KR100657118B1 - 포도당신합성 조절 활성을 갖는 아마이드 치환 크산틴 유도체 - Google Patents

포도당신합성 조절 활성을 갖는 아마이드 치환 크산틴 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 1,3,8-치환된 크산틴 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004058516610-pct00263
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 명세서에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 포도당신합성의 조절체로서의 활성을 보인다.

Description

포도당신합성 조절 활성을 갖는 아마이드 치환 크산틴 유도체{AMIDE SUBSTITUTED XANTHINE DERIVATIVES WITH GLUCONEOGENESIS MODULATING ACTIVITY}
본 발명은 본 발명은 화학식 I의 1,3,8-치환된 크산틴 유도체에 관한 것이다:
Figure 112004058516610-pct00001
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 포도당신합성의 조절체이고, 제 2형 당뇨병 치료에 유용하다.
포도당 생산의 제어는 항-당뇨 치료법의 중요한 양태 중 하나이다. 제 2형 당뇨병 환자는 증가된 수준의 식후 및 단식 혈당을 갖는다(문헌[Consoli, A., Nurjhan, N., Capani, F. and Gerich, J. Diabetes 38, 550-7, 1989; Shulman, GI Am. J. Card. 84(Suppl. 1A):3J-1OJ, 1999] 참조). 과량의 간 포도당 생산(HGP)은 제 2형 당뇨병(T2D) 환자에서 관찰되는 단식 다당증에 기여한다(문헌[Gastadelli, A., Baldi S., Pettiti M., Toschi, E., Camastra, S., Natali, A., Landau, B.R. & Ferranini, E., Diabetes 49: 1367-1373, 2000] 참조). 포도당신합성은 이런 증가된 포도당 생산에 대한 주 경로인 것으로 여겨진다(문헌[Defronzo, R.A., Bonadonna, R.C. and Ferrannini, E., Diabetes Care 15: 318-367, 1992] 참조)
포스포에놀파이루베이트 카복시카이네이즈(PEPCK)는 포도당신합성 경로의 중요한 조절 효소이다. PEPCK는 이 경로에 대한 플럭스 제어, 속도 제한 효소인 것으로 여겨지므로(문헌[Cimbala, A.N., Lamers, W.H., Nelson, J.E., Monahan, J. E., Yoo-Warren, H., and Hanson R.W., J. Biol. Chem. 257: 7629-7636, 1982] 참조), 이 효소의 억제는 포도당 항상성을 개선하는 신규 방법을 의미한다. 과거에는, 포도당신합성의 억제를 통한 간 포도당 생산을 제어하는 시도가 메트포르민과 같은 바이구아나이드에 한정되었다(문헌[Defronzo, R.A., Diabetes Reviews 6: 89-131, 1998] 참조). 메트포르민은 HGP를 억제하지만, 이는 알려지지 않은 메커니즘에 의한다. 또한, 이는 부작용, 예컨대 위장관(GI) 장애 및 라트산증(lactic acidosis)을 갖는다. PEPCK의 억제는 우수한 효율성을 제공하고, 부작용 감소와 결합하여 제 2형 당뇨병에 대한 신규 치료를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004058516610-pct00002
상기 식에서,
R1이
저급 알케닐,
저급 알카이닐,
할로겐에 의해 치환된 저급 알케닐,
페닐 및
할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 나이트로, 아미노 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리(상기 헤테로사이클릭 고리는 고리 탄소 원자에 의해 페닐에 부착된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐
로 구성된 군에서 선택되고;
R2가
비치환 저급 알킬,
저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬,
저급 알케닐,
페닐,
-(CH2)n-비치환 저급 사이클로알킬,
카복시, 저급 알킬, 카복시-저급 알킬 및 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 -(CH2)n-저급 사이클로알킬,
-(CH2)n-C(O)Rb[여기서, Rb는 하이드록실, 저급 알콕시, -NHR c(이 때, Rc는 수소, 벤질, 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다) 및 -NHRd(이 때, Rd는 수소 또는 카복시-저급 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된다];
산소 또는 황을 갖는-(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
고리가 카복실산 잔기에 의해 치환된, 산소 또는 황을 갖는 -(CH2)n-방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
비방향족 헤테로사이클릭 고리가 치환기를 갖지 않거나 카보닐 형태의 하나의 고리 탄소를 갖는, 1개 이상의 산소 원자 및 0 또는 2개의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되고,
R3이
Figure 112004058516610-pct00003
상기 식에서,
Q는 N 또는 CH이고,
이 때, Q가 N이면, Re는 -NH-C(O)-CH3이고, Rf는 H이고,
Q가 CH이면, Re는 -NRg-C(O)-Rh 또는
Figure 112004058516610-pct00004
이고,
Rf는 H, -NH2 및 -NH-C(O)-CH3로 구성된 군에서 선택되고,
Rg는 H, 저급 알킬 및 -(CH2)n-비치환 저급 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
Rh는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-저급 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-저급 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리,
저급 알킬,
할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬,
-NHRj(여기서, Rj는 헤테로사이클릭 고리가 할로겐, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택된다),
-C(O)-Rk(여기서, Rk는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상의 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이다),
비치환 페닐,
저급 알킬, 저급 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
T가 NH 또는 CH2이고, 이 때 T가 NH이면, Rw 및 Rx는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고, Ry는 -(CH2)0Rz(여기서, Rz는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다)이고,
T가 CH2이면, Rw 및 Rx는 모두 수소이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고;
n이 0, 1 또는 2이고,
m이 0 또는 1이다.
포스포에놀파이루베이트 카복시카이네이즈(PEPCK)는 포도당신합성 경로의 중요한 조절 효소이다. 상술한 바와 같이, PEPCK는 이 경로에 대한 플럭스 제어, 속도 제한 효소인 것으로 여겨지므로 이 효소의 억제는 포도당 항상성을 개선하는 신규 방법을 의미한다. 과거에는, 포도당신합성의 억제를 통한 간 포도당 생산을 제어하는 시도는 HGP를 억제하는 메트포르민과 같은 바이구아나이드에 한정되었지만, 이는 알려지지 않은 메커니즘에 의한다. 포도당신합성 경로에 존재하는 것으로 알려진 PEPCK 효소를 구체적으로 타게팅함에 의해, 치료학적 유효량의 화합물 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 HGP를 억제하는 것이 대체 치료법이다. 또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여에 의한 PEPCK의 억제는 우수한 효율성을 제공하고, 부작용 감소와 조합되어 제 2형(비인슐린 의존형) 당뇨병에 대한 신규 치료를 제공한다.
또한, 본 발명은 1개 이상의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제 2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제 2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 일반적 용어에 대한 다음의 정의는 당해 용어가 단독으로 사용되든지 조합으로 사용되든지에 무관하게 적용된다.
"저급 알킬"은 1 내지 7의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸 등을 포함한다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 뷰틸 및 아이소프로필이다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 올레핀성 이중 결합을 갖는 알킬에 대해서 정의된 탄화수소쇄, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐 등을 의미한다.
용어 "알카이닐"은 1개 이상의 아세틸렌성 삼중 결합을 갖는 알킬에 대해 정의된 바와 같은 탄화수소쇄, 예컨대 프로파이닐 등을 의미한다.
"저급 사이클로알킬" 및 "사이클로알킬"은 3 내지 7의 탄소 원자를 갖는 고리형 포화 탄화수소, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 등을 의미한다. 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 및 사이클로펜틸이 바람직하고, 사이클로프로필이 보다 바람직하다. 이들 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로써 치환될 수 있다.
용어 "비치환"은 쇄 또는 고리에 수소 외의 다른 원자가 부착되지 않은 것을 의미한다. 치환된 알킬 또는 치환된 방향족 헤테로사이클에서와 같은 용어 "치환된"은 치환이 1개 이상의 위치에서 일어날 수 있고, 달리 지시되지 않는 한, 각 치환 위치에서의 치환기는 특정 치환기로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 용어 "하나 이상" 치환됨이라 함은 1, 2 또는 3개의 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 불소 및 염소이다.
본 명세세에 사용된 다른 화학 및 구조 용어는 유기 화학 분야에서 일반적인 의미로 해석된다. 용어 "아미노" 및 화학식 "-NH2"는 상호교환가능하다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리"는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 고리를 의미한다. 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리의 예는 테트라하이드로퓨라닐(THF), 테트라하이드로피라닐(THP), 테트라하이드로티오페닐 등이 있다. 용어 "5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리"는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족고리를 의미한다. 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 잔기의 예는 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 아이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 트리아졸, 티오펜 등이 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 유지하며, 적당한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 의미한다. 예시적 산-부가 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 설팜산(sulfamic acid), 인산 및 질산에서 유도된 염, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 라트산, 푸마르산 등에서 유도됨 염을 포함한다. 예시적 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 약학적 화합물(즉, 약물)을 염으로 화학적 변형시키는 것은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 제약 화학 분야에서 공지된 기술이다. 예컨대, 문헌[H. Ansel et.al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참조.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 약학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물은 대상에 투여시에 비활성일 수 있으나, 생체 내에서 활성 화합물로 전환된다. 즉, 전구약물은 시험관 내 세포 기준 분석에서는 비활성 종일 수 있지만, 대상의 생체 내에서는 활성 종으로 전환될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 호전시키는데 효과적이거나 또는 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다. 치료학적 유효량의 결정은 당업자에 의한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004058516610-pct00005
상기 식에서,
R1이
저급 알케닐,
저급 알카이닐,
할로겐에 의해 치환된 저급 알케닐,
페닐 및
할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 나이트로, 아미노 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리(상기 헤테로사이클릭 고리는 고리 탄소 원자에 의해 페닐에 부착된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐
로 구성된 군에서 선택되고;
R2가
비치환 저급 알킬,
저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬,
저급 알케닐,
페닐,
-(CH2)n-비치환 저급 사이클로알킬 및
카복시, 저급 알킬, 카복시-저급 알킬 및 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 -(CH2)n-저급 사이클로알킬,
-(CH2)n-C(O)Rb[여기서, Rb는 하이드록실, 저급 알콕시, -NHR c(이 때, Rc는 수소, 벤질, 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다) 및 -NHRd(이 때, Rd는 수소 및 카복시-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된다];
산소 또는 황을 갖는-(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
고리가 카복실산 잔기에 의해 치환된, 산소 또는 황을 갖는 -(CH2)n-방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
비방향족 헤테로사이클릭 고리가 치환기를 갖지 않거나 카보닐 형태의 하나의 고리 탄소를 갖는, 1개 이상의 산소 원자 및 0 또는 2개의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되고,
R3이
Figure 112004058516610-pct00006
상기 식에서,
Q는 N 또는 CH이고,
이 때, Q가 N이면, Re는 -NH-C(O)-CH3이고, Rf는 H이고,
Q가 CH이면, Re는 -NRg-C(O)-Rh 또는
Figure 112004058516610-pct00007
이고,
Rf는 H, -NH2 및 -NH-C(O)-CH3로 구성된 군에서 선택되고,
Rg는 H, 저급 알킬 및 -(CH2)n-비치환 저급 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
Rh는
방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-저급 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-저급 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리,
할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬,
-NHRj(여기서, Rj는 헤테로사이클릭 고리가 할로겐, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택된다),
-C(O)-Rk(여기서, Rk는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상의 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이다),
비치환 페닐,
저급 알킬, 저급 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
T가 NH 또는 CH2이고, 이 때 T가 NH이면, Rw 및 Rx는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고, Ry는 H 또는 -(CH2)0Rz(여기서, Rz는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다)이고,
T가 CH2이면, Rw 및 Rx는 모두 수소이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고;
n이 0, 1 또는 2이고,
m이 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 한 바람직한 실시양태에서, R1은 저급 알케닐, 할로겐에 의해 치환된 저급 알케닐, 및 저급 알카이닐로 구성된 군에서 선택된다. 이런 화학식 I의 바람직한 실시양태의 대표적인 화합물은
N-{4-[1-알릴-3-(2-메톡시-에틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H 퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[3-뷰틸-1-(3-메틸-뷰트-2-에닐)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-[4-(1-뷰트-2-에닐-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
N-[4-(1-알릴-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
N-{4-[1-(3-브로모-알릴)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H- 퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 및
N-[4-(3-뷰틸-2,6-다이옥소-1-프로프-2-아이닐-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 할로겐, 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 나이트로 및 헤테로사이클릭 고리가 고리 탄소 원자에 의해 페닐에 부착된, 1, 2, 3 또는 4의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물은, R1이 다음 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 경우의 것이다:
Figure 112006061877537-pct00264
이런 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는,
N-[4-(1-벤질-3-메톡시메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린- 8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
[4-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸) -페닐]-카밤산 3급-뷰틸 에스터,
N-[4-(1-벤질-3-메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
N-[3-(1-벤질-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
N-(4-{3-뷰틸-1-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드,
N-[4-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
N-[5-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-피리딘-2-일]-아세트아마이드,
N-{4-[3-뷰틸-1-(3-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[3-뷰틸-1-(2,6-다이플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
5-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-벤질-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일메틸]-퓨란-2-카복실산(트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
N-[4-(1-벤질-2,6-다이옥소-3-티오펜-2-일메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H- 퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
N-[6-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
N-[4-(1-벤질-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드,
1-벤질-3-뷰틸-8-[4-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온,
N-{4-[1-(5-아미노-2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
N-{4-[3-뷰틸-1-(2-하이드록시-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
1-벤질-3-뷰틸-8-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온, 및
N-{4-[1-(5-메톡시-2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia를 갖는다:
Figure 112004058516610-pct00009
화학식 Ia의 화합물 중 특히 바람직한 것은 R2가
페닐,
O 및 S로 구성된 군에서 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
5-원 헤테로사이클릭 고리가 카복실산에 의해 치환된, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리,
1, 2 또는 3개의 N-원자를 갖는 -(CH2)n-비치환 방향족 헤테로사이클릭 고리, 및
비방향족 헤테로사이클릭 고리가 치환기를 갖지 않거나 또는 카보닐 형태의 하나의 고리 탄소를 갖는, 1개 이상의 산소 원자 및 0 또는 2의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다.
이런 화학식 Ia의 특히 바람직한 화합물의 예는
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-(4-{1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드,
N-(4-{1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-[3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-프로필]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-페닐-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2-일메틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드, 및
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-티오펜-2-일메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
R2가 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬 및 저급 알케닐, 보다 바람직하게는 비치환 저급 알킬 및 저급 알케닐로 구성된 군에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다.
이런 특히 바람직한 화합물의 예는
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-헥실-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H 퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{3-아세틸아미노-4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드,
N-{5-아미노-2-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{6-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-피리딘-3-일}-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3,3-다이메틸뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{5-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-피리딘-2-일}-아세트아마이드,
N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-3,4-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-메틸뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H- 퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-아이소뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-우레아,
1H-이미다졸-4-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
1H-[1,2,4] 트리아졸-3-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-프로필-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드,
N-뷰틸-N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드, 및
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-메틸-뷰트-2-에닐)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테 트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 다른 바람직한 화합물은 R2가 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬인 것들이다. 대표적인 화합물은
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(4-하이드록시-프로필)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 및
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(4-하이드록시-뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 다른 바람직한 화합물은 R2가 -(CH2)n-C(O)Rb인 것들인데, 상기에서, Rb는 하이드록실, 저급 알콕시, -NHRc(여기서, Rc는 수소, 벤질, 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다) 및 -NHRd(여기서, Rd는 수소 또는 카복시-저급 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된다.
이런 화학식 Ia의 화합물의 예는
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-하이드라지노카보닐-에틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
3-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-프로피온산 메틸 에스터,
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-N-뷰틸-뷰티르아마이드,
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산 메틸 에스터,
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르아마이드,
N'-{4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티릴}-하이드라진카복실산 에틸 에스터,
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-N-벤질-뷰티르아마이드,
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-프로피온산,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-하이드라지노카보닐-프로필)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드, 및
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산으로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 Ia의 다른 바람직한 화합물은 R2가 -(CH2)n-치환된 저급 사이클로알킬인 것들이다. 이런 화학식 Ia의 바람직한 화합물의 예는
2-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트 라하이드로-퓨린-3-일메틸]-사이클로프로판카복실산,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-메틸-사이클로프로필메틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[3-(2,2-비스-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 및
2-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일메틸]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 다른 바람직한 화합물은 R2가 -(CH2)n-비치환 사이클로알킬인 것들이다. 화학식 Ia의 또 다른 바람직한 화합물은 R2가 비치환 사이클로알킬인 것이다. 이런 화학식 Ia의 비치환 사이클로알킬 화합물 중에서 R2가 -CH2-사이클로펜틸인 것이 바람직하다. 이런 화학식 Ia의 비치환 사이클로알킬 화합물 중에서 R2가 사이클로펜틸인 화합물, 예컨대 N-{4-[3-사이클로펜틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드가 바람직하다.
R2가 -(CH2)n-사이클로알킬인 화학식 Ia의 다른 바람직한 화합물은 R2 가 -(CH2)n-사이클로뷰틸인 것들이다. R2가 사이클로알킬인 화학식 Ia의 다른 바람직한 화합물은 R2가 사이클로뷰틸인 것들이다. 이들 화합물 중 대표적인 예는
N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드,
N-사이클로뷰틸메틸-N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드 및
N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
R2가 -(CH2)n-사이클로알킬인 화학식 Ia의 다른 바람직한 화합물은 R2 가 -(CH2)n-사이클로프로필인 것들이다.
R2가 비치환된 사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물로부터 유도된 특히 바람직한 화합물은 화학식 Ib을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112004058516610-pct00010
상기 식에서,
R3이
Figure 112004058516610-pct00011
이고,
여기서,
Q는 N 또는 CH이고,
이 때, Q가 N이면, Re는 -NH-C(O)-CH3이고, Rf는 H이고,
Q가 CH이면, Re는 -NRg-C(O)-Rh 또는
Figure 112004058516610-pct00012
이고,
Rf는 H, -NH2 및 -NH-C(O)-CH3로 구성된 군에서 선택되고,
Rg는 H, 저급 알킬 및 -(CH2)n-비치환 저급 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
Rh는
방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-저급 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-저급 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리,
저급 알킬,
할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬,
-NHRj(여기서, Rj는 헤테로사이클릭 고리가 할로겐, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택된다),
-C(O)-Rk(여기서, Rk는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상의 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이다),
비치환 페닐,
저급 알킬, 저급 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
T가 NH 또는 CH2이고, 이 때 T가 NH이면, Rw 및 Rx는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고, Ry는 -(CH2)0Rz(여기서, Rz는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다)이고,
T가 CH2이면, Rw 및 Rx는 모두 수소이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고;
n이 0, 1 또는 2이고,
m이 0 또는 1이다.
바람직한 화학식 Ib의 화합물은 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112004058516610-pct00013
상기 식에서,
Rg는 H, 저급 알킬 및 -(CH2)n-비치환 저급 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
Rh는
방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-저급 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-저급 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리,
저급 알킬,
할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬,
-NHRj(여기서, Rj는 헤테로사이클릭 고리가 할로겐, 저급 알킬 및 비치환 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택된다),
-C(O)-Rk(여기서, Rk는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상의 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이다),
비치환 페닐,
저급 알킬, 저급 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
n이 0, 1 또는 2이고,
m이 0 또는 1이다.
특히 바람직한 화학식 Ic의 화합물은 Rg가 저급 알킬인 것들이다.
Rg가 저급 알킬인 보다 바람직한 화학식 Ic의 화합물은 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112004058516610-pct00014
상기 식에서,
Rh는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-저급 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-저급 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리,
저급 알킬,
할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬,
-NHRj(여기서, Rj는 헤테로사이클릭 고리가 할로겐, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택된다),
-C(O)-Rk(여기서, Rk는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상의 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이다),
비치환 페닐,
저급 알킬, 저급 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
n이 0, 1 또는 2이고,
m이 0 또는 1이다.
바람직한 화학식 Id의 화합물은, 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, -NH-C(O)-저급 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 Rh로서 갖는 인 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 Id의 화합물은 Rh가 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환-(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물이다. 보다 바람직한 화학식 Id의 화합물의 대표적인 예는
피리미딘-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트 라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-피리딘-3-일-아세트아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
피라진-2-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드 및
[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 Id의 화합물은, 방향족 헤테로사이클릭 고리가 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 Rh로서 갖는 화합물이다. 이런 바람직한 화합물의 예는
1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루 오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
3-메틸-아이속사졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
3,5-다이메틸-아이속사졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-5,N-다이메틸-니코틴아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드,
4-메틸-[1,2,3] 티아다이아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필-메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마 이드,
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드, 및
5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 할로겐 및 저급 알킬에 의해, 또는 아미노에 의해, 또는 아미노 및 저급 알킬에 의해, 또는 저급 알콕시에 의해 또는 -CN에 의해 치환된 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 할로겐 및 저급 알킬에 의해 치환된 화합물이다. 이런 바람직한 화합물의 예는 3-클로로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필-메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드이다.
