JP3869725B2 - Ｐｄｅ５阻害剤としての８−キノリンキサンチンおよび８−キノリンキサンチン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
一つの態様において、本発明は、遊離または塩形態の、式
【化８】
〔式中、
Ｒ１は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル、アリール環が所望により５員の複素環式基に縮合しているか、または所望によりアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアラルキルであり、
Ｒ３は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、所望により５員の複素環式基に縮合していて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアリール、または環の炭素原子を通して指示された炭素原子に結合している５個または６個の環の原子を有するヘテロアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基、そして、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシで置換されているアルキルであるか、または、Ｒ６およびＲ７の１つが水素であり、他方はアシルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に５−または６−員の複素環式基を示す〕
の化合物類を提供する。
【０００３】
本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖または分枝アルキルを示し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖または分枝ペンチル、直鎖または分枝ヘキシル、直鎖または分枝ヘプチル、直鎖または分枝オクチル、直鎖または分枝ノニル、または直鎖または分枝デシルなどの、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであり得る。好ましくは、アルキルはＣ１−Ｃ８−アルキルである。
【０００４】
本明細書で使用される「アルコキシ」は、直鎖または分枝アルコキシを示し、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖または分枝ペントキシ、直鎖または分枝ヘキシルオキシ、直鎖または分枝ヘプチルオキシ、直鎖または分枝オクチルオキシ、直鎖または分枝ノニルオキシ、または直鎖または分枝デシルオキシなどのＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり得る。好ましくは、アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００５】
本明細書で使用される「アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、またはデシルチオなどのＣ１からＣ１０−アルキルチオであり得る。好ましくは、アルキルチオは、Ｃ１からＣ４−アルキルチオである。
【０００６】
本明細書で使用されるアルケニルは、直鎖または分枝アルケニルを意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖または分枝ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルまたはデセニルなどのＣ２からＣ１０−アルケニルを意味する。好ましいアルケニルは、Ｃ２からＣ４−アルケニルである。
【０００７】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」は、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどで置換された、先に言及したＣ１からＣ１０−アルキル基の１つなどの、Ｃ１からＣ１０−アルキルのようなアルキルを示す。好ましくは、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００８】
本明細書で使用される「複素環式アルキル」は、例えば、ピロリル、ピロリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリルまたはフラザニルなどの、環中に窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員の複素環式基で置換された、先に言及したＣ１からＣ１０−アルキル基などのＣ１からＣ１０−アルキルのような、アルキルを示す。好ましくは、複素環式アルキルは、環中に１個または２個の窒素または酸素原子か、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する５−または６−員の複素環式基で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００９】
本明細書で使用される「アラルキル」は、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味し、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルで置換された、先に言及したＣ１−Ｃ１０−アルキル基の１つ、特にＣ１−Ｃ４−アルキル基の１つである。好ましくは、アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００１０】
本明細書で使用される「アシル」は、例えば、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルが所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている、先に言及したＣ１−Ｃ１０−アルキル基である、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル；例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル；フリルカルボニルまたはピリジルカルボニルのような、環中に窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員の複素環式カルボニル；例えば、ベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニルなどの、アリールカルボニル；または、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６からＣ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルなどの、アラルキルカルボニルなどの、アルキルカルボニルを示す。好ましくは、アシルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。
【００１１】
本明細書で使用される「アルキニル」は、例えば、エチニル、プロパギル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルのような、Ｃ２からＣ６−アルキニルなどの直鎖または分枝アルキニルを示す。好ましくは、アルキニルはＣ２−Ｃ４−アルキニルである。
【００１２】
本明細書で使用される「アリール」は、例えば、フェニル、１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されたフェニル、またはナフチルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールなどの、一価の炭素環式芳香族基を示す。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００１３】
本明細書で使用される「５個または６個の環の原子を有するヘテロアリール」は、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、トリチアゾリル、フラザニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルのような、５個または６個の環の原子を有し、その１個、２個または３個が窒素、酸素および硫黄から選択される、一価の芳香族複素環式基を示す。
【００１４】
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびアルコキシアルキルでは、適切なアルキル、アシルまたはアルコキシ基は、先に説明した意味を有する。
【００１５】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【００１６】
キノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基としてのＲ５が所望により縮合する５−員の複素環式環は、例えば環中に１個または２個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子が酸素、窒素および硫黄から選択される、５−員の複素環式環であり得る。そのような複素環式環の例には、ピロール、ピロリン、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾル、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、オキサゾル、イソキサゾル、チアゾールおよびイソチアゾール環が含まれる。好ましくは、５−員の複素環式環は、２個のヘテロ原子、好ましくは２個の酸素または２個の窒素原子、特に２個の酸素原子を有する飽和環である。
【００１７】
キノリニル基としてのＲ５は、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニル基、好ましくは４−キノリニル、５−キノリニルまたは８−キノリニル基であり得る。イソキノリニル基としてのＲ５は、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルまたは８−イソキノリニル基、好ましくは１−イソキノリニルまたは４−イソキノリニルであり得る。本発明の特に好ましい実施態様のほとんどでは、Ｒ５は４−イソキノリニル基である。
【００１８】
置換キノリニルまたはイソキノリニルとしてのＲ５は、好ましくは、１個、２個、３個または４個の上記の置換基、特に１個、２個または３個のそれらの置換機で置換されている。好ましい置換４−イソキノリニル基は、好ましくは、イソキノリン環系の１−および／または６−および／または７−および／または８−位で置換されている。
【００１９】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ５は式
【化９】
のキノリニル基、または式
【化１０】
のイソキノリニル基であって、
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して水素またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシルから選択される置換基、式−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアリール、または５個または６個の環の原子を有するヘテロアリール、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、環中に２個の酸素または窒素原子を有する５−または６−員の複素環式基を示し、そしてＲ６およびＲ７は、先に定義した通りである。
【００２０】
オキソジヒドロイソキノリニル基としてのＲ５は、好ましくは、環の窒素原子に対してオルト、好ましくはイソキノリン環系の１位に、オキソ基を有する。それは、好ましくは、環の窒素原子に対してメタである環の炭素原子、すなわちイソキノリン環系の４位を介して、式Ｉの残りの分子連結している。特に好ましいオキソジヒドロイソキノリニル基は、式
【化１１】
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、先に定義した通りであり、Ｒaは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２１】
遊離形または塩形の式Ｉの化合物で好ましいのは、式中、
Ｒ１は水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、複素環式−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、複素環式基は窒素および酸素原子から選択される１個または２個のヘテロ原子を環内に有する５−または６−員の複素環式基である)、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、フェニル環はＣ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個以上の置換基で所望により置換されている)であり、所望により２個の酸素または２個の窒素原子を環内に有する５−員の複素環式環に縮合している、
Ｒ３は水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ５は所望により２個の酸素または２個の窒素原子を環内に有する５−員の複素環式環に縮合しており、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７基または、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルからなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル、そして
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素またはヒドロキシまたはアルコキシで所望により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり、またはＲ６およびＲ７の一方は水素および他方はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または二個の窒素原子、および、所望により酸素原子を有する５−または６−員の複素環式基を意味するものである。
【００２２】
式Ｉの化合物の中で更に好ましいのは、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、複素環式−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、複素環式基は環内に１個の窒素または酸素原子を有する５−員の複素環式基である)、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、フェニル環は所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されている)、そして所望により環内に２個の酸素原子を有する５−員の複素環式環と縮合している、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ５は、式IIのキノリニル基、式IIIのイソキノリニル基または式IIIＡのオキソジヒドロイソキノリニル基であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、または所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒に環内に２個の酸素原子を有する５員の複素環式基を意味する、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＲ６およびＲ７の一方は水素および他方がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する６−員の複素環式を意味するものである。
【００２３】
前記の更に好ましい化合物の中で、特に好ましい化合物は、通常、Ｒ５は式IIIのイソキノリニル基であり、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７(ここで、Ｒ６およびＲ７は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する６員の複素環式基を意味する)、または１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基で置換されているフェニル；Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲン；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒に環内に２個の酸素原子を有する５−員の複素環式基；およびＲ１３は水素またはハロゲンであるものである。
【００２４】
特に特別好ましい式Ｉの化合物は、実施例に後記のものである。これらの化合物の中でより好ましいのは、実施例７、１０、１５、３５、４５、４９、５５、６０、６８および７０のものである。
【００２５】
式Ｉの化合物は塩、特に薬学的に許容される塩の形であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水素化ハライド酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えばo−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルオホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。Ｒ３が水素である式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基性塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニアとのまたは薬学的に許容される有機アミンまたは複素環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、遊離の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の他の塩から、既知の塩形成手順により製造し得る。
【００２６】
本発明は、また
１)(a)式
【化１２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通り〕
の化合物を脱水する；または
(b)Ｒ３がヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで所望により置換されているアルキルである、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を適当なアルキル化剤と反応させる；または
(c)Ｒ２がアリール環をアルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノで置換されているアラルキルである、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がアミノで置換されているアラルキルである塩形の式Ｉの化合物を、各々アルキルスルホニルハライドまたはジアルキルアミノスルホニルハライドと反応させる；または
(d)Ｒ２がヒドロキシ置換アルキルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がアルケニルである式Ｉの化合物を水和する；または
(e)Ｒ２がアルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がヒドロキシ置換アルキルである式Ｉの化合物を適当にエステル化する；または
(f)Ｒ２がアリール環をアミノで置換されたアラルキルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がアリール環をアシルアミノで置換されたアラルキルである式Ｉの化合物を加水分解する；または
(g)Ｒ５がヒドロキシで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ５が各々アルコキシで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである式Ｉの化合物を脱アルキル化する；または
(h)Ｒ５がハロゲンで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ５が各々ハロゲン化に利用可能な非置換炭素原子を有するキノリニルまたはイソキノリニルである式Ｉの化合物をハロゲン化する；または
(i)Ｒ２が所望によりアルキルで置換されているシクロプロピルである遊離形または塩形の式Ｉの化合部得tの製造のために、Ｒ２がアルケニルである式Ｉの化合物をシモンズ・スミスシクロプロパン化反応に付す；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた製品を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法も提供する。
【００２７】
工程(a)は、加熱により、または無機または有機塩基との反応により行ない得る。それは、有機または水性溶媒または混合水性／有機溶媒中で行ない得る。塩基との反応は環境温度で、またはより簡便には上昇させた温度で行ない得る。反応は好ましくは、例えば、下記の実施例に記載のような、上昇させた温度でのアルコール性溶媒中の水性アルカリ金属水酸化物での処理により行なう。式IVの化合物は、好ましくは、式
【化１３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りである〕
の化合物を、式
【化１４】
〔式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義の通りである〕
の化合物またはそのアミド−形成誘導体と反応させることにより製造し得る。反応は、式VIのカルボン酸を、ペプチドカップリング剤とで処理し、その場で活性化エステルまたは混合無水物を形成させ、続いて有機、例えば二極性非プロトン性、または混合水性有機(例えばクロロ炭化水素)溶媒中で式Ｖの化合物で処理することにより行ない得る。後者の処置は、環境より低い(subambient)、環境、または上昇した温度で、簡便には環境温度で行ない得る。好ましくは、式VIの酸をカルボジイミド誘導体で、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび、所望により、塩基の存在下で処理し、またはベンゾトリアゾリル−(トリスジアルキルアミノ)−オキシホスホニウム塩で処理する。得られた中間体は、好ましくは式Ｖの化合物で、二極性非プロトン性溶媒または混合クロロ炭化水素−水性溶媒中で、環境温度で処理する。手順は、下記実施例に記載の通りである。
【００２８】
式Ｖの化合物は、式
【化１５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りである〕
の化合物の還元により製造し得る。
【００２９】
還元は、既知の手順を使用して、例えば式VIIの化合物を有機または水性溶媒中で還元剤で処理して行ない得る。反応は環境温度で、または簡便には上昇した温度で行ない得る。好ましい還元剤は、水性媒体中のアルカリ金属亜ジチオン酸塩または貴金属触媒の存在下の水素である。水性溶液中の亜ジチオン酸ナトリウムでの、８０−９０℃での処理が特に好ましい。
【００３０】
式VIIの化合物は、式
【化１６】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りである〕
の化合物の、例えば有機または水性または混合有機−水性溶媒中の有機または無機ニトロソ化剤でのニトロソ化により製造し得る。ニトロソ化は、既知の手順を使用して、環境より低い、環境または上昇した温度で、好ましくはアルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムと、酸、例えば酢酸の存在下、環境より低いまたは環境温度で、好ましくは混合アルコール性−水性溶媒、例えば水性エタノールの中で行ない得る。
【００３１】
式VIIIの化合物は、式
【化１７】
〔式中、Ｒ２は前記で定義の通りである〕
の化合物と、無機または有機塩基と反応させ、環化を行ない、続いて、Ｒ１が所望により置換されているアルキル基である場合、アルキル化剤との反応により製造し得る。環化反応は、慣用手順を使用して行い得る。簡便には水性、有機または混合有機−水性溶媒中で行なう。反応は、環境、または、より簡便には上昇した温度で行ない得る。塩基は好ましくはアルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムであり、これを好ましくは混合水性−アルコール性溶媒と、好ましくは上昇した温度、例えば８０−９０℃で反応させる。任意のアルキル化段階は、既知の手順を使用して、例えば無機または有機塩基の存在下、例えば水性、有機または混合水性−有機溶媒中で行なうことができる。アルキル化は、環境より低い温度、またはより簡便には環境または上昇した温度で行ない得る。好ましいアルキル化剤は、ヨウ化アルキル、または、特に、ジアルキルスルフェートである。好ましい塩基は水性アルコール性溶媒、特に水性エタノール中のアルカリ金属水酸化物である。
【００３２】
式IXの化合物は、式
【化１８】
の化合物と、シアノ酢酸またはそのアミド−形成誘導体、例えばそのエステルまたは酸ハライドとしての、好ましくは酸またはそのエチルエステルを反応させることにより製造し得る。反応は既知の手順を使用して、例えば有機溶媒、好ましくは無水物、例えば酢酸無水物中で行ない得る。反応温度は、環境または、より簡便には、上昇した温度、例えば６５から７０℃である。
【００３３】
式Ｘの化合物は、慣用手順を使用して、例えばイソシアネートＲ２ＮＣＯから、ガス状または水性アンモニアとの反応により、またはアミンＲ２ＮＨ２から、金属シアネートとの反応により、例えば実施例に後記のように製造し得る。
【００３４】
Ｒ１が所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルおよびＲ２が水素以外前記で定義の通りである式VIIIの化合物は、式
【化１９】
〔式中、Ｒ１は所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキル、Ｒ２は水素以外前記で定義の通り、およびＡrは所望により１個以上のＣ１−Ｃ４−アルコキシ、好ましくはメトキシ基で置換されているフェニル〕
の化合物の水素化分解により製造し得る。水素化分解は、既知の方法で、例えば水素または水素の源および金属触媒、例えばプラチナ、好ましくは、パラジウム触媒での処理により行ない得る。反応は有機溶媒中で行ない得る。反応温度は環境または上昇している。好ましくは水素化分解は、ギ酸中のパラジウム黒を使用して、例えば実施例に後記のように行なう。
【００３５】
式XIの化合物は、式
【化２０】
〔Ｒ１およびＲ２は式XIに関して前記で定義の通りである〕
の化合物と、式ＡrＣＨ２ＮＨ２(ここで、Ａrは前記で定義の通りである)と反応させることにより製造し得る。反応は既知の方法で、例えば有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばn−ブタノール中、環境または上昇した温度で、または後記の実施例と同様に行ない得る。
【００３６】
式XIIの化合物は、式
【化２１】
〔式中、Ｒ１は式XIに関して前記で定義の通りである〕
の化合物を、式Ｒ２Ｘ(ここで、Ｒ２は式XIに関して前記で定義の通りであり、Ｘはハロゲンまたはヒドロキシ)の化合物と反応させ、Ｘがヒドロキシである場合、反応は活性化剤、好ましくはアゾジカルボキシレート、例えばジ−t−ブチルアゾズカルボキシレーチとトリアリールホスフィン、例えばジフェニルピリジルホスフィンと共に行なう。反応は有機溶媒、好ましくはエーテル、例えばジオキサン中で行ない得る。反応温度は環境より低い、好ましくは、環境または上昇した温度であり得る。反応は、Mitsonobu, Synthesis 1981, 1、または後記の実施例と同様に行ない得る。式XIIIの化合物は、既知であるか、既知の手順により製造し得る。
【００３７】
式VIの化合物は、例えば、(i)ベンズアルデヒドまたは置換ベンザデヒド(benzadehyde)から、Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467の手順を使用してまたは(ii)所望により置換された、Ｎ−保護１,２−ジヒドロイソキノリンから、２−オキソ−カルボン酸との、Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467の手順を使用した反応、所望により、続くJ. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, pages 393および378の手順を使用した、得られたカルボン酸のメチルエステル、およびついでアルカリ金属塩への変換によりまたは(iii)所望により置換されているキノリンまたはイソキノリンから、Minter et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 2653の手順を使用した水素化物還元剤、続く２−オキソ−カルボン酸エステルとの反応によりまたは(iv)置換基を、式VIの酸のＮ−含有環に、JaninおよびBiagani, Tetrahedron 1993, 39, 10305, またはFord et al, J. Med. Chem, 1985, 28, 164の手順を使用して導入することにより製造し得る。
【００３８】
一定の好ましい式VIの化合物は、
(i)反応シーケンス
【化２２】
〔式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通りである〕
。段階(a)から(c)は既知の方法で、例えばDyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467、または後記の実施例と同様に行ない得る；
【００３９】
(ii)反応シーケンス
【化２３】
〔式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通りである〕。段階(d)から(g)は既知の方法で、例えば段階(d)はKatayama et al, Chem. Pharm. Bull, 1980, 28, 2226の手順を使用して、段階(e)はDyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467の手順を使用しておよび段階(f)および(g)はJ. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, pages 393および378の手順を使用して、または後記の実施例と同様に行ない得る；
【００４０】
(iii)例えば、Minter et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 2653の手順を使用した、XVIIIの水素化物還元剤、続く２−オキソ−カルボン酸エステルでの処理、または後記の実施例と同様の、反応
【化２４】
；
【００４１】
(iv)Ｒ５が１位を置換された４−イソキノリニルである式VIの化合物の製造のために、反応シーケンス
【化２５】
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通りである〕。段階(h)から(k)は既知の方法で、例えば段階(h)から(j)は、JaninおよびBiagni, Tetrahedron, 1993, 39, 10305の手順を使用して、および段階(k)はJ. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, New York, 1992, page 378の手順を使用して、または後記の実施例と同様に行ない得る；
【００４２】
(v)Ｒ５が、Ｒ８がシアノであるイソキノリニル基である式VIの化合物の製造のために、反応シーケンス
【化２６】
〔式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通りである〕。段階(l)から(n)は既知の方法で、例えば段階(l)および(m)は、Ford et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 164の手順を使用して、および段階(n)は、J. March, 前掲, page 378の手順を使用して行ない得る；
【００４３】
