos a temperatura
subambiente, ambiente o elevada, preferiblemente con un nitrito de
metal alcalino, tal como nitrito sódico, en presencia de un ácido,
tal como ácido acético, a temperatura subambiente o ambiente,
preferiblemente en un disolvente alcohólico-acuoso
mixto tal como etanol
acuoso.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
IXR^{2}---
\delm{N}{H}---CO---\delm{N}{H}---CO---CH_{2}CN
en la que R^{2} es como se define previamente
aquí, con una base inorgánica u orgánica para efectuar la
ciclación, seguido, cuando R^{1} es un grupo alquilo
opcionalmente substituido, por la reacción con un agente alquilante.
La reacción de ciclación puede efectuarse usando procedimientos
convencionales. Se lleva a cabo convenientemente en un disolvente
acuoso, orgánico u orgánico-acuoso mixto. La
reacción puede efectuarse a temperatura ambiente o, más
convenientemente, elevada. La base es preferiblemente un hidróxido
de metal alcalino, especialmente hidróxido sódico, que se hace
reaccionar preferiblemente en un disolvente
acuoso-alcohólico mixto, preferiblemente a
temperatura elevada, por ejemplo 80-90ºC. La etapa
de alquilación opcional puede efectuarse usando procedimientos
conocidos, por ejemplo en presencia de una base inorgánica u
orgánica, por ejemplo en un disolvente acuoso, orgánico u
acuoso-orgánico mixto. La alquilación puede
llevarse a cabo a temperatura subambiente o, más convenientemente,
a temperatura ambiente o elevada. Agentes alquilantes preferidos
son yoduros de alquilo o, especialmente, sulfatos de dialquilo.
Bases preferidas son hidróxidos de metal alcalino en disolventes
alcohólicos acuosos, especialmente etanol
acuoso.
Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
XR^{2}---
\delm{N}{H}---CO---NH_{2}
con ácido cianoacético o un derivado formador de
amida del mismo tal como un éster o haluro de ácido del mismo,
preferiblemente el ácido o su éster etílico. La reacción puede
efectuarse usando procedimientos conocidos, por ejemplo en un
disolvente orgánico, preferiblemente un anhídrido tal como anhídrido
acético. La temperatura de reacción puede ser temperatura ambiente
o, más convenientemente, elevada, por ejemplo de 65 a
70ºC.
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse
usando procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de un
isocianato R^{2}NCO mediante reacción con amoníaco gaseoso o
acuoso o a partir de una amina R^{2}NH_{2} mediante reacción
con un cianato metálico, por ejemplo según se describe más adelante
aquí en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula VIII en la que R^{1}
es alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o
alquiltio y R^{2} es como se define previamente aquí distinto de
hidrógeno pueden prepararse mediante la hidrogenolisis de un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} es alquilo opcionalmente
substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, R^{2} es como se
define previamente aquí distinto de hidrógeno y Ar es fenilo
opcionalmente substituido por uno o más grupos alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, preferiblemente metoxi. La hidrogenolisis puede
llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo mediante
tratamiento con hidrógeno o una fuente de hidrógeno y un
catalizador metálico tal como un catalizador de platino o,
preferiblemente, paladio. La reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente orgánico. La temperatura de reacción puede ser ambiente
o elevada. Preferiblemente, la hidrogenolisis se efectúa usando
negro de paladio en ácido fórmico, por ejemplo según se describe
más adelante aquí en los
Ejemplos.
Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen
previamente aquí para la fórmula XI, con un compuesto de fórmula
ArCH_{2}NH_{2} donde Ar es como se define previamente aquí. La
reacción puede llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo en
un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como
n-butanol, a temperatura ambiente o elevada, o
análogamente según se describe más adelante aquí en los
Ejemplos.
Los compuestos de fórmula XII pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{1} es como se define previamente
aquí para la fórmula XI, con un compuesto de fórmula R^{2}X en la
que R^{2} es como se define previamente aquí para la fórmula XI y
X es halógeno o hidroxi, llevándose a cabo la reacción cuando X es
hidroxi en presencia de reaccionantes activantes, preferiblemente un
azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de
di-t-butilo junto con una
triarilfosfina tal como difenilpiridilfosfina. La reacción puede
llevarse a cabo en un disolvente orgánico, preferiblemente un éter
tal como dioxano. La temperatura de reacción puede ser temperatura
subambiente o, preferiblemente, ambiente o elevada. La reacción
puede llevarse a cabo usando el procedimiento de Mitsonobu,
Synthesis 1981, 1, o análogamente según se define más adelante aquí
en los Ejemplos. Los compuestos de fórmula XIII son conocidos o
pueden prepararse mediante procedimientos
conocidos.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse,
por ejemplo, (i) a partir de benzaldehído o un benzaldehído
substituido usando el procedimiento de Dyke y otros, Tetrahedron
1968, 24, 1467 o (ii) a partir de una
1,2-dihidroisoquinolina protegida en N
opcionalmente substituida mediante la reacción con un ácido
2-oxocarboxílico usando el procedimiento de Dyke y
otros, Tetrahedron 1968, 24, 1467, opcionalmente seguido por la
conversión del ácido carboxílico resultante en un éster metílico y
a continuación una sal de metal alcalino usando el procedimiento de
J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, Wiley, Nueva York,
1992, páginas 393 y 378 o (iii) a partir de una quinolina o
isoquinolina opcionalmente substituida mediante la reacción con un
agente reductor de hidruro seguido por un éster
2-oxocarboxílico usando el procedimiento de Minter
y otros, J. Org. Chem. 1988, 53, 2653 o (iv) introduciendo
substituyentes en el anillo que contiene N de un ácido de fórmula
VI usando los procedimientos de Janin y Biagani, Tetrahedron 1993,
39, 10305 o Ford y otros, J. Med. Chem, 1985, 28, 164.
Ciertos compuestos preferidos de fórmula VI
pueden prepararse mediante
\newpage
(i) la secuencia de reacciones
en la que R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son como se definen previamente aquí. Las
etapas (a) a (c) pueden llevarse a cabo de una manera conocida, por
ejemplo usando el procedimiento de Dyke y otros, Tetrahedron 1968,
24, 1467, o análogamente a como se describe más adelante aquí en
los
Ejemplos;
(ii) la secuencia de reacciones
en la que R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son como se definen previamente aquí. Las
etapas (d) a (g) pueden llevarse a cabo de una manera conocida, por
ejemplo la etapa (d) usando el procedimiento de Katayama y otros,
Chem. Pharm. Bull, 1980, 28, 2226, la etapa (e) usando el
procedimiento de Dyke y otros, Tetrahedron 1968, 24, 1467 y las
etapas (f) y (g) usando el procedimiento de J. March, Advanced
Organic Chemistry, 4ª Edición, Wiley, Nueva York, 1992, páginas 393
y 378, o análogamente como se describe más adelante aquí en los
Ejemplos.
(iii) la reacción
por ejemplo, mediante el tratamiento de XVIII con
un agente reductor de hidruro, seguido por un éster
2-oxocarboxílico, usando el procedimiento de Minter
y otros, J. Org. Chem. 1988, 53, 2653, o análogamente según se
describe más adelante aquí en los
Ejemplos;
(iv) para la preparación de compuestos de fórmula
VI en la que R^{5} es un grupo 4-isoquinolinilo
substituido en la posición 1, la secuencia de reacciones
en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen
previamente aquí. Las etapas (h) a (k) pueden llevarse a cabo de una
manera conocida, por ejemplo las etapas (h) a (j) usando el
procedimiento de Janin y Biagni, Tetrahedron, 1993, 39, 10305 y la
etapa (k) usando el procedimiento de J. March, Advanced Organic
Chemistry, 4ª Edición, Nueva York, 1992, página 378, o análogamente
según se describe más adelante aquí en los
Ejemplos;
(v) para la preparación de compuestos de fórmula
VI en la que R^{5} es un grupo isoquinolinilo de fórmula III en
la que R^{8} es ciano, la secuencia de reacciones
en la que R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son como se definen previamente aquí. Las
etapas (l) a (n) pueden llevarse a cabo de una manera conocida, por
ejemplo las etapas (l) y (m) usando el procedimiento de Ford y
otros, J. Med. Chem, 1985, 28, 164 y la etapa (n) usando el
procedimiento de J. March, obr.cit., página
378;
(vi) para la preparación de compuestos de fórmula
VI en la que R^{5} es un grupo oxodihidroisoquinolinilo, la
secuencia de reacciones
en la que R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son como se definen previamente aquí. Las
etapas (o) a (p) pueden llevarse a cabo de una manera conocida, por
ejemplo usando el procedimiento de Holzgrabe, Arch. Pharm.
(Weinheim, Ger.), 1988, 321, 767, o análogamente según se describe
más adelante aquí en los
Ejemplos;
(vii) para la preparación de compuestos de
fórmula VII en la que R^{5} es un grupo quinolinilo, la
reacción
en la que R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son como se definen más adelante aquí, que
puede llevarse a cabo de una manera conocida, por ejemplo mediante
el tratamiento con una base fuerte, preferiblemente una
dialquilamida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio,
seguido por el tratamiento con dióxido de carbono, por ejemplo
usando el procedimiento de Brown y Curless, Tetrahedron Lett.,
1986, 27, 6005, o análogamente según se describe más adelante aquí
en los
Ejemplos;
(viii) para la preparación de compuesto de
fórmula VI en la que R^{5} es un grupo
4-isoquinolinilo, la secuencia de reacciones
en la que R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son como se definen previamente aquí. Las etapas (q) a (w)
pueden llevarse a cabo de una manera conocida; por ejemplo la etapa
(q) mediante el tratamiento con un iluro de
carboxietiltriarilfosfonio, preferiblemente iluro de
carboxietiltrifenilfosfonio en un disolvente orgánico,
preferiblemente un éter o hidrocarburo, especialmente tolueno, a
temperatura subambiente, elevada o, preferiblemente, ambiente; la
etapa (r) mediante el tratamiento con nitrometano en presencia de
una base inorgánica o, preferiblemente, de amina, especialmente
tetrametilguanidina, por ejemplo en presencia de un disolvente o,
preferiblemente, en ausencia de un disolvente, a temperatura
subambiente, ambiente o, preferiblemente, elevada, por ejemplo
60-80ºC; la etapa (s) mediante el tratamiento con un
agente reductor, preferiblemente una sal de estaño(II),
especialmente hidrato de cloruro de estaño(II) en un
disolvente acuoso o, preferiblemente, orgánico, preferiblemente un
alcohol tal como etanol, a temperatura subambiente, ambiente o,
preferiblemente, elevada, bajo reflujo; la etapa (t) mediante el
tratamiento con un haluro o anhídrido de ácido, preferiblemente el
cloruro de ácido, del ácido R^{8}COOH, a temperatura elevada o,
preferiblemente, subambiente o ambiente, por ejemplo de 0ºC a
temperatura ambiente, en un disolvente acuoso o, preferiblemente,
orgánico, especialmente un disolvente clorado tal como
diclorometano, preferiblemente en presencia de una base,
especialmente una amina tal como trietilamina; la etapa (u)
mediante el tratamiento con un haluro u oxihaluro de fósforo (V),
preferiblemente pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo,
preferiblemente en un disolvente orgánico tal como un hidrocarburo
o nitrilo, especialmente acetonitrilo, preferiblemente a
temperatura ambiente o, especialmente, elevada, por ejemplo bajo
reflujo; la etapa (v) mediante el tratamiento con un catalizador de
metal noble, preferiblemente paladio, preferiblemente en un
disolvente orgánico, especialmente un hidrocarburo tal como
decalina, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo bajo
reflujo; la etapa (w) mediante el tratamiento con un hidróxido de
metal alcalino, preferiblemente hidróxido de litio o sodio, en un
disolvente orgánico, acuoso u orgánico-acuoso mixto,
preferiblemente THF-agua, a temperatura
subambiente, elevada o, preferiblemente, ambiente; siendo los
métodos específicos para las etapas (q) a (w) según se describe más
adelante aquí en los
Ejemplos.
