MXPA04012057A - Derivados de xantina sustituidos con amida con actividad moduladora de gluconeogenesis. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigida a derivados de xantina 1,3,8 substituidos de formula (I) o una sal farmaceutcamenbte aceptable del mismo, en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la especificacion. Compuestos de foamula (I) y sales farmaceuticamente aceptable o profarmacos del mismo muestran la actividad como moduladores de gluconeogensesis.

Description

DERIVADOS DE XANTINA SUSTITUIDOS CON AMIDA CON ACTIVIDAD MODULADORA DE GLUCONEOGENESIS Campo de la Invención La presente invención está dirigida a derivados xantina 1,3,8 sustituidos de fórmula I Los compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son moduladores de la gluconeogénesis , y son útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2. Antecedentes de la Invención El control de la producción de glucosa es uno de los aspectos clave de la terapia antidiabética. Los diabéticos tipo 2 poseen niveles elevados de glucosa en sangre posprandial y de ayuno (Consoli, A., Nurijhan, N., Capani, F. y Gerich, J. Diabetes 38, 550-7, 1989; Shulman, Gl, Am. J. Card 84 (Supl. 1A) : 3J10J, 1999) . La excesiva producción de glucosa hepática (PGH) contribuye a la hiperglucemia en condiciones de ayuno observada en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) (Gastadelli, A., Baldi, S., Pettiti, . , REF . : 160105 Toschi, E . , Camastra, S., Natali, A. , Landau, B. R. & Ferranini, E . , Diabetes 49: 1367-1373, 2000. Se cree que la gluconeogénesis es el principal recorrido para esta incrementada producción de glucosa (Defronzo, R. A., Bonadonna, R. C. y Ferranini, E. , Diabetes Care 15: 318-367, 1992) . Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK por su sigla en inglés) es una enzima reguladora de suma importancia en el recorrido gluconeogeno. Se cree que PEPCK es la enzima que controla el flujo y que limita la velocidad para este recorrido (Cámbala, A. M. , Lamers, W. H. , Nelson, J. E., Monahan, J. E., YooWarren, H., y Hanson, R. . , J. Biol . Chem. , 257: 7629-7636, 1982); por lo tanto, la inhibición de esta enzima representa una nueva manera de mejorar la homeostasis de la glucosa. Los intentos previos para controlar la producción de glucosa hepática mediante la inhibición de la gluconeogénesis se limitaron a las biguanidas, tales como metformina (Defronzo, R. A., Diabetes Reviews 6: 89-131, 1998). La metformina inhibe PGH, pero por medio de un mecanismo desconocido. Además, posee efectos colaterales tales como alteraciones gastrointestinales (GI) y acidosis láctica. La inhibición de PEPCK proporciona superior eficacia, y esto junto con los reducidos efectos colaterales, la convierten en un nuevo tratamiento para diabetes tipo 2.