(vi)Ｒ５がオキソジヒドロイソキノリニル基である式VIの製造のために、反応シーケンス
【化２７】
〔式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通りである〕。段階(o)および(p)は既知の方法で、例えばHolzgrabe, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1988, 321, 767の手順を使用して、または後記の実施例と同様に行ない得る；
【００４４】
(vii)Ｒ５がキノリニル基である式VIの製造のために、既知の方法で、例えばBrownおよびCurless, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6005の手順を使用した、例えば強塩基、好ましくはアルカリ金属ジアルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドでの処理、続く二酸化炭素での処理、または後記の実施例と同様に行ない得る、反応
【化２８】
〔式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通りである〕。
【００４５】
(viii)Ｒ５が４−イソキノリニル基である式VIのために、
【化２９】
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通りである〕。段階(q)から(w)は既知の方法で行ない得る；例えば段階(q)は、有機溶媒、好ましくはエーテルまたは炭化水素、特にトルエン中のカルボキシエチルトリアリールホスホニウムイリド、好ましくはカルボキシエチルトリフェニルホスホニウムイリドと、環境より低い、上昇した、または、好ましくは、環境温度での処理により；段階(r)は、ニトロメタンでの、無機、または好ましくは、アミン塩基、特にテトラメチルグアニジンの存在下、例えば溶媒の存在下、好ましくは溶媒の非存在下での、環境より低い、環境または、好ましくは、上昇した温度、例えば６０−８０℃での処理により；段階(s)は、還元剤、好ましくはスズ(II)塩、特に塩化スズ(II)水和物での、水性または、好ましくは、有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばエタノール中の、環境より低い、環境または、好ましくは、上昇した温度で、例えば還流下での処理により；段階(t)は、酸ハライドまたは無水物、好ましくは酸Ｒ８ＣＯＯＨの酸クロライドとの、上昇した、または、好ましくは、環境より低いまたは環境温度、例えば０℃から環境温度で、水性または、好ましくは、有機溶媒、特に、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは塩基、特にアミン、例えばトリエチルアミンの存在下での処理により；段階(u)は、ハロゲン化またはオキシハロゲン化リン(Ｖ)または、好ましくは五塩化リンまたはオキシ塩化リンとの、好ましくは有機溶媒、例えば炭化水素またはニトリル、特にアセトニトリル中、好ましくは環境または、特に、上昇した温度、例えば還流下での処理により；段階(v)は、貴金属、好ましくはパラジウム触媒での、好ましくは有機溶媒、特に炭化水素例えばデカリン中の、好ましくは上昇した温度、例えば還流下での処理により；段階(w)は水酸化アルカリ金属、好ましくは水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの、有機、水性または混合有機−水性溶媒、好ましくはＴＨＦ−水中、環境より低い、上昇した、または、好ましくは、環境温度での処理により；段階(q)から(w)の具体的な方法は、実施例に後記である。
【００４６】
(ix)反応シーケンス
【化３０】
〔式中、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記で定義の通り、Ａcはアシル基、およびＹはハロゲンである〕。段階(x)から(za)は既知の方法で、例えば段階(x)は、例えばJ. March, 前掲, page 531に記載のような、ハロゲン化試薬、例えば臭素またはＮ−ハロスクシンイミド、好ましくはＮ−クロロスクシンイミドとの反応により；段階(y)は、例えばKatayama et al, 前掲に記載のような、還元剤、例えば金属水素化物との、アシル化剤、例えば酢酸無水物との反応により；段階(z)は、例えばDyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467に記載のように、２−オキソカルボン酸、好ましくはグリオキシル酸との、鉱酸の存在下での反応により；および段階(za)は、例えば、J. March et al, 前掲, page 566に記載のように、還元剤との処理により；または後記の実施例と同様に行ない得る。により製造し得る。
【００４７】
式Ｖの一定の化合物は新規であり、後記の中間体１から１０を含む。式VIの一定の化合物は新規であり、後記の中間体２０から４８を含む。
【００４８】
変法(b)は既知の方法で、例えばＲ３が水素である式Ｉの化合物と、適当なアルキル化剤、好ましくはヨウ化アルキルまたはジアルキルスルフェート、例えば、式Ｒ３Ｉまたは(Ｒ３)２ＳＯ４(ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルである)の化合物と反応させることにより行ない得る。反応は、無機または有機塩基の存在下、例えば水性、有機または混合水性−有機溶媒中で行ない得る。アルキル化は、環境より低い温度、またはより簡便には環境または上昇した温度で行ない得る。好ましい塩基はアルカリ金属カーボネートである。好ましい溶媒は、有機二極性非プロトン性溶媒、特にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４９】
変法(c)は、既知のスルホニル化手順を使用して、例えば有機または無機塩基、好ましくは３級有機塩基、例えばピリジン存在下で行ない得る。反応温度は環境より低い、環境または、好ましくは、上昇している。好ましい手順は、実施例に後記の通りである。
【００５０】
変法(d)は既知の手順を使用して、例えばＲ２がアルケニルである式Ｉの化合物の、ヒドロホウ素化剤での処理、続く酸化的塩基性後処理により行ない得る。ヒドロホウ素化は、環境より低いまたは、より簡便には、環境または上昇した温度で行ない得る。好ましいヒドロホウ素化剤は、ジアルキルボラン、例えば９−ボラビシクロ[２.２.０]ノナンであり、これは好ましくは還流下で反応させる。酸化的後処理は、好ましくは水素過酸化物およびアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムで行なう。後処理温度は好ましくは４０−６０℃である。
【００５１】
変法(e)は、慣用のエステル化手順を使用して、例えばＲ２がヒドロキシである式Ｉの化合物とカルボン酸またはそのハライド、好ましくは酸クロライドと、有機または無機塩基の存在下、環境より低いまたは、好ましくは、環境または上昇した(例えば４０−６０℃)温度で反応させることにより行ない得る。好ましい塩基は有機３級塩基、例えばピリジンである。
【００５２】
変法(f)は、アシルアミノのアミノへの変換の既知の手順を使用して、例えば鉱酸、例えば硫酸または、好ましくは、塩酸での処理により行ない得る。反応は好ましくは混合水性−有機溶媒、例えば水性エタノール。反応温度は、簡便には環境または、好ましくは、上昇した温度、特に還流温度である。
【００５３】
変法(g)は、既知の脱アルキル化法を使用して、例えばＨＢrまたはＨＩとの、通常上昇した温度で、好ましくは濃臭化水素酸との加熱により、例えば、実施例に後記のように行ない得る。
【００５４】
変法(h)は、既知のハロゲン化手順を使用して、例えば臭素または塩素との溶媒、例えば酢酸中での反応により行ない得る。反応は簡便には環境温度で、例えば実施例に後記のように行ない得る。
【００５５】
変法(i)はシモンズ・スミス反応に関して既知の手順を使用して、例えばジエチル亜鉛およびクロロヨードメタンとの反応により行ない得る。反応は、通常有機溶媒、好ましくはハロ炭化水素中で行なう。反応は適当には環境温度で、例えば実施例に後記のように行なう。
【００５６】
遊離形の式Ｉの化合物は塩形に変換し得、逆もそうである。遊離形または塩形のは、水和物または結晶化に使用した溶媒和物の形で得ることができる。遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、慣用の方法で反応混合物から回収できる。異性体混合物を個々の異性体、例えばエナンチオマーに、慣用法で、例えば分画結晶化により分割できる。
【００５７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、以後、変わりに本発明の薬剤と呼ぶが、医薬として有用である。特に、それらは環状グアノシン−３',５'−モノホスフェートホスホジエステラーゼ(cＧＭＰ ＰＤＥ)、特にＰＤＥ５の阻害剤である。本発明の薬剤は、選択的ＰＤＥ５阻害剤である；特に、それらは他のホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ１およびＰＤＥ６の阻害と比較して、ＰＤＥ５の阻害に良好な選択性を示し、低い副作用プロフィールを示す。更に、本発明の薬剤は適当な作用の期間を融資、多くが作用の急速な発生をする。本発明の薬剤の阻害特性は、下記の試験手順により証明し得る：
【００５８】
ＰＤＥ５アッセイ：ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０mＭ溶液を、１００倍に水性２０％v／v ＤＭＳＯで希釈し、１００μＭ貯蔵溶液を得、それを更に水性２０％v／v ＤＭＳＯで希釈して、１０μＭから０.０００５１μＭの濃度を有する１０溶液とする。これらの溶液の各々１０μＬを、９６−ウェルＯptiplateマイクロタイタープレート(Ｐackard販売)の選択ウェルに移す。全体の結合を測定するために、１０μlの水性２０％v／v ＤＭＳＯを他の選択ウェルに添加する。非特異的結合を測定するために、１００％ＤＭＳＯ中のシルデナフィルの１０mＭ溶液を、２０倍に水性２０％v／v ＤＭＳＯで希釈し、１０μlの得られた溶液を、更にＯptiplateプレートの選択ウェルに添加する。試験化合物溶液を含む全ウェルに、水性ＤＭＳＯまたはシルデナフィル溶液を、ＰＤＥアッセイ緩衝液(２ml)、５mg ＢＳＡ／ml含有ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)の水性溶液(２ml)、cＧＭＰナトリウム塩の水性７５μＭ溶液(０.２ml)、３Ｈ−cＧＭＰ(Ａmersham販売、１０μl)および蒸留水(１１.８ml)の混合により調製した、８０μlのアッセイ混合物として添加する。(ＰＤＥアッセイ緩衝液は、トリス−塩基(７.５６g)を水(８００ml)に溶解し、１Ｍ 水性ＭgＣl２(１０.３２５ml)および０.５Ｍ ＥＤＴＡ(４.２５ml)を添加し、pＨを７.５に１Ｎ塩酸で調製し、水で１リットルにすることにより調製する)。２０mＭ Ｈepes、pＨ７.４、１００mＭ塩化ナトリウム、１０％v／vグリセロール、１mＭベンズアミジンおよび２mＭジチオスレイトール中、ヒト血小板から部分的に精製した(１１μl、０.０１７単位のＰＤＥ５／mlを含み、ここで１単位は１分当たり、pＨ７.５、３７℃で１.０μmoleの３',５'−環状ＧＭＰを５'−ＧＭＰに加水分解する)、ヒトＰＤＥ５溶液を、０.５Ｍ ＥＤＴＡ(２ml)を溶液トリス−塩基(１.２１g)の水(８００ml)溶液に添加し、pＨを７.５に１Ｎ ＨＣlで調節し、水で１リットルにすることにより調製した、酵素緩衝液で２００倍に希釈する。希釈ＰＤＥ５溶液(１０μl)を、試験化合物、水性ＤＭＳＯまたはシルデナフィル溶液を含む全ウェルに添加する。プレートを室温で１時間インキュベートする。２８ml水中の５００mg ＰＤＥイットリウムシリケートＳＰＡビーズ(Ａmersham販売)の懸濁液５０μlを各ウェルにt根かし、プレートを更に２０分インキュベートし、Ｔop Ｓeal−Ｓ(Ｐackard販売)を使用して、製造者の指示に従い密封する。得られたシンチレーションをCanberra Packard Top Count(１分／ウェル)を使用し、ＰＤＥ５のビーズへの結合が阻害される程度の指標として計数する。ＰＤＥ５のビーズへの結合の５０％阻害が起こる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)、慣用法において濃度−阻害曲線から測定する。
【００５９】
下記の実施例の化合物は、０.０００５μＭから１０μＭの範囲のＩＣ５０値を、上記アッセイで有する。例えば、実施例７、１０、１５、３５、４５、４９、５５、６０、６８および７０の化合物は、上記アッセイで各々０.００７μＭ、０.０１μＭ、０.００６μＭ、０.０１０μＭ、０.００２μＭ、０.００３７μＭ、０.００５５μＭ、０.００２８μＭ、０.００７μＭおよび０.００９μＭのＩＣ５０値を有する。
【００６０】
そのＰＤＥ５の阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ＰＤＥ５により仲介される状態の処置に有用である。本発明の治療は対症的および予防的であり得る。
【００６１】
したがって、本発明の薬剤は、男性勃起障害および女性性的機能不全を含む性的機能不全、早産、月経困難、上清前立腺肥大、膀胱閉塞(bladder outlet obstruction)、失禁、安定型、不安定型および異型(Prinzmetal)アンギナ、高血圧、肺性高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、減少した血管開放性の状態、例えば経皮経管冠動脈形成術後、末梢性血管疾患、気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、耳鳴り、腸の運動性により特徴付けられる疾患、例えば刺激性大腸症候群、子癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、発作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌転移、禿頭、クルミ割り食道(nutcracker oesophagus)、肛門亀裂および低酸素血管収縮の処置に有用である。
【００６２】
本発明の薬剤は、性的機能不全、特に男性勃起障害の処置に特に興味深い。
【００６３】
前記から、本発明はまた、必要とする被検体、特にヒト被検体に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＰＤＥ５により仲介される状態、例えば先に言及した状態、特に性的機能不全、特に男性勃起障害の処置法を提供する。他の態様において、本発明は、ＰＤＥ５により仲介される状態、例えば先に言及した状態、特に性的機能不全、特に男性勃起障害の処置のための医薬の製造に使用する、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形で；非経腸的に、例えば、静脈内、海綿体内、筋肉内または皮下に；鼻腔内に、例えば、エアロゾルまたは水性分散の形で；吸入により、例えば、エアロゾール、噴霧可能水性分散または乾燥粉末として；頬側に、例えば、錠剤またはロゼンジの形で；皮膚に局所的に、例えば、クリームまたは軟膏の形で；または直腸に、例えば、座薬として投与し得る。
【００６５】
更なる態様において、本発明は活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、ガレヌス技術の分やで既知の慣用の賦形剤および技術をシお湯して製造し得る。したがって、経口投与形は錠剤およびカプセルを含む。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。皮膚への局所投与用組成物はクリーム、軟膏またはジェルを含み得る。
【００６６】
本発明の薬剤は、また、他のＰＤＥ５阻害剤または、例えばα アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、例えばフェントールアミンメタンスルフォネート、ドーパミンＤ２アゴニスト、例えばアポモルフィンまたはＮＯドナー、例えばＬ−アルギニンのような性的機能不全、特に男性勃起障害の処置に適当な他の寺領剤と組み合わせて使用し得る。本発明の薬剤は、医薬組成物中に共治療剤と混合し得、または別々に、共治療剤の前、同時または後に投与し得る。
【００６７】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００６８】
式Ｖの中間体は下記のように製造する：
【００６９】
中間体１
メタリルアミン(２１１g、２.９７mol)を、濃塩酸(２５０ml)の水(１.９l)溶液に添加し、続いてシアン酸カリウム(２４０g、２.９７mol)を少しずつ添加する。反応をついで２時間、８０℃に加熱し、その後冷却および蒸発により(２−メチル−アリル)尿素(２４４.５g)、mp １１４−１１５℃を得る。尿素(２６８g、２.３５mol)を、シアノ酢酸(２２０g、２.５９mol)の酢酸無水物(５３６ml)溶液に添加し、反応を７０℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、エーテルで希釈する。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、水(２.２l)に懸濁し、７５℃に加熱する。２Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液をついで少しずつ３０分にわたり、pＨを８から９.５の間に維持しながら添加する。反応を室温に冷却し、酢酸(１２ml)で処理し、更に１０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥させて６−アミノ−１−(２−メチル−アリル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp ２６７−２６９℃を得る。ウラシル(２５３g、１.４０mol)を、水酸化ナトリウム(１２３g、３.０７mol)の水(２.５l)溶液に添加し、発熱させ、ついで２０℃に冷却する。硫酸ジメチル(１９６ml、２.０６mol)を少しずつ１時間にわたり添加する。一晩静置後、反応を５℃に冷却し、固体を濾過により回収し、６−アミノ−３−メチル−１−(２−メチル−アリル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １６２−１６３℃を得る。メチルウラシル(１６５g、０.８５mol)を水(１.５５l)および濃塩酸(７２ml)に懸濁させる。亜硝酸ナトリウム(５８.４g、０.８５mol)の水(１１７ml)溶液を３０分にわたり滴下し、反応を２０℃で３時間撹拌する。固体を濾過により回収し、連続的に水、メタノールおよびエーテルで洗浄し、６−アミノ−３−メチル−１−(２−メチル−アリル)−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp ２１３℃(分解)を得る。ニトロソウラシル(１９０g、０.８５mol)を水(９５０ml)に懸濁し、８５℃に加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(８５％、３４７.２g、１.６９mol)を少しずつ添加する。室温に冷却後、固体を濾過により回収し、５,６−ジアミノ−３−メチル−１−(２−メチル−アリル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １５２−１５３℃を得る。
【００７０】
中間体２
中間体１に関する一般法を使用し、(３−ニトロベンジル)尿素[J. Med. Chem. 1996, 39, 1924]を６−アミノ−３−メチル−１−(３−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、[Ｍ−Ｈ]− ２７５に変換する。この化合物(４.８８g、１７.７mmol)および１０％Ｐd／Ｃ(０.４８４g)のエタノール(２００ml)中の懸濁液を１気圧で１.５時間水素化する。反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、蒸発させて６−アミノ−１−(３−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩[Ｍ−Ｈ]− ２４５。酢酸無水物(１.８５ml、１９.５７mmol)を、冷却(０℃)した６−アミノ−１−(３−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩(５.０１g、１６.３５mmol)のピリジン(５０ml)懸濁液に添加する。反応混合物を室温に暖め、６時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を水でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、乾燥させてＮ−[３−(６−アミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド、1H NMR(400MHz, DMSO):δ:2.00(s 3H), 3.09(s 3H), 4.72(s 1H), 5.02(s 2H), 6.75(s 2H), 6.88(d J 6 1H), 7.25(t J 6 1H), 7.30(s 1H), 7.55(d J 6 1H)を得る。中間体１に関する一般法を使用し、この化合物をＮ−[３−(５,６−ジアミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド[ＭＨ]＋ ３０４に変換する。
【００７１】
中間体３
中間体１に関する一般法を使用し、(４−ニトロ−ベンジル)尿素[J. Med. Chem. 1996, 39, 1924]を６−アミノ−３−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、[ＭＨ]＋ ２７７に変換する。塩化カルシウム(４.９４g、４５mmol)の水(１００ml)溶液を、６−アミノ−３−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(１９.０８g、６９.０mmol)の酢酸(３００ml)溶液に添加する。亜鉛末(５８.８g、９００mmol)を、少しずつ外部から冷却しながら添加する。反応を室温で１.５時間撹拌し、セライトプラグを通して濾過し、連続的にエタノールおよび酢酸で洗浄する。合わせた濾液および洗液の蒸発により、６−アミノ−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩、[Ｍ−３Ｈ]− ２４３を得る。酢酸無水物(７.２ml、７６.０mmol)を、冷却(０℃)した６−アミノ−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩(１７.０g、６９.０mmol)のピリジン(２６０ml)中の懸濁液に添加する。反応混合物を室温に暖め、６時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を水でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、乾燥させてＮ−[４−(６−アミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド、[ＭＨ]＋ ２８９を得る。中間体１に関する一般法を使用し、この化合物をＮ−[４−(５,６−ジアミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド、[ＭＨ]＋ ３０４に変換する。
【００７２】
中間体４
冷却(０℃)した６−クロロメチルウラシル(２.０g、１２mmol)のＴＨＦ／ジオキサン(１：１、１６ml)中のスラリーに、２−ピリジルジフェニルホスフィン(３.６０g、１３.７mmol)およびシクロブタンメタノール(１.３ml、１３.８mmol)、続いてジ−t−ブチルアゾジカルボン酸(３.１５g、１３.７mmol)を添加する。反応を一晩環境温度で撹拌し、４Ｍ ＨＣlのジオキサン(１５ml)で処理し、蒸発させる。残渣をジクロロメタンに取り込み、３.５Ｍ ＨＣlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(１００：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、６−クロロ−１−シクロブチルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.70-2.0(m 6H), 2.60(m 1H), 3.20(s 3H), 4.00(d J 7 2H), 5.78(s 1H)を得、それをn−ブタノール(５０ml)に溶解する。ベラトリルアミン(４ml、２６.５mmol)を添加し、反応を１６時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り込み、１Ｍ 水性ＨＣlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(５０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、１−シクロブチルメチル−６−(３,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、1H NMR(400MHz, CDCl3)d 1.60-1.80(m 4H), 1.80-2.00(m 2H), 2.50(m 1H), 3.21(s 3H), 3.80(s 6H), 3.85(d J 7 2H), 4.11(d J 5 1H), 4.25(m 1H), 4.84(s 1H), 6.74(s 1H), 6.80(s 2H)を得、それをギ酸(５０ml)に溶解し、Ｐdブラック(０.２６g)を添加する。反応を４０℃で２１時間加熱し、セライトを通して濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して６−アミノ−１−シクロブチルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、Ｍ＋ ２０９を得、それを中間体１に関する一般法を使用して５,６−ジアミノ−１−シクロブチルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、ＨＰＬＣ保持時間０.１７分(４分で水中３０−９５％アセトニトリル勾配)に変換する。
【００７３】
中間体５
５,６−ジアミノ−３−メチル−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １１５−１１６℃を、(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)尿素(Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2786)から中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７４】
中間体６
５,６−ジアミノ−３−メチル−１−(２−メチル−ブチル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １６３−１６５℃、中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７５】
中間体７
５,６−ジアミノ−１−ヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを、６−アミノ−１−ヘキシル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(J. Med. Chem. 1993, 36, 1465)から中間体１に関する一般法を使用し、ＨＰＬＣ保持時間(８分にわたり、水中０−９５％アセトニトリル勾配)６.０１分を製造する。
【００７６】
中間体８
５,６−ジアミノ−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、[Ｍ−Ｈ]− ３０５を、(３,４−ジメトキシ−ベンジル)尿素(Farmaco, Ed. Sci. 1977, 32, 813)から中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７７】
中間体９
５,６−ジアミノ−１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １８３−１８６℃を、中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７８】
中間体１０
５,６−ジアミノ−１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを、中間体１に関する一般法を使用して製造する、1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ 3.16(s 3H), 5.05(s 2H), 6.18(s 2H), 6.82(d J 9 1H), 7.38(d J 9 1H), 7.62(s 1H)。
【００７９】
式Ｖの他の中間体は、下記に示す分権に従い製造する：
【表１】
引用文献：
(１)Eur.J.Med.Chem. 1990, 25, 653
(２)J.Med.Chem. 1996, 39, 2
(３)FR 2 531 085
(４)Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther. 1974, 9, 313
【００８０】
式VIの中間体は下記のように製造する：
中間体２０
３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−ニトロ−吉草酸エチルエステル[J. Med. Chem, 1989, 32, 1450](０.５０g、１.６８mmol)および塩化スズ(II)二水和物(１.９０g、８.４mmol)のエタノール(１０ml)中の混合物を２時間加熱還流し、環境温度に冷却し、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタン(１５ml)に取りこみ、０℃に冷却し、トリエチルアミン(５ml)、続いて３,５−ジメトキシベンゾイル塩化物(０.４０４g、２.０２mmol)を添加する。反応を環境温度で一晩撹拌し、ついで蒸発させ、酢酸エチルに取りこみ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(１：１ヘキサン−酢酸エチル溶出)により、４−(３,５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−酪酸エチルエステル、[ＭＨ]＋ ４３２を得る。この中間体(０.２００g、０.４６mmol)をアセトニトリル(８ml)に取りこみ、オキシ塩化リン(０.２１１g、１.３８mmol)を添加し、その後３時間加熱還流する。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチルに取りこみ、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて[１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル]−酢酸エチルエステル、[ＭＨ]＋ ４１４を得る。この中間体(０.５０g、１.２１mmol)をデカリン(１０ml)に溶解し、１０％Ｐd／Ｃ(５０mg)を添加する。反応を１９０℃で２.５時間加熱し、ついで環境温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈する。セライトを通した濾過後、合わせた濾液および洗液を蒸発させて[１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸エチルエステル、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.18(t J 7 3H), 3.78(s 6H), 3.80(s 3H), 3.90(s 2H), 3.99(s 3H), 4.10(q J 7 2H), 6.50(d J 0.5 1H), 6.75(d J 0.5 2H), 7.20(s 1H), 7.36(s 1H), 8.40(s 1H)を得る。この中間体(０.３０g、０.７３mmol)をメタノール(１０ml)に溶解し、１Ｍ 水性水酸化リチウム(０.８０ml、０.８０mmol)を添加し、反応を一晩環境温度で撹拌する。メタノールの蒸発後、残存溶液のpＨを７に１Ｍ 水性ＨＣlで合わせ、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて[１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸を得る。