(ix) la secuencia de reacciones
en la que R^{9}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
son como se definen previamente aquí, Ac es un grupo acilo e Y es
halógeno. Las etapas (x) a (za) pueden efectuarse de una manera
conocida, por ejemplo la etapa (x) mediante la reacción con un
agente de halogenación, por ejemplo bromo o una
N-halosuccinimida, preferiblemente
N-clorosuccinimida, por ejemplo según se describe en
J. March, obr.cit., página 531; la etapa (y) mediante la reacción
con un agente reductor, por ejemplo un hidruro metálico, en
presencia de un agente acilante, por ejemplo anhídrido acético, por
ejemplo según se describe en Katayama y otros, obr.cit.; la etapa
(z) mediante la reacción con un ácido
2-oxocarboxílico, preferiblemente ácido glioxílico,
en presencia de un ácido mineral, por ejemplo según se describe en
Dyke y otros, Tetrahedron 1968, 24, 1467; y la etapa (za) mediante
el tratamiento con un agente reductor, por ejemplo según se describe
en J. March, obr.cit., página 566; o análogamente según se describe
más adelante aquí en los
Ejemplos.
Ciertos compuestos de fórmula V son nuevos,
incluyendo los Productos intermedios 1 a 10 que se describen más
adelante aquí. Ciertos compuestos de fórmula VI son nuevos,
incluyendo los Productos intermedios 20 a 48 que se describen más
adelante aquí.
La variante (b) del procedimiento puede llevarse
a cabo de una manera conocida, por ejemplo haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno con un agente
alquilante apropiado, preferiblemente un yoduro de alquilo o
sulfato de dialquilo, tal como un compuesto de fórmula R^{3}I o
(R^{3})_{2}SO_{4} en la que R^{3} es alquilo de 1 a 4
átomos de carbono. La reacción puede efectuarse en presencia de una
base inorgánica u orgánica, por ejemplo en un disolvente acuoso,
orgánico o acuoso-orgánico mixto. La alquilación
puede llevarse a cabo a temperatura subambiente o, más
convenientemente, a temperatura ambiente o elevada. Bases preferidas
son carbonatos de metal alcalino. Disolventes preferidos son
disolventes apróticos dipolares orgánicos, especialmente
N,N-dimetilformamida.
La variante (c) del procedimiento puede
efectuarse usando procedimientos de sulfonilación conocidos, por
ejemplo en presencia de una base orgánica o inorgánica,
preferiblemente una base orgánica terciaria tal como piridina. La
temperatura de reacción puede ser subambiente, ambiente o,
preferiblemente, elevada. Procedimientos preferidos son como los
descritos más adelante aquí en los Ejemplos.
La variante (d) del procedimiento puede
efectuarse usando procedimientos conocidos, por ejemplo tratando un
compuesto de fórmula I en la que R^{2} es alquenilo con un agente
de hidroboración, seguido por tratamiento básico oxidativo. La
hidroboración puede llevarse a cabo a temperatura subambiente o,
más convenientemente, ambiente o elevada. Agentes de hidroboración
preferidos son dialquilboranos tales como
9-borabiciclo[2.2.0]nonano, que se
hacen reaccionar preferiblemente bajo reflujo. El tratamiento
oxidativo se efectúa preferiblemente con peróxido de hidrógeno y un
hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido sódico. La
temperatura de tratamiento es preferiblemente
40-60ºC.
La variante (e) del procedimiento puede llevarse
a cabo usando procedimientos de esterificación convencionales, por
ejemplo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I en la que
R^{2} es hidroxi con un ácido carboxílico o un haluro del mismo,
preferiblemente un cloruro de ácido, en presencia de una base
orgánica o inorgánica, a temperatura subambiente o, preferiblemente,
ambiente o elevada (por ejemplo 40-60ºC). Bases
preferidas son bases terciarias orgánicas tales como piridina.
La variante (f) del procedimiento puede llevarse
a cabo usando procedimientos conocidos para la conversión de
acilamino en amino, por ejemplo mediante el tratamiento con un
ácido mineral tal como ácido sulfúrico o, preferiblemente
clorhídrico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente acuoso-orgánico mixto tal como etanol
acuoso. La temperatura de reacción es convenientemente temperatura
ambiente o, preferiblemente, elevada, especialmente temperatura de
reflujo.
La variante (g) del procedimiento puede
efectuarse usando métodos de desalquilación conocidos, por ejemplo
mediante la reacción con HBr o HI, habitualmente a temperatura
elevada, preferiblemente calentando con ácido bromhídrico
concentrado, por ejemplo según se describe más adelante aquí en los
Ejemplos.
La variante (h) del procedimiento puede
efectuarse usando procedimientos de halogenación conocidos, por
ejemplo mediante la reacción con bromo o cloro en un disolvente tal
como ácido acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente a
temperatura ambiente, por ejemplo según se describe más adelante
aquí en los Ejemplos.
La variante (i) del procedimiento puede
efectuarse usando procedimientos conocidos para la reacción de
Simmons Smith, por ejemplo mediante la reacción con dietilzinc y
cloroyodometano. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente orgánico, preferiblemente un halohidrocarburo. La
reacción se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente, por
ejemplo, según se describe más adelante aquí en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula I en forma libre pueden
convertirse en forma de sal, y viceversa, de manera convencional.
Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en la forma
de hidratos o solvatos que contienen un disolvente usado para la
cristalización. Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal
pueden recuperarse de las mezclas de reacción de una manera
convencional. Las mezclas de isómeros pueden separarse en isómeros
individuales, por ejemplo enantiómeros, de manera convencional, por
ejemplo mediante cristalización fraccionada.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o de
sal farmacéuticamente aceptable, denominados en lo sucesivo aquí
alternativamente agentes de la invención, son útiles como productos
farmacéuticos. En particular, son inhibidores de
3',5'-monofosfato de guanosina cíclico
fosfodiesterasas cíclicas (cGMP PDEs), especialmente PDE5. Los
agentes de la invención son inhibidores de PDE5 selectivos; en
particular exhiben buena selectividad para la inhibición de PDE5
con relación a la inhibición de otras fosfodiesterasas,
particularmente PDE1 y PDE6, indicando un bajo perfil de efectos
secundarios.
Por otra parte, los agentes de la invención
tienen una duración de acción apropiada y pueden tener un comienzo
de acción rápido. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la
invención pueden demostrarse en el siguiente procedimiento de
prueba:
Ensayo de PDE5: Una solución 10 mM de un
compuesto de prueba en DMSO se diluye 100 veces con DMSO acuoso al
20% v/v para dar una solución de reserva 100 \muM, que se diluye
adicionalmente con DMSO acuoso al 20% v/v para dar 10 soluciones
que tienen concentraciones de 10 \muM a 0,00051 \muM. Se
transfieren 10 \mul de cada una de estas soluciones a un pocillo
seleccionado de una placa de microvaloración Optiplate de 96
pocillos (de Packard). Para determinar la unión total, se añaden 10
\mul de DMSO acuoso al 20% a otros pocillos seleccionados. Para
determinar la unión no específica, una solución 10 mM de sildenafil
en DMSO al 100% se diluye 20 veces con DMSO acuoso al 20% v/v y se
añaden 10 \mul de la solución resultante a pocillos seleccionados
adicionales de la placa Optiplate. A todos los pocillos que
contienen solución de compuesto de prueba, DMSO acuoso o solución de
sildenafil, se añaden 80 \mul de Mezcla de Ensayo, preparada
mezclando Tampón de Ensayo de PDE (2 ml), una solución acuosa de
albúmina de suero bovino (BSA) que contiene 5 mg de BSA/ml (2 ml),
una solución acuosa 75 \muM de sal sódica de cGMP (0,2 ml),
3H-cGMP (de Amersham, 10 \mul) y agua destilada
(11,8 ml). (El Tampón de Ensayo de PDE se prepara disolviendo base
de Tris (7,56 g) en agua (800 m l), añadiendo MgCl_{2} acuoso 1M
(10,325 ml) y EDTA 0,5M (4,25 ml), ajustando el pH hasta 7,5 con
ácido clorhídrico 1N y rellenando hasta 1 litro con agua). Una
solución de PDE5 humana, parcialmente purificada de plaquetas
humanas (11 \mul, que contienen 0,017 unidades de PDE5 por ml,
donde 1 unidad hidroliza 1,0 \mumoles de
3',5'-GMP cíclico hasta 5'-GMP por
minuto a pH 7,5 a 37ºC), en Hepes 20 mM, pH 7,4, cloruro sódico 100
mM, glicerol al 10% v/v, benzamidina 1 mM y ditiotreitol 2 mM, se
diluye 200 veces, con Tampón Enzimático preparado añadiendo EDTA
0,5M (2 ml) a una solución de base de Tris (1,21 g) en agua (800
ml), ajustando el pH hasta 7,5 con HCl 1N y rellenando hasta 1 litro
con agua. La solución de PDE5 diluida (10 \mul) se añade a todos
los pocillos que contienen compuesto de prueba, DMSO acuoso o
solución de sindenafil. La placa se incuba a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añaden 50 \mul de una suspensión de 500 mg de
PDE Yttrium silicate SPA beads (de Amersham) en 28 ml de agua a
cada uno de los pocillos y la placa se incuba durante 20 minutos más
y a continuación se cierra herméticamente usando Top
Seal-S (de Packard) de acuerdo con las instrucciones
del fabricante. Los centelleos resultantes se cuentan usando un
Canberra Packard Top Count (1 minuto por pocillo), como una medida
de la extensión en la que se inhibe la unión de PDE5 a las cuentas.
La concentración de compuesto de prueba a la que se produce 50% de
inhibición de unión de PDE5 a las cuentas (IC_{50}) se determina a
partir de curvas de concentración-inhibición de
manera convencional.
Los compuestos de los Ejemplos siguientes tienen
valores de IC_{50} del orden de 0,00005 \muM a 10 \muM en el
ensayo previo. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 7, 10,
15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 y 70 tiene valores de IC_{50} de 0,007
\muM, 0,01 \muM, 0,006 \muM, 0,010 \muM, 0,002 \muM,
0,0037 \muM, 0,0055 \muM, 0,0028 \muM, 0,007 \muM y 0,009
\muM, respectivamente, en el ensayo previo.
Teniendo en cuenta su inhibición de PDE5, los
agentes de la invención son útiles en el tratamiento de estados que
están mediados por PDE5. El tratamiento de acuerdo con la invención
puede ser sintomático o profiláctico.
De acuerdo con esto, los agentes de la invención
son útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, incluyendo
disfunción eréctil del varón y disfunción sexual femenina, parto
prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna, obstrucción
de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable
y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, fallo
cardíaco congestivo, aterosclerosis, estados de patencia reducida de
los vasos sanguíneos, por ejemplo angioplastia coronaria
transluminal post-percutánea, enfermedad vascular
periférica, bronquitis, asma, rinitis alérgica, glaucoma, zumbidos,
enfermedades caracterizadas por trastornos de la movilidad
intestinal, por ejemplo síndrome del intestino irritable,
pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia al
nitrato, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica,
apoplejía, enfermedad de Alzheimer, fallo respiratorio agudo,
psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, alopecia, esófago
en cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica.
\newpage
Los agentes de la invención son de particular
interés para usar en el tratamiento de la disfunción sexual,
especialmente la disfunción eréctil del varón.
De acuerdo con lo precedente, la invención
también proporciona un método para el tratamiento de un estado
mediado por PDE, por ejemplo un estado mencionado previamente aquí,
particularmente la disfunción sexual, especialmente la disfunción
eréctil del varón, que comprende administrar a un sujeto,
particularmente un sujeto humano, que lo necesite una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de
una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de
una sal farmacéuticamente aceptable, para usar en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por PDE5,
por ejemplo un estado como los mencionados previamente aquí,
particularmente la disfunción sexual, especialmente la disfunción
eréctil del varón.
