CN1420887A - 用作pde5抑制剂的8－喹啉黄嘌呤和8－异喹啉黄嘌呤衍生物 - Google Patents

用作pde5抑制剂的8－喹啉黄嘌呤和8－异喹啉黄嘌呤衍生物 Download PDF

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Abstract

游离的或盐形式的式(I)化合物，其中R1是氢或任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R2是氢、烷基、羟基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基，所述芳烷基中的芳环可以任选地与一个5元杂环基团稠合或者任选地被一个或多个选自烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或二烷基氨基磺酰基氨基的取代基所取代，R3是氢或任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R4是氢或烷基，R5是喹啉基、异喹啉基或氧代二氢异喹啉基，这些基团任选地与一个5元杂环基团稠合并且任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、烷氧基羰基、链炔基、羧基、酰基、式－N(R6)R7的基团、任选地被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基、或通过环碳原子与指定碳原子连接的含有5或6个环原子的杂芳基，R6和R7彼此独立地是氢或任选地被羟基或烷氧基取代的烷基，或者R6和R7中有一个是氢而另一个是酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示5或6元的杂环基团。

Description

用作PDE 5抑制剂的8-喹啉黄嘌呤 和8-异喹啉黄嘌呤衍生物
本发明涉及有机化合物、其制备方法及其作为药物的用途。
一方面，本发明提供了游离的或盐形式的下式化合物
其中
R1是氢或任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，
R2是氢、烷基、羟基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基，所述芳烷基中的芳环可以任选地与一个5元杂环基团稠合或者任选地被一个或多个选自烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或二烷基氨基磺酰基氨基的取代基所取代，
R3是氢或任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，
R4是氢或烷基，
R5是喹啉基、异喹啉基或氧代二氢异喹啉基，这些基团任选地与一个5元杂环基团稠合并且任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、烷氧基羰基、链炔基、羧基、酰基、式-N(R6)R7的基团、任选地被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基或通过环碳原子与指定碳原子连接的含有5或6个环原子的杂芳基，
R6和R7彼此独立地是氢或任选地被羟基或烷氧基取代的烷基，或者R6和R7中有一个是氢而另一个是酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示5或6元的杂环基团。
文中所用的“烷基”是指直链或支链的烷基，其可以是例如，C1-C10-烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基、直链或支链的辛基、直链或支链的壬基或直链或支链的癸基。优选的烷基是C1-C8-烷基。
文中所用的“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基，其可以是例如，C1-C10-烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚氧基、直链或支链的辛氧基、直链或支链的壬氧基或直链或支链的癸氧基。优选的烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文中所用的“烷硫基”可以是C1-C10-烷硫基例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基或癸硫基。优选的烷硫基是C1-C4烷硫基。
本文中所用的“链烯基”是指直链或支链的链烯基，其可以是例如C2-C10-链烯基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、或直链或支链的戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基。优选的链烯基是C2-C4-链烯基。
本文中所用的“环烷基烷基”是指被C3-C8环烷基例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基或环辛基取代的烷基例如C1-C10-烷基、例如以上所提到的C1-C10-烷基之一。优选的环烷基烷基是C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
本文中所用的“杂环基烷基”是指被在环中含有一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环基团例如吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基或呋咱基取代的烷基例如C1-C10-烷基、例如以上所提到的C1-C10-烷基之一。优选的杂环基烷基是被在环中含有一个或两个氮或氧原子或一个氮原子和一个氧原子的5或6元杂环基团取代的C1-C4-烷基。
文中所用的“芳烷基”是指C6-C10-芳基-C1-C10-烷基，其可以是例如被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基取代的上述C1-C10-烷基之一、特别是C1-C4-烷基之一。优选的芳烷基是苯基-C1-C4-烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。
本文中所用的“酰基”是指烷基羰基，例如C1-C10-烷基羰基(其中的C1-C10-烷基可以是以上提到的C1-C10-烷基之一)，其可以任选地被一个或多个卤原子取代；环烷基羰基，例如C3-C8-环烷基羰基(其中的C3-C8-环烷基可以是例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)；在环中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环基羰基，例如呋喃基羰基或吡啶基羰基；芳基羰基，例如C6-C10-芳基羰基例如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如C6-C10-芳基-C1-C4-烷基羰基例如苄基羰基或苯乙基羰基。优选的酰基是C1-C4-烷基羰基。
文中所用的“链炔基”是指直链或支链的链炔基，例如C2-C6-链炔基例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基。优选的链炔基是C2-C4-链炔基。
文中所用的“芳基”是指一价的碳环芳香族基团，例如C6-C10-芳基，例如苯基、被一个或多个，例如一个、两个或三个C1-C4-烷基取代的苯基或萘基。优选的芳基是苯基。
文中所用的“含有5或6个环原子的杂芳基”是指含有5或6个环原子、其中有一个、两个或三个环原子是选自氮、氧和硫的一价芳香族杂环基团，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、呋咱基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基。
在烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、二烷基氨基磺酰基氨基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷硫基烷基和烷氧基烷基中，烷基、酰基或烷氧基适当地具有以上所述的含义。
文中所用的“卤素”可以是氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。
任选地与喹啉基、异喹啉基或氧代二氢异喹啉基形式的R5稠合的5元杂环可以是，例如在环中含有一或两个杂原子的5元杂环，所述杂原子选自氧、氮和硫。所述杂环的例子包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、二氧戊环、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑环。优选的5元杂环是含有两个杂原子、优选两个氧或两个氮原子、特别是两个氧原子的饱和环。
喹啉基形式的R5可以是2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，优选4-喹啉基、5-喹啉基或8-喹啉基。异喹啉基形式的R5可以是1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基，优选1-异喹啉基或4-异喹啉基。在大部分特别优选的本发明的实施方案中，R5是4-异喹啉基。
取代的喹啉基或异喹啉基形式的R5优选被一个、两个、三个或四个上述的取代基所取代，特别是被一个、两个或三个所述的取代基取代。优选的取代的4-异喹啉基优选在异喹啉环状系统的1-和/或6-和/或7-和/或8-位被取代。
在特别优选的本发明的实施方案中，R5是式II的喹啉基
或式III的异喹啉基，
其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢或选自下列的取代基：卤素、氰基、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、烷氧基羰基、链炔基、羧基、酰基、式-N(R6)R7的基团、任选地被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基、或含有5或6个环原子的杂芳基，或者R11和R12与它们所连接的碳原子合在一起表示在环中含有两个氧或氮原子的5元杂环基团，R6和R7如上所定义。
氧代二氢异喹啉基形式的R5优选在环氮原子的邻位、优选异喹啉环状系统的1位带有氧代基团。该基团优选通过环氮原子间位的环碳原子、即异喹啉环状系统的4位与式I分子的其余部分相连。特别优选的氧代二氢异喹啉基是下式的基团
其中R10、R11、R12和R13如上所定义，Ra是氢或C1-C4烷基。
优选的游离的或盐形式的式I化合物是如下化合物，其中：
R1是氢或任选地被羟基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，
R2是氢、C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C8-烷基、C2-C4-链烯基、C3-C8-环烷基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4-烷基(其中的杂环基团是在环中含有一个或两个选自氮和氧原子的杂原子的5或6元杂环基团)、苯基-C1-C4-烷基(其中的苯环任选地被一个或多个选自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、卤素、C1-C4-烷基磺酰基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基磺酰基氨基的取代基所取代，并且任选地与在环中含有两个氧或两个氮原子的5元杂环稠合)，
R3是氢或任选地被羟基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，
R4是氢或C1-C4-烷基，
R5是喹啉基、异喹啉基或氧代二氢异喹啉基，这些基团任选地与一个在环中含有两个氧或两个氮原子的5元杂环基团稠合并且任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-烷基羰基、基团-N(R6)R7或任选地被一个或多个选自卤素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，
R6和R7彼此独立地是氢或任选地被羟基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一个是氢而另一个是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示在环中含有一或两个氮原子并且任选地含有一个氧原子的5或6元杂环基团。
进一步优选的式I化合物是如下化合物，其中：
R1是氢或C1-C4-烷基，
R2是氢、C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基或C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C2-C4-链烯基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、杂环基-C1-C4-烷基(其中的杂环基团是在环中含有一个氮或氧原子的5元杂环基团)、苯基-C1-C4-烷基(其中的苯环任选地被一个或两个选自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、氯、溴、C1-C4-烷基磺酰基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基磺酰基氨基的取代基所取代并且任选地与在环中含有两个氧原子的5元杂环稠合)，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4是氢或C1-C4-烷基，
R5是式II的喹啉基、式III的异喹啉基或式IIIA的氧代二氢异喹啉基，其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-烷基羰基、基团-N(R6)R7或任选地被一个或两个选自卤素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，或者R11和R12与它们所连接的碳原子合在一起表示在环中含有两个氧原子的5元杂环基团，
R6和R7彼此独立地是氢或任选地被羟基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一个是氢而另一个是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示在环中含有一或两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子的6元杂环基团。
在以上描述的进一步优选的化合物中，特别优选的化合物通常是其中R5是式III的异喹啉基的化合物，其中R8是氢、C1-C4-烷基、卤素、氰基、-N(R6)R7(其中R6和R7彼此独立地是C1-C4-烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示在环中含有一个或两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子的6元杂环基团)、或被一个或两个C1-C4-烷氧基取代的苯基；R9和R10彼此独立地是氢、C1-C4-烷基或卤素；R11和R12彼此独立地是氢、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-链炔基，或者R11和R12与它们所连接的碳原子合在一起表示在环中含有两个氧原子的5元杂环；R13是氢或卤素。
特别优选的式I化合物是以下实施例中所描述的化合物。这些化合物中，更优选的是实施例7、10、15、35、45、49、55、60、68和70的化合物。
式I化合物可以是盐的形式、特别是可药用盐的形式。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；以及有机酸例如脂肪族一元羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羟基酸例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二元羧酸例如马来酸或琥珀酸、芳香族羧酸例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳香族羟基酸例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸、和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸的盐。其中R3是氢的式I化合物的可药用碱盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及与氨或可药用的有机胺或杂环碱例如乙醇胺、苄基胺或吡啶的盐。这些盐可以从游离的式I化合物或式I化合物的其它盐通过已知的成盐方法制得。
本发明还提供了制备游离的或盐形式的式I化合物的方法，该方法包括
1)(a)将下式的化合物脱水
Figure A0180748900161
其中R1、R2、R4和R5如上所定义；或者
(b)对于其中R3是任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将游离的或盐形式的式I化合物与适宜的烷基化试剂反应，或者
(c)对于其中R2是在芳环上被烷基磺酰基氨基或二烷基氨基磺酰基氨基取代的芳烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是被氨基取代的芳烷基的盐形式的式I化合物分别与烷基磺酰基卤化物或二烷基氨基磺酰基卤化物反应；或者
(d)对于其中R2是羟基取代的烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是链烯基的式I化合物水合；或者
(e)对于其中R2是被烷基羰基氧基取代的烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是羟基取代的烷基的式I化合物进行适当的酯化；或者
(f)对于其中R2是在芳环上被氨基取代的芳烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是在芳环上被酰基氨基取代的芳烷基的式I化合物水解；或者
(g)对于其中R5是被羟基取代的喹啉基或异喹啉基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R5分别是被烷氧基、特别是甲氧基取代的喹啉基或异喹啉基的式I化合物脱烷基化；或者
(h)对于其中R5是被卤素取代的喹啉基或异喹啉基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R5分别是具有可被卤化的未取代环碳原子的喹啉基或异喹啉基的式I化合物卤化；或者
(i)对于其中R2是任选地被烷基取代的环丙基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是链烯基的式I化合物进行Simmons Smith环丙烷化反应；和
2)回收所形成的游离的或盐形式的式I产物。
方法(a)可以通过加热或通过与无机或有机碱反应来进行。该反应可以在有机或含水溶剂或混合的水/有机溶剂中进行。与碱的反应可以在室温下进行，或者，更适宜地，在升高的温度下进行。反应优选通过用含水的碱金属氢氧化物在醇溶剂中在升高的温度下处理来完成，例如按照以下实施例中的描述进行处理。式IV化合物优选其中R5是式II或III基团的化合物。式IV化合物可以通过将式V化合物
Figure A0180748900171
其中R1和R2如上所定义，与式VI化合物
或其可以形成酰胺的衍生物，其中R4和R5如上所定义，反应来制备。反应可以通过将式VI的羧酸用肽偶联试剂处理就地形成活泼的酯或混合酸酐、然后用式V化合物在有机溶剂、例如极性非质子溶剂或混合的水-有机溶剂(例如氯代烃)中处理来完成。后一步处理可以在低于室温、室温或升高的温度下进行，适宜在室温下进行。优选地，将式VI的酸用碳二亚胺衍生物在存在羟基苯并三唑和存在或不存在碱的条件下处理，或者用苯并三唑基(三-二烷基氨基)-氧基鏻盐处理。所形成的中间体优选用式V化合物在极性非质子溶剂或混合的氯代烃-含水溶剂中在室温下处理。具体操作如以下实施例中所述。
式V化合物可以通过将式VII化合物还原进行制备
其中R1和R2如上所定义。
还原可以用已知的方法进行，例如，将式VII化合物用还原剂在有机或含水溶剂中处理。反应可以在室温下，或者，更适宜的，在升高的温度下进行。优选的还原剂是用碱金属连二亚硫酸盐在含水介质中或用氢气在贵金属催化剂的存在下还原。特别优选用连二亚硫酸钠在水溶液中在80-90℃下进行处理。
式VII化合物可以通过将式VIII化合物亚硝化来制备
Figure A0180748900191
其中R1和R2如上所定义，例如，用有机或无机亚硝化试剂在有机或含水溶剂或混合的有机-含水溶剂中进行亚硝化。亚硝化可以用已知的方法在低于室温、室温或升高的温度下进行，优选用碱金属亚硝酸盐例如亚硝酸钠在酸例如乙酸的存在下在低于室温或室温下进行，优选在混合的醇-水溶剂例如含水乙醇中进行。
式VIII化合物可以通过将式IX化合物
其中R2如上所定义，与无机或有机碱反应进行环化，然后，当R1是选择性取代的烷基时，与烷基化试剂反应进行制备。环化反应可以用常规的方法来进行。适宜地可以在水、有机溶剂或混合的有机-含水溶剂中进行。反应可以在室温下，或者，更适宜的，在升高的温度下进行。碱优选是碱金属氢氧化物、特别是氢氧化钠，优选在混合的水-醇溶剂中、优选在升高的温度例如80-90℃下进行反应。选择性的烷基化步骤可以用已知的方法进行，例如在无机或有机碱的存在下，在水、有机溶剂或混合的水-有机溶剂中进行。烷基化可以在低于室温，或者，更适宜的，在室温或升高的温度下进行。优选的烷基化试剂是烷基碘化物、特别是硫酸二烷基酯。优选的碱是碱金属氢氧化物在含水醇溶剂、特别是含水乙醇中的溶液。
式IX化合物可以通过将式X化合物
与氰基乙酸或其可以形成酰胺的衍生物例如酯或酰卤、优选酸或其乙酯反应来制备。反应可以用已知的方法来进行，例如在有机溶剂、优选酸酐例如乙酸酐中进行。反应温度可以是室温，或者，更适宜的，升高的温度，例如65至70℃。
式X化合物可以用常规的方法制备，例如，从异氰酸酯R2NCO通过与气体的氨或氨水反应来制备，或者从胺R2NH2通过与金属氰酸盐反应来制备，例如，按照以下实施例中的描述来制备。
其中R1是任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基并且R2是如上所定义的除氢之外的其它基团的式VIII化合物可以通过将式XI的化合物氢解来制备
其中R1是任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R2是如上所定义的除氢之外的其它基团，Ar是任选地被一个或多个C1-C4-烷氧基、优选甲氧基取代的苯基。氢解可以通过已知的方式来进行，例如，用氢气或氢源和金属催化剂例如铂或者，优选的，钯催化剂进行处理。反应可以在有机溶剂中进行。反应温度可以是室温或升高的温度。优选氢解用钯黑在甲酸中进行，例如，按照以下实施例中的描述进行。
式XI化合物可以通过将式XII化合物
其中R1和R2如以上式XI中所定义，与式ArCH2NH2的化合物反应来制备，其中Ar如上所定义。反应可以通过已知的方式来进行，例如，在有机溶剂、优选醇例如正丁醇中、在室温或升高的温度下进行，或者按照与以下实施例中所述类似的方式进行。
式XII化合物可以通过将式XIII化合物
其中R1如以上式XI中所定义，与式R2X的化合物反应来制备，其中R2如以上式XI中所定义，X是卤素或羟基，当X是羟基时，反应在活化试剂、优选偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二叔丁酯和三芳基膦例如二苯基吡啶基膦的存在下进行。反应可以在有机溶剂、优选醚例如二氧六环中进行。反应温度可以低于室温，或者，优选室温或升高的温度。反应可以用Mitsonobu，Synthesis 1981，1的方法进行，或者按照与以下实施例中所述类似的方式进行。式XIII化合物是已知的或者可以通过已知的方法制备。
式VI化合物可以通过如下方法制备，例如，(i)用Dyke等，Tetrahedron1968，24，1467的方法从苯甲醛或取代的苯甲醛制备，或者(ii)用Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467的方法从选择性取代的、N-保护的1，2-二氢异喹啉通过与2-氧代-羧酸反应制备，任选地然后用J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Wiley，New York，1992，393和378页的方法将形成的羧酸转化成甲酯然后转化成碱金属盐，或者(iii)用Minter等，J.Org.Chem.1988，53，2653的方法从选择性取代的喹啉或异喹啉通过与氢化物还原剂反应然后与2-氧代羧酸酯反应进行制备，或者(iv)通过用Janin和Biagani，Tetrahedron 1993，39，10305或Ford等，J.Med.Chem，1985，28，164的方法在式VI酸的含氮环上引入取代基来制备。
某些优选的式VI化合物可以通过如下方法来制备
(i)通过如下反应顺序进行制备
其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定义。步骤(a)至(c)可以通过已知的方式进行，例如，采用Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467的方法或与以下实施例中所述类似的方法来进行；
(ii)通过如下反应顺序进行制备
其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定义。步骤(d)至(g)可以通过已知的方式进行，例如，步骤(d)采用Katayama等，Chem.Pharm.Bull，1980，28，2226的方法，步骤(e)采用Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467的方法，步骤(f)和(g)采用J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，New York，1992，393和378页中的方法，或者按照与以下实施例中所述类似的方式进行；
(iii)通过如下反应进行制备
Figure A0180748900232
例如，采用Minter等，J.Org.Chem.1988，53，2653的方法，或者按照与以下实施例中的描述类似的方式，将XVIII用氢化物还原剂处理，然后用2-氧代-羧酸酯处理；
(iv)对于其中R5是在1位上被取代的4-异喹啉基的式VI化合物的制备，采用如下反应顺序
其中R4、R6、R7、R9、R10、R11、R12和R13如上所定义。步骤(h)至(k)可以通过已知的方式进行，例如，步骤(h)至(i)采用Janin和Biagni，Tetrahedron，1993，39，10305的方法，步骤(k)采用J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，New York，1992，378页中的方法，或者按照与以下实施例中所述类似的方式进行；
(v)对于其中R5是式III的异喹啉基并且其中R8是氰基的式VI化合物的制备，采用如下反应顺序，
其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定义。步骤(l)至(n)可以通过已知的方式进行，例如，步骤(l)和(m)采用Ford等，J.Med.Chem.，1985，28，164中的方法，步骤(n)采用J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，New York，1992，378页中的方法；
(vi)对于其中R5是氧代二氢异喹啉基的式VI化合物的制备，采用如下反应顺序
Figure A0180748900261
其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定义。步骤(o)和(p)可以通过已知的方式进行，例如，采用Holzgrabe，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1988，321，767中的方法，或者按照与以下实施例中所述类似的方式进行；
(vii)对于其中R5是喹啉基的式VI化合物的制备，采用如下反应
其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定义，该反应可以通过已知的方式进行，例如，用强碱、优选碱金属二烷基氨化物例如二异丙基氨化锂处理，然后用二氧化碳处理，例如，采用Brown和Curless，TetrahedronLett.，1986，27，6005中的方法，或者按照与以下实施例中所述类似的方式进行。
(viii)对于其中R5是4-异喹啉基的式VI化合物的制备，采用如下反应顺序
Figure A0180748900271