【００８１】
中間体２１
３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(３.９g、２０mmol)および(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(６.９６g。２０mmol)のトルエン(１００ml)の混合物を、２時間加熱還流し、環境温度に冷却し、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタンに取りこみ、シリカのパッドを通して溶出して(Ｅ)−３−(３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル、ＴＬＣ Ｒf ０.７０(１：１ヘキサン−酢酸エチル)を得る。この中間体をニトロメタン(１０ml)に溶解し、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン(０.５ml)を添加し、反応を７０℃で３６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取りこみ、２Ｎ 水性ＨＣl、水および食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥および蒸発後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(４：１ ヘキサン−酢酸エチル溶出)、３−(３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル)−４−ニトロ−酪酸エチルエステル、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.20(t J 7 3H), 1.38(d J 7 6H), 2.75(d J 6 2H), 3.90(m 1H), 4.10(m 2H), 4.48-4.78(m 3H), 6.75-6.86(m 3H)を得る。この中間体を[１−(３,５−ジイソプロポキシ−フェニル)−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸に、中間体２０に関する一般法を使用して変換する。エチルエステルとして特徴付け、[ＭＨ]＋ ４９６。
【００８２】
中間体２２
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(３.６g、２０mmol)のエタノール(１５ml)溶液を、２,２−ジメトキシエチルアミン(２１mmol)に添加し、混合物を２時間加熱還流する。室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(０.７９４g、２１mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。エタノールを蒸発により除去し、水を添加し、続いて酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて(２,２−ジメトキシ−エチル)−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−アミン、[ＭＨ]＋ ２７０を得る。中間体(２.７０g、１０mmol)を６Ｎ ＨＣl(５０ml)に懸濁し、グリオキシル酸(０.８８g、１２mmol)を添加し、混合物を１時間、１００℃で加熱する。室温に冷却後、メタノール(３０ml)を添加し、混合物を濾過し、メチルエステルとして特徴付ける、Ｍ＋ ２７６。濾液を水酸化リチウム(１０mmol)のＴＨＦ−メタノール−水溶液で一晩処理する。溶媒の蒸発後、粗生成物を水およびジクロロメタンに分配する。水性相を、ジクロロメタンで洗浄し蒸発乾固して(７−エトキシ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム塩を得、それを更に特徴付けすることなくキサンチン形成に使用する。
【００８３】
中間体２３
(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル(Tetrahedron 1973, 29, 3881)(１.６６８g、６.０７mmol)のクロロホルム(２０ml)溶液を、少しずつm−クロロペルオキシ安息香酸(１.１５３g、６.６７mmol)で５時間処理する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて(６,７−ジメトキシ−２−オキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル １.７１g、９６％)を得る。全生成物をクロロホルム(３０ml)に溶解し、ＰＯＣl３(３ml、３２.３mmol)に添加し、２時間加熱還流する。蒸発後、ジクロロメタンおよび氷水を添加し、混合物を水性アンモニアで塩基性とする。水性相を更にジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステルを得る。クロロエステル誘導体(０.５０g、１.６mmol)を２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)に懸濁する。エタノール(５ml)を添加し、溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。pＨ ２への濃塩酸での調節により固体を得、それを濾過により回収し、乾燥させて(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得る。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:3.92(s 3H), 3.96(s 3H), 4.02(s 2H), 7.31(s 1H), 7.44(s 1H), 8.04(s 1H)。
【００８４】
中間体２４
(２,２−ジメトキシ−エチル)−(３−メトキシ−ベンジル)−アミン(Tetrahedron, 1973, 29, 3881)を、ピルビン酸で中間体２２に関する一般法に従い処理し、２−(７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸塩酸塩、mp １７４−１７６℃を得る。エタノール中のＨＣlガスでの処理により、対応するエチルエステル塩酸塩、mp １９０−１９２℃を得、それをついで連続的にm−クロロペルオキシ安息香酸およびオキシ塩化リンと、中間体２３に関する記載のように反応させ、２−(１−クロロ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル、mp １２６−１２８℃を得る。この中間体(４７g、０.１６mol)をエタノール(４００ml)に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム(１５０ml)を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後溶媒を蒸発させる。アセトンからの結晶化により、２−(１−クロロ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸、mp １６７−１６８℃を得る。
【００８５】
中間体２５
硫酸ジメチル(１２.７ml、０.１０mol)を少しずつ２−(７−メトキシ−２−オキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル(２８g、０.１０mol)に、１００℃への発熱を伴い添加する。反応をこの温度に２時間維持し、室温に冷却し、水(５０ml)に溶解する。シアン化ナトリウム(１５g、０.３１mol)の水(９０ml)溶液を３０分にわたり、外から冷却しながら添加し、反応をついで室温で３時間撹拌する。粗生成物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。３Ｎ エタノール性ＨＣl−エーテルからの結晶化により２−(１−シアノ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩、mp ８９−９８℃を得る。この化合物を中間体２２に関する記載のように酸に加水分解的変換をさせ、直接粗物質をキサンチン形成に使用する。
【００８６】
中間体２６
トリエチルボロ水素化ナトリウム(１Ｍ ＴＨＦ、１２.７ml、１２.７mmol)の溶液を、イソキノリン(１.６４g、１２.７mmol)のＴＨＦ(２５ml)溶液に滴下する。反応を室温で１時間撹拌し、その後グリオキシル酸エチル(１.４３g、１３.９mmol)のトルエン溶液(予め１１０℃で１.５時間加熱)を滴下する。更に４時間、室温の後、反応を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム(０.５Ｍ 水性溶液、２５.４ml)、続いて過酸化水素(３０％水性溶液、１２.７ml)を添加し、続いて２時間撹拌する。反応を１Ｎ ＨＣlで酸性化し、酢酸エチルで３回洗浄し、水性相を蒸発により容量を減少させて一晩冷蔵する。得られた沈殿を濾過により回収して乾燥させてイソキノリン−４−イル−酢酸塩酸塩、ＭＨ＋ １８８を得る。
【００８７】
中間体２７
過剰モルホリンを(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル(０.２００g、０.６５mmol)のトルエン(１ml)中の懸濁液に添加し、混合物を出発物質が消費されるまで加熱還流する。蒸発後、残渣を水およびジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ、(６,７−ジメトキシ−１−モルホリン−４−イル−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル[ＭＨ]＋ ３６１を得る。粗エステル(０.２４０g、０.６６mmol)をエタノール(２０ml)に溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム(３ml)で処理し、室温で一晩撹拌する。pＨを１に濃塩酸で調節させた後、溶媒を蒸発させ、粗酸を直接キサンチン誘導体の形成に使用する。
【００８８】
中間体２８
中間体２７に関する工程を繰り返し、過剰Ｎ−メチルピペラジンをモルホリンの代わりに使用して、[６,７−ジメトキシ−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イソキノリン−４−イル]−酢酸エチルエステル(０.１８６g、３８％)１H NMR(DMSO-d6)δ 1.19(t J 7 3H), 2.30(s 3H), 2.61(m 4H), 3.10-3.30(m 4H), 3.92(s 6H), 3.97(s 2H), 4.10(q J 7 2H), 7.19(s 1H), 7.37(s 1H), 7.91(s 1H)を得る。エステル(０.１８６g、０.５０mmol)をエタノール(２０ml)に溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム(３ml)で処理し、室温で一晩撹拌する。ＰＨを１に濃塩酸で調節した後、溶媒を蒸発させ、粗酸を直接キサンチン誘導体の形成に使用する。
【００８９】
中間体２９
Ｎ−クロロスクシンイミド(０.３４７g、２.６０mmol)を、６−メトキシイソキノリン(Synth. Commun. 1999, 29, 1617)(０.２０７g、１.３０mmol)の酢酸(９ml)溶液に添加する。反応を５０℃で３時間加熱し、環境温度に冷却し、蒸発させ、酢酸エチルおよび１Ｍ 水性水酸化ナトリウムに分配する。有機相を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させて５−クロロ−６−メトキシイソキノリン、[ＭＨ]＋ １９４を得る。この中間体(０.１７５g、０.９０mmol)のＴＨＦ(４.５ml)溶液および酢酸無水物(０.１０１ml、１.０８mmol)をトリアセトキシボロ水素化ナトリウム(０.２２９g、１.０８mmol)で処理し、反応を環境温度で２２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取りこみ、０.５Ｍ 水性塩酸、ついで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。蒸発により１−(５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン、mp ７８−８０℃を得る。この中間体(０.１５０g、０.６０mmol)およびグリオキシル酸(７６mg、０.８０mmol)の６Ｍ 水性塩酸(２.８ml)中の懸濁液を１００℃で３時間加熱する。環境温度に冷却後、得られた固体を濾過により回収して(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２５２を得る。この中間体(０.９７０g、３.３８mmol)およびギ酸アンモニウム(１.０５g、１６.９mmol)の１：１ 酢酸−水(２５ml)中の懸濁液を１０％Ｐd／Ｃ(０.７３０g)で処理し、環境温度で１６時間撹拌する。セライト(登録商標)を通した濾過後、合わせた濾液および洗液を蒸発させ、アセトンとのソックスレー抽出により精製し、(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸[ＭＨ]＋ ２１８を得る。別法として、(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸の(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得るための還元は、(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(２０g、６９.４mmol)の１モル濃度水酸化ナトリウム溶液(４００mＬ)中の懸濁液で２０分撹拌し、得られた塩を濾取し、ついで水素ガスで１０％Ｐd／Ｃ(１.４g)存在下、大気圧で２.２５時間処理することにより達成される。得られた懸濁液をガラスウールおよびセライトを通して濾過し、水(５０mＬ)で洗浄する。溶液をついで氷水浴で冷却し、ゆっくり(３０分)中和し、５モル濃度塩酸(８０ml)で酸性化する。懸濁液が形成され、更に結晶化が５℃で２０時間の静置により促進される。得られた結晶を濾過により除去し、氷冷エタノール(２５ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させて(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得る。
【００９０】
中間体３０
グリオキシル酸(１.３７g、９.２８mmol)を、１−(６−クロロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン[J. Org. Chem.、1980, 45, 1950](１.４４g、５.９０mmol)の６Ｎ ＨＣl(２４ml)中の混合物に添加する。反応を１００℃で３時間加熱し、ＲＴに冷却し、エーテルで洗浄し、１０ml容量まで蒸発させる。一晩冷蔵の後、固体を濾過により回収して乾燥させて(６−クロロ−イソキノリン−４−イル)−酢酸塩酸塩を得る。1H NMR(400 MHz, DMSO)δ:4.45(s 2H), 8.18(d J 9 1H), 8.52(s 1H), 8.70(d J 8 1H), 8.83(s1H), 9.96(s 1H)。
【００９１】
中間体３１
水素化ホウ素ナトリウム(１.１２g、２９.６mmol)を少しずつ冷却(０℃)した６−ブロモイソキノリン[J Chem Soc Perkin Trans 2, 1998, 437](１.５４４g、７.４２mmol)の酢酸(１０ml)および酢酸無水物(３ml)の溶液に添加する。６０℃で４時間加熱後、混合物を冷却し、蒸発させ、水で希釈する。pＨ１０に炭酸カリウムで調節し、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機相を２回０.５Ｎ ＨＣlおよび食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により１−(６−ブロモ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン、ＭＨ＋ ２５３を得る。グリオキシル酸(０.８１２g、８.８０mmol)を１−(６−ブロモ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン(１.５０g、５.９０mmol)の６Ｎ ＨＣl(２０ml)中の混合物に添加する。反応を１００℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、酢酸エチルで洗浄する。蒸発後、残渣をメタノール(２０ml)に取りこみ、濃硫酸(１０滴)を添加し、混合物を１４時間加熱還流する。溶媒の部分的蒸発後、得られた固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル塩酸塩、ＭＨ＋ ２８１を得る。水酸化リチウム水和物(８.５mg、０.２０mmol)を冷却(０℃)した(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル(５０mg、０.１８mmol)の３：１ ＴＨＦ−水(３ml)中の溶液に添加する。１時間後、溶媒を蒸発させて(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム塩、ＭＨ＋ ２６６を得る。
【００９２】
中間体３２
トリメチルシリルアセチレン(０.１７ml、１.２３mmol)を、(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル(０.３２５g、１.０３mmol)のＤＭＦ(１.７５ml)およびトリエチルアミン(１０ml)の懸濁液に添加し、続いてヨウ化銅(Ｉ)(４０mg、０.２０mmol)および(Ｐh３Ｐ)２ＰdＣl２(７３mg、０.１０mmol)を添加する。反応を４５℃で４０分加熱し、環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈する。水および食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(１：１ 酢酸エチル−ヘキサン溶出)、(６−トリメチルシラニルエチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル、[ＭＨ]＋ ２９８を得る。この中間体(０.２２１g、０.７４mmol)をメタノール(７.５ml)に溶解し、炭酸カリウム(７５mg、０.５４mmol)で処理する。反応を３０分環境温度で撹拌し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(５：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、(６−エチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２１２を得る。
【００９３】
中間体３３
臭素(０.２１１ml、６.２８mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を、冷却(０℃)した６−メトキシイソキノリン[Synth. Commun. 1999, 29, 1617]の溶液に添加し、反応を環境温度で２０時間撹拌する。１Ｍ 水性水酸化ナトリウムに注いだ後、有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(２０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン、[ＭＨ]＋ ２４０を得る。この物質を中間体２９に関する手順に従い(５−ブロモ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸[ＭＨ]＋ ２９８に変換する。
【００９４】
中間体３４
[１−(３,５−ジイソプロポキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸を、中間体２０に関する一般法を使用して製造する、1H NMR(400MHz CDCl3)δ 1.25(d J 6 12H), 3.78(s 3H), 3.86(s 2H), 3.92(s 3H), 6.46(d J 0.5 1H), 6.65(d J 0.5 2H), 7.20(s 2H), 8.30(s 1H)。
【００９５】
以下は、中間体２１と同様にして製造する：
中間体３５：１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸、[ＭＨ]＋ ４１２。
【００９６】
中間体３６：(１−.tert.−ブチル−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.32(d J 7 6H), 1.52(s 9H), 3.80(s 2H), 3.90(s 3H), 4.75(heptet J 7 1H), 7.28(s 1H), 7.66(s 1H), 8.08(s 1H)。
【００９７】
中間体３７：(６−イソプロポキシ−１−イソプロピル−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ３１８。
【００９８】
以下の中間体は中間体２０と同様にして製造する：
中間体３８：(６,７−ジメトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２６２。
【００９９】
中間体３９：(１−tert.−ブチル−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、1H NMR(400MHz, CDCl3)d 1.75(s 9H), 3.95(s 6H), 4.04(s 2H), 7.28(s 1H), 7.75(s 1H), 8.66(s 1H)。
【０１００】
中間体４０：(１−イソプロピル−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、エチルエステルとして特徴付け 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.25(t J 7 3H), 1.45(d J 7 3H), 3.82(heptet J 7 1H), 3.90(s 2H), 3.08(s 2H), 4.15(q J 7 2H), 7.28(s 1H), 7.48(s 1H), 8.30(s 1H)。
【０１０１】
中間体４１：２−(７−メトキシ−１−モルホリン−４−イル−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸、mp ２２５−２２７℃、を中間体２７に関する手順と同様にして製造する。
【０１０２】
以下の中間体は中間体２２と同様にして製造する：
中間体４２：[ＭＨ]＋ ３３２(７−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム塩、(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−(２,２−ジメトキシ−エチル)−アミンを介して。
【０１０３】
中間体４３：(６,７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸、1H NMR(400MHz, DMSO)δ:2.50(s 3H), 3.91(s 3H), 3.93(s 3H), 4.02(s 2H), 7.30(s 1H), 7.43(s 1H), 8.30(s 1H)。
【０１０４】
中間体４４：(６−エトキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、３ Ｍ＋ ２６１。
【０１０５】
以下の中間体は中間体２２と同様にしてグリオキシル酸の代わりにピルビン酸を使用して製造する：
中間体４５：２−(６−エトキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸リチウム塩、メチルエステルとして特徴付け、Ｍ＋ ２９０。
【０１０６】
中間体４６：２−(７−エトキシ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸リチウム塩、メチルエステルとして特徴付け、Ｍ＋ ２９０。
【０１０７】
中間体４７：２−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸、メチルエステルとして特徴付け、Ｍ＋ ２７６。
【０１０８】
中間体４８：８−フルオロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を中間体３１に関する手順に従い製造し、メチルエステルとして特徴付け、[ＭＨ]＋ ２５０。
【０１０９】
中間体４９：(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、および中間体５０、[１,３]ジオキソロ[４,５−.g.]イソキノリン−８−イル−酢酸を、Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467に記載のように製造する。
【０１１０】
中間体５１：(７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸をDyke et al, Tetrahedron, 1973, 29, 3881に従い製造する。
【０１１１】
中間体５２：２,２−ジメトキシエチルアミン(１３.８５ml、０.１３mol)を３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(２０g、０.１３mol)のトルエン(２００ml)溶液に添加する。得られた溶液を窒素ガスでフラッシュし、ついで一晩Ｄean−Ｓtark装置中で加熱還流する。ついで溶媒を減圧下除去し、(２,２−ジメトキシ−エチル)−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−メチリデン]−アミンを得る。この中間体(３１g、０.１３mol)を酢酸エチルに溶解し、酢酸無水物(１３.１g、０.１３mol)を添加する。酸化プラチナ(０.３g)をついで、全面的な窒素の下添加し、得られた混合物を水素気圧下で取りこみが完了するまで撹拌する。濾過、飽和水性ＮaＨＣＯ３(３×１００ml)、食塩水および水での洗浄、ＭgＳＯ４での乾燥および濃縮によりついでＮ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−アセトアミドを得る。この中間体(３８.９g、約０.１３mol)を無水ＣＨ２Ｃl２に溶解し、ついでゆっくり２０分にわたり、Ａ１Ｃ１３(９０g)およびＣＨ２Ｃl２の混合物に、窒素の雰囲気下に添加する。ＣＨ２Ｃl２の総量は２５０mlである。混合物を更に１０分、室温で撹拌し、ついで水性４０％ＮaＯＨの添加中、氷浴で冷却する。混合物を更に水(２５０ml)で希釈し、ガラスウールを通して濾過し、有機相を分離し、水性相を更にＣＨ２Ｃl２(２×２００ml)で抽出する。ＭgＳＯ４での乾燥および減圧下での蒸発により粗油状物を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤：ＣＨ２Ｃl２中１％メタノール)、一つの生成物として１−(７−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノンを得る。この中間体(０.６０g、２.７mmol)をグリオキシル酸(０.３２５g、３.５mmol)および水(１０ml)と混合し、得られた混合物を室温で２０分撹拌する。濃塩酸(１０ml)をついで添加し、混合物を１時間加熱還流する。分取ＨＰＬＣによる濃縮および精製により、(７−フルオロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２３６を得る。
【０１１２】
以下の中間体は中間体２０と同様にして製造する：
中間体５３：(１−メチル−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸。
【０１１３】
中間体５４：(６−イソプロポキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸。
【０１１４】
中間体５５：(６−エトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸。
【０１１５】
中間体５６：中間体３１の中間体として記載のように製造した(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル(５２mg、０.１９mmol)のＤＭＦ(３ml)中の溶液を、ジシアン化亜鉛(２６mg、０.２２mmol)に窒素雰囲気下添加する。得られた混合物に、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(１５mg)およびトリス(ジベンジリデンジベアセトン)ジパラジウム(０)(８mg)を添加し、得られた混合物を１２０℃で２２時間撹拌する。溶液を冷却し、クロロホルム(３０ml)で希釈し、水(２×２０ml)続いて食塩水(２０ml)で洗浄する。更にクロロホルムを添加し(４０ml)、溶液をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮する。反復フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤４０：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノール、ついで５０：１ ＣＨ２Ｃl−２：メタノール)により、(６−シアノ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル[ＭＨ]＋ ２２７を得る。この中間体をＬiＯＨの３：１ ＴＨＦ／水溶液で処理することにより鹸化する。得られた混合物を部分的に蒸発させてＴＨＦを除去し、１０mlに水で希釈し、ついで酢酸エチルで洗浄する。水性相をついで１Ｍ 塩酸(pＨ４−５に)で中和し、酢酸エチルで徹底的に抽出する。有機相をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、(６−シアノ−イソキノリン−４−イル)−酢酸Ｍ＋ ２１２を得る。
【０１１６】
中間体５７：(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を、中間体２９に関する手順に記載のように製造する。
【０１１７】
中間体５８：中間体３２(０.１９g、０.６４mmol)に関して製造したような(６−トリメチルシラニルエチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステルの無水メタノール(７ml)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７２mg)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。更なるＫ２ＣＯ３(１１mg)をついで添加し、撹拌を３０分続ける。混合物を氷酢酸の添加により中和し、濃縮する。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル／ヘキサン １：１)により、(６−エチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル Ｍ＋ ２２５を得る。この中間体(７９mg、０.３５mmol)をメタノールに不活性雰囲気下で溶解し、１０％Ｐd炭素(７９mg)を添加する。得られた懸濁液を徹底的にガス状水素の雰囲気下で撹拌する。９０分後、濾過、メタノールでの洗浄および濃縮により(６−エチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル Ｍ＋ ２２９を得る。この中間体(６８mg、０.３０mmol)のＴＨＦ／メタノール／水(３：１：１、３.５ml)溶液にＬiＯＨ(１２.５mg)を添加し、混合物を２０時間、室温で撹拌する。減圧下での濃縮により、(６−エチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム Ｍ＋ ２２１を得る。
【０１１８】