Los agentes de la invención pueden administrarse
mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por
ejemplo en la forma de una tableta, una cápsula, una solución o una
suspensión; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente,
intracavernosamente, intramuscularmente o subcutáneamente;
intranasalmente, por ejemplo en la forma de un aerosol o una
dispersión acuosa, mediante inhalación, por ejemplo como un
aerosol, una dispersión acuosa nebulizada o un polvo seco;
bucalmente o sublingualmente, por ejemplo en la forma de una
tableta o gragea; tópicamente a la piel, por ejemplo en la forma de
una crema o pomada; o rectalmente, por ejemplo como un
supositorio.
En un aspecto adicional la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo
un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. Tales
composiciones pueden prepararse usando excipientes convencionales y
técnicas conocidas en la especialidad galénica. Así, las formas de
dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las
composiciones para inhalación pueden incluir un aerosol u otras
formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.
Composiciones para administración tópica a la piel pueden incluir
cremas, pomadas o geles.
Los agentes de la invención también pueden usarse
en combinación con otros inhibidores de PDE5 o con otros agentes
terapéuticos adecuados para el tratamiento de la disfunción sexual,
particularmente la disfunción eréctil del varón, por ejemplo
agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos tales
como metanosulfonato de fentolamina, agonistas de dopamina D2 tales
como apomorfina, o donantes de NO tales como
L-arginina. Un agente de la invención puede
mezclarse con el agente co-terapéutico en una
composición farmacéutica o puede administrarse separadamente,
antes, simultáneamente con o después del agente
co-terapéutico.
Esta invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
Los Productos intermedios de fórmula V se
preparan como sigue:
Producto intermedio
1
Se añade metalilamina (211 mg, 2,97 moles) a una
solución de ácido clorhídrico concentrado (250 ml) en agua (1,9 l),
seguido por la adición en porciones de cianato potásico (240 g,
2,97 moles). La reacción se calienta a continuación durante 2 horas
a 80ºC, antes del enfriamiento y la evaporación para proporcionar
(2-metilalil)urea (244,5 g), pf
114-115. La urea (268 g, 2,35 moles) se añade a una
solución de ácido cianoacético (220 g, 2,59 moles) en anhídrido
acético (536 ml) y la reacción se calienta a 70ºC durante 1 hora, se
enfría hasta 0ºC y se diluye con éter. El sólido resultante se
recoge mediante filtración, se lava con éter, se suspende en agua
(2,2 l) y se calienta hasta 75ºC. Se añade a continuación en
porciones durante 30 minutos solución acuosa de hidróxido sódico 2M
para mantener el pH entre 8 y 9,5. La reacción se enfría hasta
temperatura ambiente, se trata con ácido acético (12 ml), se enfría
adicionalmente hasta 10ºC y el sólido resultante se recoge mediante
filtración, se lava con agua fría y se seca para proporcionar
6-amino-1-(2-metilalil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
pf 267-269ºC. El uracilo (253 g, 1,40 moles) se
añade a una solución de hidróxido sódico (123 g, 3,07 moles) en
agua (2,5 l) y se deja que sufra una reacción exotérmica y a
continuación se enfría hasta 20ºC. Se añade en porciones durante 1
hora sulfato de dimetilo (196 ml, 2,06 moles). Después de reposar
durante la noche, la reacción se enfría hasta 5ºC y el sólido se
recoge mediante filtración para dar
6-amino-3-metil-1-(2-metilalil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
pf 162-163ºC. El metiluracilo (165 g, 0,85 moles)
se suspende en agua (1,55 l) y ácido clorhídrico concentrado (72
ml). Una solución de nitrito sódico (58,4 g, 0,85 moles) en agua
(117 ml) se añade a continuación gota a gota durante 30 minutos y
la reacción se agita a 20ºC durante 3 horas. El sólido se recoge
mediante filtración, se lava sucesivamente con agua, metanol y éter
para proporcionar
6-amino-3-metil-1-(2-metilalil)-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona,
pf 213ºC (desc.). El nitrosouracilo (190 g, 0,85 moles) se suspende
en agua (950 ml), se calienta hasta 85ºC y se añade en porciones
ditionito sódico (85%, 347,2 g, 1,69 moles). Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, el sólido se recoge mediante filtración
para proporcionar
5,6-diamino-3-metil-1-(2-metilalil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
pf 152-153ºC.
Producto intermedio
2
Usando el procedimiento general para el Producto
intermedio 1, se convierte
(3-nitrobencil)urea [J. Med. Chem. 1996, 39,
1924] en
6-amino-3-metil-1-(3-nitrobencil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
[M-H]^{-} 275. Una suspensión de este
compuesto (4,88 g, 17,7 milimoles) y Pd al 10%/C (0,484 g) en
etanol (200 ml) se hidrogena a 1 atmósfera durante 1,5 horas. La
mezcla de reacción se filtra a través de un bloque de Celite y se
evapora para dar sal de ácido
acético de 6-amino-1-(3-aminobencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona [M-H]^{-} 245. Se añade anhídrido acético (1,85 ml, 19,57 milimoles) a una suspensión enfriada (0ºC) de sal de ácido acético de 6-amino-1-(3-aminobencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (5,01 g, 16,35 milimoles) en piridina (50 ml). La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente, se agita durante 6 horas y el disolvente se evapora. El residuo se tritura con agua y el sólido se recoge mediante filtración y se seca para proporcionar N-[3-(6-amino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)fenil]acetamida, ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta: 2,00 (s 3H), 3,09 (s 3H), 4,72 (s 1H), 5,02 (s 2H), 6,75 (s 2H), 6,88 (d J 6 1H), 7,25 (t J 6 1H), 7,30 (s 1H), 7,55 (d J 6 1H). Usando el procedimiento general para el Producto intermedio 1, este compuesto se convierte en N-[3-(5,6-diamino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)fenil]acetamida.
acético de 6-amino-1-(3-aminobencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona [M-H]^{-} 245. Se añade anhídrido acético (1,85 ml, 19,57 milimoles) a una suspensión enfriada (0ºC) de sal de ácido acético de 6-amino-1-(3-aminobencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (5,01 g, 16,35 milimoles) en piridina (50 ml). La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente, se agita durante 6 horas y el disolvente se evapora. El residuo se tritura con agua y el sólido se recoge mediante filtración y se seca para proporcionar N-[3-(6-amino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)fenil]acetamida, ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta: 2,00 (s 3H), 3,09 (s 3H), 4,72 (s 1H), 5,02 (s 2H), 6,75 (s 2H), 6,88 (d J 6 1H), 7,25 (t J 6 1H), 7,30 (s 1H), 7,55 (d J 6 1H). Usando el procedimiento general para el Producto intermedio 1, este compuesto se convierte en N-[3-(5,6-diamino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)fenil]acetamida.
Producto intermedio
3
Usando el procedimiento general para el Producto
intermedio 1, se convierte
(4-nitrobencil)urea [J. Med. Chem.
1996, 39, 1924] en
6-amino-3-metil-1-(4-nitrobencil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
[MH]^{-} 277. Una solución de cloruro cálcico (4,94 g, 45
milimoles) en agua (100 ml) se añade a una solución de
6-amino-3-metil-1-(4-nitrobencil)-1H-pirimidin-2,4-diona
(19,08 g, 69,0 milimoles) en ácido acético (300 ml). Se añade a
continuación en porciones polvo de zinc (58,8 g, 900 milimoles) con
enfriamiento externo. La reacción se agita a temperatura ambiente
durante 1,5 horas, se filtra a través de un bloque de Celite y se
lava sucesivamente con etanol y ácido acético. La evaporación del
filtrado y los lavados combinados proporciona sal de ácido acético
de
6-amino-1-(4-aminobencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
[M-3H]^{-} 243. Se añade anhídrido acético
(7,2 ml, 76,0 milimoles) a una suspensión enfriada (0ºC) de sal de
ácido acético de
6-amino-1-(4-aminobencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(17,0 g, 69,0 milimoles) en piridina (260 ml). La mezcla de
reacción se calienta hasta temperatura ambiente, se agita durante 6
horas y el disolvente se evapora. El residuo se tritura con agua y
el sólido se recoge mediante filtración y se seca para proporcionar
N-[4-(6-amino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)fenil]acetamida,
[MH]^{+} 289. Usando el procedimiento general para el
Producto intermedio 1, este compuesto se convierte en
N-[4-(5,6-diamino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)fenil]acetamida,
[MH]^{+} 304.
Producto intermedio
4
Se añaden 2-piridildifenilfosfina
(3,60 g, 13,7 milimoles) y ciclobutanometanol (1,3 ml, 13,8
milimoles) a una suspensión enfriada (0ºC) de
6-clorometiluracilo (2,0 g, 12 milimoles) en
THF/dioxano (1:1, 16 ml), seguido por azodicarboxilato de
di-t-butilo (3,15 g, 13,7
milimoles). La reacción se agita durante la noche a temperatura
ambiente, se trata con HCl 4M en dioxano (15 ml) y se evapora. El
residuo se recoge en diclorometano, se lava con HCl 3,5M, se seca
sobre sulfato magnésico y se evapora. El producto en bruto se
purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (elución con
diclorometano-metanol 100:1) para proporcionar
6-cloro-1-ciclobutilmetil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona,
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70-2,0
(m 6H), 2,60 (m 1H), 3,20 (s 3H), 4,00 (d J 7 2H), 5,78 (s 1H), que
se disuelve en n-butanol (50 ml). Se añade
veratrilamina (4 ml, 26,5 milimoles) y la reacción se calienta
hasta reflujo durante 16 horas. El disolvente se evapora y el
residuo se recoge en diclorometano, se lava con HCl acuoso 1M, se
seca sobre sulfato magnésico y se evapora. El producto en bruto se
purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (elución con
diclorometano-metanol 50:1) para proporcionar
1-ciclobutilmetil-6-(3,4-dimetoxibencilamino)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona,
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) d 1,60-1,80 (m
4H), 1,80-2,00 (m 2H), 2,50 (m 1H), 3,21 (s 3H),
3,80 (s 6H), 3,85 (d J 7 2H), 4,11 (d J 5 1H), 4,25 (m 1H), 4,84 (s
1H), 6,74 (s 1H), 6,80 (s 2H), que se disuelve en ácido fórmico (50
ml) y se añade negro de Pd (0,26 g). La reacción se calienta a 40ºC
durante 21 horas, se filtra a través de Celite, se evapora y se
purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar
6-amino-1-ciclobutilmetil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona,
M^{+} 209, que se convierte usando el procedimiento general para
el Producto intermedio 1 en
5,6-diamino-1-ciclobutilmetil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona,
tiempo de retención de HPLC 0,17 minutos (gradiente de
acetonitrilo-agua 30-95% en 4
minutos).
Producto intermedio
5
Se prepara
5,6-diamino-3-metil-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
pf 115-116ºC, a partir de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-urea
(Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2786) usando el
procedimiento general para el Producto intermedio 1.
Producto intermedio
6
Se prepara
5,6-diamino-3-metil-1-(2-metilbutil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
pf 163-165ºC, usando el procedimiento general para
el Producto intermedio 1.
Producto intermedio
7
Se prepara
5,6-diamino-1-hexil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
a partir de
6-amino-1-hexil-1H-pirimidin-2,4-diona
(J. Med. Chem. 1993, 36, 1465) usando el procedimiento general para
el Producto intermedio 1, tiempo de retención por HPLC (gradiente
de acetonitrilo-agua 0-95% durante 8
minutos) 6,01 minutos.
\newpage
Producto intermedio
8
Se prepara
5,6-diamino-1-(3,4-dimetoxibencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona,
[M-H]^{-} 305, a partir de
(3,4-dimetoxibencil)urea (Farmaco, Ed. Sci.
1977, 32, 813) usando el procedimiento general para el Producto
intermedio 1.
Producto intermedio
9
Se prepara
5,6-diamino-1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona,
pf 183-186ºC, usando el procedimiento general para
el Producto intermedio 1.
Producto intermedio
10
Se prepara
5,6-diamino-1-(2,4-diclorobencil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona,
usando el procedimiento general para el Producto intermedio 1.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,16 (s
3H), 5,05 (s 2H), 6,18 (s 2H), 6,82 (d J 9 1H), 7,38 (d J 9 1H),
7,62 (s 1H).