다른 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 하이드록시에 의해 치환된 화합물이다. 이런 바람직한 화합물의 예는
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-하이드록시-N-메틸-니코틴아마이드 및
4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라 하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2-하이드록시-N-메틸-니코틴아마이드로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 -NH2에 의해 치환된 화합물이다. 이런 보다 바람직한 화학식 Id의 화합물의 대표적인 것은
2-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드 및
6-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
다른 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 아미노 및 알킬에 의해 치환된 화합물이다. 이런 바람직한 화학식 Id의 화합물의 예는
2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드 및
4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
다른 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 저급 알콕시에 의해 치환된 화합물이다. 이런 화합물의 대표적인 것은 N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,6-다이메톡시-N-메틸-니코틴아마이드이다.
다른 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 -CN에 의해 치환된 화합물이다. 이런 바람직한 실시양태 중 대표적인 것은 6-사이아노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드이다.
추가적인 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리가 -NH-C(O)-저급 알킬에 의해 치환된 화합물이다. 추가적인 바람직한 화합물의 예시적 화합물은
6-아세틸아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
6-아세틸아미노-피리딘-2-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드 및
4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산 {4-[3-사이클로프로필-메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
다른 추가적인 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리가 저급 알킬 및 -NH-C(O)-저급 알킬에 의해 치환된 화합물이다. 이런 추가적인 바람직한 화합물의 대표적인 것은 2-아세트아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-4,6,N-트라이메틸-니코틴아마이드이다.
추가적인 바람직한 화학식 Id의 화합물은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리가 저급 알킬 및 -C(O)-NH2에 의해 치환된 화합물이다. 이런 바람직한 화학식 Id의 화합물의 예는
티오펜-2,3-다이카복실산 3-아마이드 2-({4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드)이다.
추가적인 바람직한 화학식 Id의 화합물은, Rh가 -C(O)-Rk(여기서, Rk는 방향족 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상의 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이다)인 화합물이다. 추가적인 바람직한 화합물의 예는 N-{4-[3-사이클로프로필-메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-옥소-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아마이드이다.
다른 바람직한 화학식 Id의 화합물은, Rh가 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -(CH2)n-NHRl(여기서, Rl는 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물이다. 바람직한 화학식 Id의 화합물의 예는
[4-({4-[3-사이클로프로필-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-카바모일)-벤질]-카밤산 벤질 에스터,
4-아미노메틸-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸] 페닐-4-에틸아미노메틸-N-메틸벤즈아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물) 및
4-아미노메틸-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-벤즈아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)로 구성된 군에서 선택된다.
다른 바람직한 화학식 Id의 화합물은, Rh가 -(CH2)n-NHRj(여기서, Rj는 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다. 바람직한 화학식 Id의 화합물의 예는
2-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 및
[({4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트 라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]페닐}-메틸-카바모일)-페닐-메틸]-카밤산 벤질 에스터로 구성된 군에서 선택된다.
다른 바람직한 화학식 Ic의 화합물은, Rg가 에틸인 화합물이다. 이런 화합물의 예는 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8일메틸]-페닐}-에틸-아마이드이다.
다른 바람직한 화학식 Ic의 화합물은, Rg가 아이소프로필인 화합물이다. 이런 추가적인 바람직한 화합물의 예시적 화합물은
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-6-메틸-니코틴아마이드 및
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-2-피리딘-3-일-아세트아마이드로 구성된 군에서 선택된다.
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-6-메틸-니코틴아마이드가 화학식 Ic의 특히 바람직한 실시양태이다.
다른 특히 바람직한 화학식 Ic의 화합물은 N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-2-피리딘-3-일-아세트아마이드이다.
다른 바람직한 화학식 Ic의 화합물은, Rg가 H이고, Rh가 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다. 이런 바람직한 화합물의 예는 N-{4-[3-사이클로펜틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드이다.
다른 바람직한 화학식 Ic의 화합물은, Rg가 H이고; Rh가, 방향족 헤테로사이클릭 고리가 저급 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물이다. 추가적인 바람직한 화합물의 예는 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필-메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드이다.
다른 바람직한 화학식 Ic의 화합물은, Rg가 H이고, Rh가 -NHRj(여기서, Rj는 헤테로원자가 할로겐, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이다)인 화합물이다.
이런 바람직한 화합물의 예는 1-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-3-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-우레아 및
1-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트 라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-3-(3,5-다이메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-우레아로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 Ic의 화합물은, Rg가 H이고, Rh가 -NH-C(O)-저급 알킬인 화합물이다. 이런 바람직한 화합물의 예는 N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드이다.
추가적인 바람직한 화학식 Ic의 화합물은, Rg가 H이고, Rh가 할로겐, 페닐 및 -(CH2)n-NRiRi(여기서, Ri는 H, 저급 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다. 이런 바람직한 화합물의 예는 N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2-다이메틸아미노아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)이다.
다른 바람직한 화학식 Ib의 화합물은, R3이
Figure 112004058516610-pct00015
이고,
Q가 CH이고,
Re가
Figure 112004058516610-pct00016
이고,
Rf가 H, -NH2 및 -NH-C(O)-CH3로 구성된 군에서 선택되고,
T가 NH 또는 CH2이고, 이 때 T가 NH이면, Rw 및 Rx는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고, Ry는 -(CH2)0Rz(여기서, Rz는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다)인 화합물이다. 이런 바람직한 화합물의 예는
8-[4-(4-3급-부톡시메틸-2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤질]-3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 및
3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-8-[4-(4-(S)-하이드록시메틸-2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤질]-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온에서 선택된 화합물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 다음의 화합물들로 구성된 군에서 선택된 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-5,N-다이메틸-니코틴아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드,
N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,6-다이메톡시-N-메틸-니코틴아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-피리딘-3-일-아세트아마이드,
6-사이아노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
2-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
6-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,N-다이메틸-니코틴아마이드,
피리미딘-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸- 아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-옥소-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아마이드,
3-클로로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-에틸-아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-6-메틸-니코틴아마이드,
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-2-피리딘-3-일-아세트아마이 드, 및
N-사이클로뷰틸메틸-N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드.
본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 바람직한 실시양태이다. 상기 정의된 바와 같이, 전구약물은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 약학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, Hans, ed., Neth (1985), 360 pp., Elsevier, Amsterdam, Neth] 참고. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 이것의 전구약물 형태를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 II의 화합물의 고리화에 의해 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112004058516610-pct00017
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
이런 고리화를 위한 적당한 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다(예: 하기 실시예 또는 이와 유사한 조건). 상기 정의된 제조 방법에 의해 제조 시 상기 정 의된 화합물은 또한 본 발명의 실시양태를 구성한다.
상기와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 제 2형 당뇨병(비인슐린 의존성 진성 당뇨병(diabetes mellutus))과 같은 포스포에놀파이루베이트 카복시키나아제(PEPCK)와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 포스포에놀파이루베이트 카복시키나아제(PEPCK)와 관련된 질병, 특히 제 2형 당뇨병(비인슐린 의존성 진성 당뇨병)의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서의 사용을 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 제 2형 당뇨병(비인슐린 의존성 진성 당뇨병)과 같은 포스포에놀파이루베이트 카복시키나아제(PEPCK)와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제 2형 당뇨병(비인슐린 의존성 진성 당뇨병)과 같은 포스포에놀파이루베이트 카복시키나아제(PEPCK)와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 제 2형 당뇨병(비인슐린 의존성 진성 당뇨병)과 같은 포스포에놀파이루베이트 카복시키나아제(PEPCK)와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이런 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
GST-PEPCK의 정제
GST-PEPCK를 발현하는 대장균(E. coli) 세포를 프로테아제 억제제의 존재 하에 5 체적의 용해 완충액(50mM 트리스-하이드록시메틸 아미노메틸(TRIS), 150mM 염화나트륨(NaCl), 10mM 에틸렌-다이아민테트라아세트산(EDTA), 5mM 다이티오트레이톨(DTT), 1% 노니뎃 p-40, pH 7.4)중에 현탁시키고, 200 ㎍/ml의 라이소자임과 함께 30분간 실온에서 배양시키고, 4℃에서 초음파 처리했다(4 x 30초). 20분간 12,000 x g에서 원심분리시켜 불용성 물질을 제거한 후, 상층액을 글루타티온 세파로즈(파마시아사)로 옮기고, 용해 완충액으로써 세척한 후, NP-40의 부재 하에 용해 완충액으로써 세척하였다. GST-PEPCK를 20mM 글루타티온을 함유하는 동일 완충액으로써 용리하였다. 용리된 단백질을 농축시키고, 25mM 헤페스(N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'[2-에탄설폰산]), 150mM NaCl, 2.5mM EDTA, 5mM DTT, 30% 글라이세롤, pH 7.4에 대해서 투석하고, -20℃에서 보관하였다.
PEPCK 효소 어세이
PEPCK 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 재조합 인간 사이토졸 PEPCK를 사용하여 측정하고, 발현시키고, GST-융합체로서 대장균으로부터 정제하였다. 구아노신 트라이포스페이트(GTP) 및 망간 의존성 PEPCK 효소 활성은 구아노신 다이포스페이트(GDP) 및 포스포에놀 파이루베이트(PEP)를 형성하는 옥살아세테이트의 디카복실화를 촉매화시킨다. 이런 반응은 파이루베이트 키나아제 및 락테이트 디하이드로게나아제 촉매화 반응에 결합되고, 전체적 반응 속도는 340nM 에서의 흡광도의 변화를 측정하여 결정된다(문헌[Chang, H.C. and Lane M.D., J. Biol. Chem. 241: 2413-2420, 1966] 참고). 이후의 변형 방법은 다음 프로토콜로 수행된다: 2.5㎍의 재조합 인간 사이토졸 글루타티온-S-트렌스퍼라아제(GST)-PEPCK을 0.3mM GTP, 0.3mM 옥살로아세테이트(OAA), 3mM 염화마그네슘(MgCl2), 0.075mM 염화망간(MnCl2), 30mM 인산칼륨(KP04), pH 7.6, 1mM 다이티오트레이톨(DTT), 0.2mM 아데노신 다이포스페이트(ADP), 1mM 니코틴아마이드 아데닌 다이누클레오타이드, 환원된 형태(NADH), 파이루베이트 키나아제 및 락테이트 락테이트 디하이드로게나아제 각각 0.9 단위/ml 및 1mg/ml 소혈청 알부민(BSA)을 함유하는 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 시험 화합물을 첨가하여 DMSO의 최종 농도를 10%가 되게 하였다. 반응을 20분간 실시했다. GTP 및 OAA에 대한 Km 값을 필수적으로 상기 결합된 어세이 조건에서 코니시(Cornish)-보우덴(Bowden)(문헌[Fundamentals of Enzyme Kinetics, 1995])에 기술된 미카엘리스-멘톤 조건에 따라 측정하였다. 시험 화합물이 효소 50%을 억제하는 농도(IC50)를 측정하기 위해, 각각 GTP 및 OAA에 대해 계산된 Km 값의 3배 및 10배를 함유하는 반응 혼합물을 사용하였다. 시험 화합물을 다양한 범위의 농도에 걸쳐 반응에 첨가하고, IC50 값을 억제 농도 대 효소 속도의 플랏(plot)으로부터 계산하였다. IC50 값을 측정하는 이 방법은 PEPCK 세포 어세이를 기초로 한 계산에도 동일하게 적용할 수 있다.
상기 PEPCK 효소 어세이에서의 수개의 대표적인 바람직한 본 발명의 화합물 의 시험관 내 생물학적 활성을 표 1에 제공한다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 10μM, 바람직하게는 1μM의 범위의 IC50 값을 보인다.
Figure 112004058516610-pct00018
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학적 제제의 형태와 같은 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예컨대 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로, 직장적으로, 예컨대 좌약 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학적 제제의 제조는 상기 화학식 I의 화합물 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의적으로 기타 치료학적으로 유용한 물질과 조합하여, 적당한 비독성 불활성 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요한 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 되게 하는, 당업자에게 자명한 방식으로 실시될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 이것의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염이 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적당한 담체 물질은, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라서 담체가 불필요할 수도 있지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 필요로 한다)이 있다. 용액 및 시럽 제조를 위한 적당한 담체 물질은, 예컨대 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이 있다. 주사 용액에 적당한 담체 물질은, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이 있다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예컨대 천연 또는 경화(hardened) 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이 있다. 국소 제제에 적당한 담체 물질은 글리세리드, 반합성 및 합성 글리세리드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체가 있다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 굳기 개선제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제가 약학적 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되는 질병, 환자의 연령 및 개별적 증상 및 투여 방식에 따라 폭넓게 변할 수 있고, 당연히 구체적인 각 경우에서 개별적인 필요에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 하루 투여량이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약동학적 프로필에 따라 본 화합물은 일일 1회 또는 수회 투여 단위, 예컨대 1 내지 3회 투여 단위로써 투여될 수 있다.
편리하게는, 약학적 제제는 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하는 역할을 한다. 그러나, 이들은 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하지 않는다.
구입한 모든 시약은 휘셔 사이언티픽(Fisher Scientific)사, 시그마(Sigma)사, 파마시아(Pharmacia)사, 몰레귤라 프로브(Molecular Probes)사 및 로슈 만하임 바이오케미칼(Roche Manheim Biochemicals)사 중 하나로부터 구입한 것이고, 최고 품질의 것을 이용하였다. 본 발명의 화합물은 하기된 방법에 따라 제조될 수 있거 나, 실시예에서의 방법 또는 유사 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 하기된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 실시예에서의 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
PEPCK 아마이드 유도체-합성 반응식의 일반 설명
본 발명의 일부 1,3,8-삼치환된 크산틴 유도체의 제조에 사용되는 한 경로를 하기 반응식 1에 도시한다. 상업적으로 구입가능한 에틸 사이아노아세테이트 및 적절하게 치환된 상업적으로 구입가능한 일-치환된 우레아를 나트륨 에톡사이드의 존재 하에 에탄올 환류 하에서 문헌[J. Org Chem. 1951,16, 1879]에 기술된 파페쉬 및 쉬뢰더의 절차에 따라 축합시켜, 1-치환된-6-아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온(반응식 1의 화학식 1e의 화합물)을 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00019
1-치환된-6-아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온은 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3341]에 기술된 뮬러(Muller) 등의 방법을 이용하여 3번 위치에서 알킬화되었다. 화학식 1의 화합물을, 촉매적 양의 상업적으로 구입가능한 암모늄 설페이트의 존재 하에, 불활성 분위기에서 4시간 동안 상업적으로 구입가능한 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(HMDS)에서 환류하에 가열하여 과-실릴화된(per-silylated) 유도체를 형성하였다. 화학식 1의 화합물의 과실릴화된 유도체를 고진공 하에의 농축에 의해 단리시키고, 즉시 목적하는 상업적으로 구입가능한 알킬화제(전형적으로 알킬, 알릴 또는 벤질릭 브로마이드) 및 촉매적 양의 상업적으로 구입가능한 원소 요오드와 환류 하에 반응시켰다. 박층(thin layer) 크로마토그래피(TLC)(EM Science TLC 플레이트, 카탈로그 번호 제 5719-2호)에 의해 판정하여 화학식 2의 3-치환된 유도체로의 전환이 우수한 수준으로 성취되는 때에 그리고 상당량의 바람직하지 않은 부산물의 형성 이전에 반응이 완결된 것으로 판정되었다. 단리 및 정제 이전에 메탄올 처리에 의해 잔존 실릴기를 제거하였다.
화학식 2의 1,3-이치환된-6-아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온의 나이트로실릴화를 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3341]에 기술된 뮬러 등의 절차에 따라 실시하였다. 화학식 2의 화합물을 수성 아세트산에서 가열하고, 상업적으로 구입가능한 나트륨 나이트라이트로써 처리하여, 0℃로 냉각 후에 화학식 3의 오랜지색 내지 적색의 6-아미노-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온을 고형물로서 단리하였다.
6-아미노-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온(화학식 3)을 화학식 4의 5,6-다이아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온으로 환원시켰다. 화학식 3의 화합물 중의 나이트로소기의 화학적 환원을 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3341]에 기술된 뮬러 등의 절차에 따라서 수행하였다. 상업적으로 구입가능한 나트륨 다이하이드로설파이트를 90℃에서 10% 수성 암모늄 하이드록사이드 중의 나이트로소 유도체(3)의 용액에 적가하였다. 나이트로소 화합물의 색이 완전히 탈색될 때에 반응이 종결된 것으로 판정했다. 화학식 4의 5,6-다이아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온은 비교적 불안정하므로, 합성 경로 중 다음 단계에서 추가적 정제 없이 즉시 사용되었다.
문헌[J. Med. Chem. 1993, 36 (10), 1333]에 기술된 제이콥슨(Jacobson) 등의 절차에 따라 화학식 4의 5,6-다이아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온의 아실화를 실시하였다. 화학식 4의 다이아민과 적절하게 치환된 아세트산 유도체의 혼합물을 상업적으로 구입가능한 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)로써 처리하여 1H-피리미딘-2,4-다이온 고리의 5번 위치에서 선택적인 아마이드를 형성하였다. 화학식 5의 아마이드 유도체는 조질 반응 생성물의 단리 후에 전형적으로 정제되지 않는 안정된 생성물이었다.
문헌[Synthesis 1995,1295]에서 뮬러 등에 의해 기술된 유사한 방식으로 10% 수성 수산화나트륨 용액을 함유하는 메탄올 중에서 약 50℃로 가열함에 의해 화학식 5의 5-아세트아미도-6-아미노 유도체를 고리화시켜 화학식 6의 1,3,8-삼치환된 크산틴을 수득하였다. 모든 출발 5-아세트아미도-6-아미노 유도체(화학식 5)가 소비될 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 표준 화학적 정제 기술을 이용하여 순 생성물을 수득하였다.
화학식 5에서 R3이 고리화 실시에 사용되는 조건에서 안정하지 못한 치환기로 치환된 페닐 아세트산인 경우, 형성된 크산틴 유도체는 알칼리 가수분해의 생성물인 페닐 고리 상의 치환기를 함유했다. 페닐 치환기가 2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드인 화학식 7의 화합물에 대해 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 아마이드기는 고리화 실시에 사용된 조건 하에서 가수분해되고, 고리화 후에 화학식 8의 1급 아닐린이 수득된다. 이와 같이 형성된 아닐린을 하기 반응식 8 내지 13에 개시된 절차 중 하나 이상을 적용하여 추가로 유도체화하였다.
Figure 112004058516610-pct00020
본 발명의 일부 1,3,8-삼치환된 크산틴 유도체의 제조를 위해 사용된 제 2 경로를 하기 반응식 3에 도시한다.
상업적으로 구입가능한 6-아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온(화학식 9)에서 출발하고, 화학식 10의 화합물을 수득하는 3번 위치의 질소의 알킬화를 문헌[Tetrahedron Lett. 1991, 32 (45), 6539]에 기술된 뮬러의 절차를 이용하여 실시하였다. 반응식 1에 기술된 동일 조건을 사용하고, 이런 전환이 유사 치환 우라실 유도체 상에서 수행되는 문헌[Synthesis 1995, 1295]에 기술된 뮬러 등의 절차를 참고하여, 화학식 11의 화합물을 수득하는 5번 위치에서의 나이트로실화, 화학식 12의 5,6-다이아미노 유도체로의 환원 및 화학식 13의 화합물을 수득하는 5-아미노기의 선택적 아실화를 실시하였다. 화학식 11의 나이트로소 유도체의 대안적 환원 방법은 문헌[J. Med. Chem. 1981, 24 (8), 954]에 기술된 웰스 등의 절차와 유사한 절차에 의해 50 psi 수소 압력 하에서 에탄올 중의 산화백금 촉매를 사용하는 촉매적 환원이다. 나이트로소기의 수소화는 화학식 11의 화합물의 R1 및 R2 치환기에 이런 조건 하에 민감한 작용기가 존재하는 경우에는 이용가능한 대안법이 아니다.
Figure 112004058516610-pct00021
문헌[Synthesis 1995, 1295]에 기술된 뮬러 등의 절차와 유사하게 DMF 중의 무수 탄산칼륨과 함께 적절한 알킬화제(전형적으로 알킬, 알릴 또는 벤질릭 브로마이드 또는 요오다이드)를 사용하여 화학식 13의 5-아세트아미도-6-아미노 우라실 유도체를 1H-피리미딘-2,4-다이온의 1번 위치에 선택적으로 알킬화시켜 화학식 14의 화합물을 수득한다. 반응식 1에서 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키기 위해 사용된 동일한 방법에 의해 화학식 14의 1-알킬화된-5-아세트아미도-6-아미노 우라실 유도체를 고리화시켜 화학식 15의 1,3,8-삼치환된 크산틴을 형성하였다.
반응식 3에 도시된 화학식 14 및 15의 화합물은 각각 반응식 1에 도시된 화학식 5 및 6의 화합물과 균등한 것이다. 그러나, 반응식 3에 도시된 경로는 합성의 끝에서 두 번째(penultimate) 단계에서 R2의 변형이 가능하다. 반응식 1에서, R2 치환기는 합성의 제 1 단계에서 도입된다. 또한, 화학식 14의 화합물의 R2 치환기가 알킬화에 의해 도입될 수 없으면(즉, 친핵성 치환에 대해 비반응성임), 필수 우레아가 반응식 1의 제 1 단계에서 사용하는 경우 이런 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 4에 도시된 바와 같이, R3 치환기가 2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드기를 함유한 페닐 고리인 경우, 알킬화는 아세트아닐라이드 질소상에서 일어난다. 따라서, 반응식 3에 기술된 조건을 사용한 화학식 16의 화합물의 알킬화는 화학식 17의 모노알킬화된 화합물 및 화학식 18의 다이알킬화된 화합물의 혼합물을 생성한다. 고리화 도중 트라이플루오로아세트아마이드기를 고리화 실시에 사용된 조건 하에 가수분해시키고, 생성된 아닐린 유도체(화학식 19) 및 알킬화된 유사체(화학식 20)을 단리시키고, 분리시키고, 이어서 반응식 8 내지 13에 개시된 절차를 개별적으로 적용하여 유도체화시킨다.