中間体５９：中間体２９(０.５g、２.３mmol)の溶液を水性４８％ＨＢr(１０ml)に懸濁し、ついで１００℃で４８時間加熱する。更に水性４８％ＨＢr(１０ml)をついで添加し、加熱を１００℃で更に２４時間続ける。反応混合物を５℃で４時間冷却し、得られた固体を濾過により分離する。水での洗浄および高真空下で５０℃での乾燥により、(６−ヒドロキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸ヒドロブロミド[ＭＨ]＋ ２０４.４を得る。この中間体(０.１５g、０.５３mmol)をＤＭＦ(２ml)に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３(０.２２g、１.５８mmol)、続いてヨウ化エチル(０.０８５ml、１.０６mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。濃縮およびフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：ＣＨ２Ｃl２／メタノール １０：１)により、(６−エトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル[ＭＨ]＋ ２６０を得る。この中間体(２５mg、０.１１mmol)を水(１ml)に溶解し、ＬiＯＨ(５mg、０.１１mmol)を添加する。得られた混合物を３０分、室温で撹拌する。最少量の６Ｎ ＨＣlでの酸性化および濃縮により、(６−エトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得る。
【０１１９】
実施例１−７０
また遊離形または塩形の式
【化３１】
〔式中、Ｒ１からＲ４およびＲ８からＲ１３は前記で定義の通りである〕
である式Ｉの化合物、およびその製造法は、以下の表に示し、その方法は後記に示す。Ｒ３は、ＣＨ３である４４以外、全実施例においてＨである。Ｒ４は、ＣＨ３である２５−２７および４１−４３以外、全実施例においてＨである。Ｒ９は、ＣＨ３である２９以外、全実施例においてＨである。Ｒ１０は、Ｂrである５７およびＣlである７５以外、全実施例においてＨである。Ｒ１３は、Ｆである５６、Ｂrである６５および６６以外、全実施例においてＨである。
【０１２０】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【０１２１】
方法Ａ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２０１g、１.３０mmol)を５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.２２３g、１.０５mmol))および(６,７−ジメトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.２５g、０.９６mmol)のメタノール(５ml)および水(１ml)の溶液に添加し、混合物を環境温度で１６時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、メタノール(５ml)に取りこみ、５Ｍ 水性水酸化ナトリウム(０.５ml)を添加する。反応を１時間加熱還流し、環境温度に冷却し、蒸発させる。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて８−(６,７−ジメトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、Ｍ＋ ４３７を得る。
【０１２２】
方法Ｂ１
(６−エチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸(５８mg、０.２８mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１２５g、０.３３mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.１８０ml、１.０３mmol)、続いて５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(５８mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(０.７ml)溶液を添加する。反応を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する(３０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)。中間体をメタノール(２ml)に溶解し、水(２.７５ml)、続いて４Ｍ 水性水酸化ナトリウム(０.２５ml)を添加する。反応を４０℃で２時間加熱し、ついで１６時間環境温度で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(３０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、８−(６−エチニル−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ３８８を得る。
【０１２３】
方法Ｂ２
(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(３.５g、１３.８２mmol)のアセトニトリル(７０ml)中の懸濁液のを連続的にヒューニッヒ塩基(６.１５ml、３６mmol)、Ｏ−(７−ベンゾトリアゾ−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(６.２９g、１６.６mmol)および５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(３.２２g、mmolでは１５.２)で、溶液を室温で撹拌しながら処理する。反応を環境温度で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル(５０ml)でトリチル化し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ついで５０℃で減圧下乾燥させる。得られた中間体をメタノール(３０ml)および４Ｍ 水性水酸化ナトリウム(６０ml)の混合物に懸濁し、８０℃で４５分加熱する。この懸濁液を酢酸で中和し、０−５℃に一晩冷却しする。得られた固体を濾過により回収し、メタノール／水 １：９(３０ml)続いてメタノール(３０ml)で洗浄する。５０℃で高真空下での乾燥により、３−イソブチル−８−(６−メトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ３９４.５を得る。
【０１２４】
方法Ｃ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(５.６Ｍ 水性溶液、０.３３ml、１.８５mmolを、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.３２７g、１.５４mmol)、(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.４１４g、１.５４mmol)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２５１g、１.８５mmol)のＣＨ２Ｃl２(２ml)中の懸濁液に添加する。水(２ml)を添加し、２相混合物を１８時間振盪し、得られた固体を濾過により回収する。この中間体をタノール(１０ml)に懸濁し、４Ｍ 水性ＮaＯＨ(５ml)を添加し、混合物を４時間加熱還流する。メタノールの蒸発後、残渣をpＨ２に濃塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣで精製して８−(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン塩酸塩、[ＭＨ]＋ ４５８を得る。
【０１２５】
方法Ｄ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２０.６ml、０.１１mol)を、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(２０g、０.０９４mol)、(５,６−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(２６.７g、０.０９４mol)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１９.２g、０.１４２mol)の１：１ ジクロロメタン−水(４００ml)中の混合物に添加する。反応を環境温度で４.５時間撹拌し、得られた固体を濾過により回収する。水(５００ml)中でのスラリー形成、濾過および水(２５０ml)での洗浄、続く乾燥、更にメタノールでのトリチル化および乾燥により、中間体を、メタノールトリチュレートの濃縮から、わずかに純度が低い物質と共に得る。中間体(１６.０８g)を水(１００ml)およびメタノール(１００ml)に溶解し、続いて４Ｍ 水性水酸化ナトリウム(５６ml)を添加し、得られた溶液を７０℃で一晩加熱する。環境温度に冷却後、メタノールを蒸発させ、残渣をpＨに濃塩酸で酸性化する。得られた塩酸塩を濾過により回収して乾燥させる。生成物をついで遊離塩基に、水性水酸化ナトリウムでpＨ １１への処理により変換し、水で洗浄して３−イソブチル−８−(５,６−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン[ＭＨ]＋ ４２４.６を得る。
【０１２６】
方法Ｅ
実施例１１(７２mg、０.１３mmol)の生成物の６Ｎ ＨＣl(２.５ml)およびエタノール(１.５ml)中の懸濁液を５時間加熱還流し、ついで室温に一晩静置する。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて３−(３−アミノ−ベンジル)−８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン二塩酸塩、1H NMR(400MHz, DMSO)δ:3.20(s 3H), 3.95(s 3H), 4.00(s 3H), 4.75(s 2H), 5.15(s 2H), 7.15(m 2H), 7.20(s 1H), 7.30(t J 6 1H), 7.65(s 1H), 7.95(s 1H), 8.50(s 1H), 9.50(s 1H), 13.6(br s 1H)を得る。
【０１２７】
方法Ｆ
実施例５８の生成物(３７mg、０.０７mmol)をピリジン(１.５ml)に懸濁し、ジメチルスルファモイル塩化物(２３ml、０.２１mmol)を添加する。反応を５０℃で２２時間加熱し、溶媒を蒸発させる。水でのトリチュレーションにより固体を得、それを濾過により回収して乾燥させて３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)アミノ−ベンジル]−８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、1H NMR(400MHz, DMSO)δ:2.64(s 6H), 3.26(s 3H), 3.86(s 3H), 3.98(s 3H), 4.50(s 2H), 5.15(s 2H), 6.98(d J 6 1H), 7.08(d J 6 1H), 7.15(s 1H), 7.22(t J 6 3H), 7.55(s 1H), 7.62(s 1H), 8.38(s 1H), 9.15(s 1H), 9.82(s 1H), 13.60(s 1H)を得る。
【０１２８】
方法Ｇ
実施例２４(１００mg、０.２５mmol)の生成物を１００℃で濃臭化水素酸(５ml)中３６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して８−(７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[Ｍ]＋ ３７９を得る。
【０１２９】
方法Ｈ
実施例６４(４１mg、０.０９mmol)の生成物を酢酸(２ml)に溶解し、臭素の酢酸(１４８mg／ml溶液：１００μl)溶液で処理する。１時間、室温後、溶媒を蒸発させ、残渣を温メタノールに溶解し、濾過し、蒸発させて８−(８−ブロモ−６,７−ジヒドロキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、Ｍ＋ ４７４を得る。
【０１３０】
方法Ｉ
実施例１３の生成物、３−アリル−８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン塩酸塩(０.７６０g、１.８７mmol)、９−ボラビシクロ[２.２.０]ノナン(０.５Ｍ ＴＨＦ溶液、１８.７ml、９.３５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３３ml、１.８９mmol)のＴＨＦ(９ml)中の懸濁液を２.５時間加熱還流する。水酸化ナトリウム(４Ｍ 水性溶液、６ml)および過酸化水素(２７.５％、３ml)を連続的に添加し、反応を５０℃で１.５時間加熱する。蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(１９：１ ＣＨ２Ｃl２：−メタノール溶出)、水でトリチュレートして８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ４２６を得る。
【０１３１】
方法Ｊ
炭酸カリウム(４８mg、０.３５mmol)およびヨウドメタン(０.０１８ml、０.２９５mmol)を、実施例１０の生成物、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(０.１００g、０.２４mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に添加する。反応を一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１,７−ジメチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ４３８を得る。
【０１３２】
方法Ｋ
実施例６８の生成物、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(６３mg、０.１４mmol)および塩化アセチル(１８ml、０.２５mmol)のピリジン(１ml)中の懸濁液を５０℃で１８時間加熱する。蒸発後、フラッシュクロマトグラフィー(１９：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)により、酢酸３−[８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,６,７−テトラヒドロ−プリン−３−イル]−２−メチル−プロピルエステル、[ＭＨ]＋ ４８２を得る。
【０１３３】
方法Ｌ
実施例１８の生成物、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３−(２−メチル−アリル)−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(１００mg、０.２４mmol)を１,２−ジクロロエタン(３０ml)に懸濁する。ジエチル亜鉛(１Ｍ ヘキサン溶液、１.２ml、１.２０mmol)、続いてクロロヨウドメタン(０.１７４ml、０.２４mmol)を添加し、反応を環境温度で１時間撹拌し、その後飽和水性ＮＨ４Ｃlでクエンチする。クロロホルムでの抽出後、有機相を、水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。分取ＨＰＬＣでの精製により、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３−(１−メチル−シクロプロピルメチル)−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ４３６を得る。
【０１３４】
方法Ｍ
実施例５３の生成物、８−(６−ブロモ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(２４５mg、０.５５４mmol)を、トリエチルアミン(０.０８５ml、０.６１mmol)およびＣＨ２Ｃl２(４ml)の混合物に分散させる。撹拌した混合物に、炭酸ジ−tertブトキシ(１３３mg、０.６１mmol)のＣＨ２Ｃl２(１ml)を添加する；２時間後、トリエチルアミン(０.１７０ml、１.２mmol)、炭酸ジ−tertブトキシ(１３０mg、０.６０mmol)およびＤＭＦ(０.３ml)を添加し、混合物を室温で２.５日撹拌する。濃縮、水およびヘキサンの分配、超音波処理濾過、再濃縮、続くフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤１９：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノール)により、８−(６−ブロモ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−プリン−７−カルボン酸.tert.−ブチルエステル([ＭＨ]＋ ５４３)を得る。この中間体(５８mg、０.１１mmol)をＺn(ＣＮ)２(１５mg、０.１３mmol)に、続いて１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(９mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５mg)および無水ＤＭＦ(２.５ml)に添加し、得られた混合物を１２０℃で１８時間、ついで更に２４時間、１５０℃で撹拌する。Ｚn(ＣＮ)２(５７mg、０.４９mmol)および無水ＤＭＦ(１ml)をついで添加し、混合物を２時間、１５５℃で２時間、続いて１８時間、１４５℃で加熱する。１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(９mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９mg)をついで添加し、反応を更に６時間、１４５℃で加熱する。濃縮、水でのトリチュレーション、濾過、１：１ 飽和ＮaＨＣＯ３／水での洗浄、続くＣＨ２Ｃl２および１：１ メタノール：ＣＨ２Ｃl２での抽出、および反復フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤１０：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノールついで２０：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノール)により、４−(３−イソブチル−１−メチル−２,６−ジオキソ−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル)−イソキノリン−６−カルボニトリル[ＭＨ]＋ ３８９を得る。
【０１３５】
方法Ｎ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２９g、１.９mmol)を、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.４０g、１.９mmol))および(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.３９g、１.７８mmol)のメタノールおよび水の溶液に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、酢酸エチル／メタノールから再結晶する。得られた固体を密封試験管中で(１００℃、８時間)、４０％水性ジメチルアミンと加熱する。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液をついで、水および食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。更にフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：酢酸エチル／メタノール)により、８−(１−ジメチルアミノ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、ＭＨ＋ ４６７を得る。
【０１３６】
方法Ｏ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２９g、１.９mmol)を、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.４０g、１.９mmol))および(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.３９g、１.７８mmol)のメタノールおよび水の溶液に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、酢酸エチル／メタノールから再結晶する。得られたを、ピペリジンと８時間加熱還流する。溶液を濾過し、得られた溶液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。更にフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：酢酸エチル／メタノール)により固体を得、それは２０％１Ｎ ＮaＯＨ／メタノールに溶解し、２時間加熱還流する。濃縮、水の添加および酢酸エチルでの抽出により有機フラクションを得、それを、水および食塩水で洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、８−(６,７−ジメトキシ−１−ピペリジン−１−イル−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、ＭＨ＋ ５０７を得る。
【０１３７】
実施例のＮＭＲデータ ( １ Ｈ ４００ＭＨ z ＤＭＳＯ− d ６ )
実施例１２
δ 3.25(s 3H), 3.92(s 3H), 4.02(s 3H), 4.65(s 2H), 7.70(s 1H), 7.88(s 1H), 8.45(s 1H), 9.42(s 1H), 11.1(s 1H), 13.60(s 1H)
【０１３８】
実施例１３
δ 3.20(s 3H), 4.95(s 3H), 4.00(s 3H), 4.52(d J 4 2H), 4.70(s 2H), 5.04(d J 18 1H), 5.09(d J 10 1H), 5.88(m 1H), 7.60(s 1H), 7.88(s 1H), 8.46(s 1H), 9.42(s 1H), 13.7(s 1H)。
【０１３９】
実施例１４
δ 0.20-0.40(m 4H), 1.10-1.30(m 1H), 3.21(s 3H), 3.81(m 2H), 3.98(s 3H), 4.03(s 3H), 4.66(s 2H), 7.65(s 1H), 7.85(s 1H), 8.45(s 1H), 9.39(s 1H), 13.70(s 1H)。
【０１４０】
実施例１５
δ 0.82(s 9H), 3.20(s 3H), 3.78(s 2H), 3.99(s 3H), 4.04(s 3H), 7.62(s 1H), 7.90(s 1H), 8.45(s 1H), 9.44(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４１】
実施例１６
δ 0.81(d J 7 12H), 1.98(m 1H), 2.12(m 1H), 3.70(d J 8 2H), 3.78(d J 7 2H), 3.99(s 3H), 4.05(s 3H), 4.70(s 2H), 7.65(s 1H), 7.90(s 1H), 8.46(s 1H), 9.45(s 1H), 13.6(s 1H)。
【０１４２】
実施例１７
δ 0.80-1.10(m 6H), 1.40-1.60(m 4H), 1.80(m 1H), 3.15(s 1H), 3.76(d J 8 2H), 3.91(s 3H), 4.02(s 3H), 4.68(s 2H), 7.60(s 1H), 7.88(s 1H), 8.44(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４３】
実施例１８
δ 1.69(s 3H), 3.21(s 3H), 3.98(s 3H), 4.01(s 3H), 4.46(s 2H), 4.52(s 1H), 4.68(s 2H), 4.76(s 1H), 7.58(s 1H), 7.84(s 1H), 8.45(s 1H), 9.42(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４４】
実施例１９
δ 1.50-1.85(m 4H), 3.18(s 3H), 3.50-3.85(m 4H), 3.95(s 3H), 4.02(s 3H), 4.10-4.20(m 1H), 4.70(s 2H), 7.75(s 1H), 7.920(s 1H), 8.50(s 1H), 9.50(s 1H), 13.60(br s 1H)。
【０１４５】
実施例２０
δ 0.70-0.80(m 6H), 0.99-1.10(m 1H), 1.20-1.25(m 1H), 1.88-2.00(m 1H), 3.21(s 3H), 3.64-3.80(m 2H), 3.95(s 3H), 4.00(s 3H), 4.68(s 2H), 7.60(s 1H), 7.80(s 1H), 8.45(s 1H), 9.42(s 1H), 13.60(br s 1H)。
【０１４６】
実施例２１
δ 0.83(t J 8 3H), 1.63(sextet J 8 2H), 3.83(t J 8 2H), 3.99(s 3H), 4.05(s 3H), 4.69(s 2H), 7.64(s 1H), 7.88(s 1H), 8.44(s 1H), 9.42(s 1H), 11.10(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４７】
実施例２３
δ 0.80(d J 7 6H), 3.18(s 3H), 3.75(d J 8 2H), 4.60(s 2H), 6.32(s 2H), 7.71(s 1H), 7.82(s 1H), 8.50(s 1H), 9.42(s 1H), 13.50(s 1H)。
【０１４８】
実施例４９
δ 0.12-0.25(m 4H), 1.02-1.10(m 1H), 3.20(s 3H), 3.68(d J 7 2H), 4.00(s 3H), 4.80(s 2H), 7.70(d J 9 1H), 8.21(d J 9 1H), 8.38(s 1H), 9.20(s 1H), 13.10(s 1H)。
【０１４９】
実施例８６−３−イソブチル−１−メチル−８− [ １− ( ６−メチル−５−オキソ−５ , ６−ジヒドロ− [ １ , ３ ] ジオキソロ [ ４ , ５− .g.] イソキノリン−８−イル ) −エチル ] −３ , ７−ジヒドロ−プリン−２ , ６−ジオン
ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−(２,２−ジメトキシ−エチル)−アミン(Tetrahedron 1968, 24, 1467)をピルビン酸で中間体２２に関する一般法に従い処理し、２−[１,３]ジオキソロ[４,５−.g.]イソキノリン−８−イル−プロピオン酸塩酸塩、mp ２２４−２２６℃を得る。エタノール中のＨＣlガスでの処理により対応するエチルエステル塩酸塩、mp ２２３−２２５℃を得る。この化合物(２.７３g、１０mmol)のベンゼン(２０ml)溶液を硫酸ジメチル(１.２６g、１０mmol)で処理し、室温で５時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。粗油状物を水(２０ml)に溶解し、０−５℃に冷却し、Ｋ３Ｆe(ＣＮ)６(５.７２g、１７.４mmol)の水(２５ml)溶液および水酸化ナトリウム(２.０４g、５１mmol)の水(１５ml)溶液を添加する。１.５時間、５℃の後、反応をpＨ ２に濃塩酸で調節し、ついでメタノール−ジクロロメタンから結晶化させて２−(６−メチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−[１,３]ジオキソロ[４,５−.g.]イソキノリン−８−イル)−プロピオン酸、mp ２９０℃(分解)を得る。この中間体をついでキサンチンに、方法Ｄの一般法に従い変換する、[ＭＨ]＋ ４５２。
【０１５０】
実施例８７−８− ( ６ , ７−ジメトキシ−キノリン−４−イルメチル ) −３−イソブチル−１−メチル−３ , ７−ジヒドロ−プリン−２ , ６−ジオン
リチウムジイソプロピルアミド(２Ｍ ペンタン溶液２.４６ml、４.９２mmol)およびカリウムt−ブトキシド(０.５５２g、４.９２mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)に−７０℃で、続いて６,７−ジメトキシ−４−メチル−キノリン[J. Org. Chem., 1997, 623, 568](１.０g、４.９２mmol)を添加する。１時間後、反応を過剰の粉砕ドライアイスに注ぎ、室温に一晩暖める。ピリジン塩酸塩(０.５７g、４.９２mmol)を添加し、反応をエーテルおよび水に分配する。水性相を蒸発し、温メタノールに取りこみ、チャコールで処理し、セライトを通して濾過し、蒸発させて(６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イル)−酢酸、ＭＨ＋ ２４８を得る。この中間体をついでキサンチンに、方法Ｃの一般法に従い変換する、mp ＞２５０℃。
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
一つの態様において、本発明は、遊離または塩形態の、式
【化８】
Ｒ１は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル、アリール環が所望により５員の複素環式基に縮合しているか、または所望によりアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアラルキルであり、
Ｒ３は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、所望により５員の複素環式基に縮合していて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアリール、または環の炭素原子を通して指示された炭素原子に結合している５個または６個の環の原子を有するヘテロアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基、そして、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシで置換されているアルキルであるか、または、Ｒ６およびＲ７の１つが水素であり、他方はアシルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に５−または６−員の複素環式基を示す〕
の化合物類を提供する。
【０００３】
本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖または分枝アルキルを示し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖または分枝ペンチル、直鎖または分枝ヘキシル、直鎖または分枝ヘプチル、直鎖または分枝オクチル、直鎖または分枝ノニル、または直鎖または分枝デシルなどの、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであり得る。好ましくは、アルキルはＣ１−Ｃ８−アルキルである。
【０００４】
本明細書で使用される「アルコキシ」は、直鎖または分枝アルコキシを示し、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖または分枝ペントキシ、直鎖または分枝ヘキシルオキシ、直鎖または分枝ヘプチルオキシ、直鎖または分枝オクチルオキシ、直鎖または分枝ノニルオキシ、または直鎖または分枝デシルオキシなどのＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり得る。好ましくは、アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００５】
本明細書で使用される「アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、またはデシルチオなどのＣ１からＣ１０−アルキルチオであり得る。好ましくは、アルキルチオは、Ｃ１からＣ４−アルキルチオである。