Otros productos intermedios de fórmula V se
preparan de acuerdo con referencias de la literatura como las
indicadas más adelante:
- (1)
- Eur. J. Med. Chem. 1990, 26, 653
- (2)
- J. Med. Chem. 1996, 39, 2
- (3)
- FR 2 531 085
- (4)
- Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1974, 9, 313
Los Productos intermedios de fórmula VI se
preparan como sigue:
Producto intermedio
20
Una mezcla de éster etílico de ácido
3-(3,4-dimetoxifenil)-5-nitropentanoico
[J. Med. Chem. 1989, 32, 1450] (0,50 g, 1,68 milimoles) y dihidrato
de cloruro de estaño(II) (1,90 g, 8,4 milimoles) en etanol
(10 ml) se calienta hasta reflujo durante 2 horas, se enfría hasta
temperatura ambiente y se evapora. El producto en bruto se recoge en
diclorometano (15 ml), se enfría hasta 0ºC y se añade trietilamina
(5 ml), seguido por cloruro de 3,5-dimetoxibenzoílo
(0,404 g, 2,02 milimoles). La reacción se agita a temperatura
ambiente durante la noche y a continuación se evapora, se recoge en
acetato de etilo, se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico.
La evaporación y la purificación mediante cromatografía en columna
de desarrollo rápido (elución con hexano-acetato de
etilo 1:1) proporciona éster etílico de ácido
4-(3,5-dimetoxibenzoilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)butírico,
[MH]^{+} 432. Este producto intermedio (0,200 g, 0,46
milimoles) se recoge en acetonitrilo (8 ml) y se añade oxicloruro
de fósforo (0,211 g, 1,38 milimoles), antes de calentar a reflujo
durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con carbonato sódico
acuoso saturado, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
proporcionar éster etílico de ácido
[1-(3,5-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-4-il]acético,
[MH]^{+} 414. Este producto intermedio (0,50 g, 1,21
milimoles) se disuelve en decalina (10 ml) y se añade Pd/C al 10%
(50 mg). La reacción se calienta a 190ºC durante 2,5 horas, a
continuación se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con
diclorometano. Después de la filtración a través de Celite, el
filtrado y los lavados combinados se evaporan para proporcionar
éster etílico de ácido
[1-(3,5-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il]acético,
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18 (t J 7 3H), 3,78 (s
6H), 3,80 (s 3H), 3,90 (s 2H), 3,99 (s 3H), 4,10 (q J 7 2H), 6,50 (d
J 0,5 1H), 6,75 (d J 0,5 2H), 7,20 (s 1H), 7,36 (s 1H), 8,40 (s
1H). Este producto intermedio (0,30 g, 0,73 milimoles) se disuelve
en metanol (10 ml), se añade hidróxido de litio acuoso 1M (0,80 ml,
0,80 milimoles) y la reacción se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Después de la evaporación del metanol, el pH
de la solución residual se ajusta hasta 7 con HCl acuoso 1M y el
sólido resultante se recoge mediante filtración y se seca para
proporcionar ácido
[1-(3,5-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il]acético.
Producto intermedio
21
Una mezcla de
3-isopropoxi-4-metoxibenzaldehído
(3,9 g, 20 milimoles) y
(etoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (6,96 g, 20
milimoles) en tolueno (100 ml) se calienta a reflujo durante 2
horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora. El
producto en bruto se recoge en diclorometano y se eluye a través de
un bloque de sílice para proporcionar éster etílico de ácido
(E)-3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)acrílico,
TLC Rf 0,70 (hexano-acetato de etilo 1:1). Este
producto intermedio se disuelve en nitrometano (10 ml), se añade
1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,5 ml) y la reacción
se calienta a 70ºC durante 36 horas. El disolvente se evapora, el
residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con HCl acuoso 2N,
agua y salmuera. Después del secado sobre sulfato sódico y la
evaporación, el producto en bruto se purifica mediante cromatografía
en columna de desarrollo rápido (elución con
hexano-acetato de etilo 4:1) para proporcionar éster
etílico de ácido
3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-4-nitrobutírico,
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20 (t J 7 3H), 1,38 (d
J 7 6H), 2,75 (d J 6 2H), 3,90 (m 1H), 4,10 (m 2H),
4,48-4,78 (m 3H), 6,75-6,86 (m 3H).
Este producto intermedio se convierte en ácido
[1-(3,5-diisopropoxifenil)-6-isopropoxi-7-metoxiisoquinolin-4-il]acético
usando el procedimiento general para el Producto intermedio 20.
Caracterizado como el éster etílico, [MH]^{+} 496.
Producto intermedio
22
Una solución de
3-etoxi-4-metoxibenzaldehído
(3,6 g, 20 milimoles) en etanol (15 ml) se añade a
2,2-dimetoxietilamina (21 milimoles) y la mezcla se
calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añade borohidruro sódico (0,794 g, 21
milimoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la
noche. Se retira etanol mediante evaporación y se añade agua,
seguido por extracción con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan sobre
sulfato magnésico y se evaporan para dar
(2,2-dimetoxietil)-(4-etoxi-4-metoxibencil)amina,
[MH]^{+} 270. El producto intermedio (2,70 g, 10
milimoles) se suspende en HCl 6N (50 ml), se añade ácido glioxílico
(0,88 g, 12 milimoles) y la mezcla se calienta durante 1 hora a
100ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade
metanol (30 ml) y la mezcla se filtra y se caracteriza como el
éster metílico, M^{+} 276. El filtrado se trata con hidróxido de
litio (10 milimoles) en
THF-metanol-agua durante la noche.
Después de la evaporación de los disolventes, el producto en bruto
se somete a reparto entre agua y diclorometano. La fase acuosa se
lava con diclorometano y se evapora hasta sequedad para
proporcionar sal de litio de ácido
(7-etoxi-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético
que se usa para la formación de xantina sin caracterización
adicional.
Producto intermedio
23
Una solución de éster etílico de ácido
(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético
(Tetrahedron 1973, 29, 3881) (1,668 g, 6,07 milimoles) en
cloroformo (20 ml) se trata en porciones con ácido
m-cloroperoxibenzoico (1,153 g, 6,67 milimoles)
durante 5 horas. La mezcla de reacción se lava con bicarbonato
sódico saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora
para proporcionar éster etílico de ácido
(6,7-dimetoxi-2-oxiisoquinolin-4-il)acético
(1,71 g, 96%). Todo el producto se disuelve en cloroformo (30 ml),
se añade a POCl_{3} (3 ml, 32,3 milimoles) y se calienta a
reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación, se añaden
diclorometano y agua de hielo y la mezcla se basifica con amoníaco
acuoso. La fase acuosa se extrae adicionalmente con diclorometano,
las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan
sobre sulfato magnésico y se evaporan para proporcionar éster
etílico de ácido
(1-cloro-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético.
El derivado de éster clorado (0,50 g, 1,6 milimoles) se suspende en
hidróxido sódico 2M (15 ml). Se añade etanol (5 ml) y la solución
se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se
evapora. El ajuste hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado
proporciona un sólido que se recoge mediante filtración y se seca
para proporcionar ácido
(1-cloro-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3,92
(s 3H), 3,96 (s 3H), 4,02 (s 2H), 7,31 (s 1H), 7,44 (s 1H), 8,04 (s
1H).
Producto intermedio
24
Se trata
(2,2-dimetoxietil)-(3-metoxibencil)amina
(Tetrahedron, 1973, 29, 3881) con ácido pirúvico de acuerdo con el
procedimiento general para el Producto intermedio 22, para
proporcionar sal de hidrocloruro de ácido
2-(7-metoxiisoquinolin-4-il)propiónico,
pf 174-176ºC. El tratamiento con HCl gaseoso en
etanol proporciona el correspondiente hidrocloruro de éster etílico,
pf 190-192ºC, que a continuación se hace reaccionar
secuencialmente con ácido m-cloroperoxibenzoico y
oxicloruro de fósforo según se describe para el Producto intermedio
23 para proporcionar éster etílico de ácido
2-(1-cloro-7-metoxiisoquinolin-4-il)propiónico,
pf 126-128ºC. Este producto intermedio (47 g, 0,16
moles) se disuelve en etanol (400 ml) y se añade hidróxido sódico
2N (150 ml) y la mezcla se calienta a 60ºC durante 1 hora, antes de
la evaporación del disolvente. La cristalización en acetona
proporciona ácido
2-(1-cloro-7-metoxiisoquinolin-4-il)propiónico,
pf 167-168ºC.
Producto intermedio
25
Se añade en porciones sulfato de dimetilo (12,7
ml, 0,10 moles) a éster etílico de ácido
2-(7-metoxi-2-oxiisoquinolin-4-il)propiónico
(28 g, 0,10 moles) con una exoterma hasta 100ºC. La reacción se
mantiene a esta temperatura durante 2 horas, se enfría hasta
temperatura ambiente y se disuelve en agua (50 ml). Una solución de
cianuro sódico (15 g, 0,31 moles) en agua (90 ml) se añade durante
30 minutos con enfriamiento externo y la reacción se agita a
continuación a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto en
bruto se extrae con cloroformo, los extractos de cloroformo se
lavan con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secan sobre
sulfato sódico y se evaporan. La cristalización en HCl etanólico
3N-éter proporciona hidrocloruro de éster etílico de ácido
2-(1-ciano-7-metoxiisoquinolin-4-il)propiónico,
pf 89-98ºC. Este compuesto se hidroliza para
convertirlo en el ácido según se describe para el Producto
intermedio 22 y se usa directamente en bruto para la formación de
xantina.
Producto intermedio
26
Una solución de trietilborohidruro sódico (THF
1M, 12,7 ml, 12,7 milimoles) se añade gota a gota a una solución de
isoquinolina (1,64 g, 12,7 milimoles) en THF (25 ml). La reacción
se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la adición
gota a gota de una solución de glioxalato de etilo (1,43 g, 13,9
milimoles) en tolueno (previamente calentado a 110ºC durante 1,5
horas). Después de 4 horas más a temperatura ambiente, la reacción
se enfría hasta 0ºC y se añade hidróxido sódico (solución acuosa
0,5M, 25,4 ml) seguido por peróxido de hidrógeno (solución acuosa
al 30%, 12,7 ml), seguido por agitación durante 2 horas. La
reacción se acidifica con HCl 1N, se lava con acetato de etilo tres
veces, la fase acuosa se reduce en volumen mediante evaporación y se
refrigera durante la noche. El precipitado resultante se recoge
mediante filtración y se seca para proporcionar sal de hidrocloruro
de ácido isoquinolin-4-ilacético,
MH^{+} 188.
Producto intermedio
27
Se añade morfolina en exceso a una suspensión de
éster etílico de ácido
(1-cloro-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético
(0,200 g, 0,65 milimoles) en tolueno (1 ml) y la mezcla se calienta
hasta reflujo hasta que se consume el material de partida. Después
de la evaporación, el material se somete a reparto entre agua y
diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y
se evapora, para proporcionar éster etílico de ácido
(6,7-dimetoxi-1-morfolin-4-ilisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 361. El éster en bruto (0,240 g, 0,66 milimoles)
se disuelve en etanol (20 ml), se trata con hidróxido sódico 2M (3
ml) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después del
ajuste hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, el disolvente
se evapora y el ácido en bruto se usa directamente para la formación
del derivado de xantina.
Producto intermedio
28
Se repite el procedimiento para el Producto
intermedio 27, usando N-metilpiperacina en exceso en
lugar de morfolina para proporcionar éster etílico de ácido
[6,7-dimetoxi-1-(4-metilpiperacin-1-il)isoquinolin-4-il]-acético
(0,186 g, 38%) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,19 (t J 7 3H), 2,30 (s 3H), 2,61 (m 4H),
3,10-3,30 (m 4H), 3,92 (s 6H), 3,97 (s 2H), 4,10 (q
J 7 2H), 7,19 (s 1H), 7,37 (s 1H), 7,91 (s 1H). El éster (0,186 g,
0,50 milimoles) se disuelve en etanol (20 ml), se trata con
hidróxido sódico 2M (3 ml) y se agita a temperatura ambiente
durante la noche. Después del ajuste hasta pH 1 con ácido
clorhídrico concentrado, el disolvente se evapora y el ácido en
bruto se usa directamente para la formación del derivado de
xantina.