Figure 112004058516610-pct00022
본 발명의 일부 1,3,8-삼치환된 크산틴 유도체의 제조를 위해 사용된 제 3 경로를 반응식 5에 도시한다. 상업적으로 구입가능한 6-클로로-1H-피리미딘-2,4-다이온에서 출발하여, 문헌[Heterocycles 1990,31 (9), 1641]에 기술된 이시카와(Ishikawa) 등의 방법과 유사한 방법을 이용하여 적절한 알킬화제를 사용함으로써 피리미딘 고리의 1번 위치의 질소의 선택적 알킬화를 실시하여, 화학식 21의 화합물을 수득한다. 동일한 반응 조건 및 제 2 알킬화제(또는 제 1 알킬화제의 제 2 균등물)을 사용하여, 치환기를 피리미딘 고리의 3번 위치에 도입하여 화학식 22의 화합물을 공급할 수 있다.
Figure 112004058516610-pct00023
주변 온도에서 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 탄산칼륨을 사용하여 또는 80℃에서 N-메틸피롤리딘온(NMP) 중의 트라이에틸아민을 사용하여 화학식 22의 화합물의 클로라이드를 적절하게 치환된 펜에틸아민으로 치환하여 화학식 23의 화합물을 형성하였다. 이들 절차는 이전에 유사한 변형이 Nl-비치환 우라실상에서 수행된 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3341]에서 뮬러 등에 의해 기술된 절차 및 문헌[J. Med. Chem. 1989, 32 (6), 1231]에서 사민 등에 의해 기술된 절차와 성질이 유사하다. 필요한 펜에틸아민을 상업적으로 구입할 수 없는 경우, 이들은 제 2 단계의 상응하는 벤질릭 할라이드로부터 사이아나이드로 치환한 후 라니 니켈 및 하이드라진으로써 환원시켜 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 23의 화합물을 수성 아세트산에서 나트륨 나이트라이드로써 처리하거나 또는 상업적으로 구입가능한 아이소아밀 나이트라이트로써 처리하여 화학식 24의 화합물 같이 우라실 고리의 5번 위치에 나이트로소기를 도입한다.
화학식 24의 5-나이트로소-6-아미노 치환된 우라실 유도체의 화학식 25의 삼치환된 크산틴으로의 고리화는 반응식 5에 도시된 바와 같이 n-부탈올의 환류 하에서 실시된다. 화학식 25의 화합물은 각각 반응식 1 및 3에 도시된 삼치환된 크산틴(화학식 6) 및 (화학식 15)과 균등하다. 그러나, 반응식 5에서 사용된 상이한 반응 조건 및 화학식 25의 1,3,8-삼치환된 크산틴의 조합에 사용된 상이한 성분 때문에, 가능한 구조 변형 범위는 반응식 1 및 3에 도시된 것으로부터 용이하게 보완할 수 있다.
반응식 5의 R5가 4-나이트로-치환기인 경우, 반응식 5의 최종 생성물은 반응식 6에 도시된 화학식 26의 화합물이다. 화학식 26의 화합물을 아연 분말 및 염화암모늄을 사용하여 수성 메탄올에서 상응하는 화학식 27의 아닐린으로 환원하였다. 이와 같이 형성된 아닐린을 반응식 8 내지 13에 개시된 절차를 적용하여 추가로 유도체화 하였다.
Figure 112004058516610-pct00024
본 발명의 일부 1,3,8-삼치환된 크산틴 유도체의 제조에 사용된 제 4 경로가 반응식 7에 도시된다. 반응식 7의 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 단계를 반응식 1의 제 3, 제 4, 제 5 및 제 6 단계와 유사하게 수행하였다. 반응식 7에 도시된 화학 식 28, 29, 30 및 31의 화합물에서, 반응식 1의 유사 화합물에 대해 도시된 바와 같은 R1-(CH2)-치환기의 제공은 없었다.
Figure 112004058516610-pct00025
화학식 31의 화합물은, 문헌[J. Org. Chem. 1980, 45 (9), 1711]에 기술된 후(M. W. Hu) 등의 프로토콜을 이용하여 2,2-다이메틸-프로피온산 클로로메틸 에스터(피발로일옥시메틸 클로라이드, POM-Cl) 및 탄산나트륨을 사용하여 N7-위치에서 선택적으로 보호된다. N7-위치에 부착된 POM-보호기로써, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 강 유기 염기의 존재 하에 적절한 알킬화제를 사용하여 화학식 32의 화합물의 N1-위치에 선택적으로 알킬화시켜, 화학식 33의 화합물을 형성할 수 있다. N1-알킬화 후에, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1986, 2181]에 기술된 다낙(Dhanak) 등에 의해 보고된 절차와 유사한 절차에 의해 메탄올 중에서 수성 수산화나트륨으로써 처리하여 피발로일옥시메틸 보호기를 N7-위치에서 제거하여 화학식 34의 삼치환된 크산틴을 수득하였다. 화학식 34의 화합물은 각각 반응식 1, 3 및 5에 도시된 화학식 6, 15 및 25의 삼치환된 크산틴과 균등한 것이다. 반응식 7에 도시된 단계의 순서를 이용하면, 합성 개시시 보다는 합성 경로의 끝에서 두 번째 단계에서 화학식 34의 화합물에 N1-치환기인 R1-(CH2)-의 도입이 가능했다. 반응식 1, 3 또는 7의 화학식 6, 15, 또는 34의 각 화합물의 R3 치환기가 보호된 아민을 함유하는 페닐 고리인 경우, 이런 3의 반응식의 생성물의 추가적 화학적 변형이 가능하다.
R3이 화학식 35의 3급-뷰틸카보닐옥시(Boc) 보호된 아닐린인 경우, 상응하는 화학식 36의 1급 아닐린은 반응식 8에 도시된 산성 조건 하에서 단리될 수 있다. 화학식 36의 1급 아닐린은 각각 반응식 2, 4 및 6의 화학식 8, 19 및 27의 1급 아닐린과 동일한 것이다. 화학식 36의 1급 아닐린은 많은 방식으로 유도체화되었다. 반응식 8에 개시된 절차를 적용하여 화학식 36의 1급 아닐린을 상응하는 화학식 37의 γ-락탐 유도체로 전환시켰다. 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1975, 97 (11), 3239]에 기술된 다니쉐프스키(Danishefsky) 등의 절차에 따라 화학식 36의 화합물이 100℃에서 DMF 중의 6,6-다이메틸-5,7-다이옥사-스피로[2.5]옥탄-4,8-다이온을 사용하여 처리되는 경우, 보고된 초기에 형성된 γ-카복실산 유도체는 단리되지 않는다. 반응이 실시되는 승온에서 디카복실화가 일어나는 대신에, 장기간 가열 후에 화학 식 37의 γ-락탐을 단리하였다.
Figure 112004058516610-pct00026
하기 반응식 9에 도시된 2단계 공정에 의해 화학식 36의 1급 아닐린을 상응하는 숙신이미드 유도체(38)로 전환시켰다. 상업적으로 구입가능한 숙신산 무수물을 사용하여 화학식 36의 1급 아닐린을 처리하여 숙신산 모노-아마이드 중간체를 형성하였다. 조질 모노-아마이드와 상업적으로 구입가능한 아세틸 클로라이드의 반응으로 동일반응계 내에 무수물이 형성되고, 이어서 고리화하여 화학식 38의 숙신이미드 유도체를 형성하였다.
Figure 112004058516610-pct00027
하기 반응식 10에 개시된 두가지 방식 중 한 방식으로 화학식 36의 1급 아닐린을 화학식 39의 아세트아닐라이드 유도체로 전환시켰다. 이런 변형의 실시에 효과적인 방법은 화학식 36의 아닐린을 첨가하기 전에 상업적으로 구입가능한 트라이페닐포스핀 및 N-클로로숙신이미드(NCS)로써 상기 산을 예비처리하거나, 또는 아닐린과 예비형성된 산 클로라이드를 피리딘 중에서 반응시켜 지방족, 치환된 지방족, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 카복실산의 산 클로라이드 유도체를 동일반응계 내에 형성하는 것이다. 이런 방식으로 아실화된 화학식 39의 아닐린을 제조하였다.
Figure 112004058516610-pct00028
반응식 11에 개시된 바와 같이 화학식 36의 1급 아닐린을 적절한 아이소사이아네이트 유도체와 축합시켜 상응하는 화학식 40의 우레아 유도체로 전환시켰다.
Figure 112004058516610-pct00029
반응식 12에 개시된 절차를 적용시켜 화학식 36의 1급 아닐린을 상응하는 화학식 41의 하이단토인 유도체로 전환시켰다. 표준 펩타이드 화학 프로토콜을 이용하여 화학식 36의 1급 아닐린과 적당하게 보호된 아미노산을 결합시켜 아마이드를 형성하였다. 탈보호 후 우레아를 형성하고, 상업적으로 구입가능한 카보닐 다이이미다졸(CDI)을 사용하여 고리화시켜 화학식 41의 치환된 하이단토인을 형성하였다. 화학식 41의 하이단토인 중의 치환기 R9가 화학적으로 반응성이면, 표준 화학적 기술을 적용하여 이 치환기의 추가적 변형이 가능하다.
Figure 112004058516610-pct00030
반응식 13에 개시된 합성 절차를 적용시켜 화학식 36의 1급 아닐린을 상응하는 화학식 42의 N-알킬화된 아닐린 및 화학식 43의 N-알킬화된 아닐라이드로 전환시켰다. 화학식 36의 1급 아닐린으로부터 형성된 이민 중간체 및 간단한 알킬 알데히드의 환원은 10% 탄소상의 팔라듐을 사용하여 대기압에서 촉매적 수소화에 의해 실시되어, R11이 수소 또는 알킬이고, R10이 수소인 화학식 42의 알킬 치환된 아닐린 유도체를 수득하였다. 화학식 36의 1급 아닐린으로부터 형성된 이민 중간체 및 간단한 알킬 케톤의 환원은 아세트산의 존재 하에서 환원제로서 나트륨 사이아노보로하이드라이드를 사용하여 실시되어, R10 및 R11이 모두 알킬인 화학식 42의 알킬 치환된 아닐린 유도체를 수득하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드를 사용하여 화학식 36의 화합물의 단순한 알킬 알데히드 이민 유도체를 환원시켜 상당량의 다이알킬화된 아닐린을 형성하였다. 단순한 알킬 케톤에서 유도된 화학식 36의 이민 유도체를 사용한 촉매적 수소화는 실용가능성이 없을 정도로 느렸다. 이전에 화학식 36의 1급 아닐린의 아실화에 대해 상기 반응식 10에 개시된 조건을 적용시켜 지방족, 치환된 지방족, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 카복실산으로의 아실화에 의해 화학식 42의 N-알킬화된 아닐린을 상응하는 화학식 43의 N-알킬화된 아닐라이드로 전환시켰다. 화학식 43의 화합물에서, 치환기 R12가 화학적으로 반응성 작용기를 함유하는 경우, 적절한 표준 화학 변형 기술을 적용하여 이 치환기의 추가적 변형이 가능하다.
Figure 112004058516610-pct00031
다음의 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형을 합성하기 위한 바람직한 방법을 설명한다. 하기 열거된 모든 화합물은 표준 화학 기술을 이용하여 기재된 바와 같이 제조되고 특성화되었다.
실시예 1
N-[4-(1-알릴-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00032
본 화합물을 반응식 1에 개시된 경로에 따라 제조하였다.
단계 1: 6-아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00033
여과 단계가 농축 단계로 대체된 것을 제외하고는, 본 화합물을 문헌[V. Papesch, E. F. Schroederin J. Org. Chem. 1951, 16, 1879]에 의해 기술된 바와 같이 방법 B와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
1L 플라스크에 플라스크에 330 mL의 무수(absolute) 에탄올을 넣고, 나트륨 금속(11.5g, 0.5 mol)을 작은 절편으로 첨가하였다. 모든 나트륨이 반응된 때에, 상업적 N-뷰틸 우레아(34.9g, 0.3 mol) 및 상업적 에틸 사이아노아세테이트(33 mL, 35g, 0.31 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반한 후, 환류 하에 25시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 오일-고체 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 물에 흡수시키고, 6N 염산 수용액을 첨가(이 때 고체가 형성됨)함에 의해 산성화시키고, 이 혼합물을 0℃ 냉장고에서 밤새 냉각시켰다. 고체를 여과해 내고, 빙수로써 세척한 후, 고진공 하에서 건조시켜, 회백색 고형물로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00034
단계 2: 3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00035
본 화합물을 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3341]에 기술된 뮬러 등에 의해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조했다.
250 mL 플라스크에 질소 하에서 6-아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(5.0 g, 0.0273 mol) 및 상업적 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(70 mL)을 촉매적 양의 상업적 암모늄 설페이트(0.1 g)와 함께 넣었다. 생성된 혼합물을 질소 하에 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔을 고진공 하에 제거하여, 백색 고형물로서 다이실릴화된 중간체를 수득하였다. 이 고체에 상업적 알릴브로마이드(5mL, 7g, 0.058 mol) 및 수개의 요오드 결정을 첨가하고, 그 따뜻한 용액을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 메탄올을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 150 mL의 클로로폼으로써 희 석하고, 냉동고에 놓았다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 95:5 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 한 후에 밝은 황색 고형물로서 4.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00036
단계 3: 3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00037
본 화합물을 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3341]에 기술된 뮬러 등에 의해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
아세트산 및 물의 1:1 혼합물(총 체적 40 mL)에 3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(1.2 g, 5.37 mmol)을 용해시켰다. 생성된 황색 용액을 95℃ 유욕(oil bath)에서 가열하고, 상업적 나트륨 나이트라이트(0.76 g, 11 mmol)를 40분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 때, 반응 용액을 0℃에서 냉각시키고, 여과시켜, 적색 고형물로서 나이트로소 유도체를 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00038
단계 4: 3-알릴-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00039
본 화합물을 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3341]에 기술된 뮬러 등의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온(410mg, 1.63 mmol)을 10% 암모늄 하이드록사이드 수용액에 용해시키고, 탈색이 일어날 때까지 상업적 나트륨 다이하이드로설파이트(1.2 g, 7.0 mmol)를 적가하면서 생성된 적색 용액을 95℃ 유욕에서 가열하였다. 그 용액을 냉각시킨 후, 클로로폼으로서 추출하였고, 추출물을 건조시키고, 농축시켜, 밝은 황색 고체(공기에 노출시 급속히 검게 됨)로서 다이아민(390 mg)을 수득하였다. 3-알릴-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온을 합성 단계의 다음 단계에 추가적 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 5 : 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00040
본 화합물을 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 1333]에 기술된 제이콥슨 등의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
질소 하에 3-알릴-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(360 mg, 1.51 mmol) 및 N-아세틸-4-아미노페닐아세트산[[[4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-페닐]-아세트산의 제조를 위한 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291]에 기술된 잔다(K. P. Janda) 등의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다](0.29 g, 1.5 mmol)을 건조 N,N-다이메틸폼아마이드(12 mL)에 용해시킨 후, 상업적으로 구입가능한 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.3 g, 1.58 mmol)를 첨가한 후, 상업적으로 구입가능한 4-다이메틸아미노피리딘(70 mg) 및 상업적으로 구입가능한 이미다졸(40 mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 포화된 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로폼 및 물에 분배시켰다. 클로로폼 추출물을 조합하고, 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일(460 mg)을 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 N-[4-(1-알릴-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드로 고리화시켰다. LRMS, m/z(M+H) = 414.5.
단계 6: N-[4-(1-알릴-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00041
본 화합물을 문헌[Synthesis 1995, 1295]에 기술된 뮬러 등의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드(310 mg)을 3N 수성 수산화나트륨(11 mL)에 흡수시키고, 고체가 용해될 때까지 메탄올(11 mL)을 첨가하였다. TLC가 반응이 종결되었음을 지시할 때까지 생성된 용액을 50℃ 유욕에서 가열하였다. 그 용액을 냉각시키고, pH 종이가 산성이 될 때까지 6N 수성 염산으로써 산성화시키고, pH6에서 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 클로로폼으로써 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다(190mg).
Figure 112004058516610-pct00042
실시예 2
N-[4-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00043
본 화합물을 반응식 1에 개요되고 실시예 1의 화합물의 제조에 사용된 경로와 유사한 경로에 의해 제조하였다.
단계 1 : 6-아미노-3-벤질-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00044
6-아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(1.72 g, 9.4 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(30 mL) 및 암모늄 설페이트(0.03 g, 0.2 mmol)를 질소 하에 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔을 진공하에 제거하여, 밝은 갈색 오일을 수득하고, 여기에 벤질브로마이드(1.1 mL, 1.58 g, 9.2 mmol) 및 요오드 결정을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃ 유욕에서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가하면서, 그 혼합물 빙욕에서 냉각하였다. 농축시키고, 클로로폼으로써 트리튜레이션(trituration)한 후, 냉동고에서 -20℃로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 이 물질을 9:1 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔 60(35-70 메시) 패드를 통해 통과시켜, 1.0 g의 순수한 6-아미노-3-벤질-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온을 수득하였다. LRMS, m/z(M+H)=274.4.
단계 2: 3-벤질-6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00045
3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 대신에 6-아미노-3-벤질-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 3-벤질-6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온을 적색 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 합성 경로의 다음 단계의 조건으로 추가적 정제 없이 즉시 처리하였다. LRMS, m/z(M+H) =303.4.
단계 3: 3-벤질-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H 피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00046
3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온 대신 3-벤질-6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 3-벤질-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온을 합성 경로의 다음 단계의 조건으로 추가적 정제 없이 즉시 처리하였다.
단계 4: 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(6-아미노-3-벤질-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00047
3-알릴-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 대신 3-벤질-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온을 사용하고, 반응을 개시 이전에 실온에서 24시간 동안 진행시킨 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 염화나트륨 수용액 첨가 후, 생성 혼합물을 0℃로 1/2시간 동안 냉각시킨 후, 고체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켰다. 조질 생성물을 정제 없이 사용하였다.
Figure 112004058516610-pct00048
단계 5: N-[4-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드의 제조
2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)-아세트아마이드 대신 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(6-아미노-3-벤질-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 메탄올/물에서의 결정화에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+) =446.2199.
실시예 3
N-[5-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-피 리딘-2-일]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00049
단계 4에서 N-아세틸-4-아미노페닐아세트산 대신 (6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아세트산의 하이드로클로라이드 염을 사용하고, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸 아민으로 커플링을 수행한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 본 화합물을 제조하였다. MS, m/z (M+) =446.2067.
[다음의 5 단계 절차에 의해 2-아미노-5-브로모-피리딘(알드리치)로부터 (6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아세트산을 제조하였다: (i) 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1973, 68]에 기술된 팍스(G. J. Fox) 등의 절차에 따른 농축 황산 중의 30% 과산화수소를 사용한 산화에 의해 5-브로모-2-나이트로피리딘을 담황색 고형물로서 형성함(63%); (ii) 브로마이드의 말로네이트 치환을 문헌[Org. Prep. Proc.Int. 1990, 22 (5), 636]에 기술된 바우만(M. A. E. Bowman) 등의 절차에 의해 수행하여 황색 오일로서 2-(6-나이트로-피리딘-3-일)-말론산 다이에틸 에스터를 수득함(67%); (iii) 2:1 메탄올/물(정량) 중에서 10 당량의 아연 더스트( < 10 ㎛ 입경) 및 25 당량의 염화암모늄을 사용한 나이트로기의 환원; (iv) 다이클로로메탄 중에서 아세트산 무수물 및 트라이에틸아민을 사용한 아세틸화; 및 (v) 테트라하이드로퓨란 중의 3M 수성 리튬 하이드록사이드를 사용한 다이에틸말로네이트의 가수분해 및 디카복실레이션 후 농축 수성 염산(정량)을 사용한 산성화]
실시예 4
N-[6-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-피리딘-3-일]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00050
(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아세트산의 하이드로클로라이드 염 대신 (5-아세틸아미노-피리딘-2-일)-아세트산의 하이드로클로라이드 염을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 446.2063.
[다이에틸 말로네이트 음이온으로의 클로라이드 치환을 문헌[Synth. Commun. 1990, 20 (19), 2965]에 기술된 리우(M. C. Liu) 등의 절차에 따라 수행한 것을 제외하고는, (6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아세트산의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 (5-아세틸아미노-피리딘-2-일)-아세트산을 2-클로로-5-나이트로-피리딘(알드리치)으로부터 제조하였다]
실시예 5
N-[4-(1-벤질-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일 메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00051
본 화합물을 반응식 3에 개시된 경로에 의해 제조했다.