La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior sustituido con halógeno, fenilo y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino y un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 6 4 átomos de nitrógeno; el anillo heterocíclico está unido al fenilo por medio de un átomo de carbono de anillo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con hidroxi o alcoxi inferior; alquenilo inferior; fenilo; - (CH2) m-cicloalquilo inferior insustituido; y - (CH2)m-cicloalquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxi, alquilo inferior, carboxi -alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con hidroxi; - (CH2) a- (0) Rb, en donde Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi inferior, -NHRC en donde Rc se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo inferior y -NHRd, en donde Rd se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carboxi-alquilo inferior; anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende oxigeno y azufre; anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco miembros, aromático, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxigeno y azufre; el anillo está sustituido con una porción ácido carboxilico; anillo - (CH2) n_heterociclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco o seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxigeno y ninguno, o dos, átomos de nitrógeno; el anillo heterocíclico no aromático no tiene sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la forma de un carbonilo; y en donde R3 es en donde Q es N o CH, cuando Q es N, Re es -NH-C (O) -CH3 y Rf es H, cuando Q es CH, Re es -NR9-C (0) -Rh o y Rf se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH2 y -NH-C (0) -CH3, R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y - (CH2) n-cicloalquilo inferior insustituido; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en anillo - (CH2) n-heterociclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterociclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, -NH2/ -NH-C (0) -alquilo inferior, -CN, -C(0)-NH2 y -S02-alquilo inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y - (CH2) nNR1R1 en donde R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; -NHRj, en donde Rj se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterociclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y fenilo; -C(0)-Rk, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior; fenilo; dicho anillo fenilo en forma opcional sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -(C¾)m-NH R1, en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; y en donde T es H o CH2, y cuando T es NH, Rw y Rx se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C (O) - y Ry es -(CH2)ORz, en donde Rz se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; y cuando T es CH2, Rw y Ry son ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C (O) - ; y n es 0, 1 ó 2; m es O ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) es una enzima reguladora de gran importancia en el recorrido gluconeógeno . Como se establece anteriormente, se cree que PEPCK es la enzima que controla el flujo y que limita la velocidad para este recorrido; por lo tanto, la inhibición de esta enzima representa una nueva manera de mejorar la homeostasis de la glucosa. Los intentos previos para controlar la producción de glucosa hepática (PGH) mediante la inhibición de gluconeogenes se limitaron a las biguanidas, tales como metformina, que inhibe PGH, pero por medio de un mecanismo desconocido. Una terapia alternativa es la inhibición de PGH mediante el apuntamiento específico de una enzima, PEPCK, que se encuentra en el recorrido gluconeógeno, por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente eficaz del mismo. Además, la inhibición de PEPCK mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I proporciona superior eficacia, y esto junto con los reducidos efectos colaterales, la convierten en un nuevo tratamiento para diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente) . La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además se dirige a un método de tratamiento de diabetes tipo 2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesita dicho tratamiento. Descripción Detallada de la Invención Se aplican las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción, sin consideración alguna a si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. "Alquilo inferior" incluye tanto grupos hidrocarburo de cadena recta como ramificada, que tienen desde uno a siete átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, butilo e isopropilo. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son como se definen anteriormente, y que está unido por medio de un átomo de oxígeno. El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo, como se define para alquilo, que tiene por lo menos un enlace doble olefínico, por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo y similares. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo, como se define para alquilo, que tiene por lo menos un enlace triple acetilénico, por ejemplo, propinilo y similares . "Cicloalquilo inferior" hace referencia a hidrocarburos saturados cíclicos que tienen entre tres y siete átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, de preferencia, ciclopropilo. Estos grupos cicloalquilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes . El término " insustituido" denota que no hay otros átomos unidos a una cadena o anillo, excepto hidrógeno. El término "sustituido", como en alquilo sustituido o heterociclo aromático sustituido, significa que la sustitución pueden producirse en una o más posiciones y, que a menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan de manera independiente entre las opciones especificadas. El término sustituido con "por lo menos uno" significa uno, dos o tres sustituyentes. Como se utiliza en la presente, los términos "halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor y cloro. Otros términos químicos y estructurales empleados en la descripción deben interpretarse con su significado normal en el arte de la química orgánica. Los términos "amino" y fórmula "-NH2" se pueden usar en forma intercambiable. El término "anillo heterocíclico de cinco o seis miembros" significa un anillo no aromático con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de anillos heterocíclicos de cinco o seis miembros son tetrahidrofuranilo (THF) , tetrahidropiranilo (THP) , tetrahidrotiofenilo y similares. El término "anillo heteroaromático de cinco o seis miembros" significa un anillo aromático con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que comprende nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de porciones anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros son pirazol, imidazol, tiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, triazol, tiofeno y similares. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de bases convencionales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I, y que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados, o de bases orgánicas o inorgánicas. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquéllas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición de base ejemplares incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, profármaco) a una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos, con el fin de obtener mejoradas estabilidad física y química, capacidad higroscópica, capacidad de fluido y solubilidad de los compuestos. Ver, por ejemplo, H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System (6th Ed. 1995) en las páginas 196 y 1456-1457. "Profármacos" significa que un compuesto que puede ser convertido, bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis, a un compuesto farmacéuticamente activo. Un profármaco puede estar inactivo cuando es administrado a un sujeto, pero se convierte in vivo a un compuesto activo. Esto es, un prófármaco que puede ser una especia inactiva in vitro basado células de ensayo, pero convertido en una especia activa in vivo en el sujeto. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad, o prolongar la supervivencia del individuo que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de la capacidad en el arte. En una modalidad, la invención se dirige a un compuesto de fórmula en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior sustituido con halógeno, fenilo y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino y un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno; el anillo heterocíclico está unido al fenilo por medio de un átomo de carbono de anillo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con hidroxi o alcoxi inferior; alquenilo inferior; fenilo; - (C¾) n-cicloalquilo inferior insustituido; y -(CH2)n-cicloalquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxi, alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con hidroxi; - (CH2) n_C (0) Rb, en donde Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi inferior, -NHRC en donde Rc se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo inferior y -NHRd, y en donde Rd se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carboxi-alquilo inferior; -(CH2)n-anillo heterociclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende oxigeno y azufre; anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco miembros, aromático, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxigeno y azufre; el anillo está sustituido con una porción ácido carboxilico; -(CH2)n-anillo heterociclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; anillo -(CH2) n-heterociclico de cinco o seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxigeno y ninguno, o dos, átomos de nitrógeno; el anillo heterociclico no aromático no tiene sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la forma de un carbonilo; y en donde R3 es en donde Q es N o CH, cuando Q es N, Re es -NH-C(0)-CH3 y Rf es H, cuando Q es CH, Re es -NR9-C (0) -Rh o y Rf se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH2 y -NH-C (0) -CH3, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y - (CH2) n-cicloalquilo inferior insustituido; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en anillo -(CífeJn- heterociclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterociclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, -N¾, -NH-C (0) -alquilo inferior, -CN, -C(0)-N¾ y -S02-alquilo inferior; alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y -(CH2)nNR:LR1 en donde R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; -NHRj, en donde ? se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo inferior y fenilo; -C(0) -Rk, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior; fenilo, donde dicho anillo fenilo está en forma opcional sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, - (C¾) m-NH R1/ en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; y en donde T es NH o CH2 , con la condición de que cuando T es NH , Rw y Rx se toman j unto con el carbono al cual están unidos , para formar -C (O) - y RY es H o - (CH2) ORz , en donde Rz se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; y cuando T es CH2 , Rw y Rx son ambos hidrógeno , o se toman junto con el carbono al cual están unidos , para formar -C (O) - ; y n es 0 , 1 0 2 m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

En una modalidad preferida del compuesto de fórmula I, R1 se selecciona entre el grupo que comprende alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido con halógeno y alquinilo inferior. Los compuestos representativos de esta modalidad preferida de fórmula I se seleccionan entre el siguiente grupo: N-{4- [l-alil-3- (2-metoxi-etil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil }acetamida, N-{4- [3-butil-l- (3-metil-but-2-enil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] fenil } -acetamida, N- [4- (l-but-2-enil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil) -fenil] acetamida, N- [4- (l-alil-3-butil-2, 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida, N-{4- [1- (3-bromo-alil) -3-butil-2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil Jacetamