MXPA02009903A - Derivados de 8-quinolinxantina y 8-isoquinolinxantina como inhibidores de pde 5. - Google Patents

Derivados de 8-quinolinxantina y 8-isoquinolinxantina como inhibidores de pde 5.

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MXPA02009903A
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hydroxy
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MXPA02009903A
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Robin Alec Fairhurst
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Novartis Ag
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Abstract

Un compuesto de la formula (ver formula I) en una forma libre o de sal, donde R1 es hidrogeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R2 es hidrogeno, alquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxialquilo, alquiitioalquilo, alquenilo, cicloalquilaiquilo, heterociclialquilo, aralquilo en los cuales el anillo arilo del mismo esta opcionalmente fusionado a un grupo heterociclico de 5 miembros, o esta opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes seleccionados de alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, halogeno, hidroxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o dialquilaminosulfonilamino, R3 es hidrogeno o un alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R4 es hidrogeno o alquilo, R5 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente fusionado a un grupo heterociclico de 5 miembros y opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes seleccionados de halogeno, ciano, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de la formula -N(R6)R7, arilo opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes seleccionados de halogeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene de 5 a 6 atomos en el anillo, enlazados a traves de un atomo de carbono en el anillo al atomo de carbono indicado, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de R6 y R7 es hidrogeno y el otro es acilo, o R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al cual se enlazan significa un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros.

Description

DERIVADOS DE 8-QU INOLINXANTI NA Y 8-ISOQU INOLINXANTINA COMO INH IBIDORES DE PDE 5 Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y su uso como farmacéuticos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula en una forma libre o de sal, donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo en los cuales el anillo arilo del mismo está opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros, o está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, halógeno, hidroxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o dialquilaminosulfonilamino, R3 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R4 es hidrógeno o alquilo, R5 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros y opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de la fórmula -N(R6)R7, arilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, enlazados a través de un átomo de carbono en el anillo al átomo de carbono indicado, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de Rß y R7 es hidrógeno y el otro es acilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan significa un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros. "Alquilo" como se usa en la presente, significa un alquilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo Ci-C10 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, octilo recto o ramificado, nonilo recto o ramificado o decilo recto o ramificado. Preferiblemente el alquilo es alquilo Ci-Cs. "Alcoxi" como se usa en la presente, significa alcoxi de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, alcoxi C1-C10 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec- butoxi, tert-butoxi, pentoxi recto ó ramificado, hexiloxi recto o ramificado, heptiloxi recto o ramificado, octiloxi recto o ramificado, noniloxi recto o ramificado o deciloxi recto o ramificado. Preferiblemente, alcoxi es alcoxi C?-C4. "Alquiltio" como se usa en la presente, puede ser alquiltio Ci hasta C10 tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, isobutiltio, tert-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, noniltio o deciltio. Preferiblemente, el alquiltio es alquiltio Ci hasta C . "Alquenilo" como se usa en la presente, significa alquenilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquenilo C2 hasta C10 tal como vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, isobutenilo, o pentilo recto o ramificado, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo o decenilo. Preferiblemente el alquenilo es alquenilo C2 hasta C4. "Cicloalquilalquilo" como se usa en la presente, significa alquilo, por ejemplo alquilo d , hasta C10 tal como uno de los grupos alquilo C-¡ hasta C10 anteriormente mencionados, substituidos por un grupo cicloalquilo C3 hasta C8 tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. Preferiblemente, cicloalquilalquilo es cicloalquilo C3-C6-alquilo Ci-C4. "Heterociclilalquilo" como se usa en la presente significa alquilo, por ejemplo alquilo Ci hasta C10 tal como uno de los grupos alquilo Ci hasta C10 anteriormente mencionados, substituidos por un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como pirrolilo, pirrolidinilo, furilo, tienilo, piridilo, piperidilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolilo, o furazanilo. Preferiblemente, el heterociclilalquilo es alquilo C?-C4 substituido por un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno u oxígeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo. "Aralquilo" como se usa en la presente, significa aril C6-do-alquilo d-Cio y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo d-do mencionados anteriormente, particularmente uno de los grupos alquilo C1-C4, substituidos por fenilo, tolilo, xililo o naftilo. Preferiblemente, el aralquilo es fenil-alquilo C1-C , particularmente bencilo o 2-feniletilo. "Acilo" como se usa en la presente significa alquilcarbonilo, por ejemplo alquilcarbonilo C?-C10 donde alquilo C?-C10 puede ser uno de los grupos alquilo C?-C10 anteriormente mencionados, opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo cicloalquilcarbonilo C3-C8 donde el cicloalquilo C3-C8 puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo; un heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo arilcarbonilo C6-C10 tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo aril C6 hasta C10-alquilcarboñilo d-C4 tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo. Preferiblemente acilo es alquilcarbonilo d-d. "Alquinilo" como se usa en la presente, significa alquinilo recto o ramificado, por ejemplo alquinilo C2 hasta C6 tal como etinilo, propargilo, 2-butinilo, pentinilo o hexinilo. Preferiblemente, alquinilo es alquinilo C2-C4. "Arilo" como se usa en la presente significa un grupo aromático carbocíclico monovalente, por ejemplo arilo C6-C10 tal como fenilo, fenilo substituido por uno o mas, por ejemplo, uno, dos o tres, grupos alquilo C1-C4, o naftilo. Preferiblemente arilo es fenilo. "Heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo" como se usa en la presente, significa un grupo heterocíclico aromático monovalente que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo de los cuales uno, dos o tres se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, tritiazolilo, furazanilo, pirazinilo, pirimidinilo o triazinilo. En alquilamino, dialquilamino, acilamino, dialquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo y alcoxialquilo, los grupos alquilo, acilo o alcoxi, como sea apropiado, tienen los significados descritos anteriormente. "Halógeno" como se usa en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; Preferiblemente es flúor, cloro o bromo.
El anillo heterocíclico de 5 miembros al cual R5 como un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo está opcionalmente fusionado puede ser, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo, los heteroátomos siendo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos incluyen anillos pirrol, pirrolina, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazol, imidazolina, ímidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, dioxolano, oxazol, isoxazol, tiazol y isotiazol. Preferiblemente el anillo heterocíclico de 5 miembros es un anillo saturado que tiene dos heteroátomos, preferiblemente dos átomos de oxígeno o dos átomos de nitrógeno, especialmente dos átomos de oxígeno. R5 como un grupo quinolinilo, puede ser un grupo 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo u 8-quinolinilo, preferiblemente un grupo 4-quinolinilo, 5-quinolinilo u 8-quinolinilo. R5 como un grupo isoquinolinilo puede ser un grupo 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, u 8-isoquinolinilo, preferiblemente un grupo 1 -isoquinolinilo ó 4-isoquinolinilo. En la mayoría de las modalidades especialmente preferidas de la invención, R5 es un grupo 4-isoquinolinilo. R5 como un grupo quinolinilo o isoquinolinilo substituido, preferiblemente está substituido por uno, dos, tres o cuatro de los substituyentes anteriormente mencionados, especialmente uno, dos o tres de estos substituyentes. El grupo 4-isoquinolinilo substituido preferido, preferiblemente está substituido en la posición 1 y/o 6 y/o 7 y/o 8 del sistema de anillo isoquinolina. En modalidades especialmente preferidas de la invención, R5 es un grupo quinolinilo de la fórmula o un grupo isoquinolinilo de la fórmula en donde R8, R9, R10, R1 1 , R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o un substituyente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de la fórmula -N(R6)R7, arilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o R1 1 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, significa un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o nitrógeno en el anillo, y R6 y R7 son como se definió anteriormente.
R5 como un grupo oxodihidroisoquinolinilo preferiblemente tiene el orto grupo oxo en el átomo de nitrógeno del anillo, preferiblemente en la posición 1 en el sistema de anillo de isoquinolina. Se enlaza éste preferiblemente al resto de la molécula de la fórmula I por medio del átomo de carbono meta en el anillo al átomo de nitrógeno en el anillo, esto es, la posición 4 en el sistema de anillo isoquinolina. Un grupo oxodihidroisoquinolinilo especialmente preferido es de la fórmula donde R10, R11 , R12 y R13 son como se define anteriormente y Ra es hidrógeno o alquilo d-C4. Preferidos entre los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, son aquellos donde R1 es hidrógeno o alquilo d-C opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi C?-C o alquiltio C1-C4, R2 es hidrógeno, alquilo C?-C8, hidroxi-alquilo d-C8, alquilcarboniloxi d-C -alquilo CrC8, alcoxi d-C4-alquilo d-C8, alquiltio C1-C -alquilo C?-C8, alquenilo C2-C4, cicloalquil C3-C8-alquilo d-C4, heterociclilalquilo C?-C donde el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno y oxígeno en el anillo, fenil-alquilo C1-C4 en el cual el anillo fenilo está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi d-d, amino, alquilamino d-C , di(alquil C1-C4)amino, alquilcarbonilamino d-d, halógeno, alquilsulfonilamino d-C4, o di(alquil d-djaminosulfonilamino, y está opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, R3 es hidrógeno o alquilo d-C4 opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi C?-C4 o alquiltio C1-C4, R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 > R5 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, carboxi hidroxi, alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo Cr C4, alcoxi d-C4-alqu¡lo d-C4, alquiltio d-C4- alquilo C1-C , alcoxi d-C4, alquiltio C1-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alquilcarbonilo d-C4, un grupo -N(R6)R7 o fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi d-C4 y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C?-C4 opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo d-C4, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, significan un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno en el anillo. Preferidos de manera adicional entre los compuestos de la fórmula I, son aquellos donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C , R2 es hidrógeno, alquilo d-C8, hidroxi - alquilo d-C8 > o alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo d-C8, alquenilo C2-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C , heterociclil-alquilo C?-C donde el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno en el anillo, fenil-alquilo d-C en el cual el anillo fenilo está opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alcoxi d-d, amino, alquilcarbonilamino C1-C4, cloro, bromo, alquilsulfonilamino C?-C , o di(alquil C -C4)aminosulfonilamino y está opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo, R3 es hidrógeno o alquilo C1-C , R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, R5 es un grupo quinolinilo de la fórmula I I , un grupo isoquinolinilo de la fórmula l l l o un grupo oxodihidroisoquinolinilo de la fórmula M ÍA, donde R8, R9, R10, R11 , R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo C?-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C? -C4, alquiltio d-C4-alquilo C1-C4 > alcoxi C1-C , alquiltio C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alquilcarbonilo d-C , un grupo -N(R6)R7 o fenilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi d-C4, o R1 1 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, significan un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C?-C opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo d-C , o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan significan un grupo heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo. Entre los compuestos preferidos adicionales descritos anteriormente, los compuestos especialmente preferidos son usualmente aquellos en los cuales R5 es un grupo isoquinolinilo de la fórmula l l l , en la cual R8 es hidrógeno, alquilo d-C4 > halógeno, ciano, -N(R6)R7 donde R6 y R7 son independientemente alquilo d-C o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan significan un grupo heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, o fenilo substituido por uno o dos grupos alcoxi d-C4; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o halógeno; R1 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo C?-C , alcoxi d-C4 o alquinilo C2-C4, o R1 1 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan significan un heterociclo de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo; y R13 es hidrógeno o halógeno. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula I son aquellos descritos posteriormente en los ejemplos. Entre los más preferidos de estos compuestos, son aquellos de los ejemplos 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 y 70.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar en forma de sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I , incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maléico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidrobenzoico, ácido p-hidrobenzoico, ácido l-hidroxinaftalen-2- carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico. Las sales base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno, incluyen sales de metal, particularmente sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, y sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales pueden prepararse de los compuestos libres de la fórmula I u otras sales de compuestos de la fórmula I por procedimientos conocidos que forman sal.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, que comprende D (a) deshidratar un compuesto de fórmula en donde R1 , R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente; o (b) para la preparación de un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal donde R3 es alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal con un agente alquilante apropiado, o (c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es aralquilo substituido en el anillo arilo por alquilsulfonilamino o dialquilsulfonilamino, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en forma de sal donde R2 es alquilo substituido por amino con, respectivamente, un haluro de alquilsulfonilo o haluro de dialquilaminosulfonilo; o (d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es alquilo substituido por hidroxi, la hidratación de un compuesto de la fórmula I en donde R2 es alquenilo; o (e) para la preparación de Ún compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es alquilo substituido por alquilcarboniloxi, la esterificación apropiada de un compuesto de la fórmula I donde R2 es alquilo substituido por hidroxi; o (f) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es aralquilo substituido en el anillo arilo por amino, hidrolizar un compuesto de la fórmula I donde R2 es aralquilo substituido en el anillo arilo por acilamino; o (g) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R5 es quinolinilo o isoquinolinilo substituidos por hidroxi, la desalquilación de un compuesto de la fórmula I donde R5 es respectivamente quinolinilo o isoquinolinilo sustituido por alcoxi, particularmente metoxi; o (h) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R5 es quinolinilo o isoquinolinilo substituido por halógeno, la halogenación de un compuesto de la fórmula I donde R5 es respectivamente quinolinilo o isoquinolinilo que tiene un átomo de carbono en el anillo no substituido disponible para la halogenación; o (i) para la preparación de un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es un grupo ciclopropilo, opcionalmente substituido por alquilo, someter un compuesto de la fórmula I donde R2 es alquenilo a la reacción de ciclopropanación Simmons Smith; y 2) recuperar el producto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal.