【０００６】
本明細書で使用されるアルケニルは、直鎖または分枝アルケニルを意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖または分枝ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルまたはデセニルなどのＣ２からＣ１０−アルケニルを意味する。好ましいアルケニルは、Ｃ２からＣ４−アルケニルである。
【０００７】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」は、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどで置換された、先に言及したＣ１からＣ１０−アルキル基の１つなどの、Ｃ１からＣ１０−アルキルのようなアルキルを示す。好ましくは、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００８】
本明細書で使用される「複素環式アルキル」は、例えば、ピロリル、ピロリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリルまたはフラザニルなどの、環中に窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員の複素環式基で置換された、先に言及したＣ１からＣ１０−アルキル基などのＣ１からＣ１０−アルキルのような、アルキルを示す。好ましくは、複素環式アルキルは、環中に１個または２個の窒素または酸素原子か、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する５−または６−員の複素環式基で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００９】
本明細書で使用される「アラルキル」は、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味し、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルで置換された、先に言及したＣ１−Ｃ１０−アルキル基の１つ、特にＣ１−Ｃ４−アルキル基の１つである。好ましくは、アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００１０】
本明細書で使用される「アシル」は、例えば、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルが所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている、先に言及したＣ１−Ｃ１０−アルキル基である、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル；例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル；フリルカルボニルまたはピリジルカルボニルのような、環中に窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員の複素環式カルボニル；例えば、ベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニルなどの、アリールカルボニル；または、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６からＣ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルなどの、アラルキルカルボニルなどの、アルキルカルボニルを示す。好ましくは、アシルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。
【００１１】
本明細書で使用される「アルキニル」は、例えば、エチニル、プロパギル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルのような、Ｃ２からＣ６−アルキニルなどの直鎖または分枝アルキニルを示す。好ましくは、アルキニルはＣ２−Ｃ４−アルキニルである。
【００１２】
本明細書で使用される「アリール」は、例えば、フェニル、１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されたフェニル、またはナフチルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールなどの、一価の炭素環式芳香族基を示す。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００１３】
本明細書で使用される「５個または６個の環の原子を有するヘテロアリール」は、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、トリチアゾリル、フラザニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルのような、５個または６個の環の原子を有し、その１個、２個または３個が窒素、酸素および硫黄から選択される、一価の芳香族複素環式基を示す。
【００１４】
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびアルコキシアルキルでは、適切なアルキル、アシルまたはアルコキシ基は、先に説明した意味を有する。
【００１５】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【００１６】
キノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基としてのＲ５が所望により縮合する５−員の複素環式環は、例えば環中に１個または２個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子が酸素、窒素および硫黄から選択される、５−員の複素環式環であり得る。そのような複素環式環の例には、ピロール、ピロリン、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾル、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、オキサゾル、イソキサゾル、チアゾールおよびイソチアゾール環が含まれる。好ましくは、５−員の複素環式環は、２個のヘテロ原子、好ましくは２個の酸素または２個の窒素原子、特に２個の酸素原子を有する飽和環である。
【００１７】
キノリニル基としてのＲ５は、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニル基、好ましくは４−キノリニル、５−キノリニルまたは８−キノリニル基であり得る。イソキノリニル基としてのＲ５は、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルまたは８−イソキノリニル基、好ましくは１−イソキノリニルまたは４−イソキノリニルであり得る。本発明の特に好ましい実施態様のほとんどでは、Ｒ５は４−イソキノリニル基である。
【００１８】
置換キノリニルまたはイソキノリニルとしてのＲ５は、好ましくは、１個、２個、３個または４個の上記の置換基、特に１個、２個または３個のそれらの置換機で置換されている。好ましい置換４−イソキノリニル基は、好ましくは、イソキノリン環系の１−および／または６−および／または７−および／または８−位で置換されている。
【００１９】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ５は式
【化９】
【化１０】
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して水素またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシルから選択される置換基、式−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアリール、または５個または６個の環の原子を有するヘテロアリール、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、環中に２個の酸素または窒素原子を有する５−または６−員の複素環式基を示し、そしてＲ６およびＲ７は、先に定義した通りである。
【００２０】
オキソジヒドロイソキノリニル基としてのＲ５は、好ましくは、環の窒素原子に対してオルト、好ましくはイソキノリン環系の１位に、オキソ基を有する。それは、好ましくは、環の窒素原子に対してメタである環の炭素原子、すなわちイソキノリン環系の４位を介して、式Ｉの残りの分子連結している。特に好ましいオキソジヒドロイソキノリニル基は、式
【化１１】
【００２１】
遊離形または塩形の式Ｉの化合物で好ましいのは、式中、
Ｒ１は水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、複素環式−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、複素環式基は窒素および酸素原子から選択される１個または２個のヘテロ原子を環内に有する５−または６−員の複素環式基である)、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、フェニル環はＣ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個以上の置換基で所望により置換されている)であり、所望により２個の酸素または２個の窒素原子を環内に有する５−員の複素環式環に縮合している、
Ｒ３は水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ５は所望により２個の酸素または２個の窒素原子を環内に有する５−員の複素環式環に縮合しており、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７基または、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルからなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル、そして
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素またはヒドロキシまたはアルコキシで所望により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり、またはＲ６およびＲ７の一方は水素および他方はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または二個の窒素原子、および、所望により酸素原子を有する５−または６−員の複素環式基を意味するものである。
【００２２】
式Ｉの化合物の中で更に好ましいのは、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、複素環式−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、複素環式基は環内に１個の窒素または酸素原子を有する５−員の複素環式基である)、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、フェニル環は所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されている)、そして所望により環内に２個の酸素原子を有する５−員の複素環式環と縮合している、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ５は、式IIのキノリニル基、式IIIのイソキノリニル基または式IIIＡのオキソジヒドロイソキノリニル基であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、または所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒に環内に２個の酸素原子を有する５員の複素環式基を意味する、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＲ６およびＲ７の一方は水素および他方がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する６−員の複素環式を意味するものである。
【００２３】
前記の更に好ましい化合物の中で、特に好ましい化合物は、通常、Ｒ５は式IIIのイソキノリニル基であり、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７(ここで、Ｒ６およびＲ７は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する６員の複素環式基を意味する)、または１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基で置換されているフェニル；Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲン；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒に環内に２個の酸素原子を有する５−員の複素環式基；およびＲ１３は水素またはハロゲンであるものである。
【００２４】
特に特別好ましい式Ｉの化合物は、実施例に後記のものである。これらの化合物の中でより好ましいのは、実施例７、１０、１５、３５、４５、４９、５５、６０、６８および７０のものである。
【００２５】
式Ｉの化合物は塩、特に薬学的に許容される塩の形であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水素化ハライド酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えばo−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルオホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。Ｒ３が水素である式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基性塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニアとのまたは薬学的に許容される有機アミンまたは複素環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、遊離の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の他の塩から、既知の塩形成手順により製造し得る。
【００２６】
本発明は、また
１)(a)式
【化１２】
の化合物を脱水する；または
(b)Ｒ３がヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで所望により置換されているアルキルである、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を適当なアルキル化剤と反応させる；または
(c)Ｒ２がアリール環をアルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノで置換されているアラルキルである、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がアミノで置換されているアラルキルである塩形の式Ｉの化合物を、各々アルキルスルホニルハライドまたはジアルキルアミノスルホニルハライドと反応させる；または
(d)Ｒ２がヒドロキシ置換アルキルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がアルケニルである式Ｉの化合物を水和する；または
(e)Ｒ２がアルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がヒドロキシ置換アルキルである式Ｉの化合物を適当にエステル化する；または
(f)Ｒ２がアリール環をアミノで置換されたアラルキルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がアリール環をアシルアミノで置換されたアラルキルである式Ｉの化合物を加水分解する；または
(g)Ｒ５がヒドロキシで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ５が各々アルコキシで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである式Ｉの化合物を脱アルキル化する；または
(h)Ｒ５がハロゲンで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ５が各々ハロゲン化に利用可能な非置換炭素原子を有するキノリニルまたはイソキノリニルである式Ｉの化合物をハロゲン化する；または
(i)Ｒ２が所望によりアルキルで置換されているシクロプロピルである遊離形または塩形の式Ｉの化合部得tの製造のために、Ｒ２がアルケニルである式Ｉの化合物をシモンズ・スミスシクロプロパン化反応に付す；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた製品を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法も提供する。
【００２７】
工程(a)は、加熱により、または無機または有機塩基との反応により行ない得る。それは、有機または水性溶媒または混合水性／有機溶媒中で行ない得る。塩基との反応は環境温度で、またはより簡便には上昇させた温度で行ない得る。反応は好ましくは、例えば、下記の実施例に記載のような、上昇させた温度でのアルコール性溶媒中の水性アルカリ金属水酸化物での処理により行なう。式IVの化合物は、好ましくは、式
【化１３】
の化合物を、式
【化１４】
の化合物またはそのアミド−形成誘導体と反応させることにより製造し得る。反応は、式VIのカルボン酸を、ペプチドカップリング剤とで処理し、その場で活性化エステルまたは混合無水物を形成させ、続いて有機、例えば二極性非プロトン性、または混合水性有機(例えばクロロ炭化水素)溶媒中で式Ｖの化合物で処理することにより行ない得る。後者の処置は、環境より低い(subambient)、環境、または上昇した温度で、簡便には環境温度で行ない得る。好ましくは、式VIの酸をカルボジイミド誘導体で、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび、所望により、塩基の存在下で処理し、またはベンゾトリアゾリル−(トリスジアルキルアミノ)−オキシホスホニウム塩で処理する。得られた中間体は、好ましくは式Ｖの化合物で、二極性非プロトン性溶媒または混合クロロ炭化水素−水性溶媒中で、環境温度で処理する。手順は、下記実施例に記載の通りである。
【００２８】
式Ｖの化合物は、式
【化１５】
の化合物の還元により製造し得る。
【００２９】
還元は、既知の手順を使用して、例えば式VIIの化合物を有機または水性溶媒中で還元剤で処理して行ない得る。反応は環境温度で、または簡便には上昇した温度で行ない得る。好ましい還元剤は、水性媒体中のアルカリ金属亜ジチオン酸塩または貴金属触媒の存在下の水素である。水性溶液中の亜ジチオン酸ナトリウムでの、８０−９０℃での処理が特に好ましい。
【００３０】
式VIIの化合物は、式
【化１６】
の化合物の、例えば有機または水性または混合有機−水性溶媒中の有機または無機ニトロソ化剤でのニトロソ化により製造し得る。ニトロソ化は、既知の手順を使用して、環境より低い、環境または上昇した温度で、好ましくはアルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムと、酸、例えば酢酸の存在下、環境より低いまたは環境温度で、好ましくは混合アルコール性−水性溶媒、例えば水性エタノールの中で行ない得る。
【００３１】
式VIIIの化合物は、式
【化１７】
の化合物と、無機または有機塩基と反応させ、環化を行ない、続いて、Ｒ１が所望により置換されているアルキル基である場合、アルキル化剤との反応により製造し得る。環化反応は、慣用手順を使用して行い得る。簡便には水性、有機または混合有機−水性溶媒中で行なう。反応は、環境、または、より簡便には上昇した温度で行ない得る。塩基は好ましくはアルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムであり、これを好ましくは混合水性−アルコール性溶媒と、好ましくは上昇した温度、例えば８０−９０℃で反応させる。任意のアルキル化段階は、既知の手順を使用して、例えば無機または有機塩基の存在下、例えば水性、有機または混合水性−有機溶媒中で行なうことができる。アルキル化は、環境より低い温度、またはより簡便には環境または上昇した温度で行ない得る。好ましいアルキル化剤は、ヨウ化アルキル、または、特に、ジアルキルスルフェートである。好ましい塩基は水性アルコール性溶媒、特に水性エタノール中のアルカリ金属水酸化物である。
【００３２】
式IXの化合物は、式
【化１８】
【００３３】
式Ｘの化合物は、慣用手順を使用して、例えばイソシアネートＲ２ＮＣＯから、ガス状または水性アンモニアとの反応により、またはアミンＲ２ＮＨ２から、金属シアネートとの反応により、例えば実施例に後記のように製造し得る。
【００３４】
Ｒ１が所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルおよびＲ２が水素以外前記で定義の通りである式VIIIの化合物は、式
【化１９】
の化合物の水素化分解により製造し得る。水素化分解は、既知の方法で、例えば水素または水素の源および金属触媒、例えばプラチナ、好ましくは、パラジウム触媒での処理により行ない得る。反応は有機溶媒中で行ない得る。反応温度は環境または上昇している。好ましくは水素化分解は、ギ酸中のパラジウム黒を使用して、例えば実施例に後記のように行なう。
【００３５】
式XIの化合物は、式
【化２０】
の化合物と、式ＡrＣＨ２ＮＨ２(ここで、Ａrは前記で定義の通りである)と反応させることにより製造し得る。反応は既知の方法で、例えば有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばn−ブタノール中、環境または上昇した温度で、または後記の実施例と同様に行ない得る。
【００３６】
式XIIの化合物は、式
【化２１】
の化合物を、式Ｒ２Ｘ(ここで、Ｒ２は式XIに関して前記で定義の通りであり、Ｘはハロゲンまたはヒドロキシ)の化合物と反応させ、Ｘがヒドロキシである場合、反応は活性化剤、好ましくはアゾジカルボキシレート、例えばジ−t−ブチルアゾズカルボキシレーチとトリアリールホスフィン、例えばジフェニルピリジルホスフィンと共に行なう。反応は有機溶媒、好ましくはエーテル、例えばジオキサン中で行ない得る。反応温度は環境より低い、好ましくは、環境または上昇した温度であり得る。反応は、Mitsonobu, Synthesis 1981, 1、または後記の実施例と同様に行ない得る。式XIIIの化合物は、既知であるか、既知の手順により製造し得る。
【００３７】
式VIの化合物は、例えば、(i)ベンズアルデヒドまたは置換ベンザデヒド(benzadehyde)から、Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467の手順を使用してまたは(ii)所望により置換された、Ｎ−保護１,２−ジヒドロイソキノリンから、２−オキソ−カルボン酸との、Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467の手順を使用した反応、所望により、続くJ. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, pages 393および378の手順を使用した、得られたカルボン酸のメチルエステル、およびついでアルカリ金属塩への変換によりまたは(iii)所望により置換されているキノリンまたはイソキノリンから、Minter et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 2653の手順を使用した水素化物還元剤、続く２−オキソ−カルボン酸エステルとの反応によりまたは(iv)置換基を、式VIの酸のＮ−含有環に、JaninおよびBiagani, Tetrahedron 1993, 39, 10305, またはFord et al, J. Med. Chem, 1985, 28, 164の手順を使用して導入することにより製造し得る。
【００３８】
一定の好ましい式VIの化合物は、
(i)反応シーケンス
【化２２】
。段階(a)から(c)は既知の方法で、例えばDyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467、または後記の実施例と同様に行ない得る；
【００３９】
(ii)反応シーケンス
【化２３】
【００４０】
(iii)例えば、Minter et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 2653の手順を使用した、XVIIIの水素化物還元剤、続く２−オキソ−カルボン酸エステルでの処理、または後記の実施例と同様の、反応
【化２４】
【００４１】
(iv)Ｒ５が１位を置換された４−イソキノリニルである式VIの化合物の製造のために、反応シーケンス
【化２５】
【００４２】
(v)Ｒ５が、Ｒ８がシアノであるイソキノリニル基である式VIの化合物の製造のために、反応シーケンス
【化２６】
【００４３】
(vi)Ｒ５がオキソジヒドロイソキノリニル基である式VIの製造のために、反応シーケンス
【化２７】
【００４４】
(vii)Ｒ５がキノリニル基である式VIの製造のために、既知の方法で、例えばBrownおよびCurless, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6005の手順を使用した、例えば強塩基、好ましくはアルカリ金属ジアルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドでの処理、続く二酸化炭素での処理、または後記の実施例と同様に行ない得る、反応
【化２８】
【００４５】
(viii)Ｒ５が４−イソキノリニル基である式VIのために、
【化２９】
【００４６】
(ix)反応シーケンス
【化３０】
【００４７】
式Ｖの一定の化合物は新規であり、後記の中間体１から１０を含む。式VIの一定の化合物は新規であり、後記の中間体２０から４８を含む。
【００４８】
変法(b)は既知の方法で、例えばＲ３が水素である式Ｉの化合物と、適当なアルキル化剤、好ましくはヨウ化アルキルまたはジアルキルスルフェート、例えば、式Ｒ３Ｉまたは(Ｒ３)２ＳＯ４(ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルである)の化合物と反応させることにより行ない得る。反応は、無機または有機塩基の存在下、例えば水性、有機または混合水性−有機溶媒中で行ない得る。アルキル化は、環境より低い温度、またはより簡便には環境または上昇した温度で行ない得る。好ましい塩基はアルカリ金属カーボネートである。好ましい溶媒は、有機二極性非プロトン性溶媒、特にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４９】
変法(c)は、既知のスルホニル化手順を使用して、例えば有機または無機塩基、好ましくは３級有機塩基、例えばピリジン存在下で行ない得る。反応温度は環境より低い、環境または、好ましくは、上昇している。好ましい手順は、実施例に後記の通りである。
【００５０】
変法(d)は既知の手順を使用して、例えばＲ２がアルケニルである式Ｉの化合物の、ヒドロホウ素化剤での処理、続く酸化的塩基性後処理により行ない得る。ヒドロホウ素化は、環境より低いまたは、より簡便には、環境または上昇した温度で行ない得る。好ましいヒドロホウ素化剤は、ジアルキルボラン、例えば９−ボラビシクロ[２.２.０]ノナンであり、これは好ましくは還流下で反応させる。酸化的後処理は、好ましくは水素過酸化物およびアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムで行なう。後処理温度は好ましくは４０−６０℃である。
【００５１】
変法(e)は、慣用のエステル化手順を使用して、例えばＲ２がヒドロキシである式Ｉの化合物とカルボン酸またはそのハライド、好ましくは酸クロライドと、有機または無機塩基の存在下、環境より低いまたは、好ましくは、環境または上昇した(例えば４０−６０℃)温度で反応させることにより行ない得る。好ましい塩基は有機３級塩基、例えばピリジンである。
【００５２】
変法(f)は、アシルアミノのアミノへの変換の既知の手順を使用して、例えば鉱酸、例えば硫酸または、好ましくは、塩酸での処理により行ない得る。反応は好ましくは混合水性−有機溶媒、例えば水性エタノール。反応温度は、簡便には環境または、好ましくは、上昇した温度、特に還流温度である。
【００５３】
変法(g)は、既知の脱アルキル化法を使用して、例えばＨＢrまたはＨＩとの、通常上昇した温度で、好ましくは濃臭化水素酸との加熱により、例えば、実施例に後記のように行ない得る。
【００５４】
変法(h)は、既知のハロゲン化手順を使用して、例えば臭素または塩素との溶媒、例えば酢酸中での反応により行ない得る。反応は簡便には環境温度で、例えば実施例に後記のように行ない得る。
【００５５】
変法(i)はシモンズ・スミス反応に関して既知の手順を使用して、例えばジエチル亜鉛およびクロロヨードメタンとの反応により行ない得る。反応は、通常有機溶媒、好ましくはハロ炭化水素中で行なう。反応は適当には環境温度で、例えば実施例に後記のように行なう。
【００５６】
遊離形の式Ｉの化合物は塩形に変換し得、逆もそうである。遊離形または塩形のは、水和物または結晶化に使用した溶媒和物の形で得ることができる。遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、慣用の方法で反応混合物から回収できる。異性体混合物を個々の異性体、例えばエナンチオマーに、慣用法で、例えば分画結晶化により分割できる。
【００５７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、以後、変わりに本発明の薬剤と呼ぶが、医薬として有用である。特に、それらは環状グアノシン−３',５'−モノホスフェートホスホジエステラーゼ(cＧＭＰ ＰＤＥ)、特にＰＤＥ５の阻害剤である。本発明の薬剤は、選択的ＰＤＥ５阻害剤である；特に、それらは他のホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ１およびＰＤＥ６の阻害と比較して、ＰＤＥ５の阻害に良好な選択性を示し、低い副作用プロフィールを示す。更に、本発明の薬剤は適当な作用の期間を融資、多くが作用の急速な発生をする。本発明の薬剤の阻害特性は、下記の試験手順により証明し得る：
【００５８】
ＰＤＥ５アッセイ：ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０mＭ溶液を、１００倍に水性２０％v／v ＤＭＳＯで希釈し、１００μＭ貯蔵溶液を得、それを更に水性２０％v／v ＤＭＳＯで希釈して、１０μＭから０.０００５１μＭの濃度を有する１０溶液とする。これらの溶液の各々１０μＬを、９６−ウェルＯptiplateマイクロタイタープレート(Ｐackard販売)の選択ウェルに移す。全体の結合を測定するために、１０μlの水性２０％v／v ＤＭＳＯを他の選択ウェルに添加する。非特異的結合を測定するために、１００％ＤＭＳＯ中のシルデナフィルの１０mＭ溶液を、２０倍に水性２０％v／v ＤＭＳＯで希釈し、１０μlの得られた溶液を、更にＯptiplateプレートの選択ウェルに添加する。試験化合物溶液を含む全ウェルに、水性ＤＭＳＯまたはシルデナフィル溶液を、ＰＤＥアッセイ緩衝液(２ml)、５mg ＢＳＡ／ml含有ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)の水性溶液(２ml)、cＧＭＰナトリウム塩の水性７５μＭ溶液(０.２ml)、３Ｈ−cＧＭＰ(Ａmersham販売、１０μl)および蒸留水(１１.８ml)の混合により調製した、８０μlのアッセイ混合物として添加する。(ＰＤＥアッセイ緩衝液は、トリス−塩基(７.５６g)を水(８００ml)に溶解し、１Ｍ 水性ＭgＣl２(１０.３２５ml)および０.５Ｍ ＥＤＴＡ(４.２５ml)を添加し、pＨを７.５に１Ｎ塩酸で調製し、水で１リットルにすることにより調製する)。２０mＭ Ｈepes、pＨ７.４、１００mＭ塩化ナトリウム、１０％v／vグリセロール、１mＭベンズアミジンおよび２mＭジチオスレイトール中、ヒト血小板から部分的に精製した(１１μl、０.０１７単位のＰＤＥ５／mlを含み、ここで１単位は１分当たり、pＨ７.５、３７℃で１.０μmoleの３',５'−環状ＧＭＰを５'−ＧＭＰに加水分解する)、ヒトＰＤＥ５溶液を、０.５Ｍ ＥＤＴＡ(２ml)を溶液トリス−塩基(１.２１g)の水(８００ml)溶液に添加し、pＨを７.５に１Ｎ ＨＣlで調節し、水で１リットルにすることにより調製した、酵素緩衝液で２００倍に希釈する。希釈ＰＤＥ５溶液(１０μl)を、試験化合物、水性ＤＭＳＯまたはシルデナフィル溶液を含む全ウェルに添加する。プレートを室温で１時間インキュベートする。２８ml水中の５００mg ＰＤＥイットリウムシリケートＳＰＡビーズ(Ａmersham販売)の懸濁液５０μlを各ウェルにt根かし、プレートを更に２０分インキュベートし、Ｔop Ｓeal−Ｓ(Ｐackard販売)を使用して、製造者の指示に従い密封する。得られたシンチレーションをCanberra Packard Top Count(１分／ウェル)を使用し、ＰＤＥ５のビーズへの結合が阻害される程度の指標として計数する。ＰＤＥ５のビーズへの結合の５０％阻害が起こる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)、慣用法において濃度−阻害曲線から測定する。