단계 1: 6-아미노-3-벤질-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00052
본 화합물을 문헌[Tetrahedron Lett. 1991, 36 (45), 6539]에 기술된 뮬러 등의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
250 mL 플라스크에 상업적 6-아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온(9)(10 g, 0.08 mol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(50 mL) 및 암모늄 설페이트(80 mg)를 넣었다. 생성된 혼합물을 질소 하에 가열하여 2.5시간 동안 환류 시킨 후, 고진공 하에서 농축시켜 트라이실릴화된 유도체를 백색 고형물로서 수득하였다. 이 고체에 벤질 브로마이드(17 g, 11.8 mL, 0.1 mol) 및 수개의 I2 결정을 즉시 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 메탄올(120 mL)을 빙욕에서 냉각된 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 그 후, 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 존재하는 고체를 여과해 내고, 빙수(ice cold water)로써 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 7.8 g 의 조질 생성물을 수득하였다. 이를 아세톤-물로부터 결정화시켜 추가로 정제하여, 6.5 g의 6-아미노-3-벤질-1H-피리미딘-2,4-다이온을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00053
단계 2: 6-아미노-3-벤질-5-나이트로소-1H 피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00054
본 화합물을 문헌[Synthesis 1995, 1295]에 기술된 뮬러 등의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
6-아미노-3-벤질-1H-피리미딘-2,4-다이온(l.Og, 4.6 mmol)을 빙초산(11 mL) 및 물(11 mL)에 용해시킨 후, 나트륨 나이트라이트(0.68 g, 9.9 mmol)를 40분간 소량 적가하면서 98℃ 유욕에서 가열하였다. 첨가 완결 시, 15분간 유욕에서 교반을 계속한 후, 그 혼합물을 0℃로 밤새 냉각한 후, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로써 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 6-아미노-3-벤질-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온을 오렌지색 고형물로서 수득하였다(0.92g).
Figure 112004058516610-pct00055
단계 3: 3-벤질-5,6-다이아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00056
방법 1: 본 화합물을 문헌[Synthesis 1995, 1295]에 기술된 뮬러 등의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응에서의 기질로서 3-알릴-6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온 대신 6-아미노-3-벤질-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온을 사용하고, 농축을 고체 침전물이 관찰될 때까지만 계속한 것을 제외하고는, 사용된 방법은 3-알릴-5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법이었다. 그 후, 이 혼합물을 0℃에서 밤새 냉각하고, 고체를 질소 분위기에서 여과에 의해 단리하여 3-벤질-5,6-다이아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온을 수득하였다.
방법 2: 또한, 본 화합물을 문헌[J. Med. Chem. 1981, 24 (8), 954]에 기술된 웰스 등의 방법과 유사한 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 실온에서 50 psi의 수소에서 에탄올 중의 Pt02를 사용하여 6-아미노-3-벤질-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온을 촉매적 환원시켰다. 환원이 완료된 때, 촉매를 셀라이트 패트를 통해 여과해 내고, 여액을 농축시켜 3-벤질-5,6-다이아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온을 황갈색(tan) 고형물로서 수득하였다.
상기 두 방법 중 어느 하나에 의해 제조된 3-벤질-5,6-다이아미노-1H-피리미딘-2,4-다이온을 합성 경로의 다음 단계에서 추가적 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 4: 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(6-아미노-3-벤질-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00057
50 mL 플라스크에 단계 3(0.252 g, 1.09 mmol)에서의 조질 생성물 및 건조 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중에 용해된 N-아세틸-4-아미노페닐아세트산(실시예 1에 기술된 바에 따라 제조됨)(0.235 g, 1.22 mmol)을 넣은 후, 상업적 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.24 g, 1.24 mmol)를 첨가한 후, 4-다이메틸아미노피리딘(28 mg) 및 이미다졸(18 mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 29시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반하여 뿌연(cloudy) 혼합물을 수득하였다. 클로로폼을 첨가하여 불용성 고체를 수득하고, 이를 여과해 내어, 추가적 정제 없이 사용되는 조질 생성물을 수득하였다(0.26 g). MS m/z (M-H) = 406.3.
단계 5: 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(6-아미노-3-벤질-1-퓨란-3-일메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00058
10 mL 플라스크에 시약 등급 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중에 용해된 단계 4(75 mg, 0.18 mmol)에서의 조질 생성물을 넣고, 여기에 분말 탄산칼륨(90 mg) 및 상업적으로 구입가능한 3-브로모메틸퓨란(41 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 이 혼 합물을 캡핑(capping)하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1/2시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 뿌연, 황색 용액을 클로로폼으로써 추출하였다. 추출물을 조합하고, 건조시키고, 농축시켜 추가적 정제 없이 사용되는 조질 생성물을 수득하였다(110 mg).
단계 6 : N-[4-(1-벤질-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드의 제조
단계 5에서의 조질 생성물(110 mg)을 메탄올(6mL)에 용해시키고, 10% 수성 수산화나트륨(3 mL)을 첨가한 후, 2시간 30분 동안 55℃ 유욕에서 생성된 용액을 가열하였다. 반응 용액을 클로로폼으로써 추출하고, 조합된 추출물을 건조시키고, 농축시켜, 78 mg의 오일 고체를 수득하였다. 이를 9:1 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[4-(1-벤질-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드를 회백색 고형물로서 수득하였다(40 mg). MS, m/z (M+) = 469.1748.
실시예 6
N-[4-(1-벤질-3-메톡시메틸-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00059
3-브로모메틸퓨란 대신 브로모메틸 메틸 에테르를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 메탄올로부터 결정화시켰다. MS, m/z (M+Na)=456.1656.
실시예 7
N-[4-(1-벤질-2,6-다이옥소-3-티오펜-2-일메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00060
3-브로모메틸퓨란 대신 2-티오페닐메틸브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H)=486.1593.
[문헌[J. Med. Chem. 1992,35 (10), 1853]에 기술된 훌린 등의 일반적 절차를 이용하여 탄소테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀을 사용하여 티오펜-2-메탄올(플루카사)로부터 2-티오페닐메틸브로마이드를 제조하였다]
실시예 8
5-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-벤질-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일메틸]-퓨란-2-카복실산(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00061
3-브로모메틸퓨란 대신 5-클로로메틸-퓨란-2-카복실산 메틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 고리화 도중 메틸 에스터를 카복실산으로 가수분해시켜 크산틴을 형성하였다. MS, m/z (M+) = 513.1654.
실시예 9
N-[3-(1-벤질-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00062
N-아세틸-4아미노페닐아세트산 대신 N-아세틸-3-아미노페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 470.1832.
[실시예 1, 단계 5에 기술된 N-아세틸-4-아미노페닐아세트산의 제조에서 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 N-아세틸-3-아미노페닐아세트산을 제조하였다]
실시예 10
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-퓨란-3-일메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00063
단계 1에서 벤질 브로마이드 대신 2-플루오로벤질 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+)=488.1748.
실시예 11
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00064
본 화합물을 다음 두 방법 중 하나에 의해 제조하였다.
방법 1: 사용된 방법은 반응식 3에 개시된 바와 같다. 3-브로모메틸퓨란 대신 n-뷰틸 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+)=464.2086.
방법 2: 사용된 방법은 반응식 5에 개시된 바와 같다.
단계 1: 1-뷰틸-6-클로로-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00065
본 화합물을 문헌[Heterocycles 1990, 31 (9), 1641]에 기술된 이시카와 등의 방법에 의해 제조하였다.
4-클로로-우라실(란캐스터사)(23.36 g, 0.16 mol)을 다이메틸 설폭사이드(100mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(11.2 g, 0.08 mol) 및 1-요오도부탄(알드리치)(52.8 mL, 0.48 mol)을 사용하여 처리하였다. 23℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트(3X)로써 추출하였다. 그 후, 조합된 에틸 아세테이트층을 희석된 염화나트륨 수용액 및 염수로써 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 건조 시까지 농축시켜, 조질 생성물을 회백색 고형물로서 수득하였다(27.34 g, 85 %).
Figure 112004058516610-pct00066
단계 2: 1-뷰틸-6-클로로-3-(2-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00067
단계 1의 조질 생성물(3.0 g, 14.8 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(4.08 g,29. 6 mmol) 및 2-플루오로벤질 브로마이드(알드리치)(1.8 ml, 14.8 mmol)를 사용하여 처리하였다. 반응을 23℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 48℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 희석된 염수와 혼합하고, 에틸 아세테이트로써 추출하였다(3X). 그 다음, 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 희석된 염화나트륨 수용액 및 염수로써 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 건조 시까지 농축시켜, 1-뷰틸-6-클로로-3-(2-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-다이온을 황색 오일로서 수득하였다(4.07 g, 89%).
Figure 112004058516610-pct00068
단계 3: N-(4-{2-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00069
N-메틸-피롤리딘-2-온(2.5 mL) 중의 N-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-아세트아마이드(53 mg, 0.3 mmol), 단계 2의 조질 생성물(77 mg, 0.25 mmol) 및 트라이에틸아민(90 μL, 0.5 mmol)의 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 이온-교환 컬럼(펜실베니아주 브리스톨의 유나이티드 케미칼 테크놀로지사의 CUBCX12M6)으로 옮기고, 메탄올로써 용리하여 과량의 아민을 제거하였다. 감압 하에 메탄올성 용리액을 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용되는 조질 생성물을 수득하였다. [문헌[J.Med. Chem. 1977, 20 (3), 405]에 기술된 코넷 등의 절차에 의해 N-[4-(2-아미노-에틸)페닐]-아세트아마이드를 N-(4-사이아노메틸-페닐)-아세트아마이드(트랜스월드사)로부터 제조하였다]
단계 4: N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00070
단계 3에서의 조질 생성물을 에탄올(2 mL)에 용해시키고, 아이소아밀 나이트라이트(170㎕, 1.25mmol)로써 처리하였다. 농축된 수성 염산(2 방울)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 23℃에서 40분 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 Et20로써 세척하였다. 그 후, 고체 잔류물을 n-부탄올(2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 30분간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 다음, 잔류물을 역상 HPLC로써 정제하여, 상기 생성물을 수득하였다. LCMS, m/z (M+H) =464.17.
실시예 12
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00071
(4-아세틸아미노-페닐)-아세트산 대신 [4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-페닐]-아세트산(문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291]에 기술된 잔다(K. D. Janda) 등의 방법에 의해 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 1)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 크잔틴으로의 고리화 실시에 사용되는 조건 하에 트라이플루오로아세틸기를 가수분해 시켰다. 따라서, 문헌[J. Org. Chem. 1988, 53, 3108]에 기술된 버게론(Bergeron) 등의 일반적 절차에 의해 트라이플루오로아세틸기를 N-(트라이플루오로아세톡시) 숙신이미드를 사용하여 재도입하였다. MS, m/z(M+) =517.1737.
실시예 13
N-{5-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-피리딘-2-일}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00072
N-아세틸-4-아미노페닐아세트산 대신 (6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아세트산 하이드로클로라이드 염을 사용하고, 5,6-다이아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-다이온으로의 커플링을 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸 아민을 사용하여 수행한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 1)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+)=464.1971.
[실시예 3에 기술된 바와 같이 (6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아세트산을 제조하였다]
실시예 14
N-{6-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-피리딘-3-일}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00073
(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아세트산의 하이드로클로라이드 염 대신 (5- 아세틸아미노-피리딘-2-일)-아세트산의 하이드로클로라이드 염을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 1)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+)=464.1975.
[실시예 4에 기술된 바와 같이 (5-아세틸아미노-피리딘-2-일)-아세트산을 제조하였다]
실시예 15
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00074
3-브로모메틸퓨란 대신 2-(브로모메틸) 테트라하이드로-2H-피란(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 506.2211.
실시예 16
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-티오펜-2-일메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00075
3-브로모메틸퓨란 대신 2-브로모메틸티오펜을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 503.1436.
[실시예 7에 기술된 바와 같이 2-브로모메틸티오펜을 제조하였다]
실시예 17
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00076
3-브로모메틸퓨란 대신 테트라하이드로퍼퓨릴 브로마이드(란캐스터)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 492.2054.
실시예 18
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)- 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00077
단계 1: 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00078
N,N-다이메틸폼아마이드(76 mL) 중의 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터(3.0 g, 0.23 mol)의 용액을 25℃에서 트라이페닐메틸클로라이드(7.2 g, 0.23 mol) 및 트라이에틸아민(6.41 mL, 0.23 mol)을 사용하여 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4일간 교반한 후, 에틸 아세테이트로써 희석하였다. 그 후, 혼합물을 희석된 염산 수용액으로써 세척하였다. 이 때, 메탄올을 유기 층에 첨가하였다. 침전물이 형성되고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 유기물을 포화 염화나트륨 수용액으로써 추가로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 다이에틸 에테르로써 트리튜레이션시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에테르로써 다시 세척하여, 추가적 정제 없이 사용되는 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백 색 고형물로서 수득하였다(2.45 g, 84%): C23H19N302(M+ )에 대한 LR-FAB m/z = 369.
단계 2: (1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올의 제조
Figure 112004058516610-pct00079
테트라하이드로퓨란 중의 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터(4.7 g, 0.12 mol)의 용액을 0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(63 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(724 mg, 0.12 mol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 점진적으로 가온하였다. 그 후, 반응을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 0℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(140 mL)로써 희석하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 연속적으로 물(0.925 mL), 15% 수산화나트륨 수용액(0.925 mL), 및 물(2.8 mL)로써 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 이 때, 황산 마그네슘을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로써 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 (1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올을 백색 고형물로서 수득하였다(2.2 g, 51%):
Figure 112004058516610-pct00080
단계 3: 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[6-아미노-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1-(1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리 미딘-5-일]-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00081
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(9.4 mL) 중의 (1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올(320 mg, 0.47 mmol) 및 트라이페닐포스핀(136 mg, 0.47 mmol)의 용액을 다이에틸아조다이카복실레이트(0.82 mL, 0.47 mmol)로서 처리하였다. 이 용액을 25℃로 5분간 가온한 후, 0℃로 재냉각하여 추가로 10분간 교반하였다. 이 때, 그 반응을 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[6-아미노-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]아세트아마이드(200 mg, 0.47 mmol)로써 처리하였다. 그 다음, 반응을 25℃로 천천히 가온하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로써 희석하고, 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시)로써 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[6-아미노-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1-(1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]-아세트아마이드(55 mg, 15.6%)를 황색 포움으로서 수득하였다. C43H37FN8O4(M+H)+에 대한 LR-APCI m/z=749.
단계 4: N-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-3-(1-트라이틸-1H-[1,2,4] 트리아졸-3-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00082
메탄올(2.0 mL) 중의 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[6-아미노-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1-(1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]-아세트아마이드(50 mg, 0.06 mmol)의 용액을 10% 수산화나트륨 수용액(0.8 mL)으로서 처리하였다. 반응을 50℃로 8시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응을 0℃로 냉각시키고, 3N 염산 수용액으로써 산성화시키고, 여과하고, 물로써 세척하여, N-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-3-(1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(36 mg, 75%)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00083
단계 5: N-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드의 제조
다이클로로메탄(1.0 mL) 중의 N-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-3-(1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(47 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 25℃에서 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 트라이에틸실란(0.01 mL, 0.06 mmol)으로써 처리한 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(40분 동안, 15-60% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산)을 사용함)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(25 mL)으로써 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(1 x 50 mL)으로써 재추출하였다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 24시간 동안 진공 하에 건조시켜, N-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(12 mg, 26%)를 백색 고형물로서 수득하였다. C24H21FN803(M+H)+에 대한 LR-MS m/z = 489.
S, m/z (이온) = 503.1436.
실시예 19
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-프로피온산
Figure 112004058516610-pct00084
3-브로모메틸퓨란 대신 에틸 3-브로모프로피오네이트(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 크산틴 고리화(단계 6) 실시에 사용된 조건 하에, 에틸 에스터를 카복실산으로 가수분해시켰다. MS, m/z (M+H) = 480.1684.
실시예 20
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산
Figure 112004058516610-pct00085
3-브로모메틸퓨란 대신 에틸 4-브로모뷰티레이트(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 크산틴 고리화(단계 6) 실시에 사용된 조건 하에, 에틸 에스터를 카복실산으로 가수분해시켰다. MS, m/z (M+) = 494.1823.
실시예 21
3-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-프로피온산 메틸 에스터
Figure 112004058516610-pct00086
3-브로모메틸퓨란 대신 에틸 3-브로모프로피오네이트(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 단계 6(크산틴 고리화) 후에, 조질 생성물을 메탄올 중에서 촉매적 양의 수성 염산을 사용하여 환류시켜 메틸 에스터를 형성하였다. MS, m/z (M+) = 493.
실시예 22
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산 메틸 에스터
Figure 112004058516610-pct00087
실온에서 다이클로로메탄/테트라하이드로퓨란 중의 4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산과 티오닐 클로라이드의 반응에 의해 제조한 후, 과량의 메탄올과 반응시켰다. 메탄올로부터의 결정화에 의해 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다. MS, m/z (M+H) = 508.1986.
실시예 23
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(4-하이드록시-뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00088
테트라하이드로퓨란 중에서 4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산 메틸 에스터와 리튬 보로하이드라이드의 반응에 의해 제조하였다. 9:1 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. MS, m/z(M+) = 479.1967.
실시예 24
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(4-하이드록시-프로필)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00089
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]뷰티르산 메틸 에스터 대신 3-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-프로피온산 메틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 23에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 메탄올/다이에틸 에테르로부터 결정화에 의해 정제하였다. MS, m/z(M+) = 465.1813.
실시예 25
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-N-벤질-뷰티르아마이드
Figure 112004058516610-pct00090
문헌[Synthesis 1995, 162]에 기술된 백(Back) 등의 절차를 이용하여 4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산을 N-벤질 아마이드로 전환시켰다. 구체적으로, 테트라하이드 로퓨란 중에서 실온에서 2시간 동안 출발 뷰티르산을 4 당량의 티오닐 클로라이드로써 처리하고, 그 다음, 이와 같이 형성된 산 클로라이드를 4 당량의 벤질아민(알드리치)와 반응시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성물을 단리시키고, 9:1 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+H) = 583.2480.
실시예 26
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-N-뷰틸-뷰티르아마이드
Figure 112004058516610-pct00091
벤질아민 대신 뷰틸아민(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 25에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 549.2628.
실시예 27
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르아마이드
Figure 112004058516610-pct00092
벤질아민 대신 농축 수성 암모늄 하이드록사이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 25에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 493.1979.
실시예 28
N'-{4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티릴}-하이드라진카복실산 에틸 에스터
Figure 112004058516610-pct00093
테트라하이드로퓨란 중에 하이드라진카복실산 에틸 에스터를 첨가하기 이전에 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 25에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 580.2293.
실시예 29
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-하이드라지노카보닐-프로필)-2,6-다이옥소- 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00094
문헌[J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1439]에 기술된 크래머 등의 일반 절차에 따라 메탄올/테트라하이드로퓨란 중에서 4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]-뷰티르산 메틸 에스터와 하이드라진(10 당량)의 반응에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+H) = 508.2111.
실시예 30
N-(4-{1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-[3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-프로필]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00095
문헌[J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1439]에 크래머 등의 일반 절차에 따라 N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-하이드라지노카보닐-프로필)-2,6-다이옥소- 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드와 포스겐의 반응에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 533.1821.
실시예 31
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-하이드라지노카보닐-에틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00096
4-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일]뷰티르산 메틸 에스터 대신 3-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7테트라하이드로-퓨린-3-일]-프로피온산 메틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 29에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 494.1975.
실시예 32
N-(4-{1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-3-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00097
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-하이드라지노카보닐-프로필)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 대신 N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-하이드라지노카보닐-에틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 31에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 519.1668.
실시예 33
N-[4-(1-벤질-3-메틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00098
3-브로모메틸퓨란 대신 상업적으로 구입가능한 메틸 요오다이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 그 생성물을 95:5 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크 로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z(M+H) = 404.
실시예 34
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-프로필-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00099
3-브로모메틸퓨란 대신 프로필 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 449.1868.
실시예 35
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-헥실-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00100
3-브로모메틸퓨란 대신 1-요오도헥산(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 491.2332.
실시예 36
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-아이소뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00101
3-브로모메틸퓨란 대신 아이소뷰틸 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 463.2029.
실시예 37
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-메틸뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00102
3-브로모메틸퓨란 대신 1-요오도-3-메틸부탄(란캐스터)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 477.2179.
실시예 38
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3,3-다이메틸뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00103
3-브로모메틸퓨란 대신 1-브로모-3,3-다이메틸(윌레이)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 491.2335.
실시예 39
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-뷰틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00104
3-브로모메틸퓨란 대신 (2-브로모메틸-부톡시)-3급-뷰틸-다이메틸-실란을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의 해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 493.2133.
[(2-브로모메틸-부톡시)-3급-뷰틸-다이메틸-실란을 문헌[J. Org. Chem. 1994, 59, 5317]에 기재된 이하라 등의 절차에 따라 제조하였다]
실시예 40
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(3-메틸-뷰트-2-에닐)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00105
3-브로모메틸퓨란 대신 1-브로모-3-메틸-2-부텐(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+)=475.2021.