El proceso (a) puede llevarse a cabo por calentamiento, o por la reacción con una base inorgánica u orgánica. Puede efectuarse en un solvente acuoso u orgánico o mezclarse en un solvente acuoso/orgánico. La reacción con base puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o, más convenientemente, a temperatura elevada. La reacción se lleva a cabo preferiblemente por el tratamiento con hidróxido de metal alcalino acuoso en un solvente alcohólico a temperatura elevada, por ejemplo como se describe posteriormente en los ejemplos. El compuesto de la fórmula IV preferiblemente es un compuesto donde R5 es un grupo de la fórmula II o lll. Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula donde R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula HOOC CH R5 V! R4 o un derivado que forma una amida del mismo, donde R4 y R5 son como se ha definido anteriormente. La reacción puede efectuarse al tratar el ácido carboxílico de la fórmula VI con un agente de acoplamiento péptido para formar, in situ, un éster activado o un anhídrido mezclado, seguido por el tratamiento con el compuesto de la fórmula V en un solvente orgánico, por ejemplo un solvente aprótico bipolar, o una mezcla acuoso-orgánico (por ejemplo, clorohidrocarburo). El último tratamiento puede llevarse a cabo a temperatura elevada, ambiente o sub-ambiente, convenientemente a temperatura ambiente. Preferiblemente, el ácido de la fórmula VI se trata con un derivado de carbodiimida en presencia de hidroxibenzotriazol y, opcionalmente, una base, o se trata con una sal benzotriazolil-(trisd¡alqu¡lamino)-oxifosfonio. El intermediario resultante se trata preferiblemente con el compuesto de la fórmula V en un solvente aprótico bipolar o una mezcla de solvente clorohidrocarburo-acuoso a temperatura ambiente. Los procedimientos pueden ser como se describe posteriormente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula V pueden prepararse por la reducción de un compuesto de la fórmula donde R1 y R2 son como se define anteriormente. La reducción puede efectuarse con el uso procedimientos conocidos, por ejemplo, al tratar el compuesto de la fórmula Vil con un agente reductor en un solvente orgánico o acuoso. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, o más convenientemente, a temperatura elevada. Los agentes reductores preferidos son sales de ditionita de metal alcalino en un medio acuoso o hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble. El tratamiento con ditionita de sodio en solución acuosa a 80-90°C es particularmente preferido. Los compuestos de la fórmula Vil puede prepararse al convertir en un compuesto nitroso un compuesto de la fórmula donde R1 y R2 son como se define anteriormente, por ejemplo con un agente que convierte en un compuesto nitroso orgánico o inorgánico en un solvente orgánico o acuoso o una mezcla orgánico-acuoso. El proceso de conversión en compuesto nitroso puede efectuarse con el uso procedimientos conocidos a temperatura sub-ambiente, ambiente o elevada, preferiblemente con un nitrato de metal alcalino tal como nitrato de sodio en presencia de un ácido tal como ácido acético a temperatura sub-ambiente o ambiente, preferiblemente en un solvente de mezcla alcohólico-acuoso tal como etanol acuoso. Los compuestos de la fórmula VI I I pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R N~CO- -N-CO- CH2CN IX H H donde R2 es como se define anteriormente con una base inorgánica u orgánica para efectuar la ciclizacion, seguido, donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente substituido, por la reacción con un agente alquilante. La reacción de ciclizacion puede efectuarse con el uso de procedimientos convencionales. Está se lleva a cabo convenientemente en un solvente acuoso, orgánico o una mezcla orgánica-acuoso. La reacción puede efectuarse a temperatura ambiente o, más convenientemente, a temperatura elevada. La base es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, especialmente hidróxido de sodio, que se hace reaccionar preferiblemente en un solvente de mezcla acuoso-alcohólico, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo, 80-90°C. La etapa opcional de alquilación puede efectuarse con el uso de procedimientos conocidos, por ejemplo en presencia de una base inorgánica u orgánica, por ejemplo en un solvente acuoso, orgánico o de mezcla acuoso-orgánico. La alquilación puede llevarse a cabo a temperatura sub-ambiente o, más convenientemente, a temperatura ambiente o elevada. Los agentes alquilantes preferidos son yoduros de alquilo o, especialmente, sulfatos de dialquilo. Las bases preferidas son hidróxidos de metal alcalino en solventes alcohólicos acuosos, especialmente etanol acuoso. Los compuestos de la fórmula IX pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula FG— N~CO— NH2 H 2 con ácido cianoacético o un derivado que forma una amida del mismo, tal como un éster o haluro ácido del mismo, preferiblemente el ácido o su éster etil. La reacción puede efectuarse con el uso de procedimientos conocidos, como por ejemplo en un solvente orgánico, preferiblemente un anhídrido tal como anhídrido acético. La temperatura de reacción puede ser temperatura ambiente o, más convenientemente, temperatura elevada, por ejemplo, 65 hasta 70°C. Los compuestos de la fórmula X pueden prepararse con el uso de procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de un isocianato R2NCO por la reacción con un amoniaco gaseoso o acuoso, o a partir de una amina R2NH2 por la reacción con un cianato de metal, por ejemplo como se describe posteriormente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula VI I I donde R1 es alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio y R2 es como se define anteriormente diferente al hidrógeno, pueden prepararse por hidrogenólisis del compuesto de la fórmula donde R es alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, R2 es como se define anteriormente diferente a hidrógeno y Ar es fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos alcoxi d-C , preferiblemente metoxi. La hidrogenólisis puede llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo, por tratamiento con un hidrógeno o una fuente de hidrógeno y un catalizador de metal tal como platino o, preferiblemente, catalizador de paladio. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico. La temperatura de reacción puede ser ambiente o elevada. Preferiblemente la hidrogenólisis se efectúa con el uso de negro de paladio en ácido fórmico, por ejemplo, como se describe posteriormente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula XI pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula donde R1 y R2 son como se define anteriormente por la fórmula XI, con un compuesto de la fórmula ArCH2NH2 donde Ar es como se define anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo de una manera conocida, por ejemplo, en un solvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como n-butanol, a temperatura ambiente o elevada, o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula XI I pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula donde R1 es como se define anteriormente por la fórmula XI , con un compuesto de la fórmula R2X en donde R2 es como se define anteriormente por la fórmula XI , y X es halógeno o hidroxi, en donde X es hidroxi, la reacción se lleva a cabo en presencia de reactivos activantes, preferiblemente un azodicarboxilato tal como di-t-butil azodicarboxilato junto con triarilfosfina tal como difenilpiridilfosfina. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico, preferiblemente éter tal como dioxano. La temperatura de reacción puede ser temperatura sub-ambiente o, preferiblemente, ambiente o elevada. La reacción puede llevarse a cabo con el uso el procedimiento de Mitsonobu, Synthesis 1981 , 1 , o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula Xl ll se conocen o pueden prepararse por procedimientos conocidos. Los compuestos de la fórmula VI pueden prepararse, por ejemplo, (i) a partir de benzaldehido o un benzaldehido substituido con el uso del procedimiento de Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467 o (ii) a partir de 1 ,2-dihidroisoquinolina N-protegida, opcionalmente substituida, por la reacción con un ácido 2-oxo-carboxílico con el uso del procedimiento de Dyke et al, Tetrahedron 1 968, 24, 1467, seguido opcionalmente por la conversión del ácido carboxílico resultante en un éster metil y después la sal de metal alcalino con el uso del procedimiento de J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, páginas 393 y 378 o (iii) a partir de una quinolina o isoquinolina opcionalmente substituida por la reacción con un agente reductor de hidruro seguido por un éster 2-oxo-carboxílico con el uso del procedimiento de Minter et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 2653 o (iv) al introducir substituyentes en el anillo que contiene N de un ácido de la fórmula VI , con el uso de los procedimientos de Janin y Biagani, Tetrahedron 1 993, 39, 10305, o Ford et al, J. Med . Chem, 1 985, 28, 164. Ciertos compuestos preferidos de la fórmula VI pueden prepararse por (i) la secuencia de reacción donde R4, R9, R10, R1 1 , R12 y R13 son como se define anteriormente. Las etapas (a) hasta (c) pueden llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo, con el uso del procedimiento de Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467, o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos; (¡i) la secuencia de reacción donde R , R9, R , R , R y R13 son como se define anteriormente.
Las etapas (d) hasta (g) pueden llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo, la etapa (d) con el uso del procedimiento de Katayama et al, Chem. Pharm. Bull, 1980, 28, 2226, la etapa (e) con el uso del procedimiento de Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467 y las etapas (f) y (g) con el uso del procedimiento de J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, páginas 393 y 378, o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos; (iii) la reacción XVIII XVI I por ejemplo, por el tratamiento del XVI I I con un agente reductor de hidruro, seguido por un éster 2-oxo-carboxílico, usando el procedimiento de Minter et al, J. Org. Chem. 1 988, 53, 2653, o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos; (iv) para la preparación de los compuestos de la fórmula VI la cual R5 es un grupo 4-isoquinolinilo substituido en la posición 1 , la secuencia de reacción donde R4, R6, R7, R9, R10, R1 1 , R12 y R 3 son como se define anteriormente. Las etapas (h) hasta (k) pueden llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo, las etapas (h) hasta (j) con el uso del procedimiento de Janin and Biagni, Tetrahedron, 1993, 39, 10305 y la etapa (k) usando el procedimiento de J. March, Advanced Organic Chemistry, 4 h Ediction, New York, 1992, página 378 o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos; (v) para la preparación de los compuestos de la fórmula VI en la cual R5 es un grupo isoquinolinilo de la fórmula lll en la cual R8 es ciano, la secuencia de reacción donde R4, R9, R10, R1 1 , R12 y R13 son como se define anteriormente. Las Etapas (I) hasta (n) pueden llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo las etapas (I) y (M) con el uso del procedimiento de Ford et al, J. Med. Chem. , 1 985, 28, 164 y etapa (n) con el uso del procedimiento de J. March, op.cit. , página 387; (vi) para la preparación de los compuestos de la fórmula VI en la cual R5 es un grupo oxodihidroisoquinolinilo, la secuencia de reacción XX XXX XXXI donde R4, R9, R10, R1 1 , R12 y R13 son como se define anteriormente. Las etapas (o) y (p) pueden llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo, usando el procedimiento de Holzgrabe, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1988, 321 , 767, o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos; (vii) para la preparación de compuestos de la fórmula VI donde R5 es un grupo quinolinilo, la reacción donde R4, R9, R10, R1 1 , R12 y R13 son como se define anteriormente, que puede llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo, por el tratamiento con una base fuerte, preferiblemente un dialquilamida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio, seguido por el tratamiento con dióxido de carbono, por ejemplo, con el uso del procedimiento que usa Brown y Curless, Tetrahedron Lett. , 1986, 27, 6005, o análogamente como se define posteriormente en los ejemplos, (viii) para la preparación de los compuestos de la fórmula VI donde R5 es un grupo 4-isoquinolinilo, XIV XXXfV XXXVII XXXVIII XXXIX XXXX donde R8, R10, R11 , R12 y R13 son como se define anteriormente. Las etapas (q) hasta (w) pueden llevarse a cabo de manera conocida; por ejemplo, la etapa (q) por el tratamiento con un carboxietiltriarilfosfonio ilido, preferiblemente carboxietiltrifenilfosfonio ilido en un solvente orgánico, preferiblemente un éter o hidrocarburo, especialmente tolueno, a temperatura sub-ambiente, elevada o, preferiblemente, ambiente; la etapa (r) por el tratamiento con nitrometano en presencia de una base inorgánica o, preferiblemente, amina, especialmente tetrametilguanidina, por ejemplo en presencia de un solvente o, preferiblemente, en ausencia de un solvente, a temperatura sub-ambiente, ambiente o, preferiblemente, elevada, por ejemplo, 60-80°C; la etapa (s) por el tratamiento con un agente reductor, preferiblemente una sal de estaño (II), especialmente hidrato de cloruro de estaño (II), en un solvente acuoso o, preferiblemente, orgánico, preferiblemente un alcohol tal como etanol, a temperatura sub-ambiente, ambiente o, preferiblemente, elevada, por ejemplo, bajo reflujo; la etapa (t) por ei tratamiento con un haluro o anhídrido ácido, preferiblemente el cloruro ácido, del ácido R8COOH , a temperatura elevada o, preferiblemente, sub-ambiente o ambiente, por ejemplo, 0°C hasta temperatura ambiente, en un solvente acuoso o, preferiblemente, orgánico, especialmente un solvente clorado tal como diclorometano, preferiblemente en presencia de una base, especialmente una amina tal como trietilamina; etapa (u) por el tratamiento con un haluro de fósforo (V) u oxihaluro, preferiblemente pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo, preferiblemente en un solvente orgánico tal como hidrocarburo o nitrilo, especialmente acetonitrilo, preferiblemente a temperatura ambiente o, especialmente, elevada, por ejemplo, bajo reflujo; etapa (v) por el tratamiento con un metal noble, preferiblemente paladio, catalizador, preferiblemente en un solvente orgánico, especialmente un hidrocarburo tal como decalina, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo, bajo reflujo; etapa (w) por el tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de litio o sodio, en un solvente orgánico, acuoso o mezcla orgánico-acuoso, preferiblemente THF-agua, a temperatura sub-ambiente, elevada o, preferiblemente, ambiente; los métodos específicos para las etapas (q) hasta (w) son como se describe posteriormente en los ejemplos. (ix) la secuencia de reacción donde R9, R1 1 , R12 y R13 son como se define anteriormente, Ac es un grupo acilo, e Y es halógeno. Las etapas (x) hasta (za) pueden efectuarse de manera conocida, por ejemplo, etapa (x) por la reacción con un agente de halogenación, por ejemplo, bromo o un N-halosuccinimida, preferiblemente N-clorosuccinimida, por ejemplo, como se describen en J. March, op. cit. , página 531 ; etapa (y) por la reacción con un agente reductor, por ejemplo, hidruro de metal, en presencia de un agente acilante, por ejemplo, anhídrido acético, por ejemplo, como se describe en Katayama et al, op. cit; etapa (z) por la reacción con un ácido 2-oxocarboxílico, preferiblemente ácido glicoxilico, en presencia de un ácido mineral, por ejemplo, como se describe en Dyke et al, Tetrahedron 1 968, 24, 1467; y etapa (za) por el tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, como se describe en J. March et al, op. cit, página 566; o análogamente como se describe posteriormente en los ejemplos. Ciertos compuestos de la fórmula V son novedosos, incluyendo los intermediarios 1 hasta 10 como se describe posteriormente. Ciertos compuestos de la fórmula VI son novedosos, incluyendo los intermediarios 20 hasta 48 como se define posteriormente. La variante de proceso (b) puede llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I donde R3 es hidrógeno con un agente alquilante apropiado, preferiblemente yoduro de alquilo o sulfato de dialquilo, tal como un compuesto de la fórmula R3I o (R3)2SO donde R3 es alquilo d-d- La reacción puede conducirse en presencia de una base inorgánica u orgánica, por ejemplo en un solvente acuoso, orgánico o de mezcla acuoso-orgánico. La alquilación puede llevarse a cabo a temperatura sub-ambiente o, más convenientemente, a temperatura ambiente o elevada. Las bases preferidas son carbonatos de metal alcalino. Los solventes preferidos son solventes apróticos bipolares orgánicos, especialmente N, N-di metilf ormamida. La variante de proceso (c) puede efectuarse con el uso de procedimientos de sulfonilación, por ejemplo, en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente una base orgánica terciaria tal como piridina. La temperatura de reacción puede ser temperatura sub-ambiente, ambiente, o preferiblemente, elevada. Los procedimientos preferidos son como se describe posteriormente en los ejemplos. La variante de proceso (d) puede efectuarse con el uso de procedimientos conocidos, por ejemplo, al tratar un compuesto de la fórmula I en donde R2 es alquenilo con un agente hidroborante, seguido por un trabajo básico oxidante. La hidroboración puede llevarse a cabo a temperatura sub-ambiente o, más convenientemente, a temperatura ambiente o elevada. Los agentes hidroborantes preferidos son dialquil borano tales como 9-borabiciclo[2.2.0]nonano, que preferiblemente se hacen reaccionar bajo reflujo. El trabajo oxidante se conduce preferiblemente con un peróxido de hidrógeno y un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio. La temperatura del trabajo preferiblemente es de 40-60°C.