【００５９】
下記の実施例の化合物は、０.０００５μＭから１０μＭの範囲のＩＣ５０値を、上記アッセイで有する。例えば、実施例７、１０、１５、３５、４５、４９、５５、６０、６８および７０の化合物は、上記アッセイで各々０.００７μＭ、０.０１μＭ、０.００６μＭ、０.０１０μＭ、０.００２μＭ、０.００３７μＭ、０.００５５μＭ、０.００２８μＭ、０.００７μＭおよび０.００９μＭのＩＣ５０値を有する。
【００６０】
そのＰＤＥ５の阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ＰＤＥ５により仲介される状態の処置に有用である。本発明の治療は対症的および予防的であり得る。
【００６１】
したがって、本発明の薬剤は、男性勃起障害および女性性的機能不全を含む性的機能不全、早産、月経困難、上清前立腺肥大、膀胱閉塞(bladder outlet obstruction)、失禁、安定型、不安定型および異型(Prinzmetal)アンギナ、高血圧、肺性高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、減少した血管開放性の状態、例えば経皮経管冠動脈形成術後、末梢性血管疾患、気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、耳鳴り、腸の運動性により特徴付けられる疾患、例えば刺激性大腸症候群、子癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、発作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌転移、禿頭、クルミ割り食道(nutcracker oesophagus)、肛門亀裂および低酸素血管収縮の処置に有用である。
【００６２】
本発明の薬剤は、性的機能不全、特に男性勃起障害の処置に特に興味深い。
【００６３】
前記から、本発明はまた、必要とする被検体、特にヒト被検体に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＰＤＥ５により仲介される状態、例えば先に言及した状態、特に性的機能不全、特に男性勃起障害の処置法を提供する。他の態様において、本発明は、ＰＤＥ５により仲介される状態、例えば先に言及した状態、特に性的機能不全、特に男性勃起障害の処置のための医薬の製造に使用する、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形で；非経腸的に、例えば、静脈内、海綿体内、筋肉内または皮下に；鼻腔内に、例えば、エアロゾルまたは水性分散の形で；吸入により、例えば、エアロゾール、噴霧可能水性分散または乾燥粉末として；頬側に、例えば、錠剤またはロゼンジの形で；皮膚に局所的に、例えば、クリームまたは軟膏の形で；または直腸に、例えば、座薬として投与し得る。
【００６５】
更なる態様において、本発明は活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、ガレヌス技術の分やで既知の慣用の賦形剤および技術をシお湯して製造し得る。したがって、経口投与形は錠剤およびカプセルを含む。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。皮膚への局所投与用組成物はクリーム、軟膏またはジェルを含み得る。
【００６６】
本発明の薬剤は、また、他のＰＤＥ５阻害剤または、例えばα アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、例えばフェントールアミンメタンスルフォネート、ドーパミンＤ２アゴニスト、例えばアポモルフィンまたはＮＯドナー、例えばＬ−アルギニンのような性的機能不全、特に男性勃起障害の処置に適当な他の寺領剤と組み合わせて使用し得る。本発明の薬剤は、医薬組成物中に共治療剤と混合し得、または別々に、共治療剤の前、同時または後に投与し得る。
【００６７】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００６８】
式Ｖの中間体は下記のように製造する：
【００６９】
中間体１
メタリルアミン(２１１g、２.９７mol)を、濃塩酸(２５０ml)の水(１.９l)溶液に添加し、続いてシアン酸カリウム(２４０g、２.９７mol)を少しずつ添加する。反応をついで２時間、８０℃に加熱し、その後冷却および蒸発により(２−メチル−アリル)尿素(２４４.５g)、mp １１４−１１５℃を得る。尿素(２６８g、２.３５mol)を、シアノ酢酸(２２０g、２.５９mol)の酢酸無水物(５３６ml)溶液に添加し、反応を７０℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、エーテルで希釈する。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、水(２.２l)に懸濁し、７５℃に加熱する。２Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液をついで少しずつ３０分にわたり、pＨを８から９.５の間に維持しながら添加する。反応を室温に冷却し、酢酸(１２ml)で処理し、更に１０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥させて６−アミノ−１−(２−メチル−アリル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp ２６７−２６９℃を得る。ウラシル(２５３g、１.４０mol)を、水酸化ナトリウム(１２３g、３.０７mol)の水(２.５l)溶液に添加し、発熱させ、ついで２０℃に冷却する。硫酸ジメチル(１９６ml、２.０６mol)を少しずつ１時間にわたり添加する。一晩静置後、反応を５℃に冷却し、固体を濾過により回収し、６−アミノ−３−メチル−１−(２−メチル−アリル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １６２−１６３℃を得る。メチルウラシル(１６５g、０.８５mol)を水(１.５５l)および濃塩酸(７２ml)に懸濁させる。亜硝酸ナトリウム(５８.４g、０.８５mol)の水(１１７ml)溶液を３０分にわたり滴下し、反応を２０℃で３時間撹拌する。固体を濾過により回収し、連続的に水、メタノールおよびエーテルで洗浄し、６−アミノ−３−メチル−１−(２−メチル−アリル)−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp ２１３℃(分解)を得る。ニトロソウラシル(１９０g、０.８５mol)を水(９５０ml)に懸濁し、８５℃に加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(８５％、３４７.２g、１.６９mol)を少しずつ添加する。室温に冷却後、固体を濾過により回収し、５,６−ジアミノ−３−メチル−１−(２−メチル−アリル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １５２−１５３℃を得る。
【００７０】
中間体２
中間体１に関する一般法を使用し、(３−ニトロベンジル)尿素[J. Med. Chem. 1996, 39, 1924]を６−アミノ−３−メチル−１−(３−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、[Ｍ−Ｈ]− ２７５に変換する。この化合物(４.８８g、１７.７mmol)および１０％Ｐd／Ｃ(０.４８４g)のエタノール(２００ml)中の懸濁液を１気圧で１.５時間水素化する。反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、蒸発させて６−アミノ−１−(３−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩[Ｍ−Ｈ]− ２４５。酢酸無水物(１.８５ml、１９.５７mmol)を、冷却(０℃)した６−アミノ−１−(３−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩(５.０１g、１６.３５mmol)のピリジン(５０ml)懸濁液に添加する。反応混合物を室温に暖め、６時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を水でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、乾燥させてＮ−[３−(６−アミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド、1H NMR(400MHz, DMSO):δ:2.00(s 3H), 3.09(s 3H), 4.72(s 1H), 5.02(s 2H), 6.75(s 2H), 6.88(d J 6 1H), 7.25(t J 6 1H), 7.30(s 1H), 7.55(d J 6 1H)を得る。中間体１に関する一般法を使用し、この化合物をＮ−[３−(５,６−ジアミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド[ＭＨ]＋ ３０４に変換する。
【００７１】
中間体３
中間体１に関する一般法を使用し、(４−ニトロ−ベンジル)尿素[J. Med. Chem. 1996, 39, 1924]を６−アミノ−３−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、[ＭＨ]＋ ２７７に変換する。塩化カルシウム(４.９４g、４５mmol)の水(１００ml)溶液を、６−アミノ−３−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(１９.０８g、６９.０mmol)の酢酸(３００ml)溶液に添加する。亜鉛末(５８.８g、９００mmol)を、少しずつ外部から冷却しながら添加する。反応を室温で１.５時間撹拌し、セライトプラグを通して濾過し、連続的にエタノールおよび酢酸で洗浄する。合わせた濾液および洗液の蒸発により、６−アミノ−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩、[Ｍ−３Ｈ]− ２４３を得る。酢酸無水物(７.２ml、７６.０mmol)を、冷却(０℃)した６−アミノ−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン酢酸塩(１７.０g、６９.０mmol)のピリジン(２６０ml)中の懸濁液に添加する。反応混合物を室温に暖め、６時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を水でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、乾燥させてＮ−[４−(６−アミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド、[ＭＨ]＋ ２８９を得る。中間体１に関する一般法を使用し、この化合物をＮ−[４−(５,６−ジアミノ−３−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド、[ＭＨ]＋ ３０４に変換する。
【００７２】
中間体４
冷却(０℃)した６−クロロメチルウラシル(２.０g、１２mmol)のＴＨＦ／ジオキサン(１：１、１６ml)中のスラリーに、２−ピリジルジフェニルホスフィン(３.６０g、１３.７mmol)およびシクロブタンメタノール(１.３ml、１３.８mmol)、続いてジ−t−ブチルアゾジカルボン酸(３.１５g、１３.７mmol)を添加する。反応を一晩環境温度で撹拌し、４Ｍ ＨＣlのジオキサン(１５ml)で処理し、蒸発させる。残渣をジクロロメタンに取り込み、３.５Ｍ ＨＣlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(１００：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、６−クロロ−１−シクロブチルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.70-2.0(m 6H), 2.60(m 1H), 3.20(s 3H), 4.00(d J 7 2H), 5.78(s 1H)を得、それをn−ブタノール(５０ml)に溶解する。ベラトリルアミン(４ml、２６.５mmol)を添加し、反応を１６時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り込み、１Ｍ 水性ＨＣlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(５０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、１−シクロブチルメチル−６−(３,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、1H NMR(400MHz, CDCl3)d 1.60-1.80(m 4H), 1.80-2.00(m 2H), 2.50(m 1H), 3.21(s 3H), 3.80(s 6H), 3.85(d J 7 2H), 4.11(d J 5 1H), 4.25(m 1H), 4.84(s 1H), 6.74(s 1H), 6.80(s 2H)を得、それをギ酸(５０ml)に溶解し、Ｐdブラック(０.２６g)を添加する。反応を４０℃で２１時間加熱し、セライトを通して濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して６−アミノ−１−シクロブチルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、Ｍ＋ ２０９を得、それを中間体１に関する一般法を使用して５,６−ジアミノ−１−シクロブチルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、ＨＰＬＣ保持時間０.１７分(４分で水中３０−９５％アセトニトリル勾配)に変換する。
【００７３】
中間体５
５,６−ジアミノ−３−メチル−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １１５−１１６℃を、(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)尿素(Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2786)から中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７４】
中間体６
５,６−ジアミノ−３−メチル−１−(２−メチル−ブチル)−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １６３−１６５℃、中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７５】
中間体７
５,６−ジアミノ−１−ヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを、６−アミノ−１−ヘキシル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(J. Med. Chem. 1993, 36, 1465)から中間体１に関する一般法を使用し、ＨＰＬＣ保持時間(８分にわたり、水中０−９５％アセトニトリル勾配)６.０１分を製造する。
【００７６】
中間体８
５,６−ジアミノ−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、[Ｍ−Ｈ]− ３０５を、(３,４−ジメトキシ−ベンジル)尿素(Farmaco, Ed. Sci. 1977, 32, 813)から中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７７】
中間体９
５,６−ジアミノ−１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン、mp １８３−１８６℃を、中間体１に関する一般法を使用して製造する。
【００７８】
中間体１０
５,６−ジアミノ−１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを、中間体１に関する一般法を使用して製造する、1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ 3.16(s 3H), 5.05(s 2H), 6.18(s 2H), 6.82(d J 9 1H), 7.38(d J 9 1H), 7.62(s 1H)。
【００７９】
式Ｖの他の中間体は、下記に示す分権に従い製造する：
【表１】
(１)Eur.J.Med.Chem. 1990, 25, 653
(２)J.Med.Chem. 1996, 39, 2
(３)FR 2 531 085
(４)Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther. 1974, 9, 313
【００８０】
式VIの中間体は下記のように製造する：
中間体２０
３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−ニトロ−吉草酸エチルエステル[J. Med. Chem, 1989, 32, 1450](０.５０g、１.６８mmol)および塩化スズ(II)二水和物(１.９０g、８.４mmol)のエタノール(１０ml)中の混合物を２時間加熱還流し、環境温度に冷却し、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタン(１５ml)に取りこみ、０℃に冷却し、トリエチルアミン(５ml)、続いて３,５−ジメトキシベンゾイル塩化物(０.４０４g、２.０２mmol)を添加する。反応を環境温度で一晩撹拌し、ついで蒸発させ、酢酸エチルに取りこみ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(１：１ヘキサン−酢酸エチル溶出)により、４−(３,５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−酪酸エチルエステル、[ＭＨ]＋ ４３２を得る。この中間体(０.２００g、０.４６mmol)をアセトニトリル(８ml)に取りこみ、オキシ塩化リン(０.２１１g、１.３８mmol)を添加し、その後３時間加熱還流する。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチルに取りこみ、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて[１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル]−酢酸エチルエステル、[ＭＨ]＋ ４１４を得る。この中間体(０.５０g、１.２１mmol)をデカリン(１０ml)に溶解し、１０％Ｐd／Ｃ(５０mg)を添加する。反応を１９０℃で２.５時間加熱し、ついで環境温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈する。セライトを通した濾過後、合わせた濾液および洗液を蒸発させて[１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸エチルエステル、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.18(t J 7 3H), 3.78(s 6H), 3.80(s 3H), 3.90(s 2H), 3.99(s 3H), 4.10(q J 7 2H), 6.50(d J 0.5 1H), 6.75(d J 0.5 2H), 7.20(s 1H), 7.36(s 1H), 8.40(s 1H)を得る。この中間体(０.３０g、０.７３mmol)をメタノール(１０ml)に溶解し、１Ｍ 水性水酸化リチウム(０.８０ml、０.８０mmol)を添加し、反応を一晩環境温度で撹拌する。メタノールの蒸発後、残存溶液のpＨを７に１Ｍ 水性ＨＣlで合わせ、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて[１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸を得る。
【００８１】
中間体２１
３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(３.９g、２０mmol)および(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(６.９６g。２０mmol)のトルエン(１００ml)の混合物を、２時間加熱還流し、環境温度に冷却し、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタンに取りこみ、シリカのパッドを通して溶出して(Ｅ)−３−(３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル、ＴＬＣ Ｒf ０.７０(１：１ヘキサン−酢酸エチル)を得る。この中間体をニトロメタン(１０ml)に溶解し、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン(０.５ml)を添加し、反応を７０℃で３６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取りこみ、２Ｎ 水性ＨＣl、水および食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥および蒸発後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(４：１ ヘキサン−酢酸エチル溶出)、３−(３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル)−４−ニトロ−酪酸エチルエステル、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.20(t J 7 3H), 1.38(d J 7 6H), 2.75(d J 6 2H), 3.90(m 1H), 4.10(m 2H), 4.48-4.78(m 3H), 6.75-6.86(m 3H)を得る。この中間体を[１−(３,５−ジイソプロポキシ−フェニル)−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸に、中間体２０に関する一般法を使用して変換する。エチルエステルとして特徴付け、[ＭＨ]＋ ４９６。
【００８２】
中間体２２
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(３.６g、２０mmol)のエタノール(１５ml)溶液を、２,２−ジメトキシエチルアミン(２１mmol)に添加し、混合物を２時間加熱還流する。室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(０.７９４g、２１mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。エタノールを蒸発により除去し、水を添加し、続いて酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて(２,２−ジメトキシ−エチル)−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−アミン、[ＭＨ]＋ ２７０を得る。中間体(２.７０g、１０mmol)を６Ｎ ＨＣl(５０ml)に懸濁し、グリオキシル酸(０.８８g、１２mmol)を添加し、混合物を１時間、１００℃で加熱する。室温に冷却後、メタノール(３０ml)を添加し、混合物を濾過し、メチルエステルとして特徴付ける、Ｍ＋ ２７６。濾液を水酸化リチウム(１０mmol)のＴＨＦ−メタノール−水溶液で一晩処理する。溶媒の蒸発後、粗生成物を水およびジクロロメタンに分配する。水性相を、ジクロロメタンで洗浄し蒸発乾固して(７−エトキシ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム塩を得、それを更に特徴付けすることなくキサンチン形成に使用する。
【００８３】
中間体２３
(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル(Tetrahedron 1973, 29, 3881)(１.６６８g、６.０７mmol)のクロロホルム(２０ml)溶液を、少しずつm−クロロペルオキシ安息香酸(１.１５３g、６.６７mmol)で５時間処理する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて(６,７−ジメトキシ−２−オキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル １.７１g、９６％)を得る。全生成物をクロロホルム(３０ml)に溶解し、ＰＯＣl３(３ml、３２.３mmol)に添加し、２時間加熱還流する。蒸発後、ジクロロメタンおよび氷水を添加し、混合物を水性アンモニアで塩基性とする。水性相を更にジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステルを得る。クロロエステル誘導体(０.５０g、１.６mmol)を２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)に懸濁する。エタノール(５ml)を添加し、溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。pＨ ２への濃塩酸での調節により固体を得、それを濾過により回収し、乾燥させて(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得る。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:3.92(s 3H), 3.96(s 3H), 4.02(s 2H), 7.31(s 1H), 7.44(s 1H), 8.04(s 1H)。
【００８４】
中間体２４
(２,２−ジメトキシ−エチル)−(３−メトキシ−ベンジル)−アミン(Tetrahedron, 1973, 29, 3881)を、ピルビン酸で中間体２２に関する一般法に従い処理し、２−(７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸塩酸塩、mp １７４−１７６℃を得る。エタノール中のＨＣlガスでの処理により、対応するエチルエステル塩酸塩、mp １９０−１９２℃を得、それをついで連続的にm−クロロペルオキシ安息香酸およびオキシ塩化リンと、中間体２３に関する記載のように反応させ、２−(１−クロロ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル、mp １２６−１２８℃を得る。この中間体(４７g、０.１６mol)をエタノール(４００ml)に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム(１５０ml)を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後溶媒を蒸発させる。アセトンからの結晶化により、２−(１−クロロ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸、mp １６７−１６８℃を得る。
【００８５】
中間体２５
硫酸ジメチル(１２.７ml、０.１０mol)を少しずつ２−(７−メトキシ−２−オキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル(２８g、０.１０mol)に、１００℃への発熱を伴い添加する。反応をこの温度に２時間維持し、室温に冷却し、水(５０ml)に溶解する。シアン化ナトリウム(１５g、０.３１mol)の水(９０ml)溶液を３０分にわたり、外から冷却しながら添加し、反応をついで室温で３時間撹拌する。粗生成物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。３Ｎ エタノール性ＨＣl−エーテルからの結晶化により２−(１−シアノ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩、mp ８９−９８℃を得る。この化合物を中間体２２に関する記載のように酸に加水分解的変換をさせ、直接粗物質をキサンチン形成に使用する。
【００８６】
中間体２６
トリエチルボロ水素化ナトリウム(１Ｍ ＴＨＦ、１２.７ml、１２.７mmol)の溶液を、イソキノリン(１.６４g、１２.７mmol)のＴＨＦ(２５ml)溶液に滴下する。反応を室温で１時間撹拌し、その後グリオキシル酸エチル(１.４３g、１３.９mmol)のトルエン溶液(予め１１０℃で１.５時間加熱)を滴下する。更に４時間、室温の後、反応を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム(０.５Ｍ 水性溶液、２５.４ml)、続いて過酸化水素(３０％水性溶液、１２.７ml)を添加し、続いて２時間撹拌する。反応を１Ｎ ＨＣlで酸性化し、酢酸エチルで３回洗浄し、水性相を蒸発により容量を減少させて一晩冷蔵する。得られた沈殿を濾過により回収して乾燥させてイソキノリン−４−イル−酢酸塩酸塩、ＭＨ＋ １８８を得る。
【００８７】
中間体２７
過剰モルホリンを(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル(０.２００g、０.６５mmol)のトルエン(１ml)中の懸濁液に添加し、混合物を出発物質が消費されるまで加熱還流する。蒸発後、残渣を水およびジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ、(６,７−ジメトキシ−１−モルホリン−４−イル−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル[ＭＨ]＋ ３６１を得る。粗エステル(０.２４０g、０.６６mmol)をエタノール(２０ml)に溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム(３ml)で処理し、室温で一晩撹拌する。pＨを１に濃塩酸で調節させた後、溶媒を蒸発させ、粗酸を直接キサンチン誘導体の形成に使用する。
【００８８】
中間体２８
中間体２７に関する工程を繰り返し、過剰Ｎ−メチルピペラジンをモルホリンの代わりに使用して、[６,７−ジメトキシ−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イソキノリン−４−イル]−酢酸エチルエステル(０.１８６g、３８％)１H NMR(DMSO-d6)δ 1.19(t J 7 3H), 2.30(s 3H), 2.61(m 4H), 3.10-3.30(m 4H), 3.92(s 6H), 3.97(s 2H), 4.10(q J 7 2H), 7.19(s 1H), 7.37(s 1H), 7.91(s 1H)を得る。エステル(０.１８６g、０.５０mmol)をエタノール(２０ml)に溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム(３ml)で処理し、室温で一晩撹拌する。ＰＨを１に濃塩酸で調節した後、溶媒を蒸発させ、粗酸を直接キサンチン誘導体の形成に使用する。