Producto intermedio
29
Se añade N-clorosuccinimida
(0,347 g, 2,60 milimoles) a una solución de
6-metoxiisoquinolina (Synth. Commun. 1999, 29, 1617)
(0,207 g, 1,30 milimoles) en ácido acético (9 ml). La reacción se
calienta a 50ºC durante 3 horas, se enfría hasta temperatura
ambiente, se evapora y se somete a reparto entre acetato de etilo e
hidróxido sódico acuoso 1M. La fase orgánica se lava con agua y
salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora para
proporcionar
5-cloro-6-metoxiisoquinolina
[MH]^{+} 194. Una solución de este producto intermedio
(0,175 g, 0,90 milimoles) en THF (4,5 ml) y anhídrido acético (0,101
ml, 1,08 milimoles) se trata con triacetoxiborohidruro sódico
(0,229 g, 1,08 milimoles) y la reacción se agita a temperatura
ambiente durante 22 horas. El disolvente se evapora, el residuo se
recoge en acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico acuoso
0,5M, a continuación salmuera y se seca sobre sulfato magnésico. La
evaporación proporciona
1-(5-cloro-6-metoxi-1H-isoquinolin-2-il)etanona,
pf 78-80ºC. Una suspensión de este producto
intermedio (0,150 g, 0,60 milimoles) y ácido glioxílico (76 mg,
0,80 milimoles) en ácido clorhídrico acuoso 6M (2,8 ml) se calienta
a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, el sólido resultante se recoge mediante filtración para
proporcionar ácido
(5-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 252. Una suspensión de este producto intermedio
(0,970 g, 3,38 milimoles) y formiato amónico (1,05 g, 16,9
milimoles) en ácido acético-agua 1:1 (25 ml) se
trata con Pd/C al 10% (0,730 g) y se agita a temperatura ambiente
durante 16 horas. Después de la filtración a través de Celite®, el
filtrado y los lavados combinados se evaporan y se purifican
mediante extracción Soxhlet con acetona para proporcionar ácido
(6-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
\hbox{[MH] ^{+} } 218. Alternativamente, la
reducción de ácido
(5-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético
para proporcionar ácido
(6-metoxiisoquinolin-4-il)acético
se efectúa agitando una suspensión de ácido
(5-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético
(20 g, 69,4 milimoles) en solución de hidróxido sódico 1 molar (400
ml) durante 20 minutos, separando por filtración la sal resultante y
a continuación tratando con hidrógeno gaseoso en presencia de Pd/C
al 10% (1,4 g) a presión atmosférica durante 2,25 h. La suspensión
resultante se filtra a través de lana de vidrio y Celite, lavando
con agua (50 ml). La solución se enfría a continuación en un baño
de agua de hielo y se neutraliza lentamente (20 minutos) y a
continuación se acidifica con ácido clorhídrico 5 molar (80 ml). Se
forma una suspensión y la cristalización adicional se potencia
reposando a 5ºC durante 20 h. Los cristales resultantes se retiran
mediante filtración y se lavan con etanol enfriado con hielo (25
ml). El secado bajo presión reducida da ácido
(6-metoxiisoquinolin-4-il)acético.
Producto intermedio
30
Se añade ácido glioxílico (1,37 g, 9,28
milimoles) a una mezcla de
1-(6-cloro-1H-isoquinolin-2-il)etanona
[J. Org. Chem., 1980, 45, 1950] (1,44 g, 5,90 milimoles) en HCl 6N
(24 ml). La reacción se calienta a 100ºC durante 3 horas, se enfría
hasta TA, se lava con éter y se evapora hasta 10 ml de volumen.
Después de una refrigeración nocturna, el sólido se recoge mediante
filtración y se seca para proporcionar hidrocloruro de ácido
(6-cloroisoquinolin-4-il)acético.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta: 4,45 (s 2H), 8,18 (d J 9 1H),
8,52 (s 1H), 8,70 (d J 8 1H), 8,83 (s 1H), 9,96 (s 1H).
Producto intermedio
31
Se añade en porciones borohidruro sódico (1,12 g,
29,6 milimoles) a una solución enfriada (0ºC) de
6-bromoisoquinolina [J. Chem Soc Perkin Trans 2,
1998, 437] (1,544 g, 7,42 milimoles) en ácido acético (10 ml) y
anhídrido acético (3 ml). Después de calentar a 60ºC durante 4
horas, la mezcla se enfría, se evapora y se diluye con agua. Después
del ajuste hasta pH 10 con carbonato potásico y la extracción con
acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces
con HCl 0,5N y salmuera, y a continuación se secan sobre sulfato
sódico. La evaporación proporciona
1-(6-bromo-1-isoquinolin-2-il)etanona,
MH^{+} 253. Se añade ácido glioxílico (0,812 g, 8,80 milimoles) a
una mezcla de
1-(6-bromo-1H-isoquinolin-2-il)etanona
(1,50 g, 5,90 milimoles) en HCl 6N (20 ml). La reacción se calienta
a 100ºC durante 2 horas, se enfría hasta TA y se lava con acetato
de etilo. Después de la evaporación, el residuo se recoge en metanol
(20 ml), se añade ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) y la
mezcla se calienta a reflujo durante 14 horas. Después de la
evaporación parcial del disolvente, el sólido resultante se recoge
mediante filtración, se lava con metanol y se seca para
proporcionar hidrocloruro de éster metílico de ácido
(6-bromoisoquinolin-4-il)acético,
MH^{+} 281. Se añade hidrato de hidróxido de litio (8,5 mg, 0,20
milimoles) a una solución enfriada (0ºC) de éster metílico de ácido
(6-bromoisoquinolin-4-il)acético
(50 mg, 0,18 milimoles) en THF-agua 3:1 (3 ml).
Después de 1 hora el disolvente se evapora para proporcionar sal de
litio de ácido
(6-bromoisoquinolin-4-il)acético,
MH^{+} 266.
Producto intermedio
32
Se añade trimetililsililacetileno (0,17 ml, 1,23
milimoles) a una suspensión de éster metílico de ácido
(6-bromoisoquinolin-4-il)acético
(0,325 g, 1,03 milimoles) en DMF (1,75 ml) y trietilamina (10 ml),
seguido por yoduro de cobre(I) (40 mg, 0,20 milimoles) y
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (73 mg, 0,10 milimoles). La
reacción se calienta a 45ºC durante 40 minutos, se enfría hasta
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Después de
lavar con agua y salmuera, la fase orgánica se seca sobre sulfato
magnésico, se evapora y se purifica mediante cromatografía en
columna de desarrollo rápido (elución con acetato de
etilo-hexano 1:1) para proporcionar éster metílico
de ácido
(6-trimetilsilaniletinilisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 298. Este producto intermedio (0,221 g, 0,74
milimoles) se disuelve en metanol (7,5 ml) y se trata con carbonato
potásico (75 mg, 0,54 milimoles). La reacción se agita durante 30
minutos a temperatura ambiente, se evapora y se purifica mediante
cromatografía de desarrollo rápido (elución con
diclorometano-metanol 5:1) para proporcionar ácido
(6-etinilisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 212.
Producto intermedio
33
Se añade bromo (0,211 ml, 6,28 milimoles) en
diclorometano (10 ml) a una solución enfriada (0ºC) de
6-metoxiisoquinolina [Synth. Commun. 1999, 29, 1617]
y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas.
Después de verter en hidróxido sódico acuoso 1M, la fase orgánica
se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El
producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de
desarrollo rápido (elución con diclorometano-metanol
20:1) para proporcionar
5-bromo-6-metoxiisoquinolina,
[MH]^{+} 240. Este material se convierte a continuación de
acuerdo con el procedimiento para el Producto intermedio 29 en ácido
(5-bromo-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 298.
Producto intermedio
34
Se prepara ácido
[1-(3,5-diisopropilfenil)-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il]acético
usando el procedimiento general para el Producto intermedio 20,
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (d J 6 12H), 3,78
(s 3H), 3,86 (s 2H), 3,92 (s 3H), 6,46 (d J 0,5 1H), 6,65 (d J 0,5
2H), 7,20 (s 2H), 8,30 (s 1H).
Los siguientes se preparan análogamente al
Producto intermedio 21:
Producto intermedio
35
Ácido
1-(3,5-dimetoxifenil)-6-isopropoxi-7-metoxiisoquinolin-4-il]acético,
[MH]^{+} 412.
Producto intermedio
36
Ácido
(1-terc-butil-6-isopropoxi-7-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32 (d J 7 6H), 1,52 (s
9H), 3,80 (s 2H), 3,90 (s 3H), 4,75 (heptuplete J 7 1H), 7,28 (s
1H), 7,66 (s 1H), 8,08 (s 1H).
Producto intermedio
37
Ácido
(6-isopropoxi-1-isopropil-7-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 318.
Los siguientes se preparan análogamente al
Producto intermedio 20:
Producto intermedio
38
(6,7-Dimetoxi-1-metilisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 262.
Producto intermedio
39
Ácido
(1-terc-butil-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético,
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,75 (s 9H), 3,95 (s 6H),
4,04 (s 2H), 7,28 (s 1H), 7,75 (s 1H), 8,66 (s 1H).
Producto intermedio
40
Ácido
(1-isopropil-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético,
caracterizado como el éster etílico, ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,25 (t J 7 3H), 1,45 (d J 7 3H), 3,82
(heptuplete J 7 1H), 3,90 (s 2H), 3,08 (s 2H), 4,15 (q J 7 2H), 7,28
(s 1H), 7,48 (s 1H), 8,30 (s 1H).
Producto intermedio
41
Se prepara ácido
2-(7-metoxi-1-morfolin-4-il-isoquinolin-4-il)propiónico,
pf 225-227ºC, de acuerdo con el procedimiento para
el Producto intermedio 27.
Los siguientes se preparan análogamente al
Producto intermedio 22:
Producto intermedio
42
[MH]^{+} 332, sal de litio de ácido
(7-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
a través de
(3-benciloxi-4-metoxiben-
cil)-(2,2-dimetoxietil)amina.
cil)-(2,2-dimetoxietil)amina.
Producto intermedio
43
Ácido
(6,7-dimetoxi-3-metilisoquinolin-4-il)acético,
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta: 2,50 (s 3H), 3,91 (s 3H), 3,93
(s 3H), 4,02 (s 2H), 7,30 (s 1H), 7,43 (s 1H), 8,30 (s 1H).
Producto intermedio
44
Ácido
(6-etoxi-7-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
3 M^{+} 261.
Los siguientes se preparan análogamente al
Producto intermedio 22, usando ácido pirúvico en lugar de ácido
glioxílico:
Producto intermedio
45
Sal de litio de ácido
2-(6-etoxi-7-metoxiisoquinolin-4-il)propiónico,
caracterizada como el éster metílico, M^{+} 290.
Producto intermedio
46
Sal de litio de ácido
2-(7-etoxi-6-metoxiisoquinolin-4-il)propiónico,
caracterizada como el éster metílico, M^{+} 290.
Producto intermedio
47
Ácido
2-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)propiónico,
caracterizado como el éster metílico, M^{+} 276.
Producto intermedio
48
Ácido
8-fluoro-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
se prepara de acuerdo con el procedimiento para el Producto
intermedio 31 y está caracterizado como el éster metílico,
[MH]^{+} 250.
Producto intermedio
49
Ácido
(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético
y el Producto Intermedio 50, Ácido
[1,3]dioxol[4,5-g]isoquinolin-8-ilacético,
se preparan como se describe en Dyke y otros, Tetrahedron 1968, 24,
1467.
Producto intermedio
51
Se prepara ácido
(7-metoxiisoquinolin-4-il)acético
se prepara de acuerdo con Dyke y otros, Tetrahedron 1973, 29,
3881.