La variante de proceso (e) puede llevarse a cabo con el uso de procedimientos de esterificación convencionales, por ejemplo, al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I en donde en R2 es hidroxi con un ácido carboxílico o haluro del mismo, preferiblemente un cloruro ácido, en presencia de un base orgánica o inorgánica, a temperatura sub-ambiente o, preferiblemente, a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo 40-60°C). Las bases preferidas son bases terciarias orgánicas tales como piridina. La variante de proceso (f) puede llevarse a cabo usando procedimientos conocidos para la conversión del acilamino en amino, por ejemplo, por el tratamiento con un ácido mineral tal como ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente de mezcla acuoso-orgánico tal como etanol acuoso. La temperatura de reacción convenientemente es temperatura ambiente o, preferiblemente, temperatura elevada, especialmente temperatura de reflujo. La variante de proceso (g) puede efectuarse con el uso de métodos de desalquilación conocidos, por ejemplo, por la reacción con HBr o H l, usuaimente a temperatura elevada, preferiblemente calentando con ácido bromhídrico concentrado, por ejemplo, como se describe posteriormente en los ejemplos. La variante de proceso (h) puede efectuarse usando procedimientos de halogenación conocidos, por ejemplo, por la reacción con bromo o cloro en un solvente tal como ácido acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente, por ejemplo, como se describe posteriormente en los ejemplos. La variante de proceso (i) puede efectuarse usando procedimientos conocidos por la reacción Simmons Smith, por ejemplo, por la reacción con dietil zinc y cloroyodometano. La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente orgánico, preferiblemente halohidrocarburo. La reacción se lleva a cabo apropiadamente a temperatura ambiente, por ejemplo, como se describe posteriormente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre pueden convertirse en forma de sal, y viceversa, de manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente usado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal pueden recuperarse de las mezclas de reacción de manera convencional. Las mezclas de isómeros pueden separarse en isómeros individuales, por ejemplo, enantiómeros, de manera convencional, por ejemplo, por cristalización en fracciones. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, posteriormente referidos para ser alternativamente agentes de la invención, son útiles como farmacéuticos. En particular, estos son inhibidores de las guanosina-3',5'-monofosfato fosfodiesterasas cíclicas (cGMP PDEs), especialmente PDE5. Los agentes de la invención son inhibidores de PDE5 selectivos; en particular, estos exhiben una buena selectividad para la inhibición de PDE5 con relación a la inhibición de otras fosfodiesterasas, particularmente PDE 1 y PDE6, que indican un perfil de efecto lateral bajo. Agentes adicionales de la invención tienen una duración apropiada de acción y muchos tienen un inicio rápido de acción. Las propiedades de inhibición de los agentes de la invención pueden demostrarse en el siguiente procedimiento de prueba: Ensayo PDE5: Una solución de 10 mM del compuesto de prueba en DMSO, se diluyó 100 veces con DMSO al 20% v/v acuoso para dar una solución madre de 1 00 µM, que se diluyó además con DMSO al 20% v/v acuoso para dar diez soluciones que tienen concentraciones desde 10 µM hasta 0.00051 µM. 10 µL de cada una de estas soluciones se transfirió a un pozo seleccionado de una placa Optiplate microtitulada de 96 pozos (ex Packard). Para determinar el enlace total, 10 µl de DMSO al 20% v/v acuoso se agregó a los otros pozos seleccionados. Para determinar el enlace no específico, una solución 1 0 mM de sildefafil en DMSO al 100% se diluyó 20 veces con DMSO al 20% v/v acuoso y 10 µl de la solución resultante se agregaron a los pozos seleccionados adicionales de la placa Optiplate. A todos los pozos que contenían la solución del compuesto de prueba, DMSO acuoso o solución de sildenafil, se les agregó 80 µl de la mezcla de ensayo, preparada al mezclar una solución amortiguadora de ensayo PDE (2 ml), una solución acuosa de albúmina de suero de bovino (BSA) que contiene 5mg BSA/ml (2 ml), una solución acuosa 75 µM de sal de sodio cGMP (0.2 ml), 3H-cGMP (ex Amersham, 1 0µl) y agua destilada (1 1 .8 ml). (La solución amortiguadora de ensayo PDE se preparó al disolver base Tris (7.56g) en agua (800 ml), agregando MgCI2 acuoso 1 M (10.325 ml) y EDTA 0.5 M (4.25 ml), ajustando el pH hasta 7.5 con ácido clorhídrico 1 N y haciendo hasta un 1 litro con agua). Una solución de PDE5 humano, parcialmente purificado de plaquetas humanas (1 1 µl, que contiene 0.017 unidades de PDE5 por ml, donde 1 unidad hidroliza 1 .0 µ mol de 3',5'-cíclico GMP hasta 5'-GMP por minuto a pH 7.5 a 37°C), en Hepes 20mM, pH 7.4, cloruro de sodio 100mM, glicerol al 10% v/v, benzamidina 1 mM y ditioterietol 2mM, se diluyen 200 veces, con solución amortiguadora de enzima preparada al agregar EDTA 0.5M (2 ml) a una solución de base Tris (1 .21 g) en agua (800 ml), ajustando el pH hasta 7.5 con HCl 1 N y haciendo 1 litro con agua. La solución PDE5 diluida (10 µl) se agrega a todos los pozos que contienen el compuesto de prueba, DMSO acuoso o solución de sidenafil. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. 50 µl de una suspensión de 500 mg de perlas SPA de silicato de ¡trio PDE (ex Amersham) en 28 ml de agua, se agrega a cada uno de los pozos y la placa se incuba durante 20 minutos adicionales y después se sella usando Top Sile-S (ex Packard) de conformidad con las instrucciones del fabricante. Las escintilaciones resultantes se cuentan usando un contador Canberra Packard Top (1 minuto por pozo), como una medida de la extensión a la cual el enlace del PDE5 a las perlas se inhibe. La concentración del compuesto de prueba al cual el 50% de inhibición del PDE5 enlazado a las perlas ocurre (IC50), se determina que las curvas de concentración-inhibición de manera convencional.
Los compuestos de los ejemplos posteriores tienen valores IC50 del orden desde 0.0005µM hasta 1 0µM en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 7, 10, 1 5, 35, 45, 49, 55, 60, 68 y 70 tienen valores IC50 de 0.007µM, 0.01 µM, 0.006µM, O.OI OµM, 0.002µM, 0.0037µM, 0.0055µM, 0.0028µM, 0.007µM y 0.009µM respectivamente en el ensayo anterior. Con respecto a su inhibición del PDE5, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones que son mediadas por el PDE5. El tratamiento de conformidad con la invención puede ser sintomático o profiláctico. En consecuencia, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de disfunción sexual, incluyendo disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vesícula, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, falla cardiaca congestiva, ateroesclerosis, condiciones reducidas de abertura del vaso sanguíneo, por ejemplo, angioplastía coronaria transluminal post-percutanea, enfermedad vascular periférica, bronquitis, asma, rinitis alérgica, glaucoma, tinnitus, enfermedades caracterizadas por trastornos de la movilidad de los intestinos, por ejemplo, síndrome del intestino irritable, pre-eclampsia, síndrome Kawasaki, tolerancia al nitrato, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, falla respiratoria aguda, soriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipoxica. Los agentes de la invención son de interés particular para usarse en el tratamiento de disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil masculina. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición medida por PDE5, por ejemplo, una condición mencionada anteriormente, particularmente disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil masculina, que comprende administrar al sujeto, particularmente un sujeto humano, que necesita del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para usarse en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por PDE5, por ejemplo una condición como se menciona anteriormente, particularmente disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil masculina. Los agentes de la invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en forma de una tableta, una cápsula, una solución o una suspensión; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intracavernosamente, intramuscularmente o subcutáneamente; intranasalmente, por ejemplo en la forma de un aerosol o dispersión acuosa; por inhalación, por ejemplo como un aerosol, una dispersión acuosa nebulizada o un polvo seco; bucalmente o sublingualmente, por ejemplo en la forma de una tableta o pastilla; tópicamente a la piel, por ejemplo en la forma de una crema o pomada; o rectalmente, por ejemplo como un supositorio. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuestos de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones pueden prepararse con el uso de excipientes y técnicas convencionales conocidas en la técnica médica. De esta manera, las formas de dosis orales pueden incluir tabletas y cápsulas. Las composiciones para inhalación pueden incluir aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco. Las composiciones para la administración tópica a la piel pueden incluir cremas, pomadas o geles. Los agentes de la invención pueden también usarse en combinación con otros inhibidores de PDE5 o con otros agentes terapéutico apropiados para el tratamiento de disfunción sexual, particularmente disfunción eréctil masculñina, por ejemplo antagonistas del receptor a adrenérgico tales como metansulfona de fentolamina, agonistas D2 de dopamina tales como apomorfina o donadores NO tales como L-arginina. Un agente de la invención puede mezclarse con el agente co-terapéutico en una composición farmacéutica o puede administrarse de manera separada, antes, simultáneamente con o después del agente co-terapéutico. Esta invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Los intermediarios de la fórmula V se preparan como sigue: Intermediario 1 Se agregó metalilamina (21 1 g, 2.97mol) a una solución de ácido clorhídrico concentrado (250ml) en agua (1 .91 ), seguido por la adición en porciones de cianato de potasio (240g, 2.97mol). La reacción se calentó después durante 2 horas a 80°C, antes de enfriar y evaporar para proporcionar la (2-metil-alil)-urea (244.5g), p.f. 1 14-1 15°C. La urea (268g, 2.35mol) se agregó a una solución de ácido cianoacético (220g, 2.59mol) en anhídrido acético (536ml), y la reacción se calentó a 70°C durante 1 hora, se enfrió hasta 0°C y se diluyó con éter. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con éter, se suspendió en agua (2.2I) y se calentó hasta 75°C. Se agregó después en porciones una solución de hidróxido de sodio acuoso 2M durante 30 minutos para mantener el pH entre 8 y 9.5. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con ácido acético (12ml), se enfrió además hasta 10°C y el sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con agua fría y se secó para proporcionar la 6-amino-1 -(2-metilo-alil)-1 H-pirimidina-2,4-diona, p.f. 267-269°C. Se agregó el uracil (253g, 1 .40mol) a una solución de hidróxido de sodio (123g, 3.07mol) en agua (2.5I) y se permitió que fuera exotérmica, después enfriada hasta 20°C. Se agregó en porciones sulfato de dimetilo (196ml, 2.06mol) durante 1 hora. Después de reposar durante la noche, la reacción se enfrió hasta 5°C y el sólido se colectó por filtración para dar 6-amino-3-metil-1 -(2-metil-alil)-1 H-pirimidin-2,4-diona, p.f. 162-163°C. El metiluracilo (165g, 0.85mol) se suspendió en agua (1 .551 ) y ácido clorhídrico concentrado (72ml). Se agregó en porciones después una solución de nitrato de sodio (58.4g, 0.85mol) en agua (1 17ml) durante 30 minutos, y la reacción se agitó a 20°C durante 3 horas. El sólido se colectó por filtración, se lavó sucesivamente con agua, metanol y éter para proporcionar la 6-amino-3-metil-1 -(2-metil-alil)-5-nitroso-1 H-pirimidina-2,4-diona, p.f. 213°C (dec). El nitrosouracilo (1 90g, 0.85mol) se suspendió en agua (950ml), se calentó hasta 85°C y se agregó en porciones ditionato de sodio (85%, 347.2g, 1 .69mol). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido se colectó por filtración para proporcionar 5,6-diamino-3-metil-1 -(2-metil-alil)-1 H-pirimidina-2,4-diona, p.f. 1 52-153°C.