其中R8、R10、R11、R12和R13如上所定义。步骤(q)至(w)可以通过已知的方式进行；例如，步骤(q)通过用羧基乙基三芳基膦内鎓盐、优选羧基乙基三苯基膦内鎓盐在有机溶剂、优选醚或烃、特别是甲苯中，在低于室温、升高的温度或者，优选的，在室温下处理来进行；步骤(r)通过用硝基甲烷在无机碱或者，优选的，胺碱、特别是四甲基胍的存在下，在存在溶剂或者，优选的，在不含溶剂的条件下，在低于室温、室温或者，优选的，在升高的温度例如60-80℃下处理来进行；步骤(s)通过用还原剂、优选锡(II)盐、特别是氯化亚锡(II)水合物在含水溶剂或者，优选的，有机溶剂、优选醇例如乙醇中，在低于室温、室温或者，优选的，在升高的温度例如在回流下处理来进行；步骤(t)通过用酸R8COOH的酰卤或酸酐、优选酰氯在升高的温度下或者，优选的，在低于室温或室温下，例如0℃至室温下，在含水溶剂或者，优选的，有机溶剂、特别是氯化的溶剂例如二氯甲烷中，优选在碱、特别是胺例如三乙胺的存在下处理来进行；步骤(u)通过用卤化磷(V)或三卤氧化磷、优选五氯化磷或三氯氧化磷、优选在有机溶剂例如烃或腈、特别是乙腈中，优选在室温或者、特别是升高的温度例如在回流下处理来进行；步骤(v)通过用贵金属、优选钯催化剂、优选在有机溶剂、特别是烃例如十氢萘中、优选在升高的温度例如在回流下处理来进行；步骤(w)通过用碱金属氢氧化物、优选氢氧化锂或氢氧化钠在有机溶剂、水或混合的有机-含水溶剂、优选THF-水中，在低于室温、升高的温度或者，优选的，在室温下处理来进行；步骤(q)至(w)的具体方法如以下实施例中所述。
(ix)通过如下反应顺序进行制备
Figure A0180748900281
其中R9、R11、R12和R13如上所定义，Ac是酰基，Y是卤素。步骤(x)至(za)可以通过已知的方式进行，例如，步骤(x)按照例如J.March，以上引文531页中的描述，通过与卤化试剂例如溴或N-卤代琥珀酰亚胺、优选N-氯代琥珀酰亚胺反应来进行；步骤(y)按照Katayama等，以上引文中的描述，通过与还原剂例如金属氢化物在酰化试剂例如乙酸酐的存在下反应来进行；步骤(z)按照Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467中的描述，通过与2-氧代羧酸、优选乙醛酸在无机酸的存在下反应来进行；步骤(za)按照J.March，以上引文，566页中的描述，通过用还原剂处理来进行；或者按照与以下实施例中所述类似的方式来进行。
某些式V的化合物是新的，包括以下所描述的中间体1至10。某些式VI的化合物是新的，包括以下所描述的中间体20至48。
方法变体(b)可以通过已知的方式来进行，例如，将其中R3是氢的式I化合物与适宜的烷基化试剂、优选烷基碘化物或硫酸二烷基酯例如式R3I或(R3)2SO4的化合物反应，其中R3是C1-C4-烷基。反应可以在无机或有机碱的存在下，在如水、有机溶剂或混合的水-有机溶剂中进行。烷基化可以在低于室温或者，更适宜的，在室温或升高的温度下进行。优选的碱是碱金属碳酸盐。优选的溶剂是有机极性非质子溶剂，特别是N，N-二甲基甲酰胺。
方法变体(c)可以用已知的磺酰化方法来进行，例如，在有机或无机碱、优选有机叔碱例如吡啶的存在下进行。反应温度可以是低于室温、室温或者，优选的，升高的温度。优选的方法如以下实施例中所述。
方法变体(d)可以用已知的方法进行，例如，将其中R2是链烯基的式I化合物用硼氢化试剂处理，然后用碱进行氧化后处理步骤。硼氢化可以在低于室温或者，更适宜的，在室温或升高的温度下进行。优选的硼氢化试剂是二烷基硼烷例如9-硼杂二环[2.2.0]壬烷，优选在回流下进行反应。氧化后处理步骤优选用过氧化氢和碱金属氢氧化物、优选氢氧化钠来进行。后处理的温度优选为40-60℃。
方法变体(e)可以用常规的酯化方法来进行，例如，将其中R2是羟基的式I化合物与羧酸或其卤化物、优选酰氯，在有机或无机碱的存在下，在低于室温或者，优选的，在室温或升高的温度下(例如40-60℃)进行反应。优选的碱是有机叔碱例如吡啶。
方法变体(f)可以用已知的用于将酰基氨基转化成氨基的方法来进行，例如，用无机酸例如硫酸或者，优选的，用盐酸处理。反应优选在混合的含水-有机溶剂例如含水乙醇中进行。反应温度可以方便地是室温或者，优选的，升高的温度、特别是回流的温度。
方法变体(g)可以用已知的脱烷基化方法来进行，例如，与HBr或HI反应，通常是在升高的温度下反应，优选与浓氢溴酸一起加热，例如，按照以下实施例中的描述来进行。
方法变体(h)可以用已知的卤化方法来进行，例如，与溴或氯在溶剂例如乙酸中反应。反应可方便地在室温下进行，例如按照以下实施例中的描述来进行。
方法变体(i)可以用已知的用于Simmons Smith反应的方法来进行，例如，与二乙基锌和氯碘甲烷反应。反应通常在有机溶剂、优选卤代烃中进行。反应可以在室温下进行，例如按照以下实施例中的描述来进行。
游离形式的式I化合物可以通过常规方式转化成盐的形式，反之亦然。游离的或盐形式的化合物可以以水合物或含有结晶用的溶剂的溶剂合物的形式得到。游离的或盐形式的式I化合物可以通过常规方式从反应混合物中回收。异构体混合物可以通过常规方式例如分级结晶分离成单个的异构体例如对映体。
游离的或可药用盐形式的式I化合物(在下文中有时称为本发明的物质)可用作药物。具体地讲，它们是3′，5′-环鸟苷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)、特别是PDE5的抑制剂。本发明的物质是选择性的PDE5抑制剂；具体地讲，相对于对其它磷酸二酯酶、特别是PDE1和PDE6的抑制作用，它们对于抑制PDE5显示良好的选择性，因此显示出较少的副作用。此外，本发明的物质具有适当的作用持续时间，许多化合物起效迅速。本发明物质的抑制特性可以在如下试验方法中证实：
PDE5试验：将10mM试验化合物的DMSO溶液用20％v/v DMSO水溶液稀释100倍得到100μM的储备液，将其用20％v/v DMSO水溶液进一步稀释得到浓度从10μM至0.00051μM的10种溶液。将这些溶液各10μl转移到96孔Optiplate微滴定板(ex Packard)的选定的孔中。为了测定总的结合，向其它选定的孔中加入10μl 20％v/v DMSO水溶液。为了测定非特异性结合，将10mM西地那非的100％DMSO溶液用20％v/vDMSO水溶液稀释20倍然后将10μl形成的溶液加入到Optiplate板的其它选定的孔中。向含有试验化合物溶液、DMSO水溶液或西地那非溶液的所有的孔中加入80μl试验混合物(Assay Mix)，所述的试验混合物通过将PDE试验缓冲液(2ml)、含有5mg BSA/ml的牛血清白蛋白(BSA)水溶液(2ml)、75μM cGMP钠盐的水溶液(0.2ml)、3H-cGMP(ex Amersham，10μl)和蒸馏水(11.8ml)混合制得。(PDE试验缓冲液通过将Tris碱(7.56g)溶于(800ml)，加入1M MgCl2水溶液(10.325ml)和0.5M EDTA(4.25ml)，用1N盐酸将pH调至7.5然后用水使体积达到1升制得)。将从人血小板部分纯化的人PDE5(11μl，每毫升含0.017单位PDE5，其中1单位可以在pH7.5和37℃下每分钟将1.0μmol 3′，5′-环GMP水解成5′-GMP)在20mM Hepes，pH 7.4，100mM氯化钠，10％v/v甘油，1mM苄脒和2mM二硫苏糖醇中的溶液用酶缓冲液稀释200倍，所述的酶缓冲液通过将0.5M EDTA(2ml)加入到Tris碱(1.21g)的水(800ml)溶液中，用1N盐酸将pH调至7.5然后用水使体积达到1升制得。将稀释的PDE5溶液(10μl)加入到含有试验化合物、DMSO水溶液或西地那非溶液的所有的孔中。将平板于室温下保温1小时。向各孔中加入50μl 500mg PDE硅酸钇SPA小珠(ex Amersham)在28ml水中的悬浮液然后将平板继续保温20分钟，然后用Top Seal-S(ex Packard)按照生产商的说明密封。将形成的闪烁液用Canberra Packard Top Count(每个孔1分钟)计数，以测定对PDE5与小珠结合的抑制程度。以常规方式从浓度-抑制曲线测得对PDE5与小珠的结合产生50％抑制时的试验化合物的浓度(IC50)。
以下实施例中的化合物在上述试验中的IC50值为0.0005μM至10μM。例如，实施例7、10、15、35、45、49、55、60、68和70的化合物在上述试验中的IC50值分别为0.007μM、0.01μM、0.006μM、0.010μM、0.002μM、0.0037μM、0.0055μM、0.0028μM、0.007μM和0.009μM。
鉴于它们对PDE5的抑制作用，本发明的物质可用于治疗由PDE5所介导的疾病。本发明所述的治疗可以是对症治疗或是预防性的治疗。
因此，本发明的物质可用于治疗性功能障碍，包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口阻塞、失禁、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅塔)心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、动脉粥样硬化、血管开放缩小的情况，例如经皮腔内冠状动脉成形术、外周血管疾病、支气管炎、哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、耳鸣、以肠动力障碍为特征的疾病，例如肠易激性综合征、惊厥前期、川崎综合征、硝酸酯耐受、多发性硬化、外周糖尿病性神经病、中风、早老性痴呆、急性呼吸衰竭、牛皮癣、皮肤坏死、癌症、癌转移、脱发、nutcrackerOesophagus、肛裂和缺氧性血管收缩。
本发明的物质特别适用于治疗性功能障碍、特别是男性勃起功能障碍。
根据以上描述，本发明还提供了治疗由PDE5介导的病症、例如上述病症、特别是性功能障碍、尤其是男性勃起功能障碍的方法，该方法包括，向需要所述治疗的个体、特别是人类个体施用有效量的游离的或可药用盐形式的式I化合物。另一方面，本发明提供了游离的或可药用盐形式的式I化合物在生产用于治疗由PDE5介导的病症、例如上述病症、特别是性功能障碍、尤其是男性勃起功能障碍的药物中的用途。
本发明的物质可以通过任何适宜的途径给药，例如，以片剂、胶囊、溶液或混悬液的形式口服给药；胃肠外给药，例如静脉内、腔内、肌内或皮下给药；以例如气雾剂或含水分散液的形式鼻内给药；以例如气雾剂、雾化的含水分散液或干粉的形式通过吸入给药；以例如片剂或锭剂的形式颊部或舌下给药；以例如乳膏或软膏的形式对皮肤局部给药；或者以例如栓剂的形式直肠给药。
另一方面，本发明提供了含有游离形式或可药用盐形式的式I化合物作为活性成分并且任选地含有可药用稀释剂或载体的药物组合物。所述组合物可以用盖伦制剂领域的常规赋形剂和技术来制备。口服剂量形式可以包括片剂和胶囊。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。用于对皮肤局部给药的组合物可以包括乳膏、软膏或凝胶。
本发明的物质还可与其它PDE5抑制剂或适于治疗性功能障碍、特别是男性勃起功能障碍的其它治疗剂例如肾上腺素受体拮抗剂例如甲磺酸酚妥拉明、多巴胺D2激动剂例如阿朴吗啡或NO供体例如L-精氨酸联合使用。可将本发明的物质与联用的治疗剂在药物组合物中混合，或者可将其在联用的治疗剂给药之前、同时或之后另外给药。
通过以下实施例说明本发明。
式V的中间体按照如下描述制备：中间体1
将甲代烯丙基胺(211g，2.97mol)加入到浓盐酸(250ml)的水(1.9L)溶液中，然后分批加入氰酸钾(240g，2.97mol)。然后将反应液于80℃加热2小时，冷却然后蒸发得到(2-甲基-烯丙基)-脲(244.5g)，mp 114-115℃。将脲(268g，2.35mol)加入到氰基乙酸(220g，2.59mol)的乙酸酐(536ml)溶液中，然后将反应液于70℃加热1小时，冷却至0℃然后用乙醚稀释。过滤收集形成的固体，用乙醚洗涤，悬浮在水(2.2L)中然后加热至75℃。然后在30分钟内分批加入2M氢氧化钠水溶液使pH保持在8到9.5之间。将反应液冷却至室温，用乙酸(12ml)处理，进一步冷却至10℃然后过滤收集形成的固体，用冷水洗涤然后干燥得到6-氨基-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 267-269℃。将尿嘧啶(253g，1.40mol)加入到氢氧化钠(123g，3.07mol)的水(2.5L)溶液中，使其放热然后冷却至20℃。在1小时内分批加入硫酸二甲酯(196ml，2.06mol)。放置过夜后，将反应液冷却至5℃然后过滤收集固体得到6-氨基-3-甲基-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 162-163℃。将甲基尿嘧啶(165g，0.85mol)悬浮在水(1.55L)和浓盐酸(72ml)中。在30分钟内滴加亚硝酸钠(58.4g，0.85mol)的水(117ml)溶液，然后将反应液于20℃搅拌3小时。过滤收集固体，依次用水、甲醇和乙醚洗涤得到6-氨基-3-甲基-1-(2-甲基-烯丙基)-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 213℃(分解)。将亚硝基尿嘧啶(190g，0.85mol)悬浮在水(950ml)中，加热至85℃然后分批加入连二亚硫酸钠(85％，347.2g，1.69mol)。冷却至室温后，过滤收集固体得到5，6-二氨基-3-甲基-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 152-153℃。中间体2
采用合成中间体1的一般方法，将(3-硝基苄基)-脲[J.Med.Chem.1996，39，1924]转化成6-氨基-3-甲基-1-(3-硝基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，[M-H]-275。将该化合物(4.88g，17.7mmol)和10％Pd/C(0.484g)的乙醇(200ml)悬浮液在1大气压下氢化1.5小时。将反应混合物用Celite塞过滤然后蒸发得到6-氨基-1-(3-氨基-苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二同乙酸盐[M-H]-245。将乙酸酐(1.85ml，19.57mmol)加入到冷的(0℃)6-氨基-1-(3-氨基-苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮乙酸盐(5.01g，16.35mmol)的吡啶(50ml)悬浮液中。将反应混合物升温至室温，搅拌6小时然后蒸除溶剂。将残余物用水研磨，过滤收集固体然后干燥得到N-[3-(6-氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ：2.00(s 3H)，3.09(s 3H)，4.72(s 1H)，5.02(s 2H)，6.75(s 2H)，6.88(d J 6 1H)，7.25(t J 61H)，7.30(s 1H)，7.55(d J 6 1H)。采用合成中间体1的一般方法，将该化合物转化成N-[3-(5，6-二氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺[MH]+304。中间体3