Producto intermedio
52
Se añade 2,2-dimetoxietilamina
(13,85 ml, 0,13 moles) a una solución de
3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
(20 g, 0,13 moles) en tolueno (200 ml). La solución resultante se
barre con nitrógeno gaseoso y a continuación se calienta durante la
noche bajo reflujo en un aparato de Dean-Stark. El
disolvente se retira a continuación bajo presión reducida para dar
(2,2-dimetoxietil)-[1-
(3-fluoro-4-metoxifenil)metiliden]amina.
Este producto intermedio (31 g, 0,13 moles) se disuelve en acetato
de etilo y se añade anhídrido acético (13,1 g, 0,13 moles). Se añade
a continuación óxido de platino (0,3 g), bajo una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de
hidrógeno hasta que la captación es completa. La filtración, el
lavado con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 100 ml), salmuera y
agua, el secado sobre MgSO_{4} y la concentración dan a
continuación
N-(2,2-dimetoxietil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)acetamida.
Este producto intermedio (38,9 g, alrededor de 0,13 moles) se
disuelve en CH_{2}Cl_{2} anhidro y a continuación se añade
lentamente durante 20 minutos a una mezcla agitada de AlCl_{3}
(90 g) y CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de nitrógeno. El
volumen total de CH_{2}Cl_{2} es 250 ml. La mezcla se agita
durante 10 minutos más a temperatura ambiente y a continuación se
enfría con un baño de hielo durante la adición de NaOH acuoso al
40%. La mezcla se diluye adicionalmente con agua (250 ml), se
filtra a través de lana de vidrio, la fase orgánica se separa y la
fase acuosa se extrae adicionalmente con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200
ml). El secado sobre MgSO_{4} y la evaporación bajo presión
reducida dan un aceite en bruto que se purifica mediante
cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente:
metanol al 1% en CH_{2}Cl_{2}) para dar como uno de los
productos,
1-(7-fluoro-6-metoxi-1H-isoquinolin-2-il)etanona.
Este producto intermedio (0,60 g, 2,7 milimoles) se mezcla con
ácido glioxílico (0,325 g, 3,5 milimoles) y agua (10 ml) y la
mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20
minutos. Se añade a continuación ácido clorhídrico concentrado (10
ml) y la mezcla se calienta hasta reflujo durante 1 h. La
concentración y la purificación mediante HPLC preparativa da nácido
(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 236.
Los siguientes se preparan análogamente al
Producto intermedio 20:
Producto intermedio
53
Ácido
(1-metil-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético.
Producto intermedio
54
Ácido
(6-isopropoxi-1-metilisoquinolin-4-il)acético.
Producto intermedio
55
Ácido
(6-etoxi-1-metilisoquinolin-4-il)acético.
Producto intermedio
56
Una solución de éster metílico de ácido
(6-bromoisoquinolin-4-il)acético
(52 mg, 0,19 milimoles), preparado como se describe como un producto
intermedio para el Producto intermedio 31, en DMF (3 ml), se añade
a dicianuro de zinc (26 mg, 0,22 milimoles) bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añade
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (15
ml) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (8
mg) a la mezcla resultante y la mezcla resultante se agita a 120ºC
durante 22 horas. La solución se enfría y se diluye con cloroformo
(30 ml) y se lava con agua (2 x 20 ml) seguido por salmuera (20
ml). Se añade cloroformo adicional (40 ml) y la solución se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La cromatografía en
columna de sílice de desarrollo rápido repetitiva (eluyentes
CH_{2}Cl_{2}:metanol 40:1, a continuación
CH_{2}Cl_{2}:metanol 50:1) da éster metílico de ácido
(6-cianoisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 227. Este producto intermedio se saponifica
mediante el tratamiento con LiOH en THF/agua 3:1. La mezcla
resultante se evapora parcialmente para retirar el THF, se diluye
hasta 10 ml con agua y a continuación se lava con acetato de etilo.
La fase acuosa se neutraliza a continuación con ácido clorhídrico
1M (hasta pH 4-5) y se extrae exhaustivamente con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se concentra para dar ácido
(6-cianoisoquinolin-4-il)acético,
M^{+} 212.
Producto intermedio
57
Se prepara ácido
(5-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)acético
como se describe en el procedimiento para el Producto intermedio
29.
Producto intermedio
58
Se añade K_{2}CO_{3} (72 mg) a una solución
de éster metílico de ácido
(6-trimetilsilaniletinilisoquinolin-4-il)acético,
según se prepara para el Producto intermedio 32 (0,19 g, 0,64
milimoles), en metanol anhidro (7 ml), y la mezcla resultante se
agita durante 1 h. Se añade a continuación K_{2}CO_{3}
adicional (11 mg) y la agitación se continúa durante 30 minutos. La
mezcla se neutraliza a continuación con ácido acético glacial y se
concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de
sílice de desarrollo rápido (acetato de etilo/hexano 1:1) da éster
metílico de ácido
(6-etinilisoquinolin-4-il)acético,
M^{+} 225. Este producto intermedio (79 mg, 0,035 milimoles) se
disuelve en metanol bajo una atmósfera inerte y se añade Pd al 10%
sobre carbono (79 mg). La suspensión resultante se agita
vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de
90 minutos, el lavado con metanol y la concentración dan éster
metílico de ácido
(6-etinilisoquinolin-4-il)acético,
M^{+} 229. Se añade LiOH (12,5 mg) a una solución de este
producto intermedio (68 mg, 0,30 milimoles) en THF/metanol/agua
(3:1:1, 3,5 ml) y la mezcla se agita durante 20 h a temperatura
ambiente. La concentración bajo presión reducida da
(6-etilisoquinolin-4-il)acetato
de litio, M^{+} 221.
Producto intermedio
59
Una solución del Producto intermedio 29 (0,5 g,
2,3 milimoles) se suspende en HBr acuoso al 48% (10 ml) y a
continuación se calienta a 100ºC durante 48 h. Se añade a
continuación HBr acuoso al 48% adicional (10 ml) y el calentamiento
se continúa a 100ºC durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción
se enfría hasta 5ºC durante 4 h y el sólido resultante se separa
mediante filtración. El lavado con agua y el secado bajo alto vacío
a 50ºC dan hidrobromuro de ácido
(6-hidroxiisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 204,4. Este producto intermedio (0,15 g, 0,53
milimoles) se suspende en DMF (2 ml) y se añade K_{2}CO_{3}
(0,22 g, 1,58 milimoles) seguido por yoduro de etilo (0,085 ml, 1,06
milimoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante 2 h. La concentración y la purificación mediante
cromatografía en columna de sílice de desarrollo rápido (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/metanol 10:1) dan éster etílico de ácido
(6-etoxiisoquinolin-4-il)acético,
[MH]^{+} 260. Este producto intermedio (25 mg, 0,11
milimoles) se disuelve en agua (1 ml) y se añade LiOH (5 mg, 0,11
milimoles). La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a
temperatura ambiente. La acidificación con HCl 6N mínimo y la
concentración dan ácido
(6-etoxiisoquinolin-4-il)acético
en bruto.
Ejemplos
1-70
Los compuestos de fórmula I que también son de
fórmula
en la que R^{1} a R^{4} y R^{8} a R^{13}
son como se definen previamente aquí, en forma libre o de sal, y
sus métodos de preparación se muestran en la siguiente tabla,
describiéndose los métodos aquí más adelante. R^{3} es H en todos
los Ejemplos excepto el Nº 44, en el que es CH_{3}. R^{4} es H
en todos los Ejemplos excepto Nº 25-27 y
41-43, en los que es CH_{3}. R^{9} es H en
todos los Ejemplos excepto Nº 29, en el que es CH_{3}. R^{10} es
H en todos los Ejemplos excepto el Nº 57, en el que es Br y el Nº
75, en el que es Cl. R^{13} es H en todos los Ejemplos excepto el
Nº 56, en el que es F, y 65 y 66, en los que es
Br.
Método
A
Se añade hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,201 g, 1,30 milimoles) a
5,6-diamino-1-isobutil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(0,223 g, 1,05 milimoles) y ácido
(6,7-dimetoxi-1-metilisoquinolin-4-il)acético
(0,25 g, 0,96 milimoles) en metanol (5 ml) y agua (1 ml) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El metanol
se evapora y el sólido resultante se recupera mediante filtración,
se recoge en metanol (5 ml) y se añade hidróxido sódico acuoso 5M
(0,5 ml). La reacción se calienta hasta reflujo durante 1 hora, se
enfría hasta temperatura ambiente y se evapora. El residuo se
disuelve en agua y se extrae con diclorometano, los extractos
orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico y se evaporan
para proporcionar
8-(6,7-dimetoxi-1-metilisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
M^{+} 437.
Método
B1
Se disuelve ácido
(6-etinilisoquinolin-4-il)acético
(58 mg, 0,28 milimoles) en DMF (1 ml) y se añaden hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazo-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,125 g, 0,33 milimoles) y base de Hunig (0,180 ml, 1,03
milimoles), seguido por una solución de
5,6-diamino-1-isobutil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(58 mg, 0,28 milimoles) en DMF (0,7 ml). La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evapora y el
residuo se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo
rápido (elución con diclorometano-metanol 30:1). El
producto intermedio se disuelve en metanol (2 ml) y se añade agua
(2,75 ml), seguido por hidróxido sódico acuoso 4M (0,25 ml). La
reacción se calienta a 40ºC durante 2 horas y a continuación se
agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se
evapora y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía
en columna de desarrollo rápido (elución con
diclorometano-metanol 30:1) para proporcionar
8-(6-etinilisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
[MH]^{+} 388.
Método
B2
Una suspensión de ácido
(6-metoxiisoquinolin-4-il)acético
(3,5 g, 13,82 milimoles) en acetonitrilo (70 ml) se trata
secuencialmente con base de Hunig (6,15 ml, 36 milimoles),
hexafluorofosfato de
O-(7-benzotriazo-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(6,29 g, 16,6 milimoles) y
5,6-diamino-1-isobutil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(3,22 g, 15,2 milimoles) mientras la solución se agita a
temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 h, antes de la evaporación del disolvente. El residuo se
tritura con acetato de etilo (50 ml), se filtra y se lava con
acetato de etilo y a continuación se seca a 50ºC bajo presión
reducida. El producto intermedio resultante se suspende en una
mezcla de metanol (30 ml) e hidróxido sódico acuoso 4M (60 ml) y se
calienta a 80ºC durante 45 minutos. Esta suspensión se neutraliza
con ácido acético y se enfría hasta 0-5ºC durante la
noche. El sólido resultante se recoge mediante filtración y se lava
con metanol/agua 1:9 (30 ml) seguido por metanol (30 ml). El secado
bajo alto vacío a 50ºC proporciona
3-isobutil-8-(6-metoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
[MH]^{+} 394,5.
Método
C
Se añade hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(solución acuosa 5,6M, 0,33 ml, 1,85 milimoles) a una suspensión de
5,6-diamino-1-isobutil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(0,327 g, 1,54 milimoles), ácido
(1-cloro-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético
(0,414 g, 1,54 milimoles) y 1-hidroxibenzotriazol
(0,251 g, 1,85 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añade agua
(2 ml), la mezcla bifásica se bate durante 18 horas y el sólido
resultante se recoge mediante filtración. Este producto intermedio
se suspende en metanol (10 ml), se añade NaOH acuoso 4M (5 ml) y la
mezcla se calienta hasta reflujo durante 4 horas. Después de la
evaporación del metanol, el residuo se acidifica hasta pH 2 con
ácido clorhídrico concentrado y el sólido resultante se recoge
mediante filtración y se purifica mediante HPLC preparativa para
proporcionar hidrocloruro de
8-(1-cloro-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
[MH]^{+} 458.
Método
D
Se añade
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(20,6 ml, 0,11 moles) a una mezcla de
5,6-diamino-1-isobutil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(20 g, 0,094 milimoles), ácido
(5,6-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético
(26,7 g, 0,094 moles) y 1-hidroxibenzotriazol (19,2
g, 0,142 moles) en diclorometano-agua 1:1 (400 ml).