Intermediario 2 Usando el procedimiento general para el Intermediario 1 , la (3-nitrobencil)-urea [J. Med. Chem. 1996, 39, 1924] se convierte a la 6-amino-3-metil-1 -(3-nitro-bencil)-1 H-pirimidin-2,4-diona, [M-H]" 275. Una suspensión de este compuesto (4.88g, 17.7mmol) y Pd/C al 1 0% (0.484g) en etanol (200ml), se hidrogenó a una atmósfera durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y se evaporó para dar la sal del ácido 6-amino-1 -(3-amino-bencil)-3- metil-1 H-pirimidina-2,4-diona acético [M-H]" 245. Se agregó anhídrido acético (1 .85ml, 19.57mmol) a una suspensión enfriada (0°C) de la sal del ácido 6-amino-1 -(3-amino-bencil)-3-metil-1 H-pirimidina-2,4-diona acético (5.01 g, 16.35mmol) en piridina (50ml). La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con agua y el sólido se colectó por filtración y se secó para proporcionar la N-[3-(6-amino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil)-fenil]-acetamida, 1 H RMN (400MHz, DMSO): d: 2.00 (s 3H), 3.09 (s 3H), 4.72 (s 1 H), 5.02 (s 2H), 6.75 (s 2H), 6.88 (d J 6 1 H), 7.25 (t J 6 1 H), 7.30 (s 1 H), 7.55 (d J 6 1 H). Usando el procedimiento general para el intermediario 1 , este compuesto se convierte en la N-[3-(5,6-diamino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmet¡l)-fenil]-acetamida [MH]+ 304.
Intermediario 3 Usando el procedimiento general para el intermediario 1 , la (4-nitro-bencil)-urea [J. Med. Chem. 1996, 39, 1924] se convierte en la 6-amino-3-metil-1 -(4-nitro-bencil)-1 H-pirimidina-2,4-diona, [MH]+ 277. Una solución de cloruro de calcio (4.94g , 45mmol) en agua (lOOml) se agregó a la solución de la 6-amino-3-metil-1 -(4-nitro-bencil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (19.08g, 69.0mmol) en ácido acético (300ml). Se agregó en porciones después polvo de zinc (58.8g, 900mmol) con enfriado externo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas, se filtró a través de un tapón de celite y se lavó sucesivamente con etanol y ácido acético. La evaporación del filtrado combinado y los lavados proporciona la sal del ácido 6-amino-1 -(4-amino-bencil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona acético, [M-3H]' 243. Se agregó anhídrido acético (7.2ml, 76.0mmol) a una suspensión enfriada (0°C) de la sal del ácido 6-amino-1 -(4-amino-bencil)-3-metil-1 H-pirimidina-2,4-diona acético (17. Og, 69.0mmol) en piridina (260ml). La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con agua y el sólido se colectó por filtración y se secó para proporcionar la N-[4-(6-amino-3-metil-2, 4-d ioxo-3, 4-d ¡hid ro-2H-pi rim idin- 1 -¡lmetil)-fenilj-acetamida, [MH]+ 289. Usando el procedimiento general para el Intermediario 1 , este compuesto se convierte en la N-[4-(5,6-diamino-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pir¡midin-1 -ilmet¡lo)-fenil]-acetam¡da, [MH]+ 304.
Intermediario 4 Una mezcla espesa enfriada (0°C) de 6-clorometiluracilo (2.0g, 12 mmol) en THF/dioxano (1 : 1 , 16 ml) se le agregó 2-pirildifenilfosfina (3.60g, 13.7mmol) y ciclobutanmetanol (1 .3ml, 13.8mmol), seguido por di-t-butiloazodicarboxilato (3.15g, 13.7mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente se trató con HCl 4M en dioxano (15ml) y se evaporó. El residuo se tomó en diclorometano, se lavó con HCl 3.5 M, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (100: 1 diclorometano- elución de metanol) para proporcionar la 6-cloro-1 -ciclobutilometil-3-met¡l-1 H-p¡rimidina-2,4- diona, 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1 .70-2.0 (m 6H), 2.60 (m 1 H), 3.20 (s 3H), 4.00 (d J 7 2H), 5.78 (s 1 H), que se disolvió en n-butanol (50ml). Se agregó veratrilamina (4ml, 26.5mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en diclorometano, se lavó con HCl acuoso 1 M, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (elución 50: 1 diclorometano-metanol) para proporcionar la 1 -ciclobutilomet¡l-6-(3,4-d¡metoxi-benc¡lamino)-3-met¡l-1 H-pipm¡din-2,4-diona, 1 H RMN (400MHz, CDCI3) d 1 .60-1 .80 (m 4H), 1 .80-2.00 (m 2H), 2.50 (m 1 H), 3.21 (s 3H), 3.80 (s 6H), 3.85 (d J 7 2H), 4.1 1 (d J 5 1 H), 4.25 (m 1 H), 4.84 (s 1 H), 6.74 (s 1 H), 6.80 (s 2H), que se disolvió en ácido fórmico (50ml) y se agregó negro de Pd (0.26g). La reacción se calentó a 40°C durante 21 horas, se filtró a través de celite, se evaporó y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 6-amino-1 -ciclobutilometil-3-metil-1 H-p¡rimidina-2,4-diona, M+ 209, que se convirtió usando el procedimiento general para el Intermediario 1 en la 5,6-diamino-1 -ciclobutilomet¡l-3-metil-1 H-pirimidina-2,4-diona, tiempo de retención CLAR 0.17 minutos (gradiente 30-95% acetonitrilo agua en 4 minutos).
Intermediario 5 La 5, 6-dia mi no-3-metil-1 -(tetrahidro-f uran-2-i I metil)- 1 H-pirimidin-2,4-diona, p.f. 1 15-1 16°C, se preparó de (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-urea (Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2786) usando el procedimiento general para Intermediario 1 .
Intermediario 6 La 5,6-Diam¡no-3-metil-1 -(2-metil-butil)-1 H-pir¡midina-2,4-diona, p.f. 163-165°C, se preparó usando el procedimiento general para Intermediario 1 .
Intermediario 7 La 5,6-diamino-1 -hexil-3-metil-1 H-pirimidina-2,4-diona, se preparó a partir de la 6-amino-1 -hexil-1 H-pirimidina-2,4-diona (J. Med.
Chem. 1993, 36, 1465) usando el procedimiento general para el Intermediario 1 , tiempo de retención CLAR (gradiente 0-95% de acetonitrilo agua durante 8 minutos) 6.01 minutos.
Intermediario 8 La d.e-diamino-l -ÍS^-dimetoxi-benci -S-metil-l H-pipmidin-2,4-diona, [M-H]" 305, se preparó a partir de la (3,4-dimetox¡-bencil)-urea (Fármaco, Ed. Sci. 1977, 32, 813) usando el procedimiento general para el Intermediario 1 .
Intermediario 9 La 5,6-diamino-1 -benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-3-met¡l-1 H-pirimidin-2,4-d¡ona, p.f. 183-186°C, se preparó usando el procedimiento general para el Intermediario 1 .
Intermediario 1 0 La 5,6-Diamino-1 -(2,4-dicloro-bencil)-3-metil-1 H-pirimidina-2,4-diona, se preparó usando el procedimiento general para el Intermediario 1 , 1H RMN (400MHz DMSO-d6) d 3.16 (s 3H), 5.05 (s 2H), 6.18 (s 2H), 6.82 (d J 9 1 H), 7.38 (d; 9 1 H), 7.62 (s 1 H). Otros Intermediarios de la fórmula V se preparan de conformidad con las referencias de la literatura como se indica a continuación: No. R1 R2 Referencia 1 1 CH3 (CH3)2CHCH2 (D 12 H CH3 (2) 13 CH3 CH2=CHCH2 (3) CH3 (CH3)3CCH2 (D 16 (CHs), .CHC (CH3 l2CH CH2 (1 ) H2 18 H CHsCH2CH2 (2) 19 CH3 (4) CH30" // -CH, Referencias: (1 ) Eur.J. Med.Chern. 1 990, 25, 653 (2) J.Med. Chem. 1996, 39, 2 (3) FR 2 531 085 (4) Eur.J. Med. Chei i. -Chim. Ther. 1974, 9, 313 Los Intermediarios de fórmula VI se preparan como sigue: Intermediario 20 Una mezcla del éster metil del ácido 3-(3,4-dimetox¡-fenilo)-5-nitro-pentanóico [J. Med. Chem, 1989, 32, 1450] (0.50g, 1 .68mmol) y dihidrato de cloro estaño (I I) (1 .90g, 8.4mmol) en etanol (lOml) se calentó hasta reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El producto crudo se toma en diclorometano (15ml), se enfrió hasta 0°C y se agregó trietilamina (5ml), seguido por cloruro 3,5-dimetoxibenzoilo (0.404g, 2.02mmol). La reacción se agitó a temperatura amb iente durante la noche y después se evaporó, se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación y la purificación por cromatografía de columna instantánea (elució n 1 : 1 hexano-acetato de etilo) proporcionó el etil éster del ácido 4 -(3, 5-d i metoxi-benzoilamino)-3-(3, 4-d i metoxi-fen ilo)-butírico, [MH]+ 432. Este intermediario (0.200g , 0.46mmol) se tomó en acetonitrilo (8ml) y se agregó oxicloruro de fósforo (0.21 1 g, 1 .38mmol), antes de calentar a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el éter etil del ácido [1 -(3,5-dimetoxi-fenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolin-4-il]-acético, [MH]+ 414. Este intermediario (0.50g, 1 .21 mmol) se disolvió en decalina (10ml) y se agregó Pd/C al 10% (50 mg). La reacción se calentó a 190°C durante 2.5 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. Después de la filtración a través de celite el filtrado combinado y los lavados se evaporaron para proporcionar el éster etil del ácido [1 -(3,5-dimetoxi-fenil)-6,7-dimetox¡-isoquinolin-4-il]-acético, 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1 .18 (t J 7 3H), 3.78 (s 6H), 3.80 (s 3H), 3.90 (s 2H), 3.99 (s 3H), 4.10 (q J 7 2H), 6.50 (d J 0.5 1 H), 6.75 (d J 0.5 2H), 7.20 (s 1 H), 7.36 (s 1 H), 8.40 (s 1 H). Este intermediario (0.30g, 0.73mmol) se disolvió en metanol (10ml), se agrego hidróxido de litio acuoso 1 M (0.80ml, O.dOmmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del metanol, el pH de la solución restante se ajustó a 7 con HCl acuoso 1 M, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó para proporcionar el ácido [1 -(3,5-dimetoxi-fenil)-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-¡I]-acético.
Intermediario 21 Una mezcla de 3-isopropoxi-4-metoxi-benzaldehido (3.9g, 20mmol) y (etoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (6.96g. 20mmol) en tolueno (100 ml), se calentó hasta reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El producto crudo se tomó en diclorometano y se eluyó a través de una almohadilla de sílice para proporcionar el éster etil del ácido (E)-3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-acrílico, CCD Rf 0.70 (1 : 1 hexano-acetato de etilo). Este intermediario se disolvió en nitrometano (1 0ml), se agregó 1 , 1 ,3,3-tetrametilguanidina (0.5ml) y la reacción se calentó hasta 70°C durante 36 horas. El solvente se evaporó, el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso 2N, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (4: 1 hexano-acetato de etilo) para proporcionar el éter etil del ácido 3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitro-butírico, 1 H RMN (400MHz, CDCI3) d 1 .20 (t J 7 3H), 1 .38 (d J 7 6H), 2.75 (d J 6 2H), 3.90 (m 1 H), 4.10 (m 2H), 4.48-4.78 (m 3H), 6.75-6.86 (m 3H). Este intermedio se convirtió en el ácido [1 -(3,5-diisopropoxi-fenil)-6-isopropoxi-7-metoxi-isoqu¡nol¡n-4-il]-acét¡co con el uso del procedimiento general para el Intermediario 20. Se caracterizó como el éster etil, [MH]+ 496.