【００８９】
中間体２９
Ｎ−クロロスクシンイミド(０.３４７g、２.６０mmol)を、６−メトキシイソキノリン(Synth. Commun. 1999, 29, 1617)(０.２０７g、１.３０mmol)の酢酸(９ml)溶液に添加する。反応を５０℃で３時間加熱し、環境温度に冷却し、蒸発させ、酢酸エチルおよび１Ｍ 水性水酸化ナトリウムに分配する。有機相を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させて５−クロロ−６−メトキシイソキノリン、[ＭＨ]＋ １９４を得る。この中間体(０.１７５g、０.９０mmol)のＴＨＦ(４.５ml)溶液および酢酸無水物(０.１０１ml、１.０８mmol)をトリアセトキシボロ水素化ナトリウム(０.２２９g、１.０８mmol)で処理し、反応を環境温度で２２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取りこみ、０.５Ｍ 水性塩酸、ついで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。蒸発により１−(５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン、mp ７８−８０℃を得る。この中間体(０.１５０g、０.６０mmol)およびグリオキシル酸(７６mg、０.８０mmol)の６Ｍ 水性塩酸(２.８ml)中の懸濁液を１００℃で３時間加熱する。環境温度に冷却後、得られた固体を濾過により回収して(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２５２を得る。この中間体(０.９７０g、３.３８mmol)およびギ酸アンモニウム(１.０５g、１６.９mmol)の１：１ 酢酸−水(２５ml)中の懸濁液を１０％Ｐd／Ｃ(０.７３０g)で処理し、環境温度で１６時間撹拌する。セライト(登録商標)を通した濾過後、合わせた濾液および洗液を蒸発させ、アセトンとのソックスレー抽出により精製し、(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸[ＭＨ]＋ ２１８を得る。別法として、(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸の(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得るための還元は、(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(２０g、６９.４mmol)の１モル濃度水酸化ナトリウム溶液(４００mＬ)中の懸濁液で２０分撹拌し、得られた塩を濾取し、ついで水素ガスで１０％Ｐd／Ｃ(１.４g)存在下、大気圧で２.２５時間処理することにより達成される。得られた懸濁液をガラスウールおよびセライトを通して濾過し、水(５０mＬ)で洗浄する。溶液をついで氷水浴で冷却し、ゆっくり(３０分)中和し、５モル濃度塩酸(８０ml)で酸性化する。懸濁液が形成され、更に結晶化が５℃で２０時間の静置により促進される。得られた結晶を濾過により除去し、氷冷エタノール(２５ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させて(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得る。
【００９０】
中間体３０
グリオキシル酸(１.３７g、９.２８mmol)を、１−(６−クロロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン[J. Org. Chem.、1980, 45, 1950](１.４４g、５.９０mmol)の６Ｎ ＨＣl(２４ml)中の混合物に添加する。反応を１００℃で３時間加熱し、ＲＴに冷却し、エーテルで洗浄し、１０ml容量まで蒸発させる。一晩冷蔵の後、固体を濾過により回収して乾燥させて(６−クロロ−イソキノリン−４−イル)−酢酸塩酸塩を得る。1H NMR(400 MHz, DMSO)δ:4.45(s 2H), 8.18(d J 9 1H), 8.52(s 1H), 8.70(d J 8 1H), 8.83(s1H), 9.96(s 1H)。
【００９１】
中間体３１
水素化ホウ素ナトリウム(１.１２g、２９.６mmol)を少しずつ冷却(０℃)した６−ブロモイソキノリン[J Chem Soc Perkin Trans 2, 1998, 437](１.５４４g、７.４２mmol)の酢酸(１０ml)および酢酸無水物(３ml)の溶液に添加する。６０℃で４時間加熱後、混合物を冷却し、蒸発させ、水で希釈する。pＨ１０に炭酸カリウムで調節し、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機相を２回０.５Ｎ ＨＣlおよび食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により１−(６−ブロモ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン、ＭＨ＋ ２５３を得る。グリオキシル酸(０.８１２g、８.８０mmol)を１−(６−ブロモ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン(１.５０g、５.９０mmol)の６Ｎ ＨＣl(２０ml)中の混合物に添加する。反応を１００℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、酢酸エチルで洗浄する。蒸発後、残渣をメタノール(２０ml)に取りこみ、濃硫酸(１０滴)を添加し、混合物を１４時間加熱還流する。溶媒の部分的蒸発後、得られた固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル塩酸塩、ＭＨ＋ ２８１を得る。水酸化リチウム水和物(８.５mg、０.２０mmol)を冷却(０℃)した(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル(５０mg、０.１８mmol)の３：１ ＴＨＦ−水(３ml)中の溶液に添加する。１時間後、溶媒を蒸発させて(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム塩、ＭＨ＋ ２６６を得る。
【００９２】
中間体３２
トリメチルシリルアセチレン(０.１７ml、１.２３mmol)を、(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル(０.３２５g、１.０３mmol)のＤＭＦ(１.７５ml)およびトリエチルアミン(１０ml)の懸濁液に添加し、続いてヨウ化銅(Ｉ)(４０mg、０.２０mmol)および(Ｐh３Ｐ)２ＰdＣl２(７３mg、０.１０mmol)を添加する。反応を４５℃で４０分加熱し、環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈する。水および食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(１：１ 酢酸エチル−ヘキサン溶出)、(６−トリメチルシラニルエチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル、[ＭＨ]＋ ２９８を得る。この中間体(０.２２１g、０.７４mmol)をメタノール(７.５ml)に溶解し、炭酸カリウム(７５mg、０.５４mmol)で処理する。反応を３０分環境温度で撹拌し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(５：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、(６−エチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２１２を得る。
【００９３】
中間体３３
臭素(０.２１１ml、６.２８mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を、冷却(０℃)した６−メトキシイソキノリン[Synth. Commun. 1999, 29, 1617]の溶液に添加し、反応を環境温度で２０時間撹拌する。１Ｍ 水性水酸化ナトリウムに注いだ後、有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(２０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン、[ＭＨ]＋ ２４０を得る。この物質を中間体２９に関する手順に従い(５−ブロモ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸[ＭＨ]＋ ２９８に変換する。
【００９４】
中間体３４
[１−(３,５−ジイソプロポキシ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸を、中間体２０に関する一般法を使用して製造する、1H NMR(400MHz CDCl3)δ 1.25(d J 6 12H), 3.78(s 3H), 3.86(s 2H), 3.92(s 3H), 6.46(d J 0.5 1H), 6.65(d J 0.5 2H), 7.20(s 2H), 8.30(s 1H)。
【００９５】
以下は、中間体２１と同様にして製造する：
中間体３５：１−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル]−酢酸、[ＭＨ]＋ ４１２。
【００９６】
中間体３６：(１−.tert.−ブチル−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.32(d J 7 6H), 1.52(s 9H), 3.80(s 2H), 3.90(s 3H), 4.75(heptet J 7 1H), 7.28(s 1H), 7.66(s 1H), 8.08(s 1H)。
【００９７】
中間体３７：(６−イソプロポキシ−１−イソプロピル−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ３１８。
【００９８】
以下の中間体は中間体２０と同様にして製造する：
中間体３８：(６,７−ジメトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２６２。
【００９９】
中間体３９：(１−tert.−ブチル−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、1H NMR(400MHz, CDCl3)d 1.75(s 9H), 3.95(s 6H), 4.04(s 2H), 7.28(s 1H), 7.75(s 1H), 8.66(s 1H)。
【０１００】
中間体４０：(１−イソプロピル−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、エチルエステルとして特徴付け 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.25(t J 7 3H), 1.45(d J 7 3H), 3.82(heptet J 7 1H), 3.90(s 2H), 3.08(s 2H), 4.15(q J 7 2H), 7.28(s 1H), 7.48(s 1H), 8.30(s 1H)。
【０１０１】
中間体４１：２−(７−メトキシ−１−モルホリン−４−イル−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸、mp ２２５−２２７℃、を中間体２７に関する手順と同様にして製造する。
【０１０２】
以下の中間体は中間体２２と同様にして製造する：
中間体４２：[ＭＨ]＋ ３３２(７−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム塩、(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−(２,２−ジメトキシ−エチル)−アミンを介して。
【０１０３】
中間体４３：(６,７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸、1H NMR(400MHz, DMSO)δ:2.50(s 3H), 3.91(s 3H), 3.93(s 3H), 4.02(s 2H), 7.30(s 1H), 7.43(s 1H), 8.30(s 1H)。
【０１０４】
中間体４４：(６−エトキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、３ Ｍ＋ ２６１。
【０１０５】
以下の中間体は中間体２２と同様にしてグリオキシル酸の代わりにピルビン酸を使用して製造する：
中間体４５：２−(６−エトキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸リチウム塩、メチルエステルとして特徴付け、Ｍ＋ ２９０。
【０１０６】
中間体４６：２−(７−エトキシ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸リチウム塩、メチルエステルとして特徴付け、Ｍ＋ ２９０。
【０１０７】
中間体４７：２−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−プロピオン酸、メチルエステルとして特徴付け、Ｍ＋ ２７６。
【０１０８】
中間体４８：８−フルオロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を中間体３１に関する手順に従い製造し、メチルエステルとして特徴付け、[ＭＨ]＋ ２５０。
【０１０９】
中間体４９：(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、および中間体５０、[１,３]ジオキソロ[４,５−.g.]イソキノリン−８−イル−酢酸を、Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467に記載のように製造する。
【０１１０】
中間体５１：(７−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸をDyke et al, Tetrahedron, 1973, 29, 3881に従い製造する。
【０１１１】
中間体５２：２,２−ジメトキシエチルアミン(１３.８５ml、０.１３mol)を３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(２０g、０.１３mol)のトルエン(２００ml)溶液に添加する。得られた溶液を窒素ガスでフラッシュし、ついで一晩Ｄean−Ｓtark装置中で加熱還流する。ついで溶媒を減圧下除去し、(２,２−ジメトキシ−エチル)−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−メチリデン]−アミンを得る。この中間体(３１g、０.１３mol)を酢酸エチルに溶解し、酢酸無水物(１３.１g、０.１３mol)を添加する。酸化プラチナ(０.３g)をついで、全面的な窒素の下添加し、得られた混合物を水素気圧下で取りこみが完了するまで撹拌する。濾過、飽和水性ＮaＨＣＯ３(３×１００ml)、食塩水および水での洗浄、ＭgＳＯ４での乾燥および濃縮によりついでＮ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−アセトアミドを得る。この中間体(３８.９g、約０.１３mol)を無水ＣＨ２Ｃl２に溶解し、ついでゆっくり２０分にわたり、Ａ１Ｃ１３(９０g)およびＣＨ２Ｃl２の混合物に、窒素の雰囲気下に添加する。ＣＨ２Ｃl２の総量は２５０mlである。混合物を更に１０分、室温で撹拌し、ついで水性４０％ＮaＯＨの添加中、氷浴で冷却する。混合物を更に水(２５０ml)で希釈し、ガラスウールを通して濾過し、有機相を分離し、水性相を更にＣＨ２Ｃl２(２×２００ml)で抽出する。ＭgＳＯ４での乾燥および減圧下での蒸発により粗油状物を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤：ＣＨ２Ｃl２中１％メタノール)、一つの生成物として１−(７−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノンを得る。この中間体(０.６０g、２.７mmol)をグリオキシル酸(０.３２５g、３.５mmol)および水(１０ml)と混合し、得られた混合物を室温で２０分撹拌する。濃塩酸(１０ml)をついで添加し、混合物を１時間加熱還流する。分取ＨＰＬＣによる濃縮および精製により、(７−フルオロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸、[ＭＨ]＋ ２３６を得る。
【０１１２】
以下の中間体は中間体２０と同様にして製造する：
中間体５３：(１−メチル−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸。
【０１１３】
中間体５４：(６−イソプロポキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸。
【０１１４】
中間体５５：(６−エトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸。
【０１１５】
中間体５６：中間体３１の中間体として記載のように製造した(６−ブロモ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル(５２mg、０.１９mmol)のＤＭＦ(３ml)中の溶液を、ジシアン化亜鉛(２６mg、０.２２mmol)に窒素雰囲気下添加する。得られた混合物に、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(１５mg)およびトリス(ジベンジリデンジベアセトン)ジパラジウム(０)(８mg)を添加し、得られた混合物を１２０℃で２２時間撹拌する。溶液を冷却し、クロロホルム(３０ml)で希釈し、水(２×２０ml)続いて食塩水(２０ml)で洗浄する。更にクロロホルムを添加し(４０ml)、溶液をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮する。反復フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤４０：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノール、ついで５０：１ ＣＨ２Ｃl−２：メタノール)により、(６−シアノ−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル[ＭＨ]＋ ２２７を得る。この中間体をＬiＯＨの３：１ ＴＨＦ／水溶液で処理することにより鹸化する。得られた混合物を部分的に蒸発させてＴＨＦを除去し、１０mlに水で希釈し、ついで酢酸エチルで洗浄する。水性相をついで１Ｍ 塩酸(pＨ４−５に)で中和し、酢酸エチルで徹底的に抽出する。有機相をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、(６−シアノ−イソキノリン−４−イル)−酢酸Ｍ＋ ２１２を得る。
【０１１６】
中間体５７：(５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を、中間体２９に関する手順に記載のように製造する。
【０１１７】
中間体５８：中間体３２(０.１９g、０.６４mmol)に関して製造したような(６−トリメチルシラニルエチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステルの無水メタノール(７ml)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７２mg)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。更なるＫ２ＣＯ３(１１mg)をついで添加し、撹拌を３０分続ける。混合物を氷酢酸の添加により中和し、濃縮する。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル／ヘキサン １：１)により、(６−エチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル Ｍ＋ ２２５を得る。この中間体(７９mg、０.３５mmol)をメタノールに不活性雰囲気下で溶解し、１０％Ｐd炭素(７９mg)を添加する。得られた懸濁液を徹底的にガス状水素の雰囲気下で撹拌する。９０分後、濾過、メタノールでの洗浄および濃縮により(６−エチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸メチルエステル Ｍ＋ ２２９を得る。この中間体(６８mg、０.３０mmol)のＴＨＦ／メタノール／水(３：１：１、３.５ml)溶液にＬiＯＨ(１２.５mg)を添加し、混合物を２０時間、室温で撹拌する。減圧下での濃縮により、(６−エチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸リチウム Ｍ＋ ２２１を得る。
【０１１８】
中間体５９：中間体２９(０.５g、２.３mmol)の溶液を水性４８％ＨＢr(１０ml)に懸濁し、ついで１００℃で４８時間加熱する。更に水性４８％ＨＢr(１０ml)をついで添加し、加熱を１００℃で更に２４時間続ける。反応混合物を５℃で４時間冷却し、得られた固体を濾過により分離する。水での洗浄および高真空下で５０℃での乾燥により、(６−ヒドロキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸ヒドロブロミド[ＭＨ]＋ ２０４.４を得る。この中間体(０.１５g、０.５３mmol)をＤＭＦ(２ml)に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３(０.２２g、１.５８mmol)、続いてヨウ化エチル(０.０８５ml、１.０６mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。濃縮およびフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：ＣＨ２Ｃl２／メタノール １０：１)により、(６−エトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル[ＭＨ]＋ ２６０を得る。この中間体(２５mg、０.１１mmol)を水(１ml)に溶解し、ＬiＯＨ(５mg、０.１１mmol)を添加する。得られた混合物を３０分、室温で撹拌する。最少量の６Ｎ ＨＣlでの酸性化および濃縮により、(６−エトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸を得る。
【０１１９】
実施例１−７０
また遊離形または塩形の式
【化３１】
である式Ｉの化合物、およびその製造法は、以下の表に示し、その方法は後記に示す。Ｒ３は、ＣＨ３である４４以外、全実施例においてＨである。Ｒ４は、ＣＨ３である２５−２７および４１−４３以外、全実施例においてＨである。Ｒ９は、ＣＨ３である２９以外、全実施例においてＨである。Ｒ１０は、Ｂrである５７およびＣlである７５以外、全実施例においてＨである。Ｒ１３は、Ｆである５６、Ｂrである６５および６６以外、全実施例においてＨである。
【０１２０】
【表２】
方法Ａ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２０１g、１.３０mmol)を５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.２２３g、１.０５mmol))および(６,７−ジメトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.２５g、０.９６mmol)のメタノール(５ml)および水(１ml)の溶液に添加し、混合物を環境温度で１６時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、メタノール(５ml)に取りこみ、５Ｍ 水性水酸化ナトリウム(０.５ml)を添加する。反応を１時間加熱還流し、環境温度に冷却し、蒸発させる。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて８−(６,７−ジメトキシ−１−メチル−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、Ｍ＋ ４３７を得る。
【０１２２】
方法Ｂ１
(６−エチニル−イソキノリン−４−イル)−酢酸(５８mg、０.２８mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１２５g、０.３３mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.１８０ml、１.０３mmol)、続いて５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(５８mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(０.７ml)溶液を添加する。反応を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する(３０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)。中間体をメタノール(２ml)に溶解し、水(２.７５ml)、続いて４Ｍ 水性水酸化ナトリウム(０.２５ml)を添加する。反応を４０℃で２時間加熱し、ついで１６時間環境温度で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(３０：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)、８−(６−エチニル−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ３８８を得る。
【０１２３】
方法Ｂ２
(６−メトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(３.５g、１３.８２mmol)のアセトニトリル(７０ml)中の懸濁液のを連続的にヒューニッヒ塩基(６.１５ml、３６mmol)、Ｏ−(７−ベンゾトリアゾ−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(６.２９g、１６.６mmol)および５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(３.２２g、mmolでは１５.２)で、溶液を室温で撹拌しながら処理する。反応を環境温度で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル(５０ml)でトリチル化し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ついで５０℃で減圧下乾燥させる。得られた中間体をメタノール(３０ml)および４Ｍ 水性水酸化ナトリウム(６０ml)の混合物に懸濁し、８０℃で４５分加熱する。この懸濁液を酢酸で中和し、０−５℃に一晩冷却しする。得られた固体を濾過により回収し、メタノール／水 １：９(３０ml)続いてメタノール(３０ml)で洗浄する。５０℃で高真空下での乾燥により、３−イソブチル−８−(６−メトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ３９４.５を得る。
【０１２４】
方法Ｃ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(５.６Ｍ 水性溶液、０.３３ml、１.８５mmolを、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.３２７g、１.５４mmol)、(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.４１４g、１.５４mmol)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２５１g、１.８５mmol)のＣＨ２Ｃl２(２ml)中の懸濁液に添加する。水(２ml)を添加し、２相混合物を１８時間振盪し、得られた固体を濾過により回収する。この中間体をタノール(１０ml)に懸濁し、４Ｍ 水性ＮaＯＨ(５ml)を添加し、混合物を４時間加熱還流する。メタノールの蒸発後、残渣をpＨ２に濃塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣで精製して８−(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン塩酸塩、[ＭＨ]＋ ４５８を得る。
【０１２５】
方法Ｄ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２０.６ml、０.１１mol)を、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(２０g、０.０９４mol)、(５,６−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(２６.７g、０.０９４mol)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１９.２g、０.１４２mol)の１：１ ジクロロメタン−水(４００ml)中の混合物に添加する。反応を環境温度で４.５時間撹拌し、得られた固体を濾過により回収する。水(５００ml)中でのスラリー形成、濾過および水(２５０ml)での洗浄、続く乾燥、更にメタノールでのトリチル化および乾燥により、中間体を、メタノールトリチュレートの濃縮から、わずかに純度が低い物質と共に得る。中間体(１６.０８g)を水(１００ml)およびメタノール(１００ml)に溶解し、続いて４Ｍ 水性水酸化ナトリウム(５６ml)を添加し、得られた溶液を７０℃で一晩加熱する。環境温度に冷却後、メタノールを蒸発させ、残渣をpＨに濃塩酸で酸性化する。得られた塩酸塩を濾過により回収して乾燥させる。生成物をついで遊離塩基に、水性水酸化ナトリウムでpＨ １１への処理により変換し、水で洗浄して３−イソブチル−８−(５,６−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン[ＭＨ]＋ ４２４.６を得る。
【０１２６】
方法Ｅ
実施例１１(７２mg、０.１３mmol)の生成物の６Ｎ ＨＣl(２.５ml)およびエタノール(１.５ml)中の懸濁液を５時間加熱還流し、ついで室温に一晩静置する。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて３−(３−アミノ−ベンジル)−８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン二塩酸塩、1H NMR(400MHz, DMSO)δ:3.20(s 3H), 3.95(s 3H), 4.00(s 3H), 4.75(s 2H), 5.15(s 2H), 7.15(m 2H), 7.20(s 1H), 7.30(t J 6 1H), 7.65(s 1H), 7.95(s 1H), 8.50(s 1H), 9.50(s 1H), 13.6(br s 1H)を得る。
【０１２７】
方法Ｆ
実施例５８の生成物(３７mg、０.０７mmol)をピリジン(１.５ml)に懸濁し、ジメチルスルファモイル塩化物(２３ml、０.２１mmol)を添加する。反応を５０℃で２２時間加熱し、溶媒を蒸発させる。水でのトリチュレーションにより固体を得、それを濾過により回収して乾燥させて３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)アミノ−ベンジル]−８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、1H NMR(400MHz, DMSO)δ:2.64(s 6H), 3.26(s 3H), 3.86(s 3H), 3.98(s 3H), 4.50(s 2H), 5.15(s 2H), 6.98(d J 6 1H), 7.08(d J 6 1H), 7.15(s 1H), 7.22(t J 6 3H), 7.55(s 1H), 7.62(s 1H), 8.38(s 1H), 9.15(s 1H), 9.82(s 1H), 13.60(s 1H)を得る。