La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas y el
sólido resultante se recoge mediante filtración. La suspensión en
agua (500 ml), la filtración y el lavado con agua (250 ml) seguido
por secado, trituración adicional con metanol y secado dan un
producto intermedio junto con material ligeramente menos puro a
partir de la concentración del triturado en metanol. El producto
intermedio (16,08 g) se disuelve en agua (100 ml) y metanol (100
ml), seguido por la adición de hidróxido sódico acuoso 4M (56 ml) y
la solución resultante se caliente a 70ºC durante la noche. Después
de enfriar hasta temperatura ambiente, el metanol se evapora y el
residuo se acidifica hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado.
La sal de hidrocloruro resultante se recoge mediante filtración y
se seca. El producto se convierte a continuación en la base libre
mediante el tratamiento con hidróxido sódico acuoso hasta pH 11 y
el lavado con agua para proporcionar
3-isobutil-8-(5,6-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
[MH]^{+} 424,6.
Método
E
Una suspensión del producto del Ejemplo 11 (72
mg, 0,13 milimoles) en HCl 6N (2,5 ml) y etanol (1,5 ml) se
calienta hasta reflujo durante 5 horas y a continuación se deja
reposar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado
resultante se recoge mediante filtración, se lava con agua y se seca
para proporcionar dihidrocloruro de
3-(3-aminobencil)-8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta: 3,20 (s 3H), 3,95 (s 3H),
4,00 (s 3H), 4,75 (s 2H), 5,15 (s 2H), 7,15 (m 2H), 7,20 (s 1H),
7,30 (t J 6 1H), 7,65 (s 1H), 7,95 (s 1H), 8,50 (s 1H), 9,50 (s
1H), 13,6 (s ancho 1H).
\newpage
Método
F
El producto del Ejemplo 58 (37 mg, 0,07
milimoles) se suspende en piridina (1,5 ml) y se añade cloruro de
dimetilsulfamoílo (23 ml, 0,21 milimoles). La reacción se calienta
a 50ºC durante 22 horas y el disolvente se evapora. La trituración
con agua da un sólido que se recoge mediante filtración y se seca
para proporcionar
3-[3-(N,N-dimetilsulfamoil)aminobencil]-8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta: 2,64 (s 6H), 3,26 (s 3H), 3,86
(s 3H), 3,98 (s 3H), 4,50 (s 2H), 5,15 (s 2H), 6,98 (d J 6 1H), 7,08
(d J 6 1H), 7,15 (s 1H), 7,22 (t J 6 3H), 7,55 (s 1H), 7,62 (s 1H),
8,38 (s 1H), 9,15 (s 1H), 9,82 (s 1H), 13,60 (s 1H).
Método
G
El producto del Ejemplo 24 (100 mg, 0,25
milimoles) se calienta a 100ºC en ácido clorhídrico concentrado (5
ml) durante 36 horas. El disolvente se evapora y el producto en
bruto se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar
8-(7-hidroxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
[M]^{+} 379.
Método
H
El producto del Ejemplo 64 (41 mg, 0,09
milimoles) se disuelve en ácido acético (2 ml) y se trata con bromo
en ácido acético (solución de 148 mg/ml: 100 \mul). Después de 1
hora a temperatura ambiente, el disolvente se evapora, el residuo
se disuelve en metanol caliente, se filtra y se evapora para
proporcionar
8-(8-bromo-6,7-dihidroxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
M^{+} 474.
Método
I
Una suspensión del producto del Ejemplo 13, sal
de hidrocloruro de
3-alil-8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(0,760 g, 1,87 milimoles),
9-borabiciclo[2.2.0]nonano (solución
en THF 0,5M, 18,7 ml, 9,35 milimoles) y diisopropiletilamina (0,33
ml, 1,89 milimoles) en THF (9 ml) se calienta hasta reflujo durante
2,5 horas. Se añaden secuencialmente hidróxido sódico (solución
acuosa 4M, 6 ml) y peróxido de hidrógeno (27,5%, 3 ml) y la
reacción se calienta a 50ºC durante 1,5 horas. Después de la
evaporación, el producto en bruto se purifica mediante
cromatografía de desarrollo rápido (elución con
CH_{2}Cl_{2}:metanol 19:1) y se tritura con agua para
proporcionar
8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
[MH]^{+} 426.
Método
J
Se añaden carbonato potásico (48 mg, 0,35
milimoles) y yodometano (0,018 ml, 0,295 milimoles) a una solución
del producto del Ejemplo 10,
8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(0,100 g, 0,24 milimoles), en DMF (2 ml). La reacción se agita
durante la noche y se purifica mediante HPLC preparativa para
proporcionar
8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1,7-dimetil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
\hbox{[MH] ^{+} } 438.
Método
K
Una suspensión del producto del Ejemplo 68,
8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(63 mg, 0,14 milimoles), y cloruro de acetilo (18 ml, 0,25
milimoles) en piridina (1 ml) se calienta a 50ºC durante 18 horas.
Después de la evaporación, la cromatografía de desarrollo rápido
(elución con diclorometano-metanol 19:1)
proporciona éster
3-[8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-2-metilpropílico
de ácido acético, [MH]^{+} 482.
Método
L
El producto del Ejemplo 18,
8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-3-(2-metilalil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(100 mg, 0,24 milimoles), se suspende en
1,2-dicloroetano (30 ml). Se añade dietilzinc
(solución en hexano 1M, 1,2 ml, 1,20 milimoles), seguido por
cloroyodometano (0,174 ml, 0,24 milimoles) y la reacción se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora, antes de extinguir con
NH_{4}Cl acuoso saturado. Después de la extracción con
cloroformo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora. La purificación mediante HPLC preparativa
proporciona
8-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-1-metil-3-(1-metilciclopropilmetil)-3,9-dihidropurin-2,6-diona,
\hbox{[MH] ^{+} } 436.
Método
M
El producto del Ejemplo 53,
8-(6-bromoisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(245 mg, 0,554 milimoles), se dispersa en una mezcla de
trietilamina (0,085 ml, 0,61 milimoles) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml).
Se añade gota a gota a la mezcla agitada una solución de
di-terc-butoxicarbonato (133 mg,
0,61 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml); después de 2 h se
añaden trietilamina (0,170 ml, 1,2 milimoles),
di-terc-butoxicarbonato (130 mg,
0,60 milimoles) y DMF (0,3 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 2,5 días. La concentración, el reparto entre agua
y hexano, la sonicación, la filtración, la reconcentración seguida
por purificación mediante cromatografía en columna de sílice de
desarrollo rápido (eluyente CH_{2}Cl_{2}:metanol 19:1) dan éster
terc-butílico de ácido
8-(6-bromoisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-carboxílico
([MH]^{+} 543). Este producto intermedio (58 mg, 0,11
milimoles) se añade a Zn(CN)_{2} (15 mg, 0,13
milimoles) seguido por
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (9
mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (5
mg) y DMF anhidro (2,5 ml) y la mezcla resultante se agita a 120ºC
durante 18 h y a continuación durante 24 h más a 150ºC. Se añaden a
continuación Zn(CN)_{2} (57 mg, 0,49 milimoles) y
DMF anhidro (1 ml) y la mezcla se calienta a 155ºC durante 2 h
seguido por 18 h a 145ºC. Se añaden a continuación
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (9
mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9
mg) y la reacción se calienta durante 6 h más a 145ºC. La
concentración, la trituración con agua, la filtración, el lavado
con NaHCO_{3} saturado/agua 1:1, seguido por la extracción con
CH_{2}Cl_{2} y metanol:CH_{2}Cl_{2} 1:1 y la cromatografía
en columna de sílice de desarrollo rápido repetitiva (eluyentes
CH_{2}Cl_{2}:metanol 10:1 y a continuación
CH_{2}Cl_{2}:metanol 20:1) dan
4-(3-isobutil-1-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)isoquinolin-6-carbonitrilo,
[MH]^{+} 389.
Método
N
Se añade hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,29 g, 1,9 milimoles) a
5,6-diamino-1-isobutil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(0,40 g, 1,9 milimoles) y ácido
(1-cloro-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético
(0,39 g, 1,78 milimoles) en metanol y agua y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evapora y el
sólido resultante se recoge mediante filtración y se recristaliza en
acetato de etilo/metanol. El sólido resultante se calienta en un
tubo cerrado herméticamente (100ºC, 8 h) con dimetilamina acuosa al
40%. La mezcla se evapora y se extrae con acetato de etilo. La
solución en acetato de etilo se lava a continuación con agua y
salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. La
purificación adicional mediante cromatografía en columna de sílice
de desarrollo rápido (eluyente: acetato de etilo/metanol) da
8-(1-dimetilamino-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
MH^{+} 467.
Método
O
Se añade hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,29 g, 1,9 milimoles) a
5,6-diamino-1-isobutil-3-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(0,40 g, 1,9 milimoles) y ácido
(1-cloro-6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)acético
(0,39 g, 1,78 milimoles) en metanol y agua y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evapora y el
sólido resultante se recoge mediante filtración y se recristaliza en
acetato de etilo/metanol. El sólido resultante se calienta bajo
reflujo con piperidina durante 8 h. La solución se filtra y la
solución resultante se lava con agua y salmuera, se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y se concentra. La purificación adicional
mediante cromatografía en columna de sílice de desarrollo rápido
(eluyente: acetato de etilo/metanol) da un sólido que se disuelve
en NaOH 1N al 20%/metanol y se calienta hasta reflujo durante 2 h.
La concentración, la adición de agua y la extracción con acetato de
etilo daN una fracción orgánica que se lava con agua y salmuera, se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar
8-(6,7dimetoxi-1-piperidin-1-ilisoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
MH^{+} 507.
Datos de NMR para los Ejemplos (^{1}H 400 MHz
DMSO-d6)
\delta 3,25 (s 3H), 3,92 (s 3H), 4,02 (s 3H),
4,65 (s 2H), 7,70 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,42 (s 1H),
11,1 (s 1H), 13,60 (s 1H).
\delta 3,20 (s 3H), 4,95 (s 3H), 4,00 (s 3H),
4,52 (d J 4 2H), 4,70 (s 2H), 5,04 (d J 18 1H), 5,09 (d J 10 1H),
5,88 (m 1H), 7,60 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,46 (s 1H), 9,42 (s 1H),
13,7 (s 1H).
\delta 0,20-0,40 (m 4H),
1,10-1,30 (m 1H), 3,21 (s 3H), 3,81 (m 2H), 3,98 (s
3H), 4,03 (s 3H), 4,66 (s 2H), 7,65 (s 1H), 7,85 (s 1H), 8,45 (s
1H), 9,39 (s 1H), 13,70 (s 1H)
\delta 0,82 (s 9H), 3,20 (s 3H), 3,78 (s 2H),
3,99 (s 3H), 4,04 (s 3H), 7,62 (s 1H), 7,90 (s 1H), 8,45 (s 1H),
9,44 (s 1H), 13,60 (s 1H).
\delta 0,81 (d J 7 12H), 1,98 (m 1H), 2,12 (m
1H), 3,70 (d J 8 2H), 3,78 (d J 7 2H), 3,99 (s 3H), 4,05 (s 3H),
4,70 (s 2H), 7,65 (s 1H), 7,90 (s 1H), 8,46 (s 1H), 9,45 (s 1H),
13,6 (s 1H).
\delta 0,80-1,10 (m 6H),
1,40-1,60 (m 4H), 1,80 (m 1H), 3,15 (s 1H), 3,76 (d
J 8 2H), 3,91 (s 3H), 4,02 (s 3H), 4,68 (s 2H), 7,60 (s 1H), 7,88 (s
1H), 8,44 (s 1H), 13,60 (s 1H).
\delta 1,69 (s 3H), 3,21 (s 3H), 3,98 (s 3H),
4,01 (s 3H), 4,46 (s 2H), 4,52 (s 1H), 4,68 (s 2H), 4,76 (s 1H),
7,58 (s 1H), 7,84 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,42 (s 1H), 13,60 (s
1H).