Intermediario 22 Una solución del 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido (3.6g, 20mmol) en etanol (1 5ml) se agregó a 2,2-dimetoxietilamina (21 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó borohidruro de sodio (0.794g, 21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el etanol por evaporación y se agregó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar la (2,2-dimetoxi-etil)-(3-etoxi-47metoxi-bencil)-amina, [MH]+ 270. El intermediario (2.70g, l Ommol) se suspendió en HCl 6N (50ml), se agregó ácido glioxílico (0.88g, 12mmol) y la mezcla se calentó durante 1 hora a 100°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó metanol (30 mi) y la mezcla se filtró y se caracterizó como el éter metil M+ 276. El filtrado se trató con hidróxido de litio (l Ommol) en THF-metanol-agua durante la noche. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se dividió en agua y diclorometano. La fase acuosa se lavó con diclorometano y se evaporó hasta secarse para proporcionar la sal de litio del ácido (7-etoxi-6-metoxi-isoquinol¡n-4-il)-acético que se usó para la formación de xantina sin caracterización adicional.
Intermediario 23 Una solución del éster etil del ácido (6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético (Tetrahedron 1 973, 29, 3881 ) (1 .668g, 6.07mmol) en cloroformo (20ml), se trató en porciones con ácido m-cloroperoxibenzóico (1 .153g, 6.67mmol) durante 5 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre MgSO y se evaporó para proporcionar el éster etil del ácido (6,7-dimetoxi-2-oxi-isoquinol¡n-4-il)-acético (1 .71 g, 96%). El producto completo se disolvió en cloroformo (30 ml), se agregó a POCI3 (3ml, 32.3mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación, se agregó diclorometano y agua con hielo y la mezcla se hizo básica con amoniaco acuoso. La fase acuosa se extrajo además con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para proporcionar el éster etil del ácido (1 -cloro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético. El derivado de cloro éster (0.50g, 1 .6mmol) se suspendió en hidróxido de sodio 2M (15ml). Se agregó etanol (5ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se evaporó. El ajuste hasta un pH 2 con ácido clorhídrico concentrado proporcionó un sólido que se colectó por filtración y se secó para proporcionar el ácido (1 -cloro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 3.92 (s 3H), 3.96 (s 3H), 4.02 (s 2H), 7.31 (s 1 H), 7.44 (s 1 H), 8.04 (s 1 H).
Intermediario 24 La (2,2-dimetoxi-etil)-(3-metoxi-bencil)-amina (Tetrahedron, 1973, 29, 3881 ) se trató con ácido pirúvico de conformidad con el procedimiento general para el Intermediario 22 para proporcionar la sal de clorohidrato del ácido 2-(7-metoxi-isoquinolin-4-il)-propiónico, p.f. 174-176°C. El tratamiento con gas HCl en etanol proporcionó el correspondiente clorohidrato del éster etil, p.f. 190-192°C, que después reaccionó secuencialmente con ácido m-cloroperoxibenzóico y oxicloruro de fósforo como se describe por el Intermediario 23 para proporcionar el éster etil del ácido 2-(1 -cloro-7-metoxi-isoquinolin-4-il)-propiónico, p.f. 126-128°C. Este intermediario (47g, 0.16mol) se disolvió en etanol (400ml) y se agregó hidróxido de sodio 2N (1 50ml) y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora, antes de la evaporación del solvente. La cristalización a partir de acetona proporcionó el ácido 2-(1 -cloro-7-metoxi-isoquinolin-4-il)-propiónico, p.f. 167-168°C.
Intermediario 25 Se agregó sulfato de dimetilo (12.7ml, O.OI mol) en porciones al éster etil del ácido 2-(7-metoxi-2-oxi-isoquinolin-4-il)-propiónico (28g, O.OI mol) con un exotérmico hasta 100°C. La reacción se mantiene a esta temperatura durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se disolvió en agua (50ml). Se agregó una solución de cianuro de sodio (15g, 0.31 mol) en agua (90ml) durante 30 minutos con enfriado externo, y la reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se extrajo con cloroformo, los extractos de cloroformo se lavaron con extracto de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cristalización a partir de HCl etanólico-éter 3 N proporcionó el clorohidrato del éster etil del ácido 2-(1 -ciano-7-metoxi-isoquinoIin-4-il)-propiónico, p.f. 89-98°C. Este compuesto se convirtió de manera hidrolizada al ácido como se describe por el intermediario 22 y se usó directamente crudo para la formación de xantina.
Intermediario 26 Se agregó una solución de trietilborohidrato de sodio (THF 1 M, 12.7ml, 12.7mmol) a una solución de isoquinolina (1 .64g, 12.7 mmol) en THF (25ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la adición gota a gota de una solución de glioxalato de etilo (1 .43g, 13.9mmol) en tolueno (calentada previamente a 1 1 0°C durante 1 .5 horas). Después de 4 horas adicionales a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a 0°C y se agregó hidróxido de sodio (solución acuosa 0.5M, 25.4 ml) seguido por peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 12.7 ml), seguido por una agitación durante 2 horas. La reacción se hizo acida con HCl 1 N, se lavó con acetato de etilo tres veces, la fase acuosa se redujo en volumen por evaporación y se refrigeró durante la noche. El precipitado resultante se colectó por filtración y se secó para proporcionar la sal de clorohidrato de ácido isoquinolin-4-il-acético, MH+ 188.
Intermediario 27 Se agregó un exceso de morfolina a una suspensión del éster etil del ácido (1 -cloro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético (0.200g, 0.65mmol) en tolueno (1 ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo hasta que el material de partida se consumió. Después de la evaporación, el residuo se dividió entre agua y diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar el éster etil del ácido (6,7-dimetoxi-1 -morfolin-4-il- isoquínolin-4-il)-acético [MH]+ 361 . El éster crudo (0.240g , 0.66mmol) se disolvió en etanol (20ml), se trató con hidróxido de sodio 2M (3ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de ajustar hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, el solvente se evaporó y el ácido crudo se usó directamente para la formación del derivado de xantina.
Intermediario 28 Se repitió el procedimiento para el Intermediario 27, usando un exceso de N-metilpiperazina en lugar de morfolina para proporcionar el éster etil del ácido [6,7-dimetoxi-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-isoquinolin-4-il]-acético (0.186g, 38%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 1 .19 (t J 7 3H), 2.30 (s 3H), 2.61 (m 4H), 3.10-3.30 (m 4H), 3.92 (s 6H), 3.97 (s 2H), 4.10 (q J 7 2H), 7.19 (s 1 H), 7.37 (s 1 H), 7.91 (s 1 H). El éster (0.186g, 0.50mmol) se disolvió en etanol (20ml), se trató con hidróxido de sodio 2M (3ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de ajustar hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, el solvente se evaporó y el ácido crudo se usó directamente para la formación del derivado de xantina.
Intermediario 29 Se agregó N-clorosuccinimida (0.347g, 2.60mmol) a una solución de 6-metoxiisoquinolina (Synth. Commun. 1999, 29, 1617) (0.207g, 1.30mmol) en ácido acético (9ml). La reacción se calentó a 50°C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 1 M. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar la 5-cloro-6-metoxiisoquinolina, [MH]+ 1 94. Una solución de este intermediario (0.175g, 0.90mmol) en THF (4.5ml) y anhídrido acético (0.101 ml, 1.08mmol) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.229g, 1 .08mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El solvente se evaporó, el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.5 M, después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación proporcionó la 1 -(5-cloro-6-metoxi-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona, p.f. 78-80°C. Una suspensión de este intermediario (0.150g , 0.60mmol) y ácido glioxílico (76mg, O.dOmmol) en ácido clorhídrico acuoso 6M (2.8ml) se calentó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se colectó por filtración para proporcionar el ácido (5-cloro-6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético, [MH]+ 252. Una suspensión de este intermediario (0.970g , 3.38mmol) y formiato de amonio (1 .05g, 16.9mmol) en ácido acético-agua 1 : 1 (25ml) se trató con Pd/C al 10% (0.730g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la filtración a través de Celite®, el filtrado combinado y los lavados se evaporaron y se purificaron por extracción Soxhiet con acetona para proporcionar el ácido (6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético [MH]+ 218. Alternativamente, la reducción del ácido (5-cloro-6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético para proporcionar el ácido (6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético se realiza agitando una suspensión del ácido (5-cloro~6-metox¡- isoquinolin-4-il)-acético (20g, 69.4mmol) en una solución de hidróxido de sodio 1 M (400mL) durante 20 minutos, filtrando completamente la sal resultante y después se trata con gas de hidrógeno en presencia de Pd/C al 10%> (1 .4g) a presión atmosférica durante 2.25 horas. La suspensión resultante se filtró a través de fibra de vidrió y celite, se lavó con agua (50mL). La solución se enfrió después en un baño de agua con hielo y se neutralizó lentamente (30 minutos) y después se hizo acida con ácido clorhídrico 5 M (80ml). Se forma una suspensión y la cristalización adicional se fomenta al reposar a 5°C durante 20 horas. Los cristales resultantes se remueven por filtración y se lavan con etanol enfriado en hielo (25ml) secando bajo presión reducida para dar el ácido (6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético.
Intermediario 30 Se agregó ácido glioxílico (1 .37g, 9.28mmol) a una mezcla de 1 -(6-cloro-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona [J. Org. Chem. , 1980, 45, 1950] (1 .44g, 5.90mmol) en HCl 6N (24ml). La reacción se calentó a 100°C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con éter y se evaporó hasta un volumen de 10 ml. Después de la refrigeración durante la noche, el sólido se recolectó por filtración y se secó para proporcionar el clorohidrato del ácido (6-cloro-isoquinolin-4-il)-acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 4.45 (s 2H), 8.18 (d J 9 1 H), 8.52 (s 1 H), 8.70 (d J 8 1 H), 8.83 (s 1 H), 9.96 (s 1 H).
Intermediario 31 Se agregó borohidruro de sodio (1 .12g, 29.6mmol) en porciones a una solución enfriada (0°C) de 6-bromoisoquinolina [J Chem Soc Perkin Trans 2, 1998, 437] (1 .544g, 7.42mmol) en ácido acético (10ml) y anhídrido acético (3ml). Después de calentar a 60°C durante 4 horas, la mezcla se enfrió, se evaporó y se diluyó con agua. Después de ajustar a pH 10 con carbonato de potasio y la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con HCl 0.5 N y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación proporcionó la 1 -(6-bromo-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona, MH+ 253. Se agregó ácido glioxílico (0.812g, 8.80mmol) a la mezcla de 1 -(6-bromo-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona (1 .50g, 5.90mmol) en HCl 6N (20ml). La reacción se calentó a 100°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con acetato de etilo. Después de la evaporación, el residuo se tomó en metanol (20 ml), se agregó ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de la evaporación parcial del solvente, el sólido resultante se colectó por filtración, se lavó en metanol y se secó para proporcionar el clorohidrato de éster metil del ácido (6-bromo-isoquinolin-4-il)-acético, MH+ 281 . Se agregó hidrato de hidróxido de litio (8.5 mg, 0.20 mmol) a una solución enfriada (0°C) del éster metil del ácido (6-bromo-isoquinolin-4-il)-acético (50mg, 0.18mmol) en 3: 1 THF-agua (3ml). Después de 1 hora, el solvente se evaporó para proporcionar la sal de litio del ácido (6-bromo-isoquinolin-4-il)-acético, MH+ 266.
Intermediario 32 Se agregó trimetilsililacetileno (0.17ml, 1 .23 mmol) a una suspensión de éster metil del ácido (6-bromo-isoquinolin-4-il)-acético (0.325g, 1 .03mmol) en DMF (1 .75 ml) y trietilamina (10ml), seguido por yoduro de cobre (I) (40mg, 0.20mmol) y (Ph3P)2PdCI2 (73mg, O.OI mmol). La reacción se calentó hasta 45°C durante 40 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y se purificó por cromatografía de columna instantánea (elución 1 : 1 acetato de etilo-hexano) para proporcionar el éster metil del ácido (6-trimetilsilaniletinil-isoquinolin-4-il)-acético, [MH]+ 298. Este intermediario (0.221 g, 0.74mmol) se disolvió en metanol (7.5ml) y se trató con carbonato de potasio (75mg, 0.54mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea (elución 5: 1 diclorometano-metanol) para proporcionar el ácido (6-etinil-isoquinolin-4-il)-acético, [MH]+ 212.
Intermediario 33 Se agregó bromo (0.21 1 ml, 6.28mmol) en diclorometano (10ml) a una solución enfriada (0°C) de 6-metoxiisoquinolina [Synth. Commun. 1999, 29, 1617] y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de vaciar en hidróxido de sodio acuoso 1 M, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (elución 20: 1 diclorometano-metanol) para proporcionar la 5-bromo-6-metoxiisoquinolina, [MH]+ 240. Este material se convirtió después de conformidad con el procedimiento para el intermediario 29 en el ácido (5-bromo-6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético [MH]+ 298.