실시예 41
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-페닐-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00106
n-뷰틸 우레아 대신 상업적으로 구입가능한 페닐 우레아를 사용하고, 알릴 브로마이드 대신 2-플루오로벤질 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+)=484.
실시예 42
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00107
3-브로모메틸퓨란 대신 사이클로프로필메틸 브로마이드(란캐스터)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 461.1863.
실시예 43
N-{4-[3-사이클로펜틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00108
(4-아세틸아미노-페닐)-아세트산 대신 [4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-페닐]-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 42에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 트라이플루오로아세틸기를 크산틴 고리화 실시에 사용되는 조건 하에 가수분해시켰다. 따라서, 문헌[J. Org. Chem. 1988, 53, 3108]에 기술된 버게론 등의 일반적 절차에 따라 트라이플루오로아세틸기를 N-(트라이플루오로아세톡시)숙신이미드를 사용하여 재도입하였다. MS, m/z(M+) = 516.1656.
[문헌[J Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291]에 기술된 잔다(K. D. Janda) 등의 방법에 의해 [4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-페닐]-아세트산을 제조하었다.]
실시예 44
N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00109
3-브로모메틸퓨란 대신 사이클로뷰틸메틸 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 475.2028.
실시예 45
N-{4-[3-사이클로펜틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00110
3-브로모메틸퓨란 대신 사이클로펜틸메틸 요오다이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 489.2170.
[W0 0058293(A2)호에 기재된 비짜로(Bizzarro) 등의 절차에 따라 사이클로펜틸메틸 요오다이드를 제조하였다]
실시예 46
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-메틸-사이클로프로필메틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00111
3-브로모메틸퓨란 대신 2-메틸사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 475.2025.
[문헌[Tetrahedron Lett. 1997, 38 (39), 6885]에 기술된 구르자(Gurjar) 등의 방법을 이용하여 탄소테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀을 사용하여 2-메틸사이클로프로필메틸 브로마이드를 2-메틸사이클로프로필메탄올(알드리치)로부터 제조하였다]
실시예 47
2-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일메틸]-사이클로프로판카복실산
Figure 112004058516610-pct00112
3-브로모메틸퓨란 대신 2-카복시메틸사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 크산틴 고리화 실시(단계 6)에 사용된 조건 하에 메틸 에스터를 카복실산으로 가수분해하였다. MS, m/z(M+) = 506.1826.
문헌[J. Org. Chem. 1971, 36(22), 1971]에 기술된 쉬로프(Schroff) 등의 절차에 따라 메탄올을 사용한 무수물 고리 개방화 후, 보란-테트라하이드로퓨란을 사용한 카복실산의 환원에 의해 2-카복시메틸사이클로프로필메틸 브로마이드를 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(알드리치)으로부터 제조하였다. 그 다음, 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 1853]에 기술된 훌린(B. Hulin) 등의 방법을 이용하여 알콜을 브로마이드로 전환시켰다.
실시예 48
2-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일메틸]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
Figure 112004058516610-pct00113
2-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일메틸]-사이클로프로판카복실산과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 산 클로라이드를 형성한 후, 이를 메탄올과 반응시켜 본 화합물을 제조하였다. MS, m/z (M+)= 519.1916.
실시예 49
N-{4-[1-(2-플루오로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00114
테트라하이드로퓨란 중에서 리튬 보로하이드라이드를 사용한 2-[8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-퓨린-3-일메틸]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터의 환원에 의해 본 화합물을 제조하였다. MS, m/z (M+) = 491.1966.
실시예 50
N-{4-[3-(2,2-비스-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00115
3-브로모메틸퓨란 대신 2,2-비스-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸 브로마이드의 다이벤조산 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z(M+) = 543.1973.
[문헌[J. Med. Chem. 1988, 31, 2304]에 기술된 애시톤(Ashton) 등의 절차에 따른 다이올로의 환원, 다이벤조에이트로서의 보호, 오존분해(ozonolysis) 및 환원에 의해 2,2-비스-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸 브로마이드의 다이벤조산 에스터를 1-알릴-2,2-다이카보에톡시사이클로프로판(문헌[J. Chem. Soc. 1952, 3610]에 기술된 키에르스테드(Kierstead) 등의 절차에 의해 제조됨)로부터 제조하였다. 알콜을 브로마이드로 전환시키는 것은 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 1853]에 기술된 훌린[B. Hulin] 등의 방법을 이용하여 수행되었다.]
실시예 51
N-{4-[1-알릴-3-(2-메톡시-에틸)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8 일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00116
벤질 브로마이드 대신 알릴 브로마이드(알드리치)를 사용하고, 3-브로모메틸퓨란 대신 메톡시에틸 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) =398.1834.
실시예 52
N-[4-(1-뷰트-2-에닐-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00117
2-플루오로벤질 브로마이드 대신 1-브로모-뷰트-2-엔(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z (M+H) = 410.23.
실시예 53
N-{4-[1-(3-브로모-알릴)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00118
2-플루오로벤질 브로마이드 대신 1,3-다이브로모-1-프로펜(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z (M+H) = 474.09.
실시예 54
N-{4-[3-뷰틸-1-(3-메틸-뷰트-2-에닐)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00119
2-플루오로벤질 브로마이드 대신 1-브로모-3-메틸-2-부텐(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z(M+H) = 424.17.
실시예 55
N-[4-(3-뷰틸-2,6-다이옥소-1-프로프-2-아이닐-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00120
2-플루오로벤질 브로마이드 대신 프로파길 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z(M+H) = 394.20.
실시예 56
N-{4-[3-뷰틸-1-(3-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00121
알릴 브로마이드 대신 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+) = 463.2018.
실시예 57
N-{4-[3-뷰틸-1-(2,6-다이플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00122
2-플루오로벤질 브로마이드 대신 2,6-다이플루오로벤질 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z (M+H) = 482.14.
실시예 58
N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-6-나이트로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00123
2-플루오로벤질 브로마이드 대신 2-플루오로-6-나이트로벤질 브로마이드(란캐스터)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z (M+H) = 509.15.
실시예 59
N-(4-{3-뷰틸-1-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00124
2-플루오로벤질 브로마이드 대신 5-(4-클로로메틸-페닐)-1-메틸-1H-테트라졸을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z (M+H) = 528.13.
실시예 60
N-{4-[1-(5-아미노-2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00125
본 화합물을 반응식 7에 개시된 경로에 의해 제조했다.
단계 1: 6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H 피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00126
25℃에서 1N 염산 수용액(33 mL) 중의 6-아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(3.0 g, 16.4 mmol)의 현탁액을, 나트륨 나이트라이트(1.47 g, 21.32 mmol)를 적가 방식으로 처리하였다. 암모늄 하이드록사이드(22 mL)를 첨가하여 pH를 pH=5로 조정하였다. 25℃에서 10분간 반응을 교반하였다. 이 때, 생성된 고체 여과에 의해 수집하고, pH=5인 수성 완충액으로써 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온(2.89 g, 83%)을 보라색 고형물로서 수득하였다. C8H12N403(M+H)+에 대한 LR-MS m/z = 213.
단계 2: 5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00127
물(8.3 mL) 중 6-아미노-1-뷰틸-5-나이트로소-1H-피리미딘-2,4-다이온(500 mg, 2.36 mmol)의 현탁액을 85℃에서 나트륨 하이드로설페이트(1.23 g, 7.08 mmol)로써 처리하였다. 반응을 85℃에서 20분간 교반하였다. 이 때, 반응을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 녹색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고, 30분간 공기에 건조시켜 5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(304 mg, 65%)을 담녹색 고형물로서 수득하였다. C8H14N402(M+H)+에 대한 LR-MS m/z=199.
단계 3: 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(6-아미노-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00128
N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL) 중의 (4-아세틸아미노-페닐)-아세트산(348 mg, 1.65 mmol)의 용액을 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(316 mg, 1.80 mmol)로써 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20분간 교반하였다. 이 때, 반응을 5,6-다이아미노-1-뷰틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(300 mg, 1.5 mmol)으로써, 그 후 4-다이메틸아미노피리딘(37 mg, 0.3 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(5.0 mL)로써 희석하고, 1N 염산 수용액으로써 pH=5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(6-아미노-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드(330 mg, 59%)를 밝은 황갈색(tan) 고형물로서 수득하였다. C18H23N504(M+H)+에 대한 LR-MS m/z = 374
단계 4: N-[4-(3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메 틸)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00129
메탄올(7.0 mL) 중의 2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(6-아미노-1-뷰틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-아세트아마이드(330 mg, 0.88 mmol)의 용액을 10% 수산화나트륨 수용액(3.54 mL)으로써 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 5분간 교반한 후, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 때, 또 다른 10% 수산화나트륨 수용액 분액(3.54mL)을 적가하였다. 반응을 추가적으로 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0℃로 냉각시킨 후, 1N 염산 수용액으로써 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-[4-(3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-아세트아마이드(196 mg, 62%)를 오렌지-황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00130
단계 5: 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터
Figure 112004058516610-pct00131
25℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5.0 mL) 중의 N-[4-(3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)페닐]-아세트아마이드(196 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 탄산나트륨(117 mg, 0.55 mmol) 및 2,2-다이메틸-프로피온산 클로로메틸 에스터(0.10 mL, 0.55 mmol)로써 처리하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 50℃로 가온하였다. 이 때, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액(1.65 mL)을 함유하는 물(2.5 mL)의 용액에 부었다. 이 용액을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기물을 물(1 x 100 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 100 mL)으로써 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 3:2 에틸 아세테이트/광유 에테르)에 의해 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(107 mg, 41.4%)를 황색 포움으로서 수득하였다. C24H31N505(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 470.2403, 실측치 470.2408.
단계 6: 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로-5-나이트로-벤질)-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에 스터
Figure 112004058516610-pct00132
아세토나이트릴(2.0 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(104 mg, 0.22 mmol)의 용액을 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.03 mL, 0.24 mmol) 및 2-브로모메틸-1-플루오로-4-나이트로-벤젠(56.6 mg, 0.24 mmol)으로써 처리하였다. 생성된 용액을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 때, 또 다른 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.03 mL, 0.24 mmol)을 적가하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 에틸 아세테이트(200 mL)에 붓고, 1N 염산 수용액(1 x 50 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 50 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 1:1 에틸 아세테이트/광유 에테르)에 의해 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로-5-나이트로-벤질)-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(45.3 mg, 33%)를 황갈색(tan) 고형물로서 수득하였다. C31H35N607F(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 623.2630, 실측치 623.2631.
단계 8: 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(5-아미노-2-플루오로-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00133
메탄올(30 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로-5-나이트로-벤질)-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(45 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 10% 탄소 상 팔라듐(45 mg)으로써 처리하였다. 반응 혼합물을 파(Parr) 장치에서 48 psi의 수소 기체 압력으로 2시간 동안 처리하였다. 이 때, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로써 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(5-아미노-2-플루오로-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(39.8 mg, 92.9%)를 회백색 고체로써 수득하였다. C31H37FN605(M-H)+에 대한 LR-MS m/z = 591.
단계 9: N-{4-[1-(5-아미노-2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)의 제조
메탄올(1.5 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(5-아미노-2-플루오로-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(39.7 mg, 0.06 mmol)의 용액을 25℃에서 1N 수산화나트륨 수용액(0.33 mL)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(20분 동안 20-70% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토나이트릴 및 물로써 희석하고, 냉동 건조시켜 N-{4-[1-(5-아미노-2-플루오로-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 트라이플루오로-아세트산(25 mg, 78%)을 백색 고형물로서 수득하였다. C25H27N603F(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 478.2129, 실측치 478.2139.
실시예 61
N-{4-[1-(5-메톡시-2-플루오로벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00134
단계 1: 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플 루오로-5-메톡시-벤질)-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00135
아세토나이트릴(2.0 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(100 mg, 0.21 mmol) 및 2-브로모메틸-1-플루오로-4-메톡시-벤젠(56 mg, 0.25 mmol)의 용액을 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.06 mL, 0.45 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로써 희석하고, 1N 염산 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 1:1 에틸 아세테이트/광유 에테르)에 의해 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(26 mg, 20%)를 황색 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 또는 특성화 없이 취하였다.
단계 2: N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 트라이플루오로-아세트산의 제조
메탄올(1.0 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(25 mg, 0.04 mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(0.12mL, 0.12 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴 및 물로써 희석한 후, 트라이플루오로아세트산으로써 산성화시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(30분 동안 20-70% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토나이트릴 및 물로써 희석하고, 동결 건조시켜 N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 트라이플루오로-아세트산(9.0 mg, 36%)을 밝은 보라색 고형물로서 수득하였다. C26H28N504F(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 493.2125, 실측치 493.2121.
실시예 62
N-{4-[3-뷰틸-1-(2-하이드록시-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00136
단계 1: 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤질]-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00137
N,N-다이메틸폼아마이드(2.0 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 탄산나트륨(68 mg, 0.64 mmol), N,N-다이메틸폼아마이드 (0.5 mL) 중의 (2-브로모메틸-페녹시)-3급-뷰틸-다이메틸-실란(70.6 mg, 0.23 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 요오다이드(24 mg, 0.06 mmol)로써 처리하였다. 반응을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응을 물(125 mL) 및 1N 염산 수용액(1.28 mL)의 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물(1 x 100 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 100 mL)으로써 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 1:4 에틸 아세테이트/광유 에테르)를 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤질]-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터 (91.9 mg, 63%)를 회백색 포움으로서 수득하였다. C37H51N506Si(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 690.3687, 실측치 690.3685.
단계 2: N-(4-{3-뷰틸-1-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤질]-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드 나트륨 염의 제조
Figure 112004058516610-pct00138
메탄올(5.0 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로피온산 8-(4-아세틸아미노-벤질)-3-뷰틸-1-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤질]-2,6-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-퓨린-7-일메틸 에스터(91 mg, 0.13 mmol)의 용액을 25℃에서 1N 수산화나트륨 수용액(0.39 mL, 0.39 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 45분간 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켜 N-(4-{3-뷰틸-1-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤질]-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드 나트륨 염(75 mg, 95%)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 또는 특성화 없이 취하였다.
단계 3: N-{4-[3-뷰틸-1-(2-하이드록시-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란 중의 N-(4-{3-뷰틸-1-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤질]-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸}-페닐)-아세트아마이드 나트륨 염(75 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드로써 처리하였다. 반응을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로써 희석하였다. 이 용액을 물 및 염수로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토나이트릴로써 희석하였다. 불용성 물질을 수집하고, 아세토나이트릴로써 세척하고, 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 N-{4-[3-뷰틸-1-(2-하이드록시-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드(11.4 mg, 19%)를 백색 고형물로서 수득하였다. C25H27N504(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 461.2063, 실측치 461.2073.
실시예 63
[4-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112004058516610-pct00139
N-아세틸-4-아미노페닐아세트산 대신 (4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐)-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H)=504.2599.
[(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐)-아세트산을 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 4150]에 보고된 라이 등의 방법에 따라 제조하였다]
실시예 64
1-벤질-3-뷰틸-8-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온
Figure 112004058516610-pct00140
본 화합물을 반응식 8에 개시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1: 8-(4-아미노-벤질)-1-벤질-3-뷰틸-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온
Figure 112004058516610-pct00141
[4-(1-벤질-3-뷰틸-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸)-페닐]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(303 mg)를 p-다이옥산(3 mL)에 현탁시키고, p-다이옥산(알드리치, 5 mL) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 중탄산나트륨으로써 중화시켰다. 염수를 혼합물에 첨가한 후, 이를 다이클로로메탄으로써 완전히 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(나트륨 설페이트), 진공 하에 농축시켜, 목적하는 생성물을 오렌지색 고체(241 mg)로서 수득하였다.
단계 2: 1-벤질-3-뷰틸-8-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 8-(4-아미노-벤질)-1-벤질-3-뷰틸-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(60 mg)의 용액에 6,6-다이메틸-5,7-다이옥사-스피로[2.5]옥탄-4,8-다이온(란캐스터)(34 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 아르곤 하에 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 물로써 희석하고, 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로써 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 진공 하에 농축시켰다. 95:5 클로로폼/메탄올로써 용리되는 2mm 실리카 플레이트를 사용하는 크로 마토론에 의해 정제하여, 목적 생성물을 담황색 고체(36 mg)로서 수득하였다. MS, m/z (M+) = 471.2272.
실시예 65
1-벤질-3-뷰틸-8-[4-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온
Figure 112004058516610-pct00142
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 8-(4-아미노-벤질)-1-벤질-3-뷰틸-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(60 mg)(실시예 64에 기술된 바와 같이 제조)의 용액에 숙신산 무수물(알드리치)(20 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 아세틸 클로라이드(알드리치)(2 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 실온에서 추가적으로 70시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨(5 mL)을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로써 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 진공 하에 농축시켰다. 메탄올/물로부터의 결정화에 의해 정제하여, 목적 생성물을 담황색 고체(36 %)로서 수득하였다. Mp=208-212℃. MS, m/z (M+) = 485.2064.
실시예 66
1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00143
단계 1: 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00144
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터(3.0 g, 0.023 mol)의 용액을 25℃에서 트라이페닐메틸클로라이드(7.2 g, 0.025 mol) 및 트라이에틸아민(6.41 mL, 0.046 mol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 4일간 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로써 희석한 후, 희석된 1N 염산 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르로써 희석하고, 여과에 의해 수집하고, 에테르로써 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터(2.45 g, 84%)를 백색 고형물로서 수득하였다. C23H19N3O2(M+H)+에 대한 LR-FAB m/z = 370.
단계 2: 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00145
메탄올 중의 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터(500 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1N 수산화나트륨 수용액(4.0 mL)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 1N 염산 수용액으로써 산성화시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트로써 추출하였다(2 x 150 mL). 유기물을 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 150 mL)으로써 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산(326 mg, 67%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00146
단계 3: 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산(4-{[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일카바모일]-메틸}-페닐)-아마이드
Figure 112004058516610-pct00147
N,N-다이메틸폼아마이드(0.8 mL) 중의 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산(51 mg, 0.65 mmol)의 용액을 25℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(19.3 mg, 0.14 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(54 mg, 0.14 mmol)로써 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, N-[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]-2-(4-아미노-페닐)-아세트아마이드(62 mg, 0.13 mmol)의 염산 염 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.65 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안, 그 후 25℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(1 x 15 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 20 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 93:7 다이클로로메탄/ 메탄올)에 의해 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 4-{[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일카바모일]-메틸}-페닐)-아마이드(67.9 mg, 68%)를 담황색 고형물로서 수득하였다. C45H41N804F(M+Na)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치 799.3133, 실측치 799. 3113.
단계 4: 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00148
50℃로 가열된 메탄올(3.0 mL) 중의 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산(4-{[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일카바모일]-메틸}-페닐)-아마이드(70 mg, 0.09 mmol)의 용액을 10% 수산화나트륨 수용액(1.08 mL)으로써 처리하였다. 반응을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응을 3N 염산 수용액(0.9 mL)으로써 처리하였다. 이 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(41.3 mg, 60.5%)를 담황색 고형물로서 수득하였다. C45H39N803F(M+Na)+ EI-HRMS m/e 계산치 781.3027, 실측치 781.3039.
단계 5: 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)의 제조
다이클로로메탄(1.0 mL) 중의 1-트라이틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(15 mg, 0.02 mmol)의 용액을 25℃에서 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)으로써 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 45분간 교반하였다. 이 때, 반응을 트라이에틸실란(0.003 mL, 0.02mmol)으로써 처리하였다. 이 용액을 25℃에서 5분간 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(30분 동안 20-90% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 동결 건조시켜 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드; 트라이플루오로아세트산과의 화합물(4.5 mg, 40%)을 백색의 솜털같은(fluffy) 고형물로서 수득하였다. C26H25N803F(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 516.2033, 실측치 516.2027.
실시예 67
1H-이미다졸-4-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화 합물)
Figure 112004058516610-pct00149
단계 1: 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00150
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.0 g, 7.93 mmol)의 용액을 25℃에서 트라이에틸아민(2.2 mL, 15.86 mmol) 및 트라이페닐메틸클로라이드(2.43 g, 8.72mmol)로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로써 희석한 후, 물, 1N 염산 수용액, 물, 및 포화된 염화나트륨 수용액으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 50:50 에틸 아세테이트/광유 에테르)에 의해 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(2.88 g, 98.6%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00151
단계 2: 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00152
메탄올 (50 mL) 중의 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.75 g, 4.60 mmol)의 용액을 25℃에서 1N 수산화나트륨 수용액(13.8 mL, 13.8mmol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반한 후, 1.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 때, 반응을 25℃로 냉각시키고, 물(150 mL)로써 희석하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로써 처리하여 pH=1로 조정한 후, 에틸 아세테이트(250 mL)로써 희석하였다. 생성된 침전 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로써 추출하였다(1 x 150 mL). 그 다음, 조합된 유기물을 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 100 mL)으로써 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물 두 배치(batch)를 조합하여 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산(1.55 g, 95.1%.)을 백색 고형물로서 수득하였다. C23H18N202(M+H)+에 대한 LR-MS m/z = 355.