【０１２８】
方法Ｇ
実施例２４(１００mg、０.２５mmol)の生成物を１００℃で濃臭化水素酸(５ml)中３６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して８−(７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[Ｍ]＋ ３７９を得る。
【０１２９】
方法Ｈ
実施例６４(４１mg、０.０９mmol)の生成物を酢酸(２ml)に溶解し、臭素の酢酸(１４８mg／ml溶液：１００μl)溶液で処理する。１時間、室温後、溶媒を蒸発させ、残渣を温メタノールに溶解し、濾過し、蒸発させて８−(８−ブロモ−６,７−ジヒドロキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、Ｍ＋ ４７４を得る。
【０１３０】
方法Ｉ
実施例１３の生成物、３−アリル−８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン塩酸塩(０.７６０g、１.８７mmol)、９−ボラビシクロ[２.２.０]ノナン(０.５Ｍ ＴＨＦ溶液、１８.７ml、９.３５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３３ml、１.８９mmol)のＴＨＦ(９ml)中の懸濁液を２.５時間加熱還流する。水酸化ナトリウム(４Ｍ 水性溶液、６ml)および過酸化水素(２７.５％、３ml)を連続的に添加し、反応を５０℃で１.５時間加熱する。蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(１９：１ ＣＨ２Ｃl２：−メタノール溶出)、水でトリチュレートして８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ４２６を得る。
【０１３１】
方法Ｊ
炭酸カリウム(４８mg、０.３５mmol)およびヨウドメタン(０.０１８ml、０.２９５mmol)を、実施例１０の生成物、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(０.１００g、０.２４mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に添加する。反応を一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１,７−ジメチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ４３８を得る。
【０１３２】
方法Ｋ
実施例６８の生成物、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(６３mg、０.１４mmol)および塩化アセチル(１８ml、０.２５mmol)のピリジン(１ml)中の懸濁液を５０℃で１８時間加熱する。蒸発後、フラッシュクロマトグラフィー(１９：１ ジクロロメタン−メタノール溶出)により、酢酸３−[８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,６,７−テトラヒドロ−プリン−３−イル]−２−メチル−プロピルエステル、[ＭＨ]＋ ４８２を得る。
【０１３３】
方法Ｌ
実施例１８の生成物、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３−(２−メチル−アリル)−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(１００mg、０.２４mmol)を１,２−ジクロロエタン(３０ml)に懸濁する。ジエチル亜鉛(１Ｍ ヘキサン溶液、１.２ml、１.２０mmol)、続いてクロロヨウドメタン(０.１７４ml、０.２４mmol)を添加し、反応を環境温度で１時間撹拌し、その後飽和水性ＮＨ４Ｃlでクエンチする。クロロホルムでの抽出後、有機相を、水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。分取ＨＰＬＣでの精製により、８−(６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−１−メチル−３−(１−メチル−シクロプロピルメチル)−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、[ＭＨ]＋ ４３６を得る。
【０１３４】
方法Ｍ
実施例５３の生成物、８−(６−ブロモ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン(２４５mg、０.５５４mmol)を、トリエチルアミン(０.０８５ml、０.６１mmol)およびＣＨ２Ｃl２(４ml)の混合物に分散させる。撹拌した混合物に、炭酸ジ−tertブトキシ(１３３mg、０.６１mmol)のＣＨ２Ｃl２(１ml)を添加する；２時間後、トリエチルアミン(０.１７０ml、１.２mmol)、炭酸ジ−tertブトキシ(１３０mg、０.６０mmol)およびＤＭＦ(０.３ml)を添加し、混合物を室温で２.５日撹拌する。濃縮、水およびヘキサンの分配、超音波処理濾過、再濃縮、続くフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤１９：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノール)により、８−(６−ブロモ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−プリン−７−カルボン酸.tert.−ブチルエステル([ＭＨ]＋ ５４３)を得る。この中間体(５８mg、０.１１mmol)をＺn(ＣＮ)２(１５mg、０.１３mmol)に、続いて１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(９mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５mg)および無水ＤＭＦ(２.５ml)に添加し、得られた混合物を１２０℃で１８時間、ついで更に２４時間、１５０℃で撹拌する。Ｚn(ＣＮ)２(５７mg、０.４９mmol)および無水ＤＭＦ(１ml)をついで添加し、混合物を２時間、１５５℃で２時間、続いて１８時間、１４５℃で加熱する。１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(９mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９mg)をついで添加し、反応を更に６時間、１４５℃で加熱する。濃縮、水でのトリチュレーション、濾過、１：１ 飽和ＮaＨＣＯ３／水での洗浄、続くＣＨ２Ｃl２および１：１ メタノール：ＣＨ２Ｃl２での抽出、および反復フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤１０：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノールついで２０：１ ＣＨ２Ｃl２：メタノール)により、４−(３−イソブチル−１−メチル−２,６−ジオキソ−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル)−イソキノリン−６−カルボニトリル[ＭＨ]＋ ３８９を得る。
【０１３５】
方法Ｎ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２９g、１.９mmol)を、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.４０g、１.９mmol))および(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.３９g、１.７８mmol)のメタノールおよび水の溶液に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、酢酸エチル／メタノールから再結晶する。得られた固体を密封試験管中で(１００℃、８時間)、４０％水性ジメチルアミンと加熱する。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液をついで、水および食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。更にフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：酢酸エチル／メタノール)により、８−(１−ジメチルアミノ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、ＭＨ＋ ４６７を得る。
【０１３６】
方法Ｏ
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２９g、１.９mmol)を、５,６−ジアミノ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(０.４０g、１.９mmol))および(１−クロロ−６,７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル)−酢酸(０.３９g、１.７８mmol)のメタノールおよび水の溶液に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、酢酸エチル／メタノールから再結晶する。得られたを、ピペリジンと８時間加熱還流する。溶液を濾過し、得られた溶液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。更にフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：酢酸エチル／メタノール)により固体を得、それは２０％１Ｎ ＮaＯＨ／メタノールに溶解し、２時間加熱還流する。濃縮、水の添加および酢酸エチルでの抽出により有機フラクションを得、それを、水および食塩水で洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、８−(６,７−ジメトキシ−１−ピペリジン−１−イル−イソキノリン−４−イルメチル)−３−イソブチル−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン、ＭＨ＋ ５０７を得る。
【０１３７】
実施例のＮＭＲデータ ( １ Ｈ ４００ＭＨ z ＤＭＳＯ− d ６ )
実施例１２
δ 3.25(s 3H), 3.92(s 3H), 4.02(s 3H), 4.65(s 2H), 7.70(s 1H), 7.88(s 1H), 8.45(s 1H), 9.42(s 1H), 11.1(s 1H), 13.60(s 1H)
【０１３８】
実施例１３
δ 3.20(s 3H), 4.95(s 3H), 4.00(s 3H), 4.52(d J 4 2H), 4.70(s 2H), 5.04(d J 18 1H), 5.09(d J 10 1H), 5.88(m 1H), 7.60(s 1H), 7.88(s 1H), 8.46(s 1H), 9.42(s 1H), 13.7(s 1H)。
【０１３９】
実施例１４
δ 0.20-0.40(m 4H), 1.10-1.30(m 1H), 3.21(s 3H), 3.81(m 2H), 3.98(s 3H), 4.03(s 3H), 4.66(s 2H), 7.65(s 1H), 7.85(s 1H), 8.45(s 1H), 9.39(s 1H), 13.70(s 1H)。
【０１４０】
実施例１５
δ 0.82(s 9H), 3.20(s 3H), 3.78(s 2H), 3.99(s 3H), 4.04(s 3H), 7.62(s 1H), 7.90(s 1H), 8.45(s 1H), 9.44(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４１】
実施例１６
δ 0.81(d J 7 12H), 1.98(m 1H), 2.12(m 1H), 3.70(d J 8 2H), 3.78(d J 7 2H), 3.99(s 3H), 4.05(s 3H), 4.70(s 2H), 7.65(s 1H), 7.90(s 1H), 8.46(s 1H), 9.45(s 1H), 13.6(s 1H)。
【０１４２】
実施例１７
δ 0.80-1.10(m 6H), 1.40-1.60(m 4H), 1.80(m 1H), 3.15(s 1H), 3.76(d J 8 2H), 3.91(s 3H), 4.02(s 3H), 4.68(s 2H), 7.60(s 1H), 7.88(s 1H), 8.44(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４３】
実施例１８
δ 1.69(s 3H), 3.21(s 3H), 3.98(s 3H), 4.01(s 3H), 4.46(s 2H), 4.52(s 1H), 4.68(s 2H), 4.76(s 1H), 7.58(s 1H), 7.84(s 1H), 8.45(s 1H), 9.42(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４４】
実施例１９
δ 1.50-1.85(m 4H), 3.18(s 3H), 3.50-3.85(m 4H), 3.95(s 3H), 4.02(s 3H), 4.10-4.20(m 1H), 4.70(s 2H), 7.75(s 1H), 7.920(s 1H), 8.50(s 1H), 9.50(s 1H), 13.60(br s 1H)。
【０１４５】
実施例２０
δ 0.70-0.80(m 6H), 0.99-1.10(m 1H), 1.20-1.25(m 1H), 1.88-2.00(m 1H), 3.21(s 3H), 3.64-3.80(m 2H), 3.95(s 3H), 4.00(s 3H), 4.68(s 2H), 7.60(s 1H), 7.80(s 1H), 8.45(s 1H), 9.42(s 1H), 13.60(br s 1H)。
【０１４６】
実施例２１
δ 0.83(t J 8 3H), 1.63(sextet J 8 2H), 3.83(t J 8 2H), 3.99(s 3H), 4.05(s 3H), 4.69(s 2H), 7.64(s 1H), 7.88(s 1H), 8.44(s 1H), 9.42(s 1H), 11.10(s 1H), 13.60(s 1H)。
【０１４７】
実施例２３
δ 0.80(d J 7 6H), 3.18(s 3H), 3.75(d J 8 2H), 4.60(s 2H), 6.32(s 2H), 7.71(s 1H), 7.82(s 1H), 8.50(s 1H), 9.42(s 1H), 13.50(s 1H)。
【０１４８】
実施例４９
δ 0.12-0.25(m 4H), 1.02-1.10(m 1H), 3.20(s 3H), 3.68(d J 7 2H), 4.00(s 3H), 4.80(s 2H), 7.70(d J 9 1H), 8.21(d J 9 1H), 8.38(s 1H), 9.20(s 1H), 13.10(s 1H)。
【０１４９】
実施例８６−３−イソブチル−１−メチル−８− [ １− ( ６−メチル−５−オキソ−５ , ６−ジヒドロ− [ １ , ３ ] ジオキソロ [ ４ , ５− .g.] イソキノリン−８−イル ) −エチル ] −３ , ７−ジヒドロ−プリン−２ , ６−ジオン
ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−(２,２−ジメトキシ−エチル)−アミン(Tetrahedron 1968, 24, 1467)をピルビン酸で中間体２２に関する一般法に従い処理し、２−[１,３]ジオキソロ[４,５−.g.]イソキノリン−８−イル−プロピオン酸塩酸塩、mp ２２４−２２６℃を得る。エタノール中のＨＣlガスでの処理により対応するエチルエステル塩酸塩、mp ２２３−２２５℃を得る。この化合物(２.７３g、１０mmol)のベンゼン(２０ml)溶液を硫酸ジメチル(１.２６g、１０mmol)で処理し、室温で５時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。粗油状物を水(２０ml)に溶解し、０−５℃に冷却し、Ｋ３Ｆe(ＣＮ)６(５.７２g、１７.４mmol)の水(２５ml)溶液および水酸化ナトリウム(２.０４g、５１mmol)の水(１５ml)溶液を添加する。１.５時間、５℃の後、反応をpＨ ２に濃塩酸で調節し、ついでメタノール−ジクロロメタンから結晶化させて２−(６−メチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−[１,３]ジオキソロ[４,５−.g.]イソキノリン−８−イル)−プロピオン酸、mp ２９０℃(分解)を得る。この中間体をついでキサンチンに、方法Ｄの一般法に従い変換する、[ＭＨ]＋ ４５２。
【０１５０】
実施例８７−８− ( ６ , ７−ジメトキシ−キノリン−４−イルメチル ) −３−イソブチル−１−メチル−３ , ７−ジヒドロ−プリン−２ , ６−ジオン
リチウムジイソプロピルアミド(２Ｍ ペンタン溶液２.４６ml、４.９２mmol)およびカリウムt−ブトキシド(０.５５２g、４.９２mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)に−７０℃で、続いて６,７−ジメトキシ−４−メチル−キノリン[J. Org. Chem., 1997, 623, 568](１.０g、４.９２mmol)を添加する。１時間後、反応を過剰の粉砕ドライアイスに注ぎ、室温に一晩暖める。ピリジン塩酸塩(０.５７g、４.９２mmol)を添加し、反応をエーテルおよび水に分配する。水性相を蒸発し、温メタノールに取りこみ、チャコールで処理し、セライトを通して濾過し、蒸発させて(６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イル)−酢酸、ＭＨ＋ ２４８を得る。この中間体をついでキサンチンに、方法Ｃの一般法に従い変換する、mp ＞２５０℃。
Claims (17)
- 遊離形または塩形の式Ｉ
Ｒ１は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル、アリール環が所望により５員の複素環式基に縮合しているか、または所望によりアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアラルキルであり、
Ｒ３は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されているアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、所望により５員の複素環式基に縮合していて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアリール、または環の炭素原子を通して指示された炭素原子に結合している５個または６個の環の原子を有するヘテロアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基そして、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシで置換されているアルキルであるか、または、Ｒ６およびＲ７の１つが水素であり、他方はアシルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に５−または６−員の複素環式基を示す〕
の化合物。 - Ｒ５が、式
- 式中、Ｒ１は水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、複素環式−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、複素環式基は窒素および酸素原子から選択される１個または２個のヘテロ原子を環内に有する５−または６−員の複素環式基である)、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、フェニル環はＣ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個以上の置換基で所望により置換されている)であり、所望により２個の酸素または２個の窒素原子を環内に有する５−員の複素環式環に縮合している、
Ｒ３は水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ５は所望により２個の酸素または２個の窒素原子を環内に有する５−員の複素環式環に縮合しており、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７基または、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルからなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル、そして
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素またはヒドロキシまたはアルコキシで所望により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり、またはＲ６およびＲ７の一方は水素および他方はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または二個の窒素原子、および、所望により酸素原子を有する５−または６−員の複素環式基を意味する、請求項１に記載の化合物。 - 式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、複素環式−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、複素環式基は環内に１個の窒素または酸素原子を有する５−員の複素環式基である)、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ここで、フェニル環は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されている)、そして所望により環内に２個の酸素原子を有する５−員の複素環式環と縮合している、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｒ５は、式IIのキノリニル基、式IIIのイソキノリニル基または式IIIＡのオキソジヒドロイソキノリニル基であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７の基、または所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒に環内に２個の酸素原子を有する５員の複素環式基を意味する、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＲ６およびＲ７の一方は水素および他方がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する６−員の複素環式を意味する、請求項２に記載の化合物。 - 式中、Ｒ５は式IIIのイソキノリニル基であり、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７(ここで、Ｒ６およびＲ７は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に環内に１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する６員の複素環式基を意味する)、または１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基で置換されているフェニル；Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲン；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒に環内に２個の酸素原子を有する５−員の複素環式基；およびＲ１３は水素またはハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
- 遊離形または塩形の式XXXXVI
(i)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２は(ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２、Ｒ３およびＲ４は各々Ｈ、Ｒ８はＣＨ３、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈ、およびＲ１１およびＲ１２は各々ＯＣＨ３；または
(ii)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２は(ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈ、およびＲ１１およびＲ１２は各々ＯＣＨ３；または
(iii)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２は(ＣＨ３)３ＣＣＨ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈ、およびＲ１１およびＲ１２は各々ＯＣＨ３；または
(iv)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２は(ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈ、Ｒ８はＣlおよびＲ１１およびＲ１２は各々ＯＣＨ３；または
(v)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２は(ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈ、Ｒ１１はＯＣＨ３およびＲ１２はＨ；または
(vi)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２はシクロプロピルメチル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々ＨおよびＲ１１はＯＣＨ３；または
(vii)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２は(ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々ＨおよびＲ１１はＣＨ＝Ｃ；または
(viii)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２は４−(Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ)ベンジル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々ＨおよびＲ１１およびＲ１２は各々ＯＣＨ３；または
(ix)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２はＨＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々ＨおよびＲ１１およびＲ１２は各々ＯＣＨ３；または
(x)Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２はl−メチルシクロプロピルメチル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々ＨおよびＲ１１およびＲ１２は各々ＯＣＨ３である〕
の化合物。 - 活性成分として請求項１に記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、ＰＤＥ５により仲介される状態の処置のための医薬組成物。
- １)式IV
の化合物を脱水する；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉ
の得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １)Ｒ３がヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオで所望により置換されているアルキルである、遊離形または塩形の式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ ３ が水素である遊離形または塩形の式Ｉの化合物を適当なアルキル化剤と反応させる；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １) Ｒ２がアリール環をアルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノで置換されているアラルキルである、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がアミノで置換されているアラルキルである塩形の式Ｉ
の化合物を、各々アルキルスルホニルハライドまたはジアルキルアミノスルホニルハライドと反応させる；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １) Ｒ２がヒドロキシ置換アルキルである遊離形または塩形の式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ２がアルケニルである式Ｉの化合物を水和する；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １) Ｒ２がアルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルである遊離形または塩形の式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ２がヒドロキシ置換アルキルである式Ｉの化合物を適当にエステル化する；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １) Ｒ２がアリール環をアミノで置換されたアラルキルである遊離形または塩形の式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ２がアリール環をアシルアミノで置換されたアラルキルである式Ｉの化合物を加水分解する；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １) Ｒ５がヒドロキシで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである遊離形または塩形の式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ５が各々アルコキシで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである式Ｉの化合物を脱アルキル化する；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １) Ｒ５がハロゲンで置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである遊離形または塩形の式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ５が各々ハロゲン化に利用可能な非置換炭素原子を有するキノリニルまたはイソキノリニルである式Ｉの化合物をハロゲン化する；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - １) Ｒ２が所望によりアルキルで置換されているシクロプロピルである遊離形または塩形の式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ２がアルケニルである式Ｉの化合物をシモンズ・スミスシクロプロパン化反応に付す；そして
２)遊離形または塩形の式Ｉの得られた生成物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。 - 式IV
の化合物。
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