Intermediario 34 Se preparó el ácido [1 -(3,5-diisopropoxi-fenil)-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il]-acético con el uso de un procedimiento general para el Intermediario 20, 1 H RMN (400MHz CDCI3) d 1 .25 (d J 6 12H), 3.78 (s 3H), 3.86 (s 2H), 3.92 (s 3H), 6.46 (d J 0.5 1 H), 6.65 (d J 0.5 2H), 7.20 (s 2H), 8.30 (s 1 H).
Los siguientes se prepararon de manera análoga al intermediario 21 : Intermediario 35: ácido 1 -(3,5-dimetoxi-fenil)-6-isopropoxi-7-metoxi-isoquinolin-4-il]-acético, [MH]+ 412.
Intermediario 36: ácido (1 -tert-butil-6-isopropoxi-7-metoxi-isoquinolin-4-¡l)-acético, 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1 .32 (d J 7 6H), 1 .52 (s 9H), 3.80 (s 2H), 3.90 (s 3H), 4.75 (hepteto J 7 1 H), 7.28 (s 1 H), 7.66 (s 1 H), 8.08 (s 1 H).
Intermediario 37: ácido (6-isopropoxi-1 -isopropil-7-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético, [MH]+31 8.
Los siguientes se prepararon de manera análoga al intermediario 20: Intermediario 38: ácido (6,7-dimetoxi-1 -metil-isoquinolin-4-il)-acético, [MH]+ 262.
Intermediario 39; ácido (1 -tert-butil-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético, H RMN (400MHz, CDCI3) d 1 .75 (s 9H), 3.95 (s 6H), 4.04 (s 2H), 7.28 (s 1 H), 7.75 (s 1 H), 8.66 (s 1 H).
Intermediario 40: ácido (1 -isopropil-6,7-dimetox¡-isoquinolin-4-il)-acético, caracterizado como el éster etil 1 H RMN (400MHz, CDCI3) d 1 .25 (t J 7 3H), 1 .45 (d J 7 3H), 3.82 (hepteto J 7 1 H), 3.90 (s 2H), 3.08 (s 2H), 4.15 (q J 7 2H), 7.28 (s 1 H), 7.48 (s 1 H), 8.30 (s 1 H).
Intermediario 41 : ácido 2-(7-metoxi-1 -morfolin-4-il-isoquinolin-4-il)-propiónico pf 225-227°C, se prepara de conformidad con el procedimiento para el Intermediario 27.
Los siguientes se preparan análogamente al Intermediario 22: Intermediario 42: [MH]+ 332, sal de litio del ácido (7-hidroxi-6-metox¡-isoquinolin-4-il)-acético, por medio de (3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-(2,2-dimetoxi-etilo)-amina.
Intermediario 43: ácido (6,7-dimetoxi-3-metil-isoquinolin-4-il)-acético, 1H RMN (400MHz, DMSO) d: 2.50 (s 3H), 3.91 (s 3H), 3.93 (s 3H), 4.02 (s 2H), 7.30 (s 1 H), 7.43 (s 1 H), 8.30 (s 1 H).
Intermediario 44: ácido (6-etoxi-7-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético, 3 M+ 261 . Los siguientes se preparan análogamente al Intermediario 22, usando ácido pirúvico en lugar de ácido glioxílico: Intermediario 45: sal de litio del ácido 2-(6-etoxi-7-metoxi-isoquinolin-4-il)-propiónico, caracterizado como el éster metil, M+ 290.
Intermediario 46: sal de litio del ácido 2-(7-etoxi~6-metoxi-isoquinolin-4-il)-propiónico, caracterizado como el éster metil, M+ 290.
Intermediario 47: ácido 2-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-propiónico, caracterizado como el éster metil, M+ 276.
Intermediario 48: el ácido 8-fluoro-6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético, se prepara de conformidad con el procedimiento para el Intermediario 31 y se caracteriza como el éster metil, [MH]+ 250.
Intermediario 49: el ácido (6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético, y el Intermediario 50. ácido [1 ,3]dioxolo[4,5-.g.]isoquinolin-8-il-acético, se preparan como se describe en Dyke et al, Tetrahedron 1968, 24, 1467.
Intermediario 51 : el ácido (7-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético se prepara de conformidad con Dyke et al, Tetrahedron, 1 973, 29, 3881 .
Intermediario 52: se agregó 2,2-dimetoxietiloamina (13.85ml, 0.13mol) a una solución de 3-fluoro-4-metoxibenzaldehido (20g , 0.13mol) en tolueno (200ml). La solución resultante se mojó con gas de nitrógeno y después se calentó durante la noche bajo reflujo en un aparato Dean-Stark. El solvente se remueve después bajó presión reducida para producir la (2,2-dimetoxi-etil)-[1 -(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metiliden]-amina. Este intermediario (31 g, 0.13mol) se disolvió en acetato de etilo y se agregó anhídrido acético (13.1 g, 0.13mol). Se agrega después óxido de platino (0.3g), bajó un manto de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que la absorción se completó. La filtración, lavado con NaHCO3 acuoso saturado (3x1 00ml), salmuera y agua, secado sobre MgS0 y concentración, dio después la N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-acetamida. Este Intermediario (38.9g, ca 0.1 3mol) se disolvió en CH2CI2 anhidro y después se agregó lentamente durante 20 minutos a una mezcla agitada de AICI3 (90g) y CH2CI2 bajo una atmósfera nitrógeno. El volumen total de CH2CI2 es de 250ml. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente y después se enfrió con baño de hielo durante la adición de NaOH al 40% acuoso. La mezcla se diluyó además con agua (250ml), se filtró a través de fibra de vidrio, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo además con CH2CI2 (2x 200ml). Se secó sobre MgSO4 y la evaporación bajo presión reducida proporcionó un aceite crudo que se purificó por cromatografía en sílice instantánea (eluyente: metanol al 1 % en CH2CI2) para dar uno de los productos de 1 -(7-fluoro-6-metoxi-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona. Este intermediario (0.60g, 2.7mmol) se mezcló con ácido glioxílico (0.325g, 3.5mmol) y agua (10ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El ácido clorhídrico concentrado (10ml) se agregó después y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La concentración y purificación por CLAR preparativa dio el ácido (7-fluoro-6-metoxi-isoquinolin-4-ill)-acético, [MH]+ 236.
Los siguientes se prepararon análogamente al Intermediario 20: Intermediario 53: ácido (1 -metil-6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético.
Intermediario 54: ácido (6-¡sopropoxi-1 -metil-isoquinolin-4-il)-acético.
Intermediario 55: ácido (6-etoxi-1 -metil-isoquinolin-4-il)-acético.
Intermediario 56: Una solución del éster metil del ácido (6-bromo-isoquinolin-4-il)-acético (52mg, 0.19mmol), preparado como se describe como uno de los intermediarios para el intermediario 31 , en DMF (3ml), se agregó a bicianuro de zinc (26mg, 0.22mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla resultante se le agregó 1 , 1 '-bis(difenilfosfin)ferroceno (15mg) y tris(dibencilidenacetona) paladio(O) (8mg) y la mezcla resultante se agitó a 120°C durante 22 horas. La solución se enfrió y se diluyó con cloroformo (30ml) y se lavó con agua (2 x 20ml) seguido por salmuera (20ml). Se agregó cloroformo adicional (40ml) y la solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de sílice instantánea repetitiva (eluyentes 40: 1 CH2CI2:metanol, después 50: 1 CH2CI2:metanol) dio el éster metil del ácido (6-ciano-isoquinolin-4-il)-acético [MH]+ 227. Este intermediario se saponificó por el tratamiento con LiOH en 3: 1 THF/agua. La mezcla resultante se evaporó parcialmente para remover el THF, se diluyó hasta 10ml con agua después se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se neutralizó después con ácido clorhídrico 1 M (hasta pH 4-5) y se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró para dar el ácido (6-ciano-isoquinolin-4-il)-acético M+ 212.
Intermediario 57: se preparó el ácido (5-cloro-6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético como se describe en el procedimiento para el intermediario 29.
Intermediario 58: A una solución del éster metil del ácido (6-trimetilsilaniletinil-isoquinolin-4-il)-acético, como se prepara para el Intermediario 32 (0.19g, 0.64mmol), en metanol anhidro (7ml), se le agregó K2CO3 (72mg) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se agregó después K2CO3 adicional (1 1 mg) y la agitación continuó durante 30min. La mezcla se neutralizó después con ácido acético glacial y se concentró. La purificación por cromatografía de columna en sílice instantánea (acetato de etilo/hexano 1 : 1 ) dio el éster metil del ácido (6-etinil-isoquinolin-4-il)-acético M+ 225. Este intermediario (79mg, 0.35mmol) se disolvió en metanol bajo una atmósfera inerte y se agregó Pd al 10% en carbono (79mg). La suspensión resultante se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de 90 minutos, la filtración, el lavado con metanol y la concentración dio el éster metil del ácido (6-etil-isoquinolin-4-il)-acético M+ 229. A una solución de este intermediario (68mg, 0.30mmol) en THF/metanol/agua (3: 1 : 1 , 3.5ml) se le agregó LiOH (12.5mg) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida dio el acetato de (6-etil-isoquinolin-4-il)-litio M+ 221 .
Intermediario 59: Una solución del Intermediario 29 (0.5g, 2.3mmol) se suspendió en HBr al 48% acuoso (10ml) y después se calentó a 100°C durante 48 horas. Se agregó después HBr al 48% acuoso adicional (10ml) y el calentamiento continuó hasta 100°C durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5°C durante 4 horas y el sólido resultante se separó por filtración. El lavado con agua y secado bajo alto vacío a 50°C dio el bromohidrato del ácido (6-hidroxi-isoquinolin-4-il)-acético [MH]+ 204.4. Este intermediario (0.1 5g, 0.53mmol) se suspendió en DMF (2ml) y se agregó K2CO3 (0.22g, 1 .58mmol) seguido por yoduro de etilo (0.085 ml, 1 .06mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La concentración y purificación por cromatografía en columna de sílice instantánea (eluyente: CH2CI2/metanol 10: 1 ) dio el éster etil del ácido (6-etoxi-isoquinolin-4-il)-acético [MH]+ 260. Este intermediario (25mg, 0.1 1 mmol) se disolvió en agua (1 ml) y se agregó LiOH (5mg, 0.1 1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La acidificación con HCl 6N mínimo y la concentración, dio el ácido (6-etoxi-isoquinolin-4-il)-acético crudo.
Ejemplos 1 - 70 Los compuestos de la fórmula I que tienen también la fórmula XXXXVI donde R1 hasta R4 y R8 hasta R13 son como se define anteriormente, en forma libre o de sal, y sus métodos para preparación, se muestran en la siguiente tabla, los métodos serán descritos posteriormente. R3 es H en todos los ejemplos excepto en No 44, donde es CH3. R4 es H en todos los ejemplos excepto los Nos 25 - 27 y 41 - 43, donde es CH3. R? es H en todos los ejemplos excepto en el No 29, donde es CH3. R10 es H en todos los ejemplos excepto No 57, donde es Br y No 75 donde es Cl. R13 es H en todos lo ejemplos excepto los Nos 56 donde es F, y 65 y 66, donde es Br. s> co ^1 4^ -.i Método A Se agregó clorohidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.201 g, 1 .30mmol) a la 5,6-diamino-1 -isobutil-3-metil-1 H-pirimid¡na-2,4-d¡ona (0.223g, 1 .05mmol)) y ácido (6,7-dimetoxi-1 -metil-isoquinolin-4-iI)-acético (0.25g, 0.96mmol) en metanol (5ml) y agua (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El metanol se evaporó y el sólido resultante se colectó por filtración, se tomó en metanol (5ml) y se agregó hidróxido de sodio acuoso 5M (0.5ml). La reacción se calentó hasta reflujo por 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para proporcionar la 8-(6, 7-d imetoxi-1 -metil-isoqu inol in-4-ilmeti l)-3-isobutil-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, M+ 437. Método B1 Se disolvió el ácido (6-etinil-isoquinolin-4-il)-acético (58mg, 0.28mmol) en DMF (1 ml) y se agregaron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo-1 -il)-N,N,N', N '-tetrameti I uronio (0.125g , 0.33mmol) y base Hunig (0.180ml, 1 .03mmol), seguido por una solución de 5,6-diamino-1 -isobutiI-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (58mg, 0.28mmol) en DMF (0.7ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (elución 30: 1 diclorometano-metanol). El intermediario se disolvió en metanol (2ml) y se agregó agua (2.75ml), seguido por hidróxido de sodio acuoso 4M (0.25ml). La reacción se calentó a 40°C por 2 horas, después se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (elución 30: 1 diclorometano-metanol) para proporcionar la 8-(6-etinil-isoquinolin-4-ilmetiI)-3-isobutil-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, [MH]+ 388. Método B2 Una suspensión de ácido (6-metoxi-isoquinolin-4-il)-acético (3.5g, 13.82mmol) en acetonitrilo (70ml) se trató secuencialmente con Base Hunig (6.15ml, 36mmol), hexafluorofosfato de O-(7-benzotriazo-1 -iI)-N,N,N', N'-tetrametiluronio (6.29g, 16.6mmol) y 5,6-diamino-1 -isobutiI-3-metiI-1 H-pirimidin-2,4-diona (3.22g, 15.2 a mmol) mientras la solución se agitó a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2h, antes de la evaporación del solvente. El residuo se trituró con acetato de etilo (50ml) se filtró y se lavó con acetato de etilo y después se secó a 50°C bajo presión reducida. El intermediario resultante se suspendió en una mezcla de metanol (30ml) e hidróxido de sodio acuoso 4M (60ml), y se calentó a 80°C por 45 minutes. Esta suspensión se neutralizó con ácido acético y se enfrió hasta 0-5°C durante la noche. El sólido resultante se colectó por filtración, y se lavó con metanol/agua 1 :9 (30ml) seguido por metanol (30ml). El secado bajo alto vacío a 50°C proporcionó la 3-isobutil-8-(6-metoxi-isoquinolin-4-¡lmetil)-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, [MH]+ 394.5.