단계 3: 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (4-{[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일카바모일]-메틸}-페닐)-아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00153
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산(67 mg, 0.19 mmol)의 용액을 25℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(25.4 mg, 0.19 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(71 mg, 0.19 mmol)로써 처리하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일]-2-(4-아미노-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드 염(81.5 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.85 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안, 그 후 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(1 x 25 mL)으로써 세척하였다. 그 후, 일부 잔류 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 포화된 염화나트륨 수용액으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (4-{[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일카바모일]-메틸}-페닐)-아마이드(147 mg, 정량)를 담황색 포움으로서 수득하였다. C23H18N2O2(M-H)+에 대한 LR-MS m/z = 353.
단계 4: 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00154
메탄올(2.0 mL) 중의 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산(4-{[6-아미노-1-뷰틸-3-(2-플루오로-벤질)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일카바모일]-메틸}-페닐)-아마이드(68.5 mg, 0.09 mmol)의 용액을 25℃에서 10% 수산화나트륨 수용액(1.06 mL, 0.26 mmol)으로써 처리하였다. 그 후, 반응을 50℃로 1시간 동안 가온하였다. 이 때, 추가적 메탄올(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 2.5시간 동안 계속하였다. 이 때, 반응을 3N 염산 수용액(0.88 mL)으로써 처리하고, 10분간 교반하였다. 생성된 고체 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(46.6 mg, 69.6%)를 수득하였다. C46H40N703F(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 757.3177, 실측치 757.3160.
단계 5: 1H-이미다졸-4-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)의 제조
다이클로로메탄(1.0 mL) 중의 1-트라이틸-1H-이미다졸-4-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(46 mg, 0.06 mmol)의 용액을 25℃에서 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 트라이에틸실란(20μL, 0.12 mmol)으로써 처리한 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(20분 동안 20-95% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 동결 건조시켜 1H-이미다졸-4-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)(27.8 mg, 74%)을 백색 고형물로서 수득하였다. C27H26N703F(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 515.2081, 실측치 515.2083.
실시예 68
N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-3,4-다이메톡시-벤즈아마이드
Figure 112004058516610-pct00155
피리딘(1 mL) 중의 8-(4-아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(실시예 72에 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 3,4-다이메톡시-벤조일 클로라이드(알드리치)(13 mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. LCMS, m/z (M+H) = 586.33.
실시예 69
3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-카복실산 {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드
Figure 112004058516610-pct00156
3,4-다이메톡시-벤조일 클로라이드 대신 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-카보닐 클로라이드(매이브리지 인터네셔날)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화 합물을 실시예 68에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z (M+H)= 671.99.
실시예 70
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드
Figure 112004058516610-pct00157
단계 1: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00158
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(35 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(3.24 g, 12.84 mmol)의 혼합물을 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.5 g, 10.7 mmol)의 용액으로써 처리하였다. 반응을 25℃로 가온하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 메틸 요오다이드(1.0 mL, 16.05 mmol)로써 처리한 후, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 0℃로 냉각시키고, 포화된 염화암모늄 수용액으로써 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로써 희석하였다(150 mL). 이 용액을 물(1 x 50 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 50 mL)으로써 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.48 g, 89.7%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00159
단계 2: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00160
0℃로 냉각된 에탄올 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(480 mg, 3.1 mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(9.3 mL, 9.3 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시킨 후, 1N 염산 수용액으로써 pH=2로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다.
유기물을 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 25 mL)으로써 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(293 mg, 74.6%)을 백색 고형물로서 수득하였다. C5H6N202(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 126.0429, 실측치 126.0429.
단계 3: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 8-(4-아미노-벤질)-3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 25℃에서 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(15 mg, 0.12 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(49.7 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(62μL, 0.36 mmol)의 용액으로써 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼 중에 용해시킨 후, 1N 염산 수용액(1 x 10 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 10 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 5:95 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아마이드(13.5 mg, 21.5%)를 황갈색(tan) 고형물로서 수득하였다. C28H26N703(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 527.2081, 실측치 527.2083.
실시예 71
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2-다이메틸아미노-아세트아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00161
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 8-(4-아미노-벤질)-3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(45 mg,0. 11 mmol)의 용액을 25℃에서 다이메틸아미노-아세트산(11 mg, 0.11 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(45 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(56gL, 0.32 mmol)으로써 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼에 용해시킨 후, 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 10 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(30분 동안 15-60%아세토나이트릴/물/0.075% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(25 mL)으로써 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(1 x 50 mL)으로써 재추출하였다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2-다이메틸아미노-아세트아마이드(24 mg, 44.3%)를 회백색 고형물로서 수득하였다. C27H29FN603(M+H)+에 대한 LR-MS m/z = 505.
실시예 72
{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-우레아
Figure 112004058516610-pct00162
본 화합물을 반응식 5,6 및 11에 개시된 경로에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-뷰틸-3-(2-플루오로벤질)-6-[2-(4-나이트로-페닐)-에틸아미노]-1H 피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00163
N-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-아세트아마이드 대신 2-(4-나이트로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 염을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11(방법 2)에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 본 화합물을 1-뷰틸-6-클로로-3-(2-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-다이온으로부터 제조하였다.
N-메틸-피롤리딘-2-온(200 mL) 중의 2-(4-나이트로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 염(플루카) (7.85g, 38.7 mmol), 1-뷰틸-6-클로로-3-(2-플루오로벤질)- 1H-피리미딘-2,4-다이온(8. 0g, 25.8 mmol) 및 트라이에틸아민 (10.7 mL, 77 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트(3X)로써 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(황산 마그네슘), 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 1-뷰틸-3-(2-플루오로벤질)-6-[2-(4-나이트로-페닐)-에틸아미노]-1H-피리미딘-2,4-다이온(4.7 g, 41 %)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00164
단계 2: 3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-8-(4-나이트로-벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00165
1-뷰틸-3-(2-플루오로벤질)-6-[2-(4-나이트로-페닐)-에틸아미노]-1H-피리미딘-2,4-다이온(2.3 g, 5.2 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 아이소아밀 나이트라이트(알드리치)(3.6 mL, 26 mmol)로써 처리하였다. 농축된 수성 염산(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 23℃에서 40분간 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에테르로써 세척하였다. 그 다음, 고체 잔류물을 n-부탄올(15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 30분간 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 1-뷰틸-3-(2-플루오로벤질)-6-[2-(4-나이트로-페닐)-에틸아미노]-1H-피리미딘-2,4-다이온을 담황색 결정으로서 분리하고, 이를 여과에 의해 수집하였다(1.91 g, 81 %). LCMS, m/z(M+H) = 452.24.
단계 3: 8-(4-아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00166
1-뷰틸-3-(2-플루오로벤질)-6-[2-(4-나이트로-페닐)-에틸아미노]-1H-피리미딘-2,4-다이온(2.0 g, 4.46 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 아연 더스트( < 10μm, 알드리치; 2.91 g)로써 처리한 후, 물(50 mL) 중 염화암모늄(5.96 g, 112 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔류 수용액을 에틸 아세테이트(3X)로써 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로써 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 진공 하에 농축시켜 8-(4-아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 담황색 고형물로서 수득하였다(1.64 g, 87%). LCMS, m/z (M+H) = 422.18.
단계 4: {4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-우레아의 제조
8-(4-아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(25 mg, 0.06 mmol)을 95:5 다이클로로메탄/N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 용해시키고, 트라이메틸실릴 아이소사이아네이트(알드리치)(47 ㎕, 0.3 mmol)로써 처리하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LCMS, m/z (M+H) = 464.98.
실시예 73
1-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-3-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-우레아
Figure 112004058516610-pct00167
1-요오도부탄 대신 사이클로프로필메틸 브로마이드(란캐스터)를 사용하고, 트라이메틸실릴 아이소사이아네이트 대신 다이아이소프로필에틸아민(1.3 당량) 중의 2,6-다이클로로-4-아이소사이아네이토-피리딘(매이브리지 인터내셔널)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 72에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z (M+H)=608.08.
실시예 74
1-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이 드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-3-(3,5-다이메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-우레아
Figure 112004058516610-pct00168
2,6-다이클로로-4-아이소사이아네이토-피리딘 대신 4-아이소사이아네이토-3,5-다이메틸-1-페닐-1H-피라졸(켐브리지)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 72에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS, m/z(M+H) =633.22.
실시예 75
8-[4-(4-3급-부톡시메틸-2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤질]-3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온
Figure 112004058516610-pct00169
본 화합물을 반응식 12에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
8-(4-아미노-벤질)-3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(100 mg, 0.24 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 용해 시키고, 2S-3-3급-부톡시-2-(9H-플루오로벤질-9-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산 (바켐)(96 mg, 0.25 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(어드밴스드켐테크)(248 mg, 0.48 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(131 μL, 0.75 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 23℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트(3X)로써 추출하였다. 그 다음, 조합된 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(나트륨 설페이트), 진공 하에 건조 시까지 농축시켰다. 그 다음, 수득된 잔류물을 다이클로로메탄(5 mL) 중의 20% 피페라진에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(나트륨 설페이트), 농축시켰다. 10% 메탄올/다이클로로메탄으로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 순수한 α-아미노 아마이드 중간체를 수득하고, 이를 다이클로로메탄(2 mL) 중의 다이-이미다졸-1-일-메타논(알드리치)(40 mg, 0.24 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(76 μL, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 질소 기체 스트림 하에 농축시켰다. 건조 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. LCMS, m/z(M+H) = 589.20.
[1-뷰틸-6-클로로-3-(2-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-다이온 대신 6-클로로-1-사이클로프로필메틸-3-(2-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-다이온을 사용한 것을 제외하고는, 8-(4-아미노-벤질)-3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 실시예 71에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 뷰틸 요오다이드 대신 사이클로프로필메틸 브로마이드을 사용한 것을 제외하고는, 6-클로로-1-사이클로프로필메틸-3-(2-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-다이온을 실시예 11(방법 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다]
실시예 76
3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-8-[4-(4-(S)-하이드록시메틸-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)-벤질]-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온
Figure 112004058516610-pct00170
8-[4-(4-3급-부톡시메틸-2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤질]-3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 트라이플루오로아세트산(2 mL)으로써 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS, m/z (M+H) = 533.12.
실시예 77
N-{3-아세틸아미노-4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00171
4-아세틸아미노-페닐아세트산 대신 (2,4-비스-아세틸아미노-페닐)-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS, m/z (M+H) = 521.2307.
[(2,4-비스-아세틸아미노-페닐)-아세트산을 2:1 메탄올/물 중의 10 당량의 아연 더스트( <10 um 입경) 및 15 당량의 염화암모늄로서 나이트로기를 환원시킨 후, 20:1 아세토나이트릴/물에서 아세트산 무수물로써 아세틸화시켜 2,4-다이나이트로페닐아세트산으로부터 제조하였다]
실시예 78
N-{5-아미노-2-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00172
20% 수성 칼륨 하이드록사이드로써 환류시켜 N-{3-아세틸아미노-4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-아세트아마이드로부터 제조하였다. 생성물을 92:8 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+) = 478.2132.
실시예 79
6-아세틸아미노-피리딘-2-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00173
본 화합물을 반응식 13에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00174
테트라하이드로퓨란(테트라하이드로퓨란)(500 mL) 중의 10% 탄소 상 팔라듐(0.50 g)의 현탁액에 3-사이클로프로필메틸-8-[4-아미노벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(실시예 63에 기술된 바와 같이 제조됨)(2.10 g, 5.00 mmol) 및 37% 폼알데히드 수용액(23μL, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 63시간 동안 1기압의 수소 분위기 하에 진탕하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올로써 필터 패드를 세척하였다. 조합된 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:2 헥산/에틸 아 세테이트로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다(1.40 g, 65%). MS, m/z(M+H)=434.
단계 2: 6-아세틸아미노-피리딘-2-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드의 제조
N-아세틸-6-아미노-피리딘-2-카복실산(12.4 mg, 0.069 mmol)을 플라스크에 넣고, 건조 다이클로로메탄(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 빙수욕에서 교반하고, PPh3(18.5 mg, 0.071 mmol)를 첨가한 후, N-클로로숙신이미드(8.9 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각욕에서 1/2 시간 교반한 후, 냉각욕을 제거하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온(57.7 mg, 0.131 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해 내고, 다이클로로메탄으로써 세척하고, 여과액을 다이클로로메탄(20 mL)으로써 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로써 1회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 55.6mg의 황색 포움을 수득하였다. 생성물을 96:4 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회수된 출발 물질 및 상기 생성물(6.6 mg)을 수득하였다. MS, m/z (M+) = 618.2237.
[아세트산 무수물을 사용한 아세틸화 후 과망간산칼륨을 사용한 산화에 의해 2-아미노-6-메틸피리딘으로부터 N-아세틸-6-아미노-피리딘-2-카복실산을 제조하였다]
실시예 80
[4-({4-[3-사이클로프로필-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-카바모일)-벤질]-카밤산 벤질 에스터
Figure 112004058516610-pct00175
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 N-카보벤질옥시카보닐-4-아미노메틸벤조산을 사용하고, 0.62 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온 및 0.68 당량의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 95:5 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 아세토나이트릴로부터 결정화시켰다. MS, 관측치 m/z(M+H) =701.3 및 m/z (M-H) =699.4.
[문헌[Ber. 1932, 65, 1192.]에 기재된 버그만(M. Bergmann) 등의 일반적 절차에 따라 N-카보벤질옥시카보닐-4-아미노메틸벤조산을 4-아미노메틸벤조산(알드리치)으로부터 제조하였다]
실시예 81
4-아미노메틸-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-벤즈아마이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00176
53 psi의 수소 하에 무수 에탄올 중 10% 탄소 상 팔라듐을 사용하여 [4-({4-[3-사이클로프로필-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-카바모일)-벤질]-카밤산 벤질 에스터를 수소화분해시켜 본 화합물을 제조하였다. 두 생성물을 역상 HPLC에 의해 단리시켰다. 용리된 제 1 생성물은 4-아미노메틸-N-{4-[3사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8일메틸]페닐}-N-메틸벤즈아마이드이고, 이를 트라이플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다. MS, m/z(M+H) =567.3.
실시예 82
4-아미노메틸-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸] 페닐-4-에틸아미노메틸-N-메틸벤즈아마 이드(트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
Figure 112004058516610-pct00177
본 화합물을 실시예 81에 기술된 바와 같이 제조하였다. 두 생성물을 역상 HPLC에 의해 단리시켰다. 용리된 제 2 생성물은 4-아미노메틸-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8일메틸]페닐-4-에틸아미노메틸-N-메틸벤즈아마이드이고, 이를 트라이플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다. MS, m/z (M+H) =595.3.
실시예 83
[({4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]페닐}-메틸-카바모일)-페닐-메틸]-카밤산 벤질 에스터
Figure 112004058516610-pct00178
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실릭 대신 상업적으로 구입가능한 N-카보벤질옥시카보닐-D,L-페닐글라이신을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응은 0.67 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온 및 최종 시약으로서 첨가된 0.74 당량의 4-다이메틸아미노피리딘으로 실시되었다. 생성물을 97:3 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+H) =701.4.
실시예 84
2-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00179
[4-({4-[3-사이클로프로필-1-(2-플루오로벤질)-2,6다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-카바모일)-벤질]-카밤산 벤질 에스터 대신 [({4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-카바모일)-페닐-메틸]-카밤산 벤질 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 81에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 92:8 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+) =567.2496.
실시예 85
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H 퓨린-8-일메틸]-페닐}-5,N-다이메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00180
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 5-메틸니코틴산(란캐스터)을 사용하고, 2 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 96:4 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+) =553.2365.
실시예 86
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00181
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 상업적으로 구입가능한 6-메틸니코틴산을 사용하고, 0.54 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용하여 반응을 수행하고, 1.2 당량의 트라이에틸아민을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 95:5 클로로폼/메탄올로서 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 아세토나이트릴로부터 결정화시켰다. MS, m/z (M+) =553.2365.
실시예 87
N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00182
본 화합물을 반응식 4 및 13에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
단계 1: 8-(4-아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00183
(4-아세틸아미노-페닐)-아세트산 대신 [4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-페닐]-아세트산(문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291]에 기술된 잔다(K. D. Janda) 등의 방법에 의해 제조됨)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 11(방법 1)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 1H-피리미딘-2,4-다이온의 1번 위치에서의 모노-알킬화 및 1H-피리미딘-2,4-다이온 및 아세트아닐라이드 질소의 1번 위치에서의 비스알킬화로부터 생긴 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이런 화합물의 혼합물을 크산틴 고리화 실시에 사용되는 조건으로 직접 처리하는 경우, 트라이플루오로아세틸기가 가수분해에 의해 제거되었다. 8-(아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 및 3-뷰틸-8-(4-뷰틸아미노-벤질)-1-(2플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 2:1 혼합물을 수득하고, 이를 96:4 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리하였다. MS, m/z(M+) =421.1914.
단계 2: 3-뷰틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00184
3-사이클로프로필메틸-8-[4-아미노벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신 3-뷰틸-8-[4-아미노벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79(단계 1)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 모노-메틸 생성물을 벌크성 다이-메틸 부산물로부터 98:2 클로로폼/메탄올로서 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드의 제조
3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신 3-뷰틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용하고, 과량의 트라이에틸아민 및 촉매적 양의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 86에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 4:1 에틸 아세테이트/헥산으로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+) =553.3.
실시예 88
N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00185
본 화합물을 반응식 4 및 13에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
단계 1: 8-(4-아미노-벤질)-3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00186
뷰틸 브로마이드 대신 사이클로뷰틸메틸 브로마이드(알드리치)를 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 87(단계 1)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 1H-피리미딘-2,4-다이온의 1번 위치에서의 모노-알킬화 및 1H-피리미딘-2,4-다이온 및 아세트아닐라이드 질소의 1번 위치에서의 비스-알킬화로부터 생긴 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 화합물의 혼합물을 크산틴 고리화 실시에 사용된 조건으로 직접 처리하는 경우, 트라이플루오로아세틸기가 가수분해에 의해 제거된다. 8-(4-아미노-벤질)-3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 및 3-사이클로뷰틸메틸-8-[4-(사이클로뷰틸메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 4:1 혼합물을 수득하고, 이를 5:2 에틸 아세테이트/헥산으로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리하였다. MS, m/z (M+) =434.1990.
단계 2: 3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00187
3-사이클로프로필메틸-8-[4-아미노벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신 8-(4-아미노-벤질)-3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 87(단계 2)에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 모노-메틸 생성물을 벌크성 다이-메틸 부산물로부터 98:2 클로로폼/메탄올로서 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 사용하였다.
Figure 112004058516610-pct00188
단계 3: N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드의 제조
3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신 3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용하고, 과량의 트라이에틸아민 및 촉매적 양의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 86에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 96:4 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+) = 567.2511.
실시예 89
2-아세트아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-4,6,N-트라이메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00189
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 2-아세틸아미노-4,6-다이메틸니 코틴산을 사용하고, 1 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용하여 반응을 수행하고, 과량의 트라이에틸 아민 및 촉매적 양의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 93:7 클로로폼/메탄올로서 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS,m/z(M+) =624.4 및 m/z (M-) =622.5.
[0℃에서 2 시간 동안 소량의 물을 함유하는 아세토나이트릴 중의 2 당량의 아세트산 무수물 및 24 당량의 탄산나트륨으로써 처리하여 2-아세틸아미노-4, 6-다이메틸니코틴산을 2-아미노-4,6-다이메틸-니코틴산; 하이드로클로라이드(아크로스)로부터 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배시키고, 에틸 아세테이트 추출물을 0.1M 수성 염산, 염수로써 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 추가적 정제 없이 사용되는 무색 고체를 수득하였다]
실시예 90
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,6-다이메톡시-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00190
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 2,6-다이메톡시니코틴산(알드리치)을 사용하고, 1 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용하여 반응을 수행하고, 과량의 트라이에틸 아민 및 촉매적 양의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 9:1 에틸 아세테이트/헥산으로서 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS, m/z (M+) =599.2417.
실시예 91
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H 퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-피리딘-3-일-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00191
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 상업적으로 구입가능한 3-피리딜아세트산을 사용하고, 0.69 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용하여 반응을 수행하고, 0.78 당량의 트라이에틸 아민을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 93:7 클로로폼/메탄올로서 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 아세토나이트릴로부터 결정화시켰다. MS, m/z (M+) =553.2364.
실시예 92
6-사이아노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00192
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 6-사이아노니코틴산(란캐스터)을 사용하고, 0.66 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용하여 반응을 수행하고, 0.68 당량의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외 하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 5:95 헥산/에틸 아세테이트로서 용리되는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 아세토나이트릴로부터 결정화시켰다. MS, m/z (M+) =564.2161.
실시예 93
2-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00193
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 2-아세틸아미노-니코틴산을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 예상된 2-아세틸아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드는 수득되지 못했다. 반응 혼합물을 9:1 다이클로로메탄/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 상기 생성물을 담황색 고형물로서 수득한 후, 아세토나이트릴/물(4%)로부터 동결건조 시켰다. MS, m/z(M+H) =554.2317.