\delta 1,50-1,85 (m 4H), 3,18
(s 3H), 3,50-3,85 (m 4H), 3,95 (s 3H), 4,02 (s 3H),
4,10-4,20 (m 1H), 4,70 (s 2H), 7,75 (s 1H), 7,920 (s
1H), 8,50 (s 1H), 9,50 (s 1H), 13,60 (s ancho 1H).
\delta 0,70-0,80 (m 6H),
0,99-1,10 (m 1H), 1,20-1,25 (m 1H),
1,88-2,00 (m 1H), 3,21 (s 3H),
3,64-3,80 (m 2H), 3,95 (s 3H), 4,00 (s 3H), 4,68 (s
2H), 7,60 (s 1H), 7,80 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,42 (s 1H), 13,60 (s
ancho 1H).
\delta 0,83 (t J 8 3H), 1,63 (sextuplete J 18
2H), 3,83 (t J 8 2H), 3,99 (s 3H), 4,05 (s 3H), 4,69 (s 2H), 7,64 (s
1H), 7,88 (s 1H), 8,44 (s 1H), 9,42 (s 1H), 11,10 (s 1H),13,60 (s
1H).
\delta 0,80 (d J 7 6H), 3,18 (s 3H), 3,75 (d J
8 2H), 4,60 (s 2H), 6,32 (s 2H), 7,71 (s 1H), 7,82 (s 1H), 8,50 (s
1H), 9,42 (s 1H), 13,50 (s 1H).
\delta 0,12-0,25 (m 4H),
1,02-1,10 (m 1H), 3,20 (s 3H), 3,68 (d J 7 2H), 4,00
(s 3H), 4,80 (s 2H), 7,70 (d J 9 1H), 8,21 (d J 9 1H), 8,38 (s 1H),
9,20 (s 1H), 13,10 (s 1H).
Se trata
benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(2,2-dimetoxietil)amina
(Tetrahedron 1968, 24, 1467) con ácido pirúvico de acuerdo con el
procedimiento general para el Producto intermedio 22 para
proporcionar hidrocloruro de ácido
2-[1,3]dioxolo[4,5-.g.]isoquinolin-8-ilpropiónico,
pf 224-226ºC. El tratamiento con HCl gaseoso en
etanol proporciona el correspondiente hidrocloruro de éster
etílico, pf 223-225ºC. Una solución de este
compuesto (2,73 g, 10 milimoles) en benceno (20 ml) se trata con
sulfato de dimetilo (1,26 g, 10 milimoles), se agita a temperatura
ambiente durante 5 horas y el disolvente se evapora. El aceite en
bruto se disuelve en agua (20 ml), se enfría hasta
0-5ºC y se añaden una solución de
K_{3}Fe(CN)_{6} (5,72 g, 17,4 milimoles) en agua
(25 ml) e hidróxido sódico (2,04 g, 51 milimoles) en agua (15 ml).
Después de 1,5 horas a 5ºC, la reacción se ajusta hasta pH 2 con
ácido clorhídrico concentrado y el producto se recoge mediante
filtración y a continuación se cristaliza en
metanol-diclorometano para proporcionar ácido
2-(6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-.g.]isoquinolin-8-il)propiónico,
pf 290ºC (desc). Este producto intermedio se convierte a
continuación en la xantina de acuerdo con el procedimiento general
del Método D, [MH]^{+} 452.
Se añaden diisopropilamida de litio (solución en
pentano 2M, 2,46 ml, 4,92 milimoles) y t-butóxido
potásico (0,552 g, 4,92 milimoles) a THF (10 ml) a -70ºC, seguido
por
6,7-dimetoxi-4-metilquinolina
[J. Org. Chem., 1997, 623, 568] (1,0 g, 4,92 milimoles). Después de
1 hora, la reacción se vierte sobre un exceso de hielo seco
triturado y se calienta hasta temperatura ambiente durante la noche.
Se añade hidrocloruro de piridina (0,57 g, 4,92 milimoles) y la
reacción se somete a reparto entre éter y agua. La fase acuosa se
evapora, se recoge en metanol caliente, se trata con carbón
vegetal, se filtra a través de Celite y se evapora para
proporcionar ácido
(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)acético,
MH^{+} 248. Este producto intermedio se convierte a continuación
en la xantina de acuerdo con el procedimiento general del Método C,
pf >250ºC.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula
en forma libre o de sal,
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo opcionalmente
substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio,
R^{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
alquilcarboniloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
alquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo en el
que el anillo arílico del mismo está opcionalmente condensado a un
grupo heterocíclico de 5 miembros o está opcionalmente substituido
por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, acilamino, halógeno, hidroxi,
aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino o dialquilaminosulfonilamino,
R^{3} es hidrógeno o alquilo opcionalmente
substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio,
R^{4} es hidrógeno o alquilo,
R^{5} es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u
oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente condensado a un grupo
heterocíclico de 5 miembros y opcionalmente substituido por uno o
más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi,
alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi,
alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo,
un grupo de fórmula -N(R^{6})R^{7}, arilo
opcionalmente substituido por uno o más substituyentes
seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene 5 ó 6
átomos de anillo unidos a través de un átomo de carbono del anillo
al átomo de carbono indicado, y
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi
o uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es acilo, o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos indican un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{5} es un grupo quinolinilo de fórmula
o un grupo isoquinolinilo de
fórmula
o un grupo oxodihidroisoquinolinilo de
fórmula
en los que R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno o un
substituyente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio,
alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo
de fórmula -N(R^{6})R^{7}, arilo opcionalmente
substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno
o alcoxi, o heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, y R^{6}
y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, o R^{11} y
R^{12} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
indican un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos
de oxígeno o nitrógeno en el anillo, y R^{a} es hidrógeno o
alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo(de 1 a 8 átomos de
carbono), alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 8 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 4 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 8 átomos de
carbono), alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)tio-alquilo(de 1 a 8 átomos de
carbono), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
heterociclil-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono) en el que el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo
de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
átomos de nitrógeno y oxígeno en el anillo,
fenil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) en
el que el anillo fenílico está opcionalmente substituido por uno o
más substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, di[alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)]-amino, alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)-carbonilamino, halógeno,
alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonilamino o di[alquil(de
1 a 4 átomos de carbono)]-aminosulfonilamino, y
está opcionalmente condensado a un anillo heterocíclico de 5
miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos de nitrógeno en el
anillo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono o alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio,
R^{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{5} es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u
oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente condensado a un grupo
heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos
de nitrógeno en el anillo y opcionalmente substituido por uno o más
substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, carboxi, hidroxi,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi(de 1 a 4 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono), alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio-alquilo(de 1 a 4
átomos de carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-tio,
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de
carbono, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, un grupo
-N(R^{6})R^{7} o fenilo opcionalmente substituido
por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, y
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente
substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de R^{6} y R^{7} es
hidrógeno y el otro es alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos indican un grupo
heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos átomos de
nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno en el anillo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que
R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 8 átomos de carbono)
o alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 8 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono,
cicloalquil(de 3 a 6 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
heterociclil-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono) donde el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 5
miembros que tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno en el anillo,
fenil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) en
el que el anillo fenílico está opcionalmente substituido por uno o
dos substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilamino, cloro, bromo,
alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonilamino o di[alquil(de
1 a 4 átomos de carbono)]-aminosulfonilamino y está
opcionalmente condensado a un anillo heterocíclico de 5 miembros
que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{5} es un grupo quinolinilo de fórmula II, un
grupo isoquinolinilo de fórmula III o un grupo
oxodihidroisoquinolinilo de fórmula IIIA, donde R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi(de 1 a 4 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio-alquilo(de 1 a 4
átomos de carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-tio,
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de
carbono, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, un grupo
-N(R^{6})R^{7} o fenilo opcionalmente substituido
por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos indican un grupo heterocíclico de 5
miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo, y
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente
substituido por hidroxi o alcoxi o uno de R^{6} y R^{7} es
hidrógeno y el otro es alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo, o R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos indican un grupo
heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de
nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el
anillo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que
R^{5} es un grupo isoquinolinilo de fórmula III
en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
halógeno, ciano, -N(R^{6})R^{7} donde R^{6} y
R^{7} son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos indican un grupo heterociclilo de 6 miembros que tiene
uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de
oxígeno, en el anillo, o fenilo substituido por uno o dos grupos
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno; R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquinilo de
2 a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos
de carbono a los que están unidos indican un heterociclo de 5
miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo; y R^{13}
es hidrógeno o halógeno.
6. Un compuesto de fórmula XXXXVI
en forma libre o de sal, en el
que
(i) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
H, R^{8} es CH_{3}, R^{9} y R^{10} son cada uno H, y
R^{11} y R^{12} son cada uno OCH_{3}; o
(ii) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}, R^{3}, R^{4}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son cada uno H, y R^{11} y R^{12} son cada
uno OCH_{3}; o
(iii) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
(CH_{3})_{3}CCH_{2}, R^{3}, R^{4}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son cada uno H, y R^{11} y R^{12} son cada
uno OCH_{3}; o
(iv) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9} y
R^{10} son cada uno H, R^{8} es Cl y R^{11} y R^{12} son
cada uno OCH_{3}; o
(v) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}, R^{3}, R^{4}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son cada uno H, R^{11} es OCH_{3} y R^{12}
es H; o
(vi) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
ciclopropilmetilo, R^{3}, R^{4}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{12} son cada uno H y R^{11} es OCH_{3}; o
(vii) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}, R^{3}, R^{4}, R^{8},
R^{9}, R^{10} y R^{12} son cada uno H y R^{11} es
CH\equivC; o
(viii) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
4-(N-dimetilaminosulfonilamino)bencilo,
R^{3}, R^{4}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno H y
R^{11} y R^{12} son cada uno OCH_{3}; o
(ix) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
HOCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}, R^{3}, R^{4},
R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno H y R^{11} y R^{12}
son cada uno OCH_{3}; o
(x) R^{1} es CH_{3}, R^{2} es
1-metilciclopropilmetilo, R^{3}, R^{4},
R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno H y R^{11} y R^{12} son
cada uno OCH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para usar como un producto
farmacéutico.
8. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente junto con un diluyente
o portador farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un estado mediado por PDE5.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual,
particularmente la disfunción eréctil del varón.
11. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I en forma libre o de sal, que comprende
1) (a) deshidratar un compuesto de fórmula
donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son
como se definen en la reivindicación 1;
o
(b) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{3} es alquilo
opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal con un
agente alquilante apropiado, o
(c) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es aralquilo
substituido en el anillo arílico por alquilsulfonilamino o
dialquilaminosulfonilamino, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
I en forma de sal donde R^{2} es aralquilo substituido por amino
con, respectivamente, un haluro de alquilsulfonilo o haluro de
dialquilaminosulfonilo; o
(d) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es alquilo
substituido con hidroxi, la hidratación de un compuesto de fórmula
I en la que R^{2} es alquenilo; o
(e) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es alquilo
substituido por alquilcarboniloxi, la esterificación apropiada de
un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es alquilo substituido
con hidroxi; o
(f) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es aralquilo
substituido en el anillo arílico por amino, hidrolizar un compuesto
de fórmula I en la que R^{2} es aralquilo substituido en el
anillo arílico por acilamino; o
(g) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{5}es quinolinilo o
isoquinolinilo substituido por hidroxi, la desalquilación de un
compuesto de fórmula I en la que R^{5} es respectivamente
quinolinilo o isoquinolinilo substituido por alcoxi; o
(h) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{5} es quinolinilo o
isoquinolinilo substituido por halógeno, la halogenación de un
compuesto de fórmula I en la que R^{5} es respectivamente
quinolinilo o isoquinolinilo que tiene un átomo de carbono de anillo
no substituido disponible para la halogenación; o
\newpage
(i) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en forma libre o de sal donde R^{2} es un grupo
ciclopropilo, opcionalmente substituido por alquilo, someter un
compuesto de fórmula I en la que R^{2} es alquenilo a una reacción
de ciclopropanación de Simmons Smith; y
2) recuperar el producto resultante de fórmula I
en forma libre o de sal.
12. Un compuesto de fórmula IV
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son
como se definen en la reivindicación 1.
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