Método C Se agregó clorohidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (solución acuosa 5.6M, 0.33ml, 1 .85mmol) a una suspensión de 5,6-diamino-1 -isobutil-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (0.327g, 1.54mmol), ácido (1 -cloro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético (0.414g, 1 .54mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (0.251 g, 1 .85mmol) en CH2CI2 (2ml). Se agregó agua (2ml), la mezcla bifásica se agitó por 18 horas y en el sólido resultante se colectó por filtración. Este intermediario se suspendió en metanol (10ml), se agregó NaOH acuoso 4M (5ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo por 4 horas. Después de la evaporación del metanol, el residuo se hizo ácido hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y el sólido resultante se colectó por filtración y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el clorohidrato de 8-(1 -cloro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, [MH]+ 458. Método D Se agregó 1 -(3-dímetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20.6ml, 0.1 1 mol) a una mezcla de 5,6-diamino~1 -¡sobutil-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (20g, 0.094mol), ácido (5,6-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético (26.7g, 0.094mol), y 1 -hidroxibenzotriazol (19.2g, 0.142mol) en 1 : 1 de diclorometano-agua (400ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4.5 horas y el sólido resultante se colectó por filtración. El mezclado en agua (500ml), filtración y lavado con agua (250ml), seguido por secado, trituración adicional con metanol y secado, dio un intermediario junto con un material menos puro de la concentración del triturado de metanol. El intermediario (16.08g) se disolvió en agua (100ml) y metanol (100ml), seguido por la adición de hidróxido de sodio acuoso 4M (56ml) y la solución resultante se calentó a 70°C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el metanol se evaporó y el residuo se hizo ácido hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La sal de clorohidrato resultante se colectó por filtración y se secó. El producto se convirtió después a la base libre por el tratamiento con hidróxido de sodio acuoso hasta pH 1 1 y se lavó con agua para proporcionar la 3-isobutil-8-(5,6-dimetoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona [MH]+ 424.6. Método E Una suspensión del producto del Ejemplo 1 1 (72mg, 0.13mmol) en HCl 6N (2.5ml) y etanol (1 .5ml) se calentó hasta reflujo por 5 horas después se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con agua y secó para proporcionar el diclorohidrato de 3-(3-amino-bencil)-8-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, 1 H RMN (400MHz, DMSO) d: 3.20 (s 3H), 3.95 (s 3H), 4.00 (s 3H), 4.75 (s 2H), 5.15 (s 2H), 7.1 5 (m 2H), 7.20 (s 1 H), 7.30 (t J 6 1 H), 7.65 (s 1 H), 7.95 (s 1 H), 8.50 (s 1 H), 9.50 (s 1 H), 13.6 (br s 1 H). Método F El producto del Ejemplo 58 (37mg, 0.07mmol) se suspendió en piridina (1 .5ml) y se agregó cloruro de dimetilsulfamoilo (23ml, 0.21 mmol). La reacción se calentó a 50°C por 22 horas y el solvente se evaporó. La trituración con agua dio un sólido que se colectó por filtración y se secó para proporcionar la 3-[3-(N,N-d ¡metilsulf amoil)amino-benc¡l]-8-(6, 7-di metoxi-isoqu i noli n-4-ilmet¡l)-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, 1 H RMN (400MHz, DMSO) d: 2.64 (s 6H), 3.26 (s 3H), 3.86 (s 3H), 3.98 (s 3H), 4.50 (s 2H), 5.1 5 (s 2H), 6.98 (d J 6 1 H), 7.08 (d J 6 1 H), 7.15 (s 1 H), 7.22 (t J 6 3H), 7.55 (s 1 H), 7.62 (s 1 H), 8.38 (s 1 H), 9.15 (s 1 H), 9.82 (s 1 H), 13.60 (s 1 H). Método G El producto del Ejemplo 24 (1 00mg, 0.25mmol) se calentó a 100°C en ácido bromhídrico concentrado (5ml) por 36 horas. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar la 8-(7-hidroxi-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, [M]+ 379. Método H El producto del Ejemplo 64 (41 mg, 0.09mmol) se disolvió en ácido acético (2ml) y se trató con bromo en ácido acético (solución 148mg/ml: 100µl). Después de 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en metanol caliente, se filtró y se evaporó para proporcionar la 8-(8-bromo-6,7-dihidroxi-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-3, 7-d ih id ro-purina-2,6-diona, M+ 474. Método I Una suspensión del producto del Ejemplo 13, sal de clorohidrato de 3-al i l-8-(6, 7-d imetoxi-isoqu ¡noli n-4-il metil)- 1 -metil-3, 7-dihidro-purin-2,6-diona (0.760g, 1 .87mmol), 9-borabiciclo[2.2.0]nonano (solución THF 0.5M, 18.7ml, 9.35mmol) y diisopropiletilamina (0.33ml, 1 .89mmol) en TH F (9ml), se calentó hasta reflujo por 2.5 horas. Se agregaron secuencialmente hidróxido de sodio (solución acuosa 4M, 6ml) y peróxido de hidrógeno (27.5%, 3ml), y la reacción se calentó a 50°C por 1 .5 horas. Después de la evaporación, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (elución 1 9: 1 CH2CI2-metanol) y se trituró con agua para proporcionar la 8-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-iImetiI)-3-(3-hidroxi-propi I )-1 -metil-3, 7-d ih id ro-purin-2,6-diona, [MH]+ 426. Método J Se agregaron carbonato de potasio (48mg , 0.35mmol) y yodometano (0.018ml, 0.295mmol) a una solución del producto del Ejemplo 1 0, 8-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (0.100g, 0.24mmol) en DMF (2ml). La reacción se agitó durante la noche y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar la 8-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 ,7-dimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, [MH]+ 438. Método K Una suspensión del producto del Ejemplo 68, 8-(6,7-dimetoxi-isoquinoIin-4-ilmetil)-3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (63mg, 0.14mmol) y cloruro de acetilo (18ml, 0.25mmol) en piridina (1 ml), se calentó a 50°C por 1 8 horas. Después de la evaporación, la cromatografía instantánea (elución 19: 1 diclorometano-metanol) proporcionó el éster 3-[8-(6,7-dimetoxi- isoquinolin-4-ilmetil)-1 -metil-2, 6-dioxo- 1 ,2,6, 7-tetrah id ro-purin-3-il]-2-metil-propil del ácido acético, [MH]+ 482. Método L El producto del Ejemplo 18, 8-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-1 -metil-3-(2-metil-alil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (100mg, 0.24mmol) se suspendió en 1 ,2-dicloroetano (30ml). Se agregó dietil zinc (solución de hexano 1 M, 1 .2ml, 1 .20mmol), seguido por cloroyodometano (0.174ml, 0.24mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, antes de apagar con NH4CI acuoso saturado. Después de la extracción con cloroformo, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. La purificación por CLAR preparativa proporcionó la 8-(6,7-dimetoxi-isoquinol¡n-4-¡metil)-1 -metiI-3-(1 -metil-ciclopropilmetil)-3,9-dihidro-purin-2,6-diona, [MH]+ 436. Método M El producto del Ejemplo 53, 8-(6-bromo-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-3, 7-d ihidro-purin-2,6-diona (245mg, 0.554mmol) se dispersó en una mezcla de trietilamina (0.085ml, 0.61 mmol) y CH2CI2 (4ml). A la mezcla espesa se le agregó gota a gota una solución de di-tert butoxicarbonato (133mg, 0.61 mmol) en CH2CI2 (1 ml); después de 2 horas, se agregaron trietilamina (0.170ml, 1 .2mmol), di-tert butoxicarbonato (130mg, 0.60mmol) y DMF (0.3ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 días. La concentración, división entre agua y hexano, filtración por sonicación, reconcentración seguido por purificación por cromatografía de columna en sílice instantánea (eluyente 19: 1 CH2CI2: metanol) dio el éster .tert.-butil del ácido 8-(6-bromo-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-2,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-purin-7-carboxilico ([MH]+ 543). Este intermediario (58mg, 0.1 1 mmol) se agregó a Zn(CN)2 (15mg , 0.13mmol) seguido por 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (9mg), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (5mg) y DMF anhidro (2.5ml), y la mezcla resultante se agitó a 120°C por 18 horas y después por 24 horas adicionales a 150°C. Se agregaron después Zn(CN)2 (57mg, 0.49mmol) y DMF anhidro (1 ml) y la mezcla se calentó por 2 horas a 155°C por 2 horas seguido por 18 horas a 145°C. Se agregaron después 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (9mg), tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (9mg) y la reacción se calentó durante 6 horas adicionales a 145°C. La concentración, trituración con agua, filtración, lavado con 1 : 1 de NaHCO3 saturado/agua, seguido por la extracción con CH2CI2 y 1 : 1 de metanol:CH2CI2 y cromatografía de columna en sílice instantánea (eluyentes 1 0: 1 CH2CI2: metanol después 20: 1 CH2CI2:metanol) dio el 4-(3-isobutil-1 -metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-ilmetil)-isoquinolin-6-carbonitrilo [MH]+ 389. Método N Se agregó clorohidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.29g, 1 .9 mmol) a la 5,6-diamino-1 -isobutil-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (0.40g, 1 .9mmol) y ácido (1 -cloro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acético (0.39g, 1 .78mmol) en metanol y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El metanol se evaporó y el sólido resultante se colectó por filtración y se recristalizó de acetato de etilo/metanol. El sólido resultante se calentó en un tubo sellado (100°C, 8 horas) con dimetilamina acuosa al 40%. La mezcla se evaporó y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo solución se lavó después con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación adicional por cromatografía de columna en sílice instantánea (eluyente: acetato de etilo/metanol) proporcionó la 8-(1 -dimetiloam¡no-6,7-dimetoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -met¡l-3,7-dihidro-purin-2,6-d¡ona) MH+ 467. Método 0 Se agregó clorohidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.29 g, 1 .9mmol) se agregó a la 5,6-diamino-1 -isobutil-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (0.40g, 1 .9mmol) y ácido (1 -cloro-6,7-dimetox¡-isoquinolin-4-il)-acético (0.39g, 1 .78mmol) en metanol y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El metanol se evaporó y el sólido resultante se colectó por filtración y se recristalizó del acetato de etilo/metanol. El sólido resultante se calentó bajo reflujo con piperidina por 8 horas. La solución se filtró y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación adicional por cromatografía de columna en sílice instantánea (eluyente: acetato de etilo/metanol) proporcionó un sólido que se disolvió en NaOH 1 N al 20%/metanol y se calentó a reflujo por 2 horas. La concentración, adición de agua y extracción con acetato de etilo dio una fracción orgánica que se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para dar la 8-(6,7-dimetoxi-1-piperidin- 1-¡l-isoquinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-3, 7-dihidro-purin-2,6-diona, MH+ 507. Datos de RMN para Ejemplos (1H 400MHz DMSO-d6) Ejemplo 12 d 3.25 (s 3H), 3.92 (s 3H), 4.02 (s 3H), 4.65 (s 2H), 7.70 (s 1H), 7.88 (s 1H), 8.45 (s 1H), 9.42 (s 1H), 11.1 (s 1H), 13.60 (s 1H) Ejemplo 13 d 3.20 (s 3H), 4.95 (s 3H), 4.00 (s 3H), 4.52 (d; 4 2H), 4.70 (s 2H), 5.04 (d J 18 1H), 5.09 (d J 10 1H), 5.88 (m 1H), 7.60 (s 1H), 7.88 (s 1H), 8.46 (s 1H), 9.42 (s 1H), 13.7 (s 1H). Ejemplo 14 d 0.20-0.40 (m 4H), 1.10-1.30 (m 1H), 3.21 (s 3H), 3.81 (m 2H), 3.98 (s 3H), 4.03 (s 3H), 4.66 (s 2H), 7.65 (s 1H), 7.85 (s 1H), 8.45 (s 1H), 9.39 (s 1H), 13.70 (s 1H). Ejemplo 15 d 0.82 (s 9H), 3.20 (s 3H), 3.78 (s 2H), 3.99 (s 3H), 4.04 (s 3H), 7.62 (s 1H), 7.90 (s 1H), 8.45 (s 1H), 9.44 (s 1H), 13.60 (s 1H). Ejemplo 16 d 0.81 (d J 712H), 1.98 (m 1H), 2.12 (m 1H), 3.70 (d J 82H), 3.78 (d J 72H), 3.99 (s 3H), 4.05 (s 3H), 4.70 (s 2H), 7.65 (s 1H), 7.90 (s 1H), 8.46 (s 1H), 9.45 (s 1H), 13.6 (s 1H).