[2-아세틸아미노-니코틴산을 미국 특허 제3,415,835호에 기술된 스테펠(A. Stempel) 및 스턴바흐(L. H. Sternbach)의 절차 에 따라 제조하였다]
실시예 94
6-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00194
N-아세틸-6아미노-2-피리딘 카복실산 대신 6-3급-부톡시카보닐아미노-니코틴산을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 표준 작업(work-up) 절차를 적용한 후, 98:2 에틸 아세테이트/메탄올(95%)로써 용리되는 실리카를 사용하여 Boc-유도체를 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3시간 동안 아르곤 하에 Boc-유도체를 p-다이옥산 중의 4M 수소 클로라이드에서 가열하여 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공 하에 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 0.1 M 수성 수산화나트륨으로써 중성화시키고, 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(나트륨 설페이트), 진공 하에 농축시켰다. 97:3 다이클로로메탄/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 고체(53%)로서 수득하였다. MS, m/z (M+H) =554.2313.
[다음의 3 단계에 의해 6-3급-부톡시카보닐아미노-니코틴산을 6-아미노니코틴산(아크로스)으로부터 제조하였다: (i) 메탄올 중에 용해된 수소 클로라이드와의 메틸 에스터 형성(66%), (ii) 문헌[Tetrahedron Lett. 1994, 35 (48), 9003]에 기술된 켈리(T. A. Kelly) 등의 일반적 절차에 따른 1급 아민과 Boc-무수물 및 나트륨 헥사메틸다이실라자이드의 Boc-보호(72%), 및 (iii) 테트라하이드로퓨란 중에서의 메틸 에스터와 3M 수성 리튬 하이드록사이드의 비누화(86%)]
실시예 95
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2, N-다이메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00195
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 2-메틸니코틴산(알드리치)을 사용하고, N-클로로숙신이미드 대신 N-브로모숙신이미드를 사용하고, 반응을 0.66 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용하여 수행하고, 최종 시약으로서 1 당량의 트라이에틸아민을 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 95:5 에틸 아세테이트/메탄올로써 용 리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여, 생성물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(34%). MS, (M+H) =553.2361.
실시예 96
피리미딘-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00196
N-아세틸-6-아미노-2-피리딘 카복실산 대신 피리미딘-5-카복실산을 사용하고, 반응을 0.75 당량의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로퓨린-2,6-다이온을 사용하여 수행하고, 최종 시약으로서 1.5 당량의 4-다이메틸아미노피리딘을 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 79에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 94:6 에틸 아세테이트/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후 뜨거운 아세토나이트릴로써 트리튜레이션하여 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다(72%). MS, m/z(M+H) =540.2161.
[다음 2 단계 절차에 의해 피리미딘-5-카복실산을 5-브로모피리미딘(알드리치)을 제조하였다: (i) 60 psi 압력에서 무수 에탄올 중에서 85℃에서 17시간 동안 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 트라이에틸아민 및 일산화탄소를 사용한 에틸 에스터의 형성{영(J. R. Young) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10(15), 1723]에 의한 메틸 에스터 형성에 대해 기술된 절차와 유사한 절차}, 및 (ii) 에틸 에스터와 테트라하이드로퓨란 중의 2M 수성 리튬 하이드록사이드의 비누화]
실시예 97
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00197
2-메틸니코틴산 대신 니코틴산(알드리치)을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 95에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 97:3 에틸 아세테이트/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(79%). MS, m/z(M+H) =539.2199.
실시예 98
6-아세틸아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00198
2-메틸니코틴산 대신 6-아세틸아미노-니코틴산을 사용하고, 1.5 당량의 트라이에틸아민 및 촉매적 양의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가하면서 1.2 당량의 크산틴을 사용하여 반응을 수행하는 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 95에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 97:3 에틸 아세테이트/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다(70%). MS, m/z (M+H) =596.2423.
실시예 99
피라진-2-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00199
2-메틸니코틴산 대신 피라진-2-카복실산(알드리치)을 사용하고, 1.5 당량의 트라이에틸아민 및 촉매적 양의 4-다이메틸아미노피리딘를 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가하면서 1.2 당량의 크산틴을 사용하여 반응을 수행하는 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 95에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 97:3 에틸 아세테이트/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다(83%). MS, m/z(M+Na) =562.1980.
실시예 100
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-하이드록시-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00200
2-메틸니코틴산 대신 6-하이드록시니코틴산(알드리치)을 사용하고, N-클로로숙신이미드 대신 N-브로모숙신이미드을 사용한 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 95에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 9:1 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 밝은 녹색 고형물로서 수득하였다(23%). MS, m/z (M+H) =555.2155.
실시예 101
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이 드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2-하이드록시-N-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00201
2-메틸니코틴산 대신 2-하이드록시니코틴산(알드리치)을 사용하고, N-클로로숙신이미드 대신 N-브로모숙신이미드을 사용하고, 1 당량의 트라이에틸아민을 최종 시약으로서 반응 혼합물에 첨가하면서 반응을 0.67 당량의 크산틴을 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 본 화합물을 실시예 95에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 9:1 클로로폼/메탄올로써 용리되는 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고형물로서 수득하였다(51%).
MS, m/z(M+H) =555.2158.
실시예 102
1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00202
다이클로로메탄(2.5 mL) 중의 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산(71 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 0℃에서 트라이페닐포스핀(145 mg, 0.55 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(74 mg, 0.55 mmol)로써 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 10분간 25℃로 가온하였다. 이 때, 반응을 다이클로로메탄(2.5 mL) 중의 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(400 mg, 0.92 mmol)의 용액으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 다이클로로메탄(50 mL)으로써 희석한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL)으로써 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로써 재추출하였다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 3:97 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 불순수한 생성물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 HPLC(40분 동안 15-60% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(50 mL)으로써 세척하였다. 물 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로써 재추출하였다. 유기 층을 조합시키고, 황산 마그네슘로써 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 24시간 동안 진공 하에 건조시켜, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(169 mg, 65%)를 백색 고형물로서 수득하였다. C31H32N703F(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 570.2623, 실측치 570.2619.
실시예 103
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-옥소-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00203
단계 1: 옥소-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산의 제조
Figure 112004058516610-pct00204
0℃로 냉각된 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸(630 mg, 5.71 mmol)을 옥살릴 클로라이드(7.0 mL)로써 처리하였다. 그 다음, 반응을 25℃로 가온한 후, 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 이 때, 반응을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 때, 과량의 옥살릴 클로라이드를 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 얼음/물(15 mL)로써 처리하였다. 혼합물을 천천히 4시간에 걸쳐 25℃로 가온하였다. 이 때, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고, 진공 하에 건조시켜 옥소-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산(700 mg, 70%)을 갈색 고형물로서 수득하였다. C8H10N203(M-H)+에 대한 LR-MS m/z = 181.
단계 2: N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-옥소-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아마이드의 제조
다이클로로메탄(4.0 mL) 중의 옥소-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산(134 mg, 0.87 mmol)이 혼합물을 25℃에서 트라이페닐포스핀(145 mg, 0.55mmol)으로써 처리하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, N-클로로숙신이미드(74 mg, 0.55 mmol)로써 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 25℃로 20분간 가온하였다. 이 때, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(290 mg, 0.69 mmol) 및 트라이에틸아민(0.23 mL, 1.67 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 다이클로로메탄으로써 희석한 후, 1N 염산 수용액(2 x 50 mL)으로써 세척한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 2:98 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 불순수한 생성물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 HPLC(40분 동안 15-60% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(50 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 24시간 동안 건조시켜, N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-옥소-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아마이드(183 mg, 45.8%)를 백색 고형물로서 수득하였다. C32H32N704F(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 598.2573, 실측치 598.2578.
실시예 104
3-클로로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00205
다이클로로메탄(2.0 mL) 중의 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산(40 mg, 0.231 mmol)의 혼합물을 25℃에서 트라이페닐포스핀(72 mg, 0.28mmol)으로써 처리하였다. 반응을 0℃로 냉각시킨 후, N-클로로숙신이미드(37 mg, 0.28 mmol)로써 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후, 25℃로 15분간 가열하였다. 이 때, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(100 mg, 0.23 mmol) 및 트라이에틸아민(0.04 mL, 0.28 mmol)으로써 처리하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 다이클로로메탄(50 mL)으로써 희석한 후, 1N 염산 수용액(1 x 50 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 1:99 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(54 mg, 48%)를 백색 고형물로서 수득하였다. C30H29ClFN703(M+H)+에 대한 LR-MS m/z = 590.
실시예 105
2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00206
다이클로로메탄(3.0 mL) 중의 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산(18.1 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 트라이페닐포스핀(33 mg, 0.13mmol)으로써 처리하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, N-클로로숙신이미드(19.9 mg,0. 15 mmol)로써 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후, 25℃로 20분간 가온하였다. 이 때, 반응을 N-클로로숙신이미드(5.0 mg, 0.04 mmol) 및 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(100 mg, 0.23 mmol)로써 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 다이클로로메탄(100 mL)으로써 희석한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액(1 x 20 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 5:95 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 불순수한 생성물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 HPLC(40분 동안 15-60% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 클로로폼(100 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(25 mL)으로써 세척하였다. 수성 층을 클로로폼(1 x 50 mL)으로써 재추출 하였다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(30.2 mg, 45.8%)을 백색 고형물로서 수득하였다. C30H29N603FS(M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 573.2079, 실측치 573.2083.
실시예 106
2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00207
단계 1: 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00208
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(1.0 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 트라이에틸아민(1.89 mL, 13.5 mmol) 및 트라이페닐메틸클로라이드(1.66 g, 5.94 mmol)로써 처리하였다. 반응을 2℃에서 2일간 교반하였다. 이 때, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 1N 염산 수용액(1 x 20 mL), 포화된 중탄산나트륨 수용액(1 x 20 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(1 x 20 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(2.3 g, 정량)를 수득하였다. 생성물을 추가적 정제 없이 사용하였다. C26H24N202S(M-H)+에 대한 LR-MS m/z = 427.
단계 2: 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00209
에탄올(10 mL) 중의 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(500 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1N 수산화나트륨 수용액(3.51 mL, 3.51 mmol)으로써 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응을 추가적 양의 1N 수산화나트륨 수용액(3.6 mL, 3.6 mmol)으로써 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 추가적으로 8일간 가열하였다. 이 때, 반응을 물로써 희석하고(100 mL), pH=5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로써 처리하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산(55.7 mg, 11.9%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00210
단계 3: 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드의 제조
Figure 112004058516610-pct00211
다이클로로메탄(1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산(46 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 트라이페닐포스핀(36 mg, 0.14 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, N-클로로숙신이미드(18 mg, 0.14 mmol)로써 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 20분간 25℃로 가온하였다. 이 때, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(100 mg, 0.23 mmol) 및 다이클로로메탄(2.5 mL)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 또 다른 소량의 트라이페닐포스핀(36 mg, 0.14 mmol) 및 N-클로로숙신이미 드(18 mg, 0.14 mmol)로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 다이클로로메탄(100mL)으로써 희석한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액(1 x 25 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230-400 메시, 80:20 에틸 아세테이트/광유 에테르)에 의해 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(75.1 mg, 80.0%)를 수득하였다. 생성물을 추가적 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
단계 4: 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드의 제조
다이클로로메탄(1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(트라이틸-아미노)-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H 퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(74.0 mg, 0.09 mmol)의 용액을 25℃에서 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)으로써 처리하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 트라이에틸실란(16, μL, 0.10 mmol)으로써 처리하였다. 반응을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(40분 동안 15-60% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제시켰다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(25 mL)으로써 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(1 x 50 mL)으로써 재추출하였다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 24시간 동안 진공 하에 건조시켜 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(3.0 mg, 5.8%)를 백색 고형물로서 수득하였다. C29H28N703SF(M+H)+에 대한 (ES)+-HRMS m/e 계산치 574.2031, 실측치 574.2035.
실시예 107
1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00212
다이클로로메탄(25 mL) 및 메탄올 (25 mL) 중의 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(81.5 mg, 0.14 mmol)(실시예 104에 기술된 바와 같이 제조), 10% 탄소 상 팔라듐(313 mg) 및 나트륨 아세테이트(28.3 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 파(Parr) 장치에서 8일간 50 psi에서 수소화하였다. 이 때, 셀라이트 패드를 통해 반응을 여과하고, 90/10 다이클로로메탄/메탄올 용액(100 mL)으로써 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(40분 동안 15-60% 아세토나이트릴/물(두 용매 모두 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(25 mL)으로써 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(7.0 mg, 9.1%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00213
실시예 108
4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00214
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(2.0 mL) 중의 4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산(12 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스핀(27 mg, 0.10 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(14 mg, 0.10 mmol)로써 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간, 그 후 25℃에서 10간 교반하였다. 이 때, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(75 mg, 0.17mmol)으로써 처리하였다. 그 후, 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 다이클로로메탄으로써 희석하였다. 유기물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로써 세척하였다. 이 용액을 90/10 다이클로로메탄/메탄올 용액으로써 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(40분 동안 15-60% 아세토나이트릴/물 (두 용매 모두 중의 0.075% 트라이플루오로아세트산))에 의해 정제시켰다. 목적 생성물을 갖는 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)으로써 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(25 mL)으로써 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(1 x 50 mL)으로써 재추출하였다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 24시간 동안 건조시켜, 4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(7.0 mg, 14.5%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00215
실시예 109
3-메틸-아이속사졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00216
0℃에서 냉각된 다이클로로메탄(1.0mL) 중의 3-메틸-아이속사졸-4-카복실산(7.3mg, 0.057mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스핀(17mg, 0.63mmol) 및 N-클로로숙신이미드(10mg, 0.074mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이때에, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(50mg, 0.11mmol)로 처리하였다. 다음, 반응을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이때에, 반응을 다이클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 10mL)로 세척하였다. 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(15 내지 60% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매중의 0.075% 트라이플루오로아세트산), 40분 동안)에 의해 정제하였다. 바라는 생성물을 함유한 분액을 조합하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(25mL)로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(1 x 50mL)으로 재추출하였다. 조합된 유기물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 24시간동안 진공에서 건조시켜 회백색 고형물로서 3-메틸-아이속사졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(6.8mg, 21.8%)을 수득하였다. C29H27N6O4(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 542.2078; 실측치 542.2077
실시예 110
3,5-다이메틸-아이속사졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00217
0℃에서 냉각된 다이클로로메탄(1.5mL) 중의 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-카복실산(8.1mg, 0.057mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스핀(17mg, 0.63mmol) 및 N-클로로숙신이미드(10mg, 0.074mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이때에, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(50mg, 0.11mmol)로 처리하였다. 다음, 반응을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이때에, 반응을 다이클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 10mL)로 세척하였다. 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 클로마토그래피(머크(Merck) 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 2:98 메탄올/다이클로로메탄)하여 회백색 고형물로서 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(7.4mg, 23.2%)을 수득하였다. C30H29N6O4F(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 556.2234; 실측치 556.2229
실시예 111
[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00218
25℃에서 다이클로로메탄(6mL) 중의 [1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산(29mg, 0.30mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스핀-폴리스티렌 100 내지 200 메시(372mg, 0.46mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각한 후 N-다이클로로숙신이미드(49mg, 0.37mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이때에, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(55mg, 0.12mmol) 및 트라이에틸아민(96㎕, 0.69mmol)으로 처리하였다. 다음, 반응을 25℃에서 3일동안 교반하였다. 이때, 반응을 여과하여 고형물을 제거한 후 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 클로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 1:99 메탄올/다이클로로메탄)하여 [1,2,3]-티아다이아졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(17mg, 24.7%)을 수득하였다. C27H24FN7O3S(M+H)+에 대한 LR-MS m/z=546
실시예 112
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00219
단계 1: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00220
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 나트륨 하이드라이드(216mg, 8.57mmol)의 혼합물을 테트라하이드로퓨란(10mL)중의 1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 7.14mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 반응을 25℃까지 가온하고 25℃에서 45분간 교반시켰다. 이때, 상기 반응을 메틸 요오다이드(0.67mL, 10.71mmol)로 처리하였다. 그 후, 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액을 적가 방식으로 첨가하여, 반응을 중단시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하였다. 유기 물질을 물(1 x 50mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크(Merck) 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 40:60 에틸 아세테이트/광유 에테르)하여 투명한 오일로서 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(897mg, 81.5%)를 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00221
단계 2: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00222
0℃로 냉각된 에탄올 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(300mg, 195mmol)의 용액을 1N의 수성 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 그 후, 상기 반응을 25℃로 가온하고 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이때에, 상기 반응을 진공에서 농축하고 1N의 수성 염산 용액으로 pH=2까지 산성화시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 물질을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 건조시켜서 백색 고형물로서 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(193mg, 78.5%)을 수득하였다. C5H6N202(M-H)+에 대한 LR-MS m/z = 125.
단계 3: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드의 제조
25℃에서 다이클로로메탄(2.0mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(22mg, 0.17mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스핀(54mg, 0.21mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(28mg, 0.21mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 25℃로 가온하였다. 이때, 상기 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(150mg, 0.34mmol)로 처리하였다. 상기 반응을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이때, 상기 반응을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 그 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크(Merck) 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 3:97 메탄올/다이클로로메탄)하여 회백색 고형물로서 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메탄-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(87mg, 92.8%)를 수득하였다. C29H28N703(M+H)+에 대한 LR-MS m/z = 542
실시예 113
4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00223
단계 1: 4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00224
25℃에서 메탄올(4.0mL) 중의 4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산 메틸 에스터(250mg, 1.17mmol)의 혼합물을 1N의 수성 수산화나트륨 용액(3.5mL, 3.51mmol)으로 처리하였다. 상기 반응을 25℃에서 28시간 동안 교반시켰다. 이때, 상기 반응을 진공에서 농축시키고, 물(15mL)로 희석시키고, 그 후, 1N의 수성 염산 용액을 첨가하여 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 황갈색 고형물로서 4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산(212mg, 90.9%)를 수득하였다. C8H9N03(M-H)+에 대한 LR-MS m/z = 198
단계 2: 4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아미드의 제조
25℃에서 다이클로로메탄(3mL) 중의 4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산(45mg, 0.17mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스핀(71mg, 0.22mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 후 N-클로로숙신이미드(36mg, 0.22mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 15분 동안 25℃로 가온시켰다. 이때, 상기 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(75mg, 0.17mmol)으로 처리하였다. 그 후, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트라이에틸아민(38㎕, 0.22mmol)로 처리하였다. 상기 반응을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이때, 상기 반응을 다이클로로메탄(100mL)으로 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 50mL)으로 세척하였다. 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(15 내지 60% 아네토나이트릴/물(상기 양 용매중의 0.075% 트라이플루오로아세트산), 40분 동안)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분액을 조합하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 25mL)으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(1 x 50mL)으로 재추출하였다. 조합된 유기 물질을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 진공에서 24시간 동안 건조시켜서 4-아세틸아미노-2-메틸-티오펜-3-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(27.8mg, 26.1%)를 수득하였다. C32H31N604SF(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 637.2004, 실측치 637.2018.
실시예 114
5-메틸-아이속사졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아미드
Figure 112004058516610-pct00225
25℃에서 다이클로로메탄(1.0mL) 중의 5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(7.3mg, 0.05mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스핀(17mg, 0.06mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(10mg, 0.07mmol)로 반응시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 20분 동안 25℃로 가온시켰다. 이때, 반응물을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(50mg, 0.11mmol)으로 처리하였다. 상기 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이때, 반응을 다이클로로메탄(50mL)으로 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 상기 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(머크(Merk) 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 3:97 메탄올/다이클로로메탄)으로 불순물이 섞인 생성물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 HPLC(15 내지 60% 아세토나이트릴/물(상기 양 용매중의 0.075% 트라이플루오로아세트산, 40분 동안)에 의해 정제하였다. 바라는 생성물을 함유한 분액을 조합하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(25mL)으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(1 x 50mL)으로 재추출하였다. 조합된 유기 물질을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 진공에서 24시간 동안 건조시켜서 회백색 고형물로서 5-메틸-아이속사졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(7.6mg, 24.4%)를 수득하였다. C29H27N604F(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 542.2078, 실측치 542.2083.
실시예 115
티오펜-2,3-다이카복실산 3-아마이드-2-({4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드)
Figure 112004058516610-pct00226
단계 1: 3-카바모일-티오펜-2-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00227
25℃에서 메탄올(2.0mL) 중의 3-카바모일-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(125mg, 0.67mmol)의 용액을 1N의 수성 수산화나트륨 용액(2.0mL, 2.02mmol)으로 처리하였다. 상기 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이후, 상기 반응물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 물(10mL)로 희석시키고 1N의 수성 염산 용액으로 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 상기 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 진공에서 건조시켜서 회백색 고형물로서 3-카바모일-티오펜-2-카복실산(102mg, 88.3%)를 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00228
단계 2: 티오펜-2,3-다이카복실산 3-아마이드-2-({4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드)
25℃에서 다이클로로메탄(3.0mL) 중의 3-카바모일-티오펜-2-카복실산(38mg, 0.22mmol)의 혼합물을 트라이페닐포스포핀(71mg, 0.27mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(36mg, 0.27mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 25℃로 15분 동안 가온시켰다. 이때, 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(75mg, 0.17mmol)으로 처리하였다. 상기 반응을 0℃로 냉각시키고 트라이에틸아민(38㎕, 0.27mmol)으로 처리하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 다이클로로메탄(100mL)으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 25mL)로 세척하였다. 상기 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크(Merck) 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 1:99 메탄올/다이클로로메탄)하여 백색 고형물로서 티오펜-2,3-다이카복실산 3-아마이드-2-({4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(37mg, 36.6%)를 수득하였다. C30H27N604SF(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 609.1691, 실측치 609.1698.