采用合成中间体1的一般方法，将(4-硝基-苄基)-脲[J.Med.Chem.1996，39，1924]转化成6-氨基-3-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，[MH]+277。将氯化钙(4.94g，45mmol)的水(100ml)溶液加入到6-氨基-3-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(19.08g，69.0mmol)的乙酸(300ml)溶液中。然后在外部冷却下分批加入锌粉(58.8g，900mmol)。将反应液室温搅拌1.5小时，用Celite塞过滤然后依次用乙醇和乙酸洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发得到6-氨基-1-(4-氨基-苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮乙酸盐，[M-3H]-243。将乙酸酐(7.2ml，76.0mmol)加入到冷的(0℃)6-氨基-1-(4-氨基-苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮乙酸盐(17.0g，69.0mmol)的吡啶(260ml)悬浮液中。将反应混合物升温至室温，搅拌6小时然后蒸除溶剂。将残余物用水研磨，过滤收集固体然后干燥得到N-[4-(6-氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺，[MH]+289。采用合成中间体1的一般方法，将该化合物转化成N-[4-(5，6-二氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺，[MH]+304。中间体4
向冷的(0℃)6-氯甲基尿嘧啶(2.0g，12mmol)的THF/二氧六环(1∶1，16ml)浆液中加入2-吡啶基二苯基膦(3.60g，13.7mmol)和环丁烷甲醇(1.3ml，13.8mmol)，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.15g，13.7mmol)。将反应液室温搅拌过夜，用4M HCl的二氧六环溶液(15ml)处理然后蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中，用3.5M HCl洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(100∶1二氯甲烷-甲醇洗脱)得到6-氯-1-环丁基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-2.0(m 6H)，2.60(m 1H)，3.20(s 3H)，4.00(d J 7 2H)，5.78(s 1H)，将其溶于正丁醇(50ml)。加入藜芦基胺(4ml，26.5mmol)然后将反应液加热回流16小时。蒸除溶剂并将残余物加入二氯甲烷中，用1M HCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(50∶1二氯甲烷-甲醇洗脱)得到1-环丁基甲基-6-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.80(m 4H)，1.80-2.00(m 2H)，2.50(m 1H)，3.21(s 3H)，3.80(s 6H)，3.85(d J 7 2H)，4.1 1(d J 5 1H)，4.25(m 1H)，4.84(s 1H)，6.74(s 1H)，6.80(s 2H)，将其溶于甲酸(50ml)并加入钯黑(0.26g)。将反应液于40℃加热21小时，用Celite过滤，蒸发然后通过制备型HPLC纯化得到6-氨基-1-环丁基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，M+209，将其用合成中间体1的一般方法转化成5，6-二氨基-1-环丁基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，HPLC保留时间0.17分钟(在4分钟内30-95％乙腈水梯度)。中间体5
5，6-二氨基-3-甲基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp115-116℃，从(四氢-呋喃-2-基甲基)-脲(Collect.Czech.Chem.Commun.1972，37，2786)用合成中间体1的一般方法制备。中间体6
5，6-二氨基-3-甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 163-165℃，用合成中间体1的一般方法制备。中间体7
5，6-二氨基-1-己基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，从6-氨基-1-己基-1H-嘧啶-2，4-二酮(J.Med.Chem.1993，36，1465)用合成中间体1的一般方法制备，HPLC保留时间(在8分钟内0-95％乙腈水梯度)6.01分钟。中间体8
5，6-二氨基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，[M-H]-305，从(3，4-二甲氧基-苄基)-脲(Farmaco，Ed.Sci.1977，32，813)用合成中间体1的一般方法制备。中间体9
5，6-二氨基-1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 183-186℃，用合成中间体1的一般方法制备。中间体10
5，6-二氨基-1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，用合成中间体1的一般方法制备，1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ3.16(s 3H)，5.05(s2H)，6.18(s 2H)，6.82(d J9 1H)，7.38(d J9 1H)，7.62(s 1H)。式V的其它中间体按照下述参考文献制备：No.       R1              R2              参考文献11        CH3            (CH3)2CHCH2                   (1)12        H                CH3                             (2)13        CH3             CH2＝CHCH2                     (3)14        CH3                                (1)15        CH3             (CH3)3CCH2                    (1)16        (CH3)2CHCH2  (CH3)2CHCH2                   (1)17        CH3                           (1)18        H                 CH3CH2CH2                    (2)19        CH3            
Figure A0180748900373
  (4)
参考文献：
(1)Eur.J.Med.Chem.1990，25，653
(2)J.Med.Chem.1996，39，2
(3)FR 2 531 085
(4)Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.1974，9，313
式VI的中间体按照如下描述制备：
中间体20
将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-硝基-戊酸乙酯[J.Med.Chem.，1989，32，1450](0.50g，1.68mmol)和二水合氯化亚锡(II)(1.90g，8.4mmol)在乙醇(10ml)中的混合物加热回流2小时，冷却至室温然后蒸发。将粗产物加入二氯甲烷(15ml)中，冷却至0然后加入三乙胺(5ml)，然后加入3，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.404g，2.02mmol)。将反应液室温搅拌过夜然后蒸发，加入乙酸乙酯中，用水洗涤然后用硫酸钠干燥。蒸发然后通过快速柱色谱纯化(1∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)得到4-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁酸乙酯，[MH]+432。将该中间体(0.200g，0.46mmol)加入乙腈(8ml)中，加入三氯氧化磷(0.211g，1.38mmol)然后加热回流3小时。蒸除溶剂后，将残余物加入乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发得到[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-4-基]-乙酸乙酯，[MH]+414。将该中间体(0.50g，1.21mmol)溶于十氢萘(10ml)然后加入10％Pd/C(50mg)。将反应液于190℃加热2.5小时，然后冷却至室温并用二氯甲烷稀释。用Celite过滤后，将合并的滤液和洗涤液蒸发得到[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸乙酯，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t J 7 3H)，3.78(s 6H)，3.80(s 3H)，3.90(s 2H)，3.99(s 3H)，4.10(q J 7 2H)，6.50(d J 0.5 1H)，6.75(d J 0.5 2H)，7.20(s 1H)，7.36(s 1H)，8.40(s 1H)。将该中间体(0.30g，0.73mmol)溶于甲醇(10ml)，加入1M氢氧化锂水溶液(0.80ml，0.80mmol)然后将反应液室温搅拌过夜。蒸除甲醇后，用1M HCl水溶液将残余溶液的pH值调至7，然后过滤收集形成的固体并干燥得到[1-(3，5-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸。中间体21
将3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(3.9g，20mmol)和(乙氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(6.96g，20mmol)在甲苯(100ml)中的混合物加热回流2小时，冷却至室温然后蒸发。将粗产物加入二氯甲烷中然后洗脱通过硅胶垫得到(E)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯，TLC Rf 0.70(1∶1己烷-乙酸乙酯)。将该中间体溶于硝基甲烷(10ml)，加入1，1，3，3-四甲基胍(0.5ml)然后将反应液于70℃加热36小时。蒸除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯中并用2N HCl水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发后，将粗产物通过快速柱色谱纯化(4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)得到3-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸乙酯，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t J 7 3H)，1.38(d J 7 6H)，2.75(d J 6 2H)，3.90(m 1H)，4.10(m 2H)，4.48-4.78(m 3H)，6.75-6.86(m 3H)。将该中间体用合成中间体20的一般方法转化成[1-(3，5-二异丙氧基-苯基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸。以乙酯的形式进行鉴定，[MH]+496。中间体22
将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(3.6g，20mmol)的乙醇(15ml)溶液加入到2，2-二甲氧基乙基胺(21mmol)中并将该混合物加热回流2小时。冷却至室温后，加入硼氢化钠(0.794g，21mmol)并将混合物室温搅拌过夜。蒸除乙醇并加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发得到(2，2-二甲氧基-乙基)-(3-乙氧基4-甲氧基-苄基)-胺，[MH]+270。将该中间体(2.70g，10mmol)悬浮在6N HCl(50ml)中，加入乙醛酸(0.88g，12mmol)然后将混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，加入甲醇(30ml)，将混合物过滤并以甲酯的形式进行鉴定，M+276。将滤液用氢氧化锂(10mmol)在THF-甲醇-水中处理过夜。蒸除溶剂后，将粗产物在水和二氯甲烷之间进行分配。将水相用二氯甲烷洗涤然后蒸发至干得到(7-乙氧基-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸锂盐，其不经进一步的鉴定直接用于黄嘌呤的形成。中间体23
将(6，7-二甲氧基-异喹啉4-基)-乙酸乙酯(Tetrahedron 1973，29，3881)(1.668g，6.07mmol)的氯仿(20ml)溶液用间氯过氧苯甲酸(1.153g，6.67mmol)分批处理5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发得到(6，7-二甲氧基-2-氧基-异喹啉-4-基)-乙酸乙酯(1.71g，96％)。将全部产物溶于氯仿(30ml)，加入到POCl3(3ml，32.3mmol)中然后加热回流2小时。蒸发后，加入二氯甲烷和冰水并将混合物用氨水碱化。将水相进一步用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发得到(1-氯-6，7-二甲氧基-异喹啉4-基)-乙酸乙酯。将氯代酯衍生物(0.50g，1.6mmol)悬浮在2M氢氧化钠(15ml)中。加入乙醇(5ml)，将溶液室温搅拌2小时然后蒸除溶剂。用浓盐酸调至pH 2得到固体，过滤收集固体然后干燥得到(1-氯-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.92(s 3H)，3.96(s 3H)，4.02(s 2H)，7.31(s 1H)，7.44(s 1H)，8.04(s 1H)。中间体24