Ejemplo 17 d 0.80-1.10 (m 6H), 1.40-1.60 (m 4H), 1.80 (m 1H), 3.15 (s 1H), 3.76 (d; 82H), 3.91 (s 3H), 4.02 (s 3H), 4.68 (s 2H), 7.60 (s 1H), 7.88 ( s 1H), 8.44 (s 1H), 13.60 (s 1H). Ejemplo 18 d 1.69 (s 3H), 3.21 (s 3H), 3.98 (s 3H), 4.01 (s 3H), 4.46 (s 2H), 4.52 (s 1H), 4.68 (s 2H), 4.76 (s 1H), 7.58 (s 1H), 7.84 (s 1H), 8.45 (s 1H), 9.42 (s 1H), 13.60 (s 1H). Ejemplo 19 d 1.50-1.85 (m 4H), 3.18 (s 3H), 3.50-3.85 (m 4H), 3.95 (s 3H), 4.02 (s 3H), 4.10-4.20 (m 1H), 4.70 (s 2H), 7.75 (s 1H), 7.920 (s 1H), 8.50 (s 1H), 9.50 (s 1H), 13.60 (br s 1H). Ejemplo 20 d 0.70-0.80 (m 6H), 0.99-1.10 (m 1H), 1.20-1.25 (m 1H), 1.88-2.00 (m 1H), 3.21 (s 3H), 3.64-3.80 (m 2H), 3.95 (s 3H), 4.00 (s 3H), 4.68 (s 2H), 7.60 (s 1H), 7.80 (s 1H), 8.45 (s 1H), 9.42 (s 1H), 13.60 (br s 1H).
Ejemplo 21 d 0.83 (t J 8 3H), 1.63 (sexteto; 8 2H), 3.83 (t J 8 2H), 3.99 (s 3H), 4.05 (s 3H), 4.69 (s 2H), 7.64 (s 1H), 7.88 (s 1H), 8.44 (s 1H), 9.42 (s 1H), 11.10 (s 1H), 13.60 (s 1H). Ejemplo 23 d 0.80 (d J 76H), 3.18 (s 3H), 3.75 (d J 82H), 4.60 (s 2H), 6.32 (s 2H), 7.71 (s 1H), 7.82 (s 1H), 8.50 (s 1H), 9.42 (s 1H), 13.50 (s 1H).
Ejemplo 49 d 0.12-0.25 (m 4H), 1 .02-1 .10 (m 1 H), 3.20 (s 3H), 3.68 (d J 7 2H), 4.00 (s 3H), 4.80 (s 2H), 7.70 (d J 9 1 H), 8.21 (d J 9 1 H), 8.38 (s 1 H), 9.20 (s 1 H), 13.10 (s 1 H). Ejemplo 86 - 3-lsobutil-1 -metil-8-M -(6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-f1 .31dioxolor4.5-.g.1isoquinolin-8-il)-etin-3,7-dihidro-purin-2,6-d¡ona Se trató la benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-(2,2-dimetoxi-etil)-amina (Tetrahedron 1968, 24, 1467) con ácido pirúvico de conformidad con el procedimiento general para el Intermediario 22 para proporcionar el clorohidrato del ácido 2-[1 ,3]dioxolo[4,5-.g.]isoquinolin-8-il-propiónico, pf 224-226°C. el tratamiento con gas HCl en etanol proporcionó el correspondiente clorohidrato del éster etil, pf 223-225°C. Una solución de este compuesto (2.73 g, 10 mmol) en benceno (20 ml) se trató con sulfato de dimetilo (1 .26 g, 10 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y el solvente se evaporó. El aceite crudo se disolvió en agua (20 ml), se enfrió hasta 0-5cC y se agregaron una solución de K3Fe(CN)6 (5.72 g, 17.4 mmol) en agua (25 ml), e hidróxido de sodio (2.04 g, 51 mmol) en agua (1 5 ml). Después de 1 .5 horas a 5°C, la reacción se ajustó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y el producto se colectó por filtración, después se cristalizó a partir de metanol-diclorometano para proporcionar el ácido 2-(6-met¡I-5-oxo-5,6-dihidro-[1 ,3]d¡oxolo[4,5-.g.]¡soquinolin-8-il)-propiónico, pf 290°C (dec). Este intermediario se convirtió después a la xantina de conformidad con el procedimiento general del Método D, [MH]+452.
Ejemplo 87 - 8-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-ilmetil)-3-isobutil-1 -metil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona Se agregaron diisopropilamida de litio (solución de pentano 2M 2.4 ml, 4.92 mmol) y t-butóxido de potasio (0.552 g, 4.92 mmol) a THF (10ml) a -70°C, seguido por 6,7-dimetoxi-4-metil-quinolina [J. Org. Chem. , 1 997, 623, 568] (1 .0 g, 4.92 mmol). Después de 1 hora, la reacción se vació en un exceso de hielo seco molido y se entibió hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregó clorohidrato de piridina (0.57 g, 4.92 mmol) y la reacción se dividió entre éter y agua. La fase acuosa se evaporó, se tomó en metanol caliente, se trató con carbón mineral, se filtró a través de ceiite y se evaporó para proporcionar el ácido (6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-acético, MH+ 248. Este intermediario se convirtió después a la xantina de conformidad con el procedimiento general del Método C, pf >250°C.

Claims (10)

  1. Reivindicaciones. 1 . Un compuesto de la fórmula en una forma libre o de sal, donde R es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo en los cuales el anillo arilo del mismo está opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros, o está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, halógeno, hidroxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o dialquilaminosulfonilamino, R3 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R4 es hidrógeno o alquilo, R5 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros y opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de la fórmula -N(R6)R7, arilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, enlazados a través de un átomo de carbono en el anillo al átomo de carbono indicado, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es acilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan significa un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la cual R5 es un grupo quinolinilo de la fórmula o un grupo isoquinolinilo de la fórmula o un grupo oxodihidroisoquinolinilo de la fórmula en donde R8, R9, R10, R1 1 , R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o un substituyente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de la fórmula -N(R6)R7, arilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y R6 y R7 son como se definió en la reivindicación 1 , o R11 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, significa un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o nitrógeno en el anillo, y Ra es hidrógeno o alquilo C!-C4.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el cual R1 es hidrógeno o alquilo C!-C4 opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi C!-C4 o alquiltio C1-C4, R2 es hidrógeno, alquilo C^Cs, hidroxi-alquilo C^Ca, alquilcarboniloxi C?-C4-alqu¡Io C^-C8, alcoxi Ci-C -alquilo C?-C8, alquiltio C?-C4-alquilo alquenilo C2-C4, cicloalquil C3-C8-alquilo C?-C4, heterociclilalquilo C?-C4 donde el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno y oxígeno en el anillo, fenil-alquilo C!-C4 en el cual el anillo fenilo está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi C1-C4, amino, alquilamino C ,-C4, di(alquil C?-C4)amino, alquilcarbonilamino C1-C ) halógeno, alquilsulfonilamino C1-C4, o di(alquil C1-C4)aminosulfonilamino, y está opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi C?-C o alquiltio C1-C4, R4 es hidrógeno o alquilo C!-C4, R5 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, carboxi hidroxi, alquilo C?-C4, hidroxi-alquilo C^-C , alcoxi C?-C4-alquilo C?-C4l alquiltio C1-C4- alquilo C1-C4, alcoxi C^ C , alquiltio C1-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C , alquilcarbonilo C^-C , un grupo -N(R6)R7 o fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi C^O, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-O opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo C1-C4, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, significan un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno en el anillo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el cual R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4, R2 es hidrógeno, alquilo C^Cs, hidroxi - alquilo C^Ca, o alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C^Ca, alquenilo C2-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C?-C , heterociclil-alq uilo C!-C4 donde el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno en el anillo, fenil-alquilo C?-C en el cual el anillo fenilo está opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alcoxi C1-C4, amino, alquilcarbonilamino C?-C4, cloro, bromo, alquilsulfonilamino C1-C4, o di(alquil C?-C4)aminosulfonilamino y está opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo, R3 es hidrógeno o alquilo C1-C , R4 es hidrógeno o alquilo C1-C , R5 es un grupo quinolinilo de la fórmula I I, un grupo ¡soquinolinilo de la fórmula l l l o un grupo oxodihidroisoquinolinilo de la fórmula I I IA, donde R8, R9, R10, R1 1 , R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo C?-C4 > hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C -alquilo C?-C4, alquiltio C1-C -alquilo C?-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C^d, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alquilcarbonilo C1-C4, un grupo -N(R6)R7 o fenilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi C1-C4, o R1 1 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, significan un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C!-C4 opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo C1-C4, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan significan un grupo heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en el cual R5 es un grupo isoquinolinilo de la fórmula l l l, en la cual R8 es hidrógeno, alquilo C?-C , halógeno, ciano, -N(R6)R7 donde R6 y R7 son independientemente alquilo C?-C4 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan significan un grupo heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, o fenilo substituido por uno o dos grupos alcoxi C1-C4; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C4 o halógeno; R1 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo Ci-C , alcoxi C1-C4 o alquinilo C2-C4, o R11 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan significan un heterociclo de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo; y R13 es hidrógeno o halógeno.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula XXXXVI XXXXVI en forma libre o de sal, donde (i) R1 es CH3, R2 es (CH3)2CHCH2, R3 y R4 son cada uno H, R8 es CH3l R9 y R10 son cada uno H, y R1 1 y R12 son cada uno OCH3; o (ii) R1 es CH3, R2 es (CH3)2CHCH2, R3, R4, R8, R9 y R10 son cada uno H, y R 1 y R12 son cada uno OCH3; o (iii) R1 es CH3, R2 es (CH3)3CCH2, R3, R4, R8, R9 y R10 son cada uno H, y R11 y R12 son cada uno OCH3; o (iv) R1 es CH3, R2 es (CH3)2CHCH2, R3, R4, R9 y R10 son cada uno H, R8 es Cl y R1 1 y R12 son cada uno OCH3; o (v) R1 es CH3, R2 es (CH3)2CHCH2, R3, R4, R8, R9 y R10 son cada uno H, R 1 es OCH3 y R12 es H; o (vi) R1 es CH3, R2 es ciclopropilmetilo, R3, R4, R8, R9, R10 y R12 son cada uno H y R1 1 es OCH3; o (vii) R1 es CH3, R2 es (CH3)2CHCH2, R3, R4, R8, R9, R10 y R12 son cada uno H y R11 es CH=C; o (viii) R1 es CH3, R2 es 4-(N-dimetilaminosulfonilamino)bencil, R3, R4, R8, R9 y R10 son cada uno H y R1 1 y R12 son cada uno OCH3; o (ix) R1 es CH3, R2 es HOCH2CH(CH3)CH2, R3, R4, R8, R9 y R10 son cada uno H y R11 y R12 son cada uno OCH3; o (x) R1 es CH3, R2 es 1 -metilciclopropilmetil, R3, R4, R8, R9 y R10 son cada uno H y R11 y R12 son cada uno OCH3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para usarse como farmacéutico.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por el PDE5.
  10. 10. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la disfunsión sexual, particularmente la disfunsión eréctil masculina. 1 1 . Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal, que comprende 1 ) (a) deshidratar un compuesto de fórmula IV en donde R\ R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente; o (b) para la preparación de un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal donde R3 es alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi o alquiltio, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal con un agente alquilante apropiado, o (c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es aralquilo substituido en el anillo arilo por alquilsulfonilamino o dialquilsulfonilamino, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en forma de sal donde R2 es alquilo substituido por amino con, respectivamente, un haluro de alquilsulfonilo o haluro de dialquilaminosulfonilo; o (d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es alquilo substituido por hidroxi, la hidratación de un compuesto de la fórmula I en donde R2 es alquenilo; o (e) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es alquilo substituido por alquilcarboniloxi, la esterificación apropiada de un compuesto de la fórmula I donde R2 es alquilo substituido por hidroxi; o (f) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es aralquilo substituido en el anillo arilo por amino, hidrolizar un compuesto de la fórmula I donde R2 es aralquilo substituido en el anillo arilo por acilamino; o (g) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R5 es quinolinilo o isoquinolinilo substituidos por hidroxi, la desalquilación de un compuesto de la fórmula I donde R5 es respectivamente quinolinilo o isoquinolinilo sustituido por alcoxi, particularmente metoxi; o (h) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal donde R5 es quinolinilo o isoquinolinilo substituido por halógeno, la halogenación de un compuesto de la fórmula I donde R5 es respectivamente quinolinilo o isoquinolinilo que tiene un átomo de carbono en el anillo no substituido disponible para la halogenación; o (i) para la preparación de un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal donde R2 es un grupo ciclopropilo, opcionalmente substituido por alquilo, someter un compuesto de la fórmula I donde R2 es alquenilo a la reacción de ciclopropanación Simmons Smith; y 2) recuperar el producto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal. 12. Un compuesto de la fórmula IV en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 . f> \ f . / . RESUMEN Un compuesto de la fórmula en una forma libre o de sal, donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo en los cuales el anillo arilo del mismo está opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros, o está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, halógeno, hidroxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o dialquilaminosulfonilamino, R3 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, o alquiltio, R4 es hidrógeno o alquilo, R5 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo u oxodihidroisoquinolinilo opcionalmente fusionado a un grupo heterocíclico de 5 miembros y opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, carboxilo, acilo, un grupo de la fórmula -N(R6)R7, arilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o alcoxi, o heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, enlazados a través de un átomo de carbono en el anillo al átomo de carbono indicado, y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi, o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es acilo, o R8 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan significa un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros.
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