실시예 116
4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00229
단계 1: 4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00230
25℃에서 다이클로로메탄 중의 4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산(2.0g, 12.7mmol)의 혼합물을 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(2.68g, 14.0mmol), 메탄올(8.2mL), 및 4-다이메틸아미노피리딘(155mg, 1.27mmol)으로 처리하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이때, 상기 반응을 다이클로로메탄으로 희석시키고 1N 수성 염산 용액(1 x 50mL)으로 세척하였다. 상기 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크(Merk) 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 45:55 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 백색 고형물로서 4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.06g, 48.8%)를 수득하였다. C5H5N3O4(M-H)+에 대한 LR-MS m/z = 170.
단계 2: 1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00231
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(15mL) 중의 나트륨 하이드라이드(167mg, 6.96mmol)의 혼합물을 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.0g, 5.8mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그후, 메틸요오다이드(0.54mL, 8.7mmol)으로 처리하였다. 이 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이때, 상기 반응을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트(200mL)으로 희석하였다. 이 용액을 물(1 x 100mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(1 x 100mL)으로 세척하였다. 상기 유기 물질을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중에서 슬러리화시키고 15분 동안 냉동고에서 냉각시켰다. 이때, 상기 고형물을 여과에 의해 수집하여 백색 고형물로서 1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(889mg, 82.8%)를 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00232
단계 3: 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00233
메탄올(25mL) 중의 1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(500mg, 2,7mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 파 장치(Parr apparatus)에서 수소 가스 60 psi의 압력으로 24시간 동안 처리하였다. 이때, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켜 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 회백색 고형물로서 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(402mg, 96%)을 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00234
단계 4: 1-메틸-4-(트라이틸-아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112004058516610-pct00235
25℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL) 중의 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(160mg, 1.03mmol) 용액을 트라이에틸아민(0.35mL, 2.6mmol) 및 트라이페닐메틸클로라이드(316mg, 1.13mmol)로 처리하였다. 추가적인 N,N-다이메틸폼아마이드(2.0mL)를 교반을 보조하기 위해 첨가하였다. 상기 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이때, 반응물을 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물을 다이클로로메탄(50mL) 중에 용해시키고 1N의 수성 염산 용액(1 x 10mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 10mL), 및 포화 수성 염화나트륨 용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 상기 유기 물질을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켜서 회백색 고형물로서 1-메틸-4-(트라이틸-아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(373mg, 91.1%)를 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00236
단계 5: 1-메틸-4-(트라이틸-아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure 112004058516610-pct00237
0℃로 냉각된 메탄올(2.0mL) 중의 1-메틸-4-(트라이틸-아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.18mmol) 용액을 1N의 수성 수산화나트륨 용액(0.7mL, 0.70mmol)으로 처리하였다. 상기 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이때, 반응을 1N의 수성 염화나트륨 용액(0.7mL, 0.70mmol)의 또 다른 분량으로 처리하였다. 상기 반응을 24시간 동안 교반시켰다. 이때, 반응을 50℃로 5일 동안 가온하였다. 이후, 반응을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 다이클로로메탄 및 메탄올에 용해시키고 1N의 수성 염산 용액을 첨가하여 pH=4로 만들었다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 고형물을 냉수에서 슬러리화시키고, 여과에 의해 수집한 후 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 회백색 고형물로서 1-메틸-4-(트라이틸-아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(60mg, 88.9%)을 수득하였다. C24H21N302(M+Na)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 406.1526, 실측치 406.1526.
단계 6: 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드의 제조
25℃에서 다이클로로메탄(1.0mL) 중의 1-메틸-4-(트라이틸-아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(44mg, 0.46mmol) 혼합물을 트라이페닐포스핀(40mg, 0.30mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(20mg, 0.30mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 25℃로 15분 동안 가온시켰다. 이때, 상기 반응을 3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸아미노-벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(100mg, 0.23mmol)으로 처리하였다. 상기 반응을 25℃에서 4일 동안 교반시켰다. 이후, 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 25mL)으로 세척하였다. 상기 유기 물질을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400 메시, 2:98 메탄올/다이클로로메탄)으로 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드(17mg, 13.3%)를 수득하였다.
Figure 112004058516610-pct00238
실시예 117
1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-에틸-아마이드
Figure 112004058516610-pct00239
이 화합물을 반응식 13에서 제시된 방법에 의해 제조하였다.
단계 1: 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(에틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00240
테트라하이드로퓨란(50mL) 중의 탄소 상의 10% 팔라듐(0.10g)의 현탁액에 3-사이클로프로필메틸-8-[4-아미노벤질]-1-(2-플로로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린- 2,6-다이온(실시예 64번, 단계 1에 제시된 방법으로 제조)(0.21g, 0.50mmol) 및 아세트알데하이드(72.6㎕, 1.3mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 대기압 및 주변 온도에서 3일 동안 수소 대기 하에서 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 패드를 통하여 테트라하이드로퓨란 및 메탄올으로 세척하였다. 조합된 여과액을 진공하에서 농축시키고 상기 잔류물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분액을 농축하여 무색 고형물로서 생성물을 수득하였다(0.14g, 62%): MS, m/z(M+H=553)
단계 2: 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로-벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-에틸-아마이드의 제조
다이클로로메탄 중의 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산(살로(SALOR))(26.8mg, 0.174mmol) 및 트라이페닐포스핀(59.3mg, 0.226mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안, 그리고 그 후 주위 온도에서 다시 0.5시간동안 교반하였다. 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(에틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(93.4mg, 0.209mmol)를 첨가한 후 트라이에틸아민(30.2mg, 0.226mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(수개의 결정)을 첨가하였다. 반응을 주위온도에서 하룻밤동안 교반시킨 후 1M의 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 유기 추출물(황산 나트륨)을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 5:9 메탄올/다이클로로메탄으로 용리된 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고형물로서 생성물을 수득하였다(83.5mg, 69%). MS m/z(M+H) = 584.2787
실시예 118
N-뷰틸-N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00241
상기 화합물을 반응식 4 및 13에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
단계 1: 3-뷰틸-8-(4-뷰틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00242
상기 화화물은 실시예 87(단계 1)에서 부산물로서 단리되었다. 8-(아미노-벤질)-3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 및 3-뷰틸-8-(4-뷰틸아미노-벤질)-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 2:1 혼합물을 수득하여 96:4 클로로폼/메탄올로 용리하는 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리하였다. MS m/z(M+H) = 478.2
단계 2: N-뷰틸-N-{4-[3-뷰틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드의 제조
상기 화화물은 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신에 3-뷰틸-8-(4-뷰틸아미노벤질)-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용하고 과량의 트라이에틸아민 및 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘을 반응 혼합물에 최종 시약으로 서 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 86에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물은 96:4 클로로폼/메탄올로 용리하는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS m/z(M+) = 597.2990
실시예 119
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-6-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00243
상기 화합물을 반응식 13에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
단계 1: 3-사이클로프로필메틸-8-[4-((1-메틸)-에틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00244
테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 3-사이클로프로필메틸-8-[4-아미노벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온(0.21g, 0,50mmol) 용액에 아세톤(36.7㎕, 5.0mmol) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(알드리치, 카탈로그 번호 15,615-9)(94.3mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 주위온도에서 심하게 교반하고 빙초산(제.티. 베이커, 카탈로그 번호 9508-5)(50㎕, 0.87mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 다시 빙초산(50㎕, 0.87mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위온도에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 1M의 수성 염산(2x), 염수로 세척하고 건조(황산 나트륨)하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1:2의 헥산/에틸 아세테이트로 용리한 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분액을 농축하여 무색 고형물로서 생성물을 수득하였다(0.055g, 23%)
Figure 112004058516610-pct00245
단계 2: N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소- 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-6-메틸-니코틴아마이드의 제조
상기 화합물은 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신에 3-사이클로프로필메틸-8-[4-((1-메틸)-에틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 86에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 아닐린을 첨가한 후 동량의 트라이에틸아민 및 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘을 반응 혼합물에 첨가하고 반응을 주위온도에서 96시간동안 진행시킨 후 표준 작업 절차를 수행하였다. 4:96 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하는 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다(14%): MS m/z(M+H) = 581.2673
실시예 120
N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-2-피리딘-3-일-아세트아마이드
Figure 112004058516610-pct00246
상기 화합물은 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신에 3-사이클로프로필메틸-8-[4- ((1-메틸)-에틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 91에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 트라이에틸아민을 생략하고 아닐린을 첨가한 후 1.5당량의 4-다이메틸아미노피리딘을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 24시간 동안 진행시킨 후 표준 작업 절차를 수행하였다. 6:94 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하고 생성물을 9:1 2-프로판올/다이클로로메탄으로 용리하는 2mm 실리카 플레이트를 구비한 크로메이토트론(Chromatotron)을 사용하여 추가로 정제하였다. 아세토나이트릴/물로 동결건조하여 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다(8%): MS m/z(M+H) = 581.2666
실시예 121
N-사이클로뷰틸메틸-N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드
Figure 112004058516610-pct00247
상기 화합물은 반응식 4 및 13에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
단계 1: 3-사이클로뷰틸메틸-8-[4-(사이클로뷰틸메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플 루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온의 제조
Figure 112004058516610-pct00248
상기 화합물은 실시예 88(단계 1)로부터 부산물로서 단리되었다. 8-(4-아미노벤질)-3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 및 3-사이클로뷰틸메틸-8-[4-(사이클로뷰틸메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이트로-퓨린-2,6-다이온의 4:1 혼합물을 수득하였다. 3-사이클로뷰틸메틸-8-[4-(사이클로뷰틸메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 5:2 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 단리하였다. MS, m/z(M+H) = 502.2
단계 2: N-사이클로뷰틸메틸-N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드의 제조
상기 화합물은 3-사이클로프로필메틸-8-[4-(메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온 대신에 3-사이클로뷰틸메틸-8-[4-(사이클로뷰틸메틸-아미노)-벤질]-1-(2-플루오로벤질)-3,7-다이하이드로-퓨린-2,6-다이온을 사용하고 과량의 트라이에틸아민 및 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘을 최종 시약으로서 반응혼합물에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 86에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 7:3 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS m/z(M+) = 621.2981
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량은 넓은 한계내에서 변할 수 있으며, 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 상태, 및 치료되는 환자를 비롯한 특정 경우에서의 각각의 요구에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로 약 70kg의 체중을 갖는 성인에게 비경구적으로 투여하는 경우, 일일 투여량으로서 약 10mg 내지 10,000mg, 바람직하게는 약 200mg 내지 약 1,000mg이 적절한데, 상기 상한치는 지시에 따라 초과될 수 있다. 일일 투여량은 1회 투여량으로 또는 분획 투여량으로 투여될 수 있으며, 혹은 비경구 투여의 경우 연속 주사로서 투여될 수 있다. 하기 실시예는 예시적인 것으로 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 A
정제 제형
Figure 112004058516610-pct00249
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3의 물질을 15분 동안 적합한 혼합기에서 혼합한다.
2. 단계 1로부터의 분말 혼합물을 20%의 포비돈(Povidone) K30 용액(항목 4 물질)로 과립화한다.
3. 50℃에서 단계 2로부터의 과립을 건조한다.
4. 적합한 밀링 장치에 단계 3으로부터의 과립을 통과시킨다.
5. 단계 4로부터의 밀링된 과립에 항목 5의 물질을 첨가하여 3분동안 혼합한다.
6. 단계 5로부터의 과립을 적합한 프레스에서 압축한다.
실시예 B
캡슐 제형
Figure 112004058516610-pct00250
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3의 물질을 15분 동안 적합한 혼합기에서 혼합한다.
2. 항목 4 및 5의 물질을 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
실시예 C
주사용 용액/유화 제제
Figure 112004058516610-pct00251
제조 과정
1. 항목 1의 물질을 항목 2의 물질에 용해한다
2. 항목 3, 4 및 5의 물질을 항목 6의 물질에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후 균질화한다.
3. 단계 2로부터의 혼합물에 단계 1로부터의 용액을 첨가하고 분산액이 반투명하게 될 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2㎛ 여과기를 통해 살균시키고 바이알에 충진시킨다.
실시예 D
주사용 용액/유화 제제
Figure 112004058516610-pct00252
제조 과정
1. 항목 1의 물질을 항목 2의 물질에 용해한다
2. 항목 3, 4 및 5의 물질을 항목 6의 물질에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후 균질화한다.
3. 단계 2로부터의 혼합물에 단계 1로부터의 용액을 첨가하고 분산액이 반투명하게 될 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2㎛ 여과기를 통해 살균시키고 바이알에 충진시킨다.
본 발명을 특정 실시양태 및 바람직한 실시양태에 의해 설명하였지만, 당 기술분야의 숙련가라면 본 발명의 통상적인 실험 및 실시를 통해 여러 변형 및 수정이 이루어질 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 따라서 본 발명은 전술된 기술 내용에 의해 한정되는 것이 아니라 첨부된 청구범위 및 이것의 등가 범위에 의해 한정된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006061877537-pct00265
    상기 식에서,
    R1은 C2-C7 알케닐; C2-C7 알카이닐; 할로겐에 의해 치환된 C2-C7 알케닐; 페닐; 및 할로겐, 하이드록시, C1-C7 알콕시, 나이트로, 아미노 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리(상기 헤테로사이클릭 고리는 고리 탄소 원자에 의해 페닐에 부착된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
    R2는 비치환 C1-C7 알킬; C1-C7 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-C7 알킬; C2-C7 알케닐; 페닐; -(CH2)n-비치환 C3-C7 사이클로알킬; 카복시, C1-C7 알킬, 카복시-C1-C7 알킬 및 하이드록시에 의해 치환된 C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 -(CH2)n-C3-C7 사이클로알킬; -(CH2)n-C(O)Rb[여기서, Rb는 하이드록실, C1-C7 알콕시, -NHRc(이 때, Rc는 수소, 벤질 및 C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된다) 및 -NHRd(이 때, Rd는 수소 및 카복시-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된다]; 산소 또는 황을 갖는 -(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리; 카복실산 잔기에 의해 치환된, 산소 또는 황을 갖는 -(CH2)n-방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리; 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리; 및 치환기를 갖지 않거나 카보닐 형태의 1개의 고리 탄소를 갖는, 1개 이상의 산소 원자 및 0 또는 2개의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되고,
    R3은
    Figure 112006061877537-pct00266
    [상기 식에서,
    Q는 N 또는 CH이고,
    이 때, Q가 N이면, Re는 -NH-C(O)-CH3이고, Rf는 H이고,
    Q가 CH이면, Re는 -NRg-C(O)-Rh 또는
    Figure 112006061877537-pct00267
    이고,
    Rf는 H, -NH2 및 -NH-C(O)-CH3로 구성된 군에서 선택되고,
    Rg는 H, C1-C7 알킬 및 -(CH2)n-비치환 C3-C7 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    Rh는 비치환되거나 또는 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-C1-C7 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리; C1-C7 알킬; 할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, C1-C7 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-C7 알킬; -NHRj(여기서, Rj는 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C7 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다); -C(O)-Rk(여기서, Rk는 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 이 때, 방향족 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-C7 알킬에 의해 치환된다); 페닐; C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, C1-C7 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
    T는 NH 또는 CH2이고, 이 때 T가 NH이면, Rw 및 Rx는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고,
    Ry는 H 및 -(CH2)0Rz(여기서, Rz는 수소 및 C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고,
    T가 CH2이면, Rw 및 Rx는 모두 수소이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이다]이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비치환 페닐; 또는 할로겐, 아미노, C1-C7 알콕시, 하이드록시, 나이트로, 및 고리 탄소 원자에 의해 페닐에 부착되는, 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 하기 기로 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    Figure 112006061877537-pct00268
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia를 갖는 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112006061877537-pct00269
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 페닐; O 및 S에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, -(CH2)n-비치환 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리; 카복실산에 의해 치환된, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리; 1, 2 또는 3개의 N-원자를 갖는, -(CH2)n-비치환 방향족 헤테로사이클릭 고리; 및 치환기를 갖지 않거나 또는 카보닐 형태의 하나의 고리 탄소를 갖는, 1개 이상의 산소 원자 및 0 또는 2개의 질소 원자를 갖는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R2가 C1-C7 알킬; C1-C7 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-C7 알킬; 및 C2-C7 알케닐로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 비치환 C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    R2가 하이드록시 또는 C1-C7 알콕시에 의해 치환된 C1-C7 알킬인 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    R2가 (CH2)n-C(O)Rb이고, 여기서, Rb가 하이드록실, C1-C7 알콕시, -NHRc(이 때, Rc는 수소, 벤질 및 C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된다) 및 -NHRd(이 때, Rd는 수소 및 카복시-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)n-비치환 C3-C7 사이클로알킬인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)n-사이클로뷰틸인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)n-사이클로프로필인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ib
    Figure 112006061877537-pct00270
    상기 식에서,
    R3은
    Figure 112006061877537-pct00271
    [상기 식에서,
    Q는 N 또는 CH이고,
    이 때, Q가 N이면, Re는 -NH-C(O)-CH3이고, Rf는 H이고,
    Q가 CH이면, Re는 -NRg-C(O)-Rh 또는
    Figure 112006061877537-pct00272
    이고,
    Rf는 H, -NH2 및 -NH-C(O)-CH3로 구성된 군에서 선택되고,
    Rg는 H, C1-C7 알킬 및 -(CH2)n-비치환 C3-C7 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    Rh는 비치환되거나 또는 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-C1-C7 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리; C1-C7 알킬; 할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, C1-C7 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-C7 알킬; -NHRj(여기서, Rj는 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C7 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다); -C(O)-Rk(여기서, Rk는 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 이 때, 방향족 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-C7 알킬에 의해 치환된다); 비치환 페닐; C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, C1-C7 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
    T는 NH 또는 CH2이고, 이 때 T가 NH이면, Rw 및 Rx는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고,
    Ry는 -(CH2)0Rz(여기서, Rz는 수소 및 C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된다)이고,
    T가 CH2이면, Rw 및 Rx는 모두 수소이거나 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이다]이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ic
    Figure 112006061877537-pct00273
    상기 식에서,
    Rg는 H, C1-C7 알킬 및 -(CH2)n-비치환 C3-C7 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    Rh는 비치환되거나 또는 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -NH2, -NH-C(O)-C1-C7 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리; C1-C7 알킬; 할로겐, 페닐 및 -(CH2)nNRiRi(여기서, Ri은 H, C1-C7 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-C7 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-C7 알킬; -NHRj(여기서, Rj는 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C7 알킬 및 비치환 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다); -C(O)-Rk(여기서, Rk는 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 이 때, 방향족 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-C7 알킬에 의해 치환된다); 페닐; C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 -(CH2)m-NHRl(여기서, Rl은 H, C1-C7 알킬 및 카보닐옥시벤질(CBZ)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Rg가 C1-C7 알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Rg가 에틸인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    Rg가 아이소프로필인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    Rh가 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 이 때, 방향족 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, -NH-C(O)-C1-C7 알킬, -CN, -C(O)-NH2 및 -S02-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Rh가 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환-(CH2)n-5- 또는 6-원 비치환 방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
  20. 제 15 항에 있어서,
    Rh가 C1-C7 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)n-5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서,
    5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리가 할로겐 및 C1-C7 알킬에 의해, 또는 아미노에 의해, 또는 아미노 및 C1-C7 알킬에 의해, 또는 C1-C7 알콕시에 의해, 또는 -CN에 의해 치환되는 화합물.
  22. 제 15 항에 있어서,
    Rh가 -C(O)-Rk이고, 이 때 Rk는 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-C7 알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
  23. 제 14 항에 있어서,
    Rg가 H이고, Rh가 할로겐에 의해 치환된 C1-C7 알킬인 화합물.
  24. 제 14 항에 있어서,
    Rg가 H이고, Rh가 -NHRj이며, 이 때 Rj는 할로겐, C1-C7 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-5,N-다이메틸-니코틴아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드,
    N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6,N-다이메틸-니코틴아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,6-다이메톡시-N-메틸-니코틴아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-피리딘-3-일-아세트아마이드,
    6-사이아노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
    2-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
    6-아미노-N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-2,N-다이메틸-니코틴아마이드,
    피리미딘-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-니코틴아마이드,
    1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-메틸-2-옥소-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아마이드,
    3-클로로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
    2,4-다이메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
    2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-메틸-아마이드,
    1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-에틸 아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-6-메틸-니코틴아마이드,
    N-{4-[3-사이클로프로필메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-N-아이소프로필-2-피리딘-3일-아세트아마이드, 및
    N-사이클로뷰틸메틸-N-{4-[3-사이클로뷰틸메틸-1-(2-플루오로벤질)-2,6-다이옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일메틸]-페닐}-6-메틸-니코틴아마이드.
  26. 삭제
  27. 하기 화학식 II의 화합물의 고리화에 의해 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112006061877537-pct00274
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  28. 삭제
  29. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 제 2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
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