将(2，2-二甲氧基-乙基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(Tetrahedron，1973，29，3881)用丙酮酸按照合成中间体22的一般方法处理得到2-(7-甲氧基-异喹啉-4-基)-丙酸盐酸盐，mp 174-176℃。用氯化氢气体在乙醇中处理得到相应的乙酯盐酸盐，mp 190-192℃，然后将其依次与间氯过氧苯甲酸和三氯氧化磷按照合成中间体23的描述进行反应得到2-(1-氯-7-甲氧基-异喹啉-4-基)-丙酸乙酯，mp 126-128℃。将该中间体(47g，0.16mol)溶于乙醇(400ml)，加入2N氢氧化钠(150ml)然后将混合物于60℃加热1小时，然后蒸除溶剂。用丙酮结晶得到2-(1-氯-7-甲氧基-异喹啉-4-基)-丙酸，mp 167-168℃。中间体25
将硫酸二甲酯(12.7ml，0.10mol)分批加入到2-(7-甲氧基-2-氧基-异喹啉-4-基)-丙酸乙酯(28g，0.10mol)中，反应放热，使温度上升至100℃。将反应液在该温度下保持2小时，冷却至室温然后溶于水(50ml)中。在外部冷却下于30分钟内加入氰化钠(15g，0.31mol)的水(90ml)溶液，然后将反应液室温搅拌3小时。将粗产物用氯仿萃取，将氯仿萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发。用3N氯化氢的乙醇溶液-乙醚结晶得到2-(1-氰基-7-甲氧基-异喹啉4-基)-丙酸乙酯盐酸盐，mp 89-98℃。将该化合物按照合成中间体22的描述水解成酸并以粗品的形式直接用于黄嘌呤的形成。中间体26
将三乙基硼氢化钠的溶液(1M THF，12.7ml，12.7mmol)滴加到异喹啉(1.64g，12.7mmol)的THF(25ml)溶液中。将反应液室温搅拌1小时，然后滴加到乙醛酸乙酯(1.43g，13.9mmol)的甲苯溶液(预先于110℃加热1.5小时)。继续于室温下4小时后，将反应液冷却至0℃，依次加入氢氧化钠(0.5M水溶液，25.4ml)和过氧化氢(30％水溶液，12.7ml)，然后搅拌2小时。将反应液用1N HCl酸化，用乙酸乙酯洗涤3次，通过蒸发使水相的体积减少然后冷藏过夜。过滤收集形成的沉淀然后干燥得到异喹啉-4-基-乙酸盐酸盐，MH+188。中间体27
将过量的吗啉加入到(1-氯-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)乙酸乙酯(0.200g，0.65mmol)的甲苯(1ml)悬浮液中然后将混合物加热回流直至原料被消耗掉。蒸发后，将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配，将有机相用硫酸镁干燥然后蒸发得到(6，7-二甲氧基-1-吗啉-4-基-异喹啉-4-基)-乙酸乙酯[MH]+361。将酯粗品(0.240g，0.66mmol)溶于乙醇(20ml)，用2M氢氧化钠(3ml)处理然后室温搅拌过夜。用浓盐酸调至pH 1后，蒸除溶剂并将酸的粗品直接用于形成黄嘌呤衍生物。中间体28
重复合成中间体27的方法，用过量的N-甲基哌嗪代替吗啉得到[6，7-二甲氧基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-4-基]-乙酸乙酯(0.186g，38％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.19(t J 7 3H)，2.30(s 3H)，2.61(m 4H)，3.10-3.30(m4H)，3.92(s 6H)，3.97(s 2H)，4.10(q J 7 2H)，7.19(s 1H)，7.37(s 1H)，7.91(s1H)。将该酯(0.186g，0.50mmol)溶于乙醇(20mD，用2M氢氧化钠(3ml)处理然后室温搅拌过夜。用浓盐酸调至pH 1后，蒸除溶剂并将酸的粗品直接用于形成黄嘌呤衍生物。中间体29
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.347g，2.60mmol)加入到6-甲氧基异喹啉(Synth.Commun.1999，29，1617)(0.207g，1.30mmol)的乙酸(9ml)溶液中。将反应液于50℃加热3小时，冷却至室温，蒸发然后在乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液之间进行分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发得到5-氯-6-甲氧基异喹啉，[MH]+194。将该中间体(0.175g，0.90mmol)在THF(4.5ml)和乙酸酐(0.101ml，1.08mmol)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(0.229g，1.08mmol)处理并将反应液室温搅拌22小时。蒸除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯中，用0.5M盐酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发得到1-(5-氯-6-甲氧基-1H-异喹啉-2-基)-乙酮，mp78-80℃。将该中间体(0.150g，0.60mmol)和乙醛酸(76mg，0.80mmol)在6M盐酸水溶液(2.8ml)中的悬浮液于100℃加热3小时。冷却至室温后，过滤收集形成的固体得到(5-氯-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+252。将该中间体(0.970g，3.38mmol)和甲酸铵(1.05g，16.9mmol)在1∶1乙酸-水(25ml)中的悬浮液用10％Pd/C(0.730g)处理然后室温搅拌16小时。用Celite过滤后，将合并的滤液和洗涤液蒸发然后通过用丙酮进行Soxhlet萃取纯化得到(6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+218。或者，将(5-氯-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸还原得到(6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸的反应可以通过将(5-氯-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸(20g，69.4mmol)在1M氢氧化钠溶液(400mL)中的悬浮液搅拌20分钟，将形成的盐过滤然后用氢气在10％Pd/C(1.4g)的存在下于大气压下处理2.25小时来完成。将形成的悬浮液用玻璃绒和Celite过滤，用水(50mL)洗涤。将溶液在冰水浴中冷却，然后用5M盐酸(80ml)缓慢地(30分钟)中和然后酸化。形成悬浮液，于5℃下静置20小时使其进一步形成结晶。滤出形成的结晶，用冰冷的乙醇(25ml)洗涤，减压干燥得到(6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸。中间体30
将乙醛酸(1.37g，9.28mmol)加入到1-(6-氯-1H-异喹啉-2-基)-乙酮[J.Org.Chem.，1980，45，1950](1.44g，5.90mmol)在6N HCl(24ml)中的混合物中。将反应液于100℃加热3小时，冷却至室温，用乙醚洗涤然后蒸发至体积为10ml。冷藏过夜后，过滤收集固体然后干燥得到(6-氯-异喹啉-4-基)-乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：4.45(s 2H)，8.18(d J 9 1H)，8.52(s 1H)，8.70(d J 8 1H)，8.83(s 1H)，9.96(s 1H)。中间体31
将硼氢化钠(1.12g，29.6mmol)分批加入到冷的(0℃)6-溴异喹啉[JChem Soc Perkin Trans 2，1998，437](1.544g，7.42mmol)在乙酸(10ml)和乙酸酐(3ml)中的溶液中。于60℃加热4小时后，将混合物冷却，蒸发然后用水稀释。用碳酸钾调至pH 10然后用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用0.5NHCl和盐水洗涤两次，然后用硫酸钠干燥。蒸发得到1-(6-溴-1H-异喹啉-2-基)-乙酮，MH+253。将乙醛酸(0.812g，8.80mmol)加入到1-(6-溴-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(1.50g，5.90mmol)在6N HCl(20ml)中的混合物中。将反应液于100℃加热2小时，冷却至室温并用乙酸乙酯洗涤。蒸发后，将残余物加入甲醇(20ml)中，加入浓硫酸(10滴)并将混合物加热回流14小时。蒸除部分溶剂后，过滤收集形成的固体，用甲醇洗涤然后干燥得到(6-溴-异喹啉-4-基)-乙酸甲酯盐酸盐，MH+281。将氢氧化锂水合物(8.5mg，0.20mmol)加入到冷的(0℃)(6-溴-异喹啉-4-基)-乙酸甲酯(50mg，0.18mmol)的3∶1THF-水(3ml)溶液中。1小时后，蒸除溶剂得到(6-溴-异喹啉-4-基)-乙酸锂盐，MH+266。中间体32
将三甲基甲硅烷基乙炔(0.17ml，1.23mmol)加入到(6-溴异喹啉-4-基)-乙酸甲酯(0.325g，1.03mmol)在DMF(1.75ml)和三乙胺(10ml)中的悬浮液中，然后加入碘化亚铜(I)(40mg，0.20mmol)和(Ph3P)2PdCl2(73mg，0.10mmol)。将反应液于45℃加热40分钟，冷却至室温然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤后，将有机相用硫酸镁干燥，蒸发然后通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱)得到(6-三甲基硅烷基乙炔基异喹啉-4-基)-乙酸甲酯，[MH]+298。将该中间体(0.221g，0.74mmol)溶于甲醇(7.5ml)然后用碳酸钾(75mg，0.54mmol)处理。将反应液室温搅拌30分钟，蒸发然后通过快速色谱纯化(5∶1二氯甲烷-甲醇洗脱)得到(6-乙炔基-异喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+212。中间体33
将溴(0.211ml，6.28mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到冷的(0℃)6-甲氧基异喹啉[Synth.Commun.1999，29，1617]溶液中并将反应液室温搅拌20小时。倒入1M氢氧化钠水溶液中后，将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化(20∶1二氯甲烷-甲醇洗脱)得到5-溴-6-甲氧基异喹啉，[MH]+240。然后按照合成中间体29的方法将该物质转化成(5-溴-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸[MH]+298。中间体34
[1-(3，5-二异丙氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸用合成中间体20的一般方法制备，1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.25(d J 6 12H)，3.78(s3H)，3.86(s 2H)，3.92(s 3H)，6.46(d J 0.5 1H)，6.65(d J 0.5 2H)，7.20(s 2H)，8.30(s 1H)。
以下化合物按照与中间体21类似的方法制备：
中间体35：[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸，[MH]+412。
中间体36：(1-叔丁基-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(d J 7 6H)，1.52(s 9H)，3.80(s 2H)，3.90(s3H)，4.75(七重峰J 7 1H)，7.28(s 1H)，7.66(s 1H)，8.08(s 1H)。
中间体37：(6-异丙氧基-1-异丙基-7-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+318。
以下化合物按照与中间体20类似的方法制备：
中间体38：(6，7-二甲氧基-1-甲基-异喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+262。
中间体39：(1-叔丁基-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(s 9H)，3.95(s 6H)，4.04(s 2H)，7.28(s 1H)，7.75(s1H)，8.66(s 1H)。
中间体40：(1-异丙基-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，以乙酯的形式进行表征，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t J 7 3H)，1.45(d J 7 3H)，3.82(七重峰J 7 1H)，3.90(s 2H)，3.08(s 2H)，4.15(q J 7 2H)，7.28(s 1H)，7.48(s 1H)，8.30(s 1H)。
中间体41：2-(7-甲氧基-1-吗啉-4-基-异喹啉-4-基)-丙酸，mp225-227℃，按照合成中间体27的方法制备。
以下化合物按照与中间体22类似的方法制备：
中间体42：[MH]+332(7-羟基-6-甲氧基-异喹啉4-基)-乙酸锂盐，经过(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺。
中间体43：(6，7-二甲氧基-3-甲基-异喹啉-4-基)-乙酸，1H NMR(400MHz，DMSO)δ：2.50(s 3H)，3.91(s 3H)，3.93(s 3H)，4.02(s 2H)，7.30(s 1H)，7.43(s 1H)，8.30(s 1H)。
中间体44：(6-乙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，3M+261。
以下化合物按照与中间体22类似的方法制备，用丙酮酸代替乙醛酸：
中间体45：2-(6-乙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-基)-丙酸锂盐，以甲酯的形式进行鉴定，M+290。
中间体46：2-(7-乙氧基-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-丙酸锂盐，以甲酯的形式进行鉴定，M+290。
中间体47：2-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-丙酸，以甲酯的形式进行鉴定，M+276。
中间体48：(8-氟-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，按照合成中间体31的方法制备并以甲酯的形式进行鉴定，[MH]+250。
中间体49：(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸和 中间体50：[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-.g.]异喹啉-8-基-乙酸，按照Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467中的描述制备。
中间体51：(7-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸按照Dyke等，Tetrahedron，1973，29，3881中的描述制备。
中间体52：将2，2-二甲氧基乙基胺(13.85ml，0.13mol)加入到3-氟-4-甲氧基苯甲醛(20g，0.13mol)的甲苯(200ml)溶液中。将形成的溶液用氮气吹洗然后在迪安斯塔克设备中加热回流过夜。然后减压蒸除溶剂得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-亚甲基]-胺。将该中间体(31g，0.13mol)溶于乙酸乙酯然后加入乙酸酐(13.1g，0.13mol)。然后在氮气氛下加入氧化铂(0.3g)，将形成的混合物在氢气氛下搅拌直至溶解完全。过滤，用饱和NaHCO3水溶液(3×100ml)、盐水和水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩得到N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-乙酰胺。将该中间体(38.9g，约0.13mol)溶于无水CH2Cl2然后在氮气氛下于20分钟内缓慢加入到搅拌中的AlCl3(90g)和CH2Cl2的混合物中。CH2Cl2的总体积为250ml。将混合物继续于室温下搅拌10分钟，然后在冰浴冷却下加入40％NaOH水溶液。将混合物进一步用水(250ml)稀释，用玻璃绒过滤，分出有机相，将水相进一步用CH2Cl2(2×200ml)萃取。用硫酸镁干燥然后减压蒸发得到粗品油，将其通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：1％甲醇的CH2Cl2溶液)得到产物之一1-(7-氟-6-甲氧基-1H-异喹啉-2-基)-乙酮。将该中间体(0.60g，2.7mmol)与乙醛酸(0.325g，3.5mmol)和水(10ml)混合并将形成的混合物室温搅拌20分钟。然后加入浓盐酸(10ml)并将混合物加热回流1小时。浓缩然后通过制备HPLC纯化得到(7-氟-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+236。
按照与中间体20类似的方式制备如下化合物：
中间体53：(1-甲基-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸。
中间体54：(6-异丙氧基-1-甲基-异喹啉-4-基)-乙酸。
中间体55：(6-乙氧基-1-甲基-异喹啉-4-基)-乙酸。
中间体56：将(6-溴-异喹啉-4-基)-乙酸甲酯(52mg，0.19mmol)(按照合成中间体31的方式以中间体的形式制得)的DMF(3ml)溶液在氮气氛下加入到二氰化锌(26mg，0.22mmol)中。向形成的混合物中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(15mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg)并将形成的混合物于120℃加热22小时。将溶液冷却，用氯仿(30ml)稀释然后依次用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。补加氯仿(40ml)并将溶液用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。经反复的快速硅胶柱色谱(洗脱剂40∶1 CH2Cl2：甲醇，然后是50∶1 CH2Cl2∶甲醇)得到(6-氰基-异喹啉4-基)-乙酸甲酯[MH]+227。将该中间体通过用LiOH的3∶1 THF/水溶液处理进行皂化。将形成的混合物进行部分蒸发以除去THF，用水稀释至10ml然后用乙酸乙酯洗涤。然后将水相用1M盐酸中和(中和至pH 4-5)并用乙酸乙酯充分萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到(6-氰基-异喹啉-4-基)-乙酸，M+212。
中间体57：(5-氯-6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸按照合成中间体29所述的方法制备。
中间体58：向(6-三甲基硅烷基乙炔基-异喹啉-4-基)-乙酸甲酯(按照合成中间体32的描述制备)(0.19g，0.64mmol)的无水甲醇(7ml)溶液中加入K2CO3(72mg)并将形成的混合物搅拌1小时。然后补加K2CO3(11mg)并继续搅拌30分钟。将混合物用冰乙酸中和然后浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)得到(6-乙炔基-异喹啉-4-基)-乙酸甲酯，M+225。将该中间体(79mg，0.35mmol)在惰性气氛下溶于甲醇并加入10％Pd/C(79mg)。将形成的悬浮液在氢气氛下剧烈搅拌。90分钟后，过滤，用甲醇洗涤然后浓缩得到(6-乙基-异喹啉-4-基)-乙酸甲酯，M+229。向该中间体(68mg，0.30mmol)的THF/甲醇/水(3∶1∶1，3.5ml)溶液中加入LiOH(12.5mg)并将混合物室温搅拌20小时。减压浓缩得到(6-乙基-异喹啉-4-基)-乙酸锂，M+221。
中间体59：将中间体29(0.5g，2.3mmol)悬浮在48％HBr水溶液(10ml)中然后于100℃加热48小时。然后补加48％HBr水溶液(10ml)并继续于100℃下加热24小时。将反应混合物冷却至5℃4小时，然后过滤分离形成的固体。用水洗涤然后于50℃下高真空干燥得到(6-羟基-异喹啉-4-基)-乙酸氢溴酸盐，[MH]+204.4。将该中间体(0.15g，0.53mmol)悬浮在DMF(2ml)中，依次加入K2CO3(0.22g，1.58mmol)和碘乙烷(0.085ml，1.06mmol)并将形成的混合物室温搅拌2小时。浓缩然后通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/甲醇10∶1)得到(6-乙氧基-异喹啉-4-基)-乙酸乙酯[MH]+260。将该中间体(25mg，0.11mmol)溶于水(1ml)然后加入LiOH(5mg，0.11mmol)。将形成的混合物室温搅拌30分钟。用最少量的6N HCl酸化然后浓缩得到(6-乙氧基-异喹啉-4-基)-乙酸粗品。
实施例1-70
在下表中给出了游离或盐形式的式I化合物(也是式XXXXVI的化合物)及其制备方法
Figure A0180748900491
其中R1至R4和R8至R13如上所定义，所述方法将在下文中描述。在所有的实施例中R3均是H，但实施例44除外，在该实施例中R3是CH3。在所有的实施例中R4均是H，但实施例25-27和41-43除外，在这些实施例中R4是CH3。在所有的实施例中R9均是H，但实施例29除外，在该实施例中的R9是CH3。在所有的实施例中R10均是H，但实施例57(在该实施例中R10是Br)和实施例75(在该实施例中R10是Cl)除外。在所有的实施例中R13均是H，但实施例56(在该实施例中R13是F)以及实施例65和66(在这些实施例中R13是Br)除外。
Figure A0180748900521
Figure A0180748900541
Figure A0180748900551
Figure A0180748900561
Figure A0180748900581
Figure A0180748900591
方法A
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.201g，1.30mmol)加入到5，6-二氨基-1-异丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.223g，1.05mmol)和(6，7-二甲氧基-1-甲基-异喹啉-4-基)-乙酸(0.25g，0.96mmol)在甲醇(5ml)和水(1ml)中的溶液中并将混合物室温搅拌16小时。蒸除甲醇然后过滤收集形成的固体，加入甲醇(5ml)中然后加入5M氢氧化钠水溶液(0.5ml)。将反应液加热回流1小时，冷却至室温然后蒸发。将残余物溶于水并用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥然后蒸发得到8-(6，7-二甲氧基-1-甲基-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，M+437。方法B1
将(6-乙炔基-异喹啉-4-基)-乙酸(58mg，0.28mmol)溶于DMF(1ml)并加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.125g，0.33mmol)和Hunig碱(0.180ml，1.03mmol)，然后加入5，6-二氨基-1-异丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(58mg，0.28mmol)的DMF(0.7ml)溶液。将反应液室温搅拌2小时。蒸除溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(30∶1二氯甲烷-甲醇洗脱)。将该中间体溶于甲醇(2ml)并加入水(2.75ml)，然后加入4M氢氧化钠水溶液(0.25ml)。将反应液于40℃加热2小时，然后室温搅拌16小时。蒸除溶剂并将粗产物通过快速柱色谱纯化(30∶1二氯甲烷-甲醇洗脱)得到8-(6-乙炔基-异喹啉4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+388。方法B2
将(6-甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸(3.5g，13.82mmol)的乙腈(70ml)悬浮液依次用Hunig碱(6.15ml，36mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(6.29g，16.6mmol)和5，6-二氨基-1-异丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(3.22g，15.2mmol)处理并同时将溶液于室温下搅拌。将反应液室温搅拌2小时，然后蒸除溶剂。将残余物用乙酸乙酯(50ml)研磨，过滤，用乙酸乙酯洗涤然后于50℃下减压干燥。将得到的中间体悬浮在甲醇(30ml)和4M氢氧化钠水溶液(60ml)的混合物中并于80℃加热45分钟。将该悬浮液用乙酸中和然后冷却至0-5℃过夜。过滤收集形成的固体，用甲醇/水1∶9(30ml)洗涤，然后用甲醇(30ml)洗涤。于50℃下高真空干燥得到3-异丁基-8-(6-甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+394.5。方法C
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.6M水溶液，0.33ml，1.85mmol)加入到5，6-二氨基-1-异丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.327g，1.54mmol)、(1-氯-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸(0.414g，1.54mmol)和1-羟基苯并三唑(0.251g，1.85mmol)的CH2Cl2(2ml)悬浮液中。加入水(2ml)，将该两相的混合物振摇18小时然后过滤收集形成的固体。将该中间体悬浮在甲醇(10ml)中，加入4M NaOH水溶液(5ml)然后将混合物加热回流4小时。蒸除甲醇后，将残余物用浓盐酸酸化至pH 2然后过滤收集形成的固体，通过制备型HPLC纯化得到8-(1-氯-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮盐酸盐，[MH]+458。方法D
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(20.6ml，0.11mol)加入到5，6-二氨基-1-异丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(20g，0.094mol)、(5，6-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸(26.7g，0.094mol)和1-羟基苯并三唑(19.2g，0.142mol)在1∶1二氯甲烷-水(400ml)中的混合物中。将反应液室温搅拌4.5小时然后过滤收集形成的固体。在水(500ml)形成浆液，过滤，用水(250ml)洗涤然后干燥，用甲醇研磨然后干燥得到中间体以及将甲醇研磨物浓缩所得到的略微不纯的物质。将该中间体(16.08g)溶于水(100ml)和甲醇(100ml)，然后加入4M氢氧化钠水溶液(56ml)并将形成的溶液于70℃加热过夜。冷却至室温后，蒸除甲醇并将残余物用浓盐酸酸化至pH 1。过滤收集形成的盐酸盐然后干燥。通过用氢氧化钠水溶液碱化至pH 11将产物转化成游离碱，用水洗涤得到3-异丁基-8-(5，6-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮[MH]+424.6。方法E
将实施例11的产物(72mg，0.13mmol)在6N HCl(2.5ml)和乙醇(1.5ml)中的悬浮液加热回流5小时然后室温放置过夜。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤然后干燥得到3-(3-氨基-苄基)-8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮二盐酸盐，1H NMR(400MHz，DMSO)δ：3.20(s 3H)，3.95(s 3H)，4.00(s 3H)，4.75(s 2H)，5.15(s 2H)，7.15(m 2H)，7.20(s1H)，7.30(t J 6 1H)，7.65(s 1H)，7.95(s 1H)，8.50(s 1H)，9.50(s 1H)，13.6(br s 1H)。方法F
将实施例58的产物(37mg，0.07mmol)悬浮在吡啶(1.5ml)中然后加入二甲基氨磺酰氯(23ml，0.21mmol)。将反应液于50℃加热22小时然后蒸除溶剂。用水研磨得到固体，过滤收集固体然后干燥得到3-[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基-苄基]-8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，1H NMR(400MHz，DMSO)δ：2.64(s 6H)，3.26(s 3H)，3.86(s3H)，3.98(s 3H)，4.50(s 2H)，5.15(s 2H)，6.98(d J 6 1H)，7.08(d J 6 1H)，7.15(s 1H)，7.22(t J 6 3H)，7.55(s 1H)，7.62(s 1H)，8.38(s 1H)，9.15(s 1H)，9.82(s 1H)，13.60(s 1H)。方法G
将实施例24的产物(100mg，0.25mmol)在浓氢溴酸(5ml)中于100℃加热36小时。蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到8-(7-羟基-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，M+379。方法H
将实施例64的产物(41mg，0.09mmol)溶于乙酸(2ml)并用溴的乙酸溶液(148mg/ml溶液：100μl)处理。室温下1小时后，蒸除溶剂，将残余物溶于热的甲醇，过滤然后蒸发得到8-(8-溴-6，7-二羟基-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，M+474。方法I
将实施例13的产物，3-烯丙基-8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮盐酸盐(0.760g，1.87mmol)、9-硼杂二环[2.2.0]壬烷(0.5M THF溶液，18.7ml，9.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.33ml，1.89mmol)在THF(9ml)中的悬浮液加热回流2.5小时。依次加入氢氧化钠(4M水溶液，6ml)和过氧化氢(27.5％，3ml)并将反应液于50℃加热1.5小时。蒸发后，将粗产物通过快速色谱纯化(19∶1 CH2Cl2-甲醇洗脱)然后用水研磨得到8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-3-(3-羟基-丙基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+426。方法J
将碳酸钾(48mg，0.35mmol)和碘甲烷(0.018ml，0.295mmol)加入到实施例10的产物，8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.100g，0.24mmol)的DMF(2ml)溶液中。将反应液搅拌过夜然后通过制备型HPLC纯化得到8-(6，7-二甲氧基异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+438。方法K
将实施例68的产物，8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-3-(3-羟基-2-甲基-丙基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(63mg，0.14mmol)和乙酰氯(18ml，0.25mmol)在吡啶(1ml)中的悬浮液于50℃加热18小时。蒸发后，经快速色谱(19∶1二氯甲烷-甲醇洗脱)得到乙酸3-[8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]-2-甲基-丙酯，[MH]+482。方法L
将实施例18的产物，8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3-(2-甲基-烯丙基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.24mmol)悬浮在1，2-二氯乙烷(30ml)中。加入二乙基锌(1M的己烷溶液，1.2ml，1.20mmol)，然后加入氯碘甲烷(0.174ml，0.24mmol)并将反应液室温搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液终止反应。用氯仿萃取后，将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。通过制备型HPLC纯化得到8-(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3-(1-甲基-环丙基甲基)-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+436。方法M
将实施例53的产物，8-(6-溴-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(245mg，0.554mmol)分散在三乙胺(0.085ml，0.61mmol)和CH2Cl2(4ml)的混合物中。向搅拌的混合物中滴加二叔丁氧基碳酸酯(133mg，0.61mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液；2小时后，加入三乙胺(0.170ml，1.2mmol)、二叔丁氧基碳酸酯(130mg，0.60mmol)和DMF(0.3ml)并将混合物室温搅拌2.5天。浓缩，在水和己烷之间进行分配，超声处理过滤，再次浓缩然后通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂19∶1 CH2Cl2∶甲醇)得到8-(6-溴-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-甲酸叔丁酯([MH]+543)。将该中间体(58mg，0.11mmol)加入到Zn(CN)2(15mg，0.13mmol)中，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(9mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg)和无水DMF(2.5ml)，将形成的混合物于120℃搅拌18小时然后于150℃继续搅拌24小时。然后加入Zn(CN)2(57mg，0.49mmol)和无水DMF(1ml)并将混合物于155℃加热2小时，然后于145℃加热18小时。然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(9mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg)并将反应液于145℃继续加热6小时。浓缩，用水研磨，过滤，用1∶1饱和NaHCO3/水洗涤，然后用CH2Cl2和1∶1甲醇∶CH2Cl2萃取并进行反复的快速硅胶柱色谱(洗脱剂10∶1 CH2Cl2∶甲醇，然后是20∶1 CH2Cl2∶甲醇)得到4-(3-异丁基-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-异喹啉-6-甲腈，[MH]+389。方法N
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.29g，1.9mmol)加入到5，6-二氨基-1-异丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.40g，1.9mmol)和(1-氯-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸(0.39g，1.78mmol)的甲醇和水溶液中并将该混合物室温搅拌2小时。蒸除甲醇，过滤收集形成的固体并用乙酸乙酯/甲醇重结晶。将得到的固体在密封的试管中和40％二甲胺水溶液一起加热(100℃，8h)。将混合物蒸发然后用乙酸乙酯萃取。然后将乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。进一步通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇)得到8-(1-二甲基氨基-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，MH+467。方法O
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.29g，1.9mmol)加入到5，6-二氨基-1-异丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.40g，1.9mmol))和(1-氯-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酸(0.39g，1.78mmol)的甲醇和水溶液中并将该混合物室温搅拌2小时。蒸除甲醇，过滤收集形成的固体并用乙酸乙酯/甲醇重结晶。将得到的固体和哌啶一起加热回流8小时。将溶液过滤并将得到的溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。进一步通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇)得到固体，将其溶于20％1NNaOH/甲醇然后加热回流2小时。浓缩，加入水并用乙酸乙酯萃取得到有机部分，将其用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到8-(6，7-二甲氧基-1-哌啶-1-基-异喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，MH+507。实施例的NMR数据(1H 400MHz DMSO-d6)实施例12δ3.25(s 3H)，3.92(s 3H)，4.02(s 3H)，4.65(s 2H)，7.70(s 1H)，7.88(s 1H)，8.45(s 1H)，9.42(s 1H)，11.1(s 1H)，13.60(s 1H)。实施例13δ3.20(s 3H)，4.95(s 3H)，4.00(s 3H)，4.52(d J 4 2H)，4.70(s 2H)，5.04(d J18 1H)，5.09(d J 10 1H)，5.88(m 1H)，7.60(s 1H)，7.88(s 1H)，8.46(s 1H)，9.42(s 1H)，13.7(s 1H)。实施例14δ0.20-0.40(m 4H)，1.10-1.30(m 1H)，3.21(s 3H)，3.81(m 2H)，3.98(s 3H)，4.03(s 3H)，4.66(s 2H)，7.65(s 1H)，7.85(s 1H)，8.45(s 1H)，9.39(s 1H)，13.70(s 1H)。实施例15δ0.82(s 9H)，3.20(s 3H)，3.78(s 2H)，3.99(s 3H)，4.04(s 3H)，7.62(s 1H)，7.90(s 1H)，8.45(s 1H)，9.44(s 1H)，13.60(s 1H)。实施例16δ0.81(d J 7 12H)，1.98(m 1H)，2.12(m 1H)，3.70(d J 8 2H)，3.78(d J 7 2H)，3.99(s 3H)，4.05(s 3H)，4.70(s 2H)，7.65(s 1H)，7.90(s 1H)，8.46(s 1H)，9.45(s 1H)，13.6(s 1H)。实施例17δ0.80-1.10(m 6H)，1.40-1.60(m 4H)，1.80(m 1H)，3.15(s 1H)，3.76(d J 82H)，3.91(s 3H)，4.02(s 3H)，4.68(s 2H)，7.60(s 1H)，7.88(s 1H)，8.44(s 1H)，13.60(s 1H)。实施例18δ1.69(s 3H)，3.21(s 3H)，3.98(s 3H)，4.01(s 3H)，4.46(s 2H)，4.52(s 1H)，4.68(s 2H)，4.76(s 1H)，7.58(s 1H)，7.84(s 1H)，8.45(s 1H)，9.42(s 1H)，13.60(s 1H)。实施例19δ1.50-1.85(m 4H)，3.18(s 3H)，3.50-3.85(m 4H)，3.95(s 3H)，4.02(s 3H)，4.10-4.20(m 1H)，4.70(s 2H)，7.75(s 1H)，7.920(s 1H)，8.50(s 1H)，9.50(s1H)，13.60(br s 1H)。实施例20δ0.70-0.80(m 6H)，0.99-1.10(m 1H)，1.20-1.25(m 1H)，1.88-2.00(m 1H)，3.21(s 3H)，3.64-3.80(m 2H)，3.95(s 3H)，4.00(s 3H)，4.68(s 2H)，7.60(s1H)，7.80(s 1H)，8.45(s 1H)，9.42(s 1H)，13.60(br s 1H)。实施例21δ0.83(t J 8 3H)，1.63(六重峰J 8 2H)，3.83(t J 8 2H)，3.99(s 3H)，4.05(s3H)，4.69(s 2H)，7.64(s 1H)，7.88(s 1H)，8.44(s 1H)，9.42(s1H)，11.10(s1H)，13.60(s 1H)。实施例23δ0.80(d J 7 6H)，3.18(s 3H)，3.75(d J 8 2H)，4.60(s 2H)，6.32(s 2H)，7.71(s 1H)，7.82(s 1H)，8.50(s 1H)，9.42(s 1H)，13.50(s 1H)。实施例49δ0.12-0.25(m 4H)，1.02-1.10(m 1H)，3.20(s 3H)，3.68(d J 7 2H)，4.00(s3H)，4.80(s 2H)，7.70(d J 9 1H)，8.21(d J 9 1H)，8.38(s 1H)，9.20(s 1H)，13.10(s 1H)。实施例86-3-异丁基-1-甲基-8-[1-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氢-[1，3]间二氧杂环 戊烯并[4，5-.g.]异喹啉-8-基)-乙基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(Tetrahedron 1968，24，1467)按照合成中间体22的一般方法用丙酮酸处理得到2-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-.g.]异喹啉-8-基-丙酸盐酸盐，mp 224-226℃。用HCl气体在乙醇中处理得到相应的乙酯盐酸盐，mp 223-225℃。将该化合物(2.73g，10mmol)的苯(20ml)溶液用硫酸二甲酯(1.26g，10mmol)处理，室温搅拌5小时然后蒸除溶剂。将粗品油溶于水(20ml)，冷却至0-5℃然后加入K3Fe(CN)6(5.72g，17.4mmol)的水(25ml)溶液和氢氧化钠(2.04g，51mmol)水(15ml)溶液。5℃下1.5小时后，用浓盐酸将反应液调至pH 2，过滤收集产物然后用甲醇-二氯甲烷结晶得到2-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-.g.]异喹啉-8-基)-丙酸，mp 290℃(分解)。然后按照方法D的一般方法将该中间体转化成黄嘌呤，[MH]+452。实施例87-8-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-3-异丁基-1-甲基-3，7-二氢- 嘌呤-2，6-二酮
将二异丙基氨化锂(2M的戊烷溶液，2.46ml，4.92mmol)和叔丁醇钾(0.552g，4.92mmol)于-70℃下加入到THF(10ml)中，然后加入6，7-二甲氧基-4-甲基-喹啉[J.Org.Chem.，1997，623，568](1.0g，4.92mmol)。1小时后，将反应液倒在过量的碎干冰上然后升温至室温过夜。加入吡啶盐酸盐(0.57g，4.92mmol)并将反应液在乙醚和水之间进行分配。将水相蒸发，加入热甲醇中，用活性炭处理，用Celite过滤然后蒸发得到(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基)-乙酸，MH+248。然后将该中间体按照方法C的一般方法转化成黄嘌呤，mp＞250℃。

Claims (12)

1.游离的或盐形式的下式化合物
其中
R1是氢或任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，
R2是氢、烷基、羟基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基，所述芳烷基中的芳环可以任选地与一个5元杂环基团稠合或者任选地被一个或多个选自烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或二烷基氨基磺酰基氨基的取代基所取代，
R3是氢或任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，
R4是氢或烷基，
R5是喹啉基、异喹啉基或氧代二氢异喹啉基，这些基团任选地与一个5元杂环基团稠合并且任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、烷氧基羰基、链炔基、羧基、酰基、式-N(R6)R7的基团、任选地被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基、或通过环碳原子与指定碳原子连接的含有5或6个环原子的杂芳基，
R6和R7彼此独立地是氢或任选地被羟基或烷氧基取代的烷基，或者R6和R7中有一个是氢而另一个是酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示5或6元的杂环基团。
2.权利要求1所述的化合物，其中R5是式II的喹啉基
或式III的异喹啉基
或式IIIA的氧代二氢异喹啉基
Figure A0180748900033
其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢或选自下列的取代基：卤素、氰基、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、烷氧基羰基、链炔基、羧基、酰基、式-N(R6)R7的基团、任选地被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基、或含有5或6个环原子的杂芳基，R6和R7如权利要求1中所定义，或者R11和R12与它们所连接的碳原子合在一起表示在环中含有两个氧或氮原子的5元杂环基团，Ra是氢或C1-C4-烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢或任选地被羟基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，
R2是氢、C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、或C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C8-烷基、或C1-C4-烷硫基-C1-C8-烷基、C2-C4-链烯基、C3-C8-环烷基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4-烷基——其中的杂环基团是在环中含有一个或两个选自氮和氧原子的杂原子的5或6元杂环基团、苯基-C1-C4-烷基——其中的苯环任选地被一个或多个选自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、卤素、C1-C4-烷基磺酰基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基磺酰基氨基的取代基所取代，并且任选地与在环中含有两个氧或两个氮原子的5元杂环稠合，
R3是氢或任选地被羟基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，
R4是氢或C1-C4-烷基，
R5是喹啉基、异喹啉基或氧代二氢异喹啉基，这些基团任选地与一个在环中含有两个氧或两个氮原子的5元杂环基团稠合并且任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-烷基羰基、基团-N(R6)R7、或任选地被一个或多个选自卤素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，
R6和R7彼此独立地是氢或任选地被羟基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一个是氢而另一个是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示在环中含有一或两个氮原子并且任选地含有一个氧原子的5或6元杂环基团。
4.权利要求2所述的化合物，其中：
R1是氢或C1-C4-烷基，
R2是氢、C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基或C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C2-C4-链烯基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、杂环基-C1-C4-烷基——其中的杂环基团是在环中含有一个氮或氧原子的5元杂环基团、苯基-C1-C4-烷基——其中的苯基任选地被一个或两个选自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、氯、溴、C1-C4-烷基磺酰基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基磺酰基氨基的取代基所取代并且任选地与在环中含有两个氧原子的5元杂环稠合，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4是氢或C1-C4-烷基，
R5是式II的喹啉基、式III的异喹啉基或式IIIA的氧代二氢异喹啉基，其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-烷基羰基、基团-N(R6)R7、或任选地被一个或两个选自卤素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，或者R11和R12与它们所连接的碳原子合在一起表示在环中含有两个氧原子的5元杂环基团，
R6和R7彼此独立地是氢或任选地被羟基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一个是氢而另一个是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示在环中含有一或两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子的6元杂环基团。
5.权利要求4所述的化合物，其中R5是式III的异喹啉基，其中R8是氢、C1-C4-烷基、卤素、氰基、-N(R6)R7——其中R6和R7彼此独立地是C1-C4-烷基或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起表示在环中含有一个或两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子的6元杂环、或被一个或两个C1-C4-烷氧基取代的苯基；R9和R10彼此独立地是氢、C1-C4-烷基或卤素；R11和R12彼此独立地是氢、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-链炔基，或者R11和R12与它们所连接的碳原子合在一起表示在环中含有两个氧原子的5元杂环；R13是氢或卤素。
6.游离的或盐形式的式XXXXVI化合物
其中
(i)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3和R4均是H，R8是CH3，R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者
(ii)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者
(iii)R1是CH3，R2是(CH3)3CCH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者
(iv)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R9和R10均是H，R8是Cl，R11和R12均是OCH3；或者
(v)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11是OCH3，R12是H；或者
(vi)R1是CH3，R2是环丙基甲基、R3、R4、R8、R9、R10和R12均是H，R11是OCH3；或者
(vii)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R8、R9、R10和R12均是H，R11是CH≡C；或者
(viii)R1是CH3，R2是4-(N-二甲基氨基磺酰基氨基)苄基，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者
(ix)R1是CH3，R2是HOCH2CH(CH3)CH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者
(x)R1是CH3，R2是1-甲基环丙基甲基，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3。
7.权利要求1至6中任意一项所述的化合物用作药物。
8.药物组合物，含有权利要求1至6中任意一项所述的化合物作为活性成分并且任选地含有可药用稀释剂或载体。
9.权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产用于治疗由PDE5介导的病症的药物中的用途。
10.权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产用于治疗性功能障碍、特别是男性勃起功能障碍的药物中的用途。
11.制备游离的或盐形式的式I化合物的方法，该方法包括
1)(a)将下式的化合物脱水
Figure A0180748900071
其中R1、R2、R4和R5如权利要求1中所定义；或者
(b)对于其中R3是任选地被羟基、烷氧基或烷硫基取代的烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将游离的或盐形式的式I化合物与适宜的烷基化试剂反应，或者
(c)对于其中R2是在芳环上被烷基磺酰基氨基或二烷基氨基磺酰基氨基取代的芳烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是被氨基取代的芳烷基的盐形式的式I化合物分别与烷基磺酰基卤化物或二烷基氨基磺酰基卤化物反应；或者
(d)对于其中R2是羟基取代的烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是链烯基的式I化合物水合；或者
(e)对于其中R2是被烷基羰基氧基取代的烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是羟基取代的烷基的式I化合物进行适当的酯化；或者
(f)对于其中R2是在芳环上被氨基取代的芳烷基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是在芳环上被酰基氨基取代的芳烷基的式I化合物水解；或者
(g)对于其中R5是被羟基取代的喹啉基或异喹啉基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R5分别是被烷氧基取代的喹啉基或异喹啉基的式I化合物脱烷基化；或者
(h)对于其中R5是被卤素取代的喹啉基或异喹啉基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R5分别是具有可被卤化的未取代环碳原子的喹啉基或异喹啉基的式I化合物卤化；或者
(i)对于其中R2是任选地被烷基取代的环丙基的游离的或盐形式的式I化合物的制备，将其中R2是链烯基的式I化合物进行Simmons Smith环丙烷化反应；和
2)回收所形成的游离的或盐形式的式I产物。
12.式IV化合物
其中R1、R2、R4和R5如权利要求1中所定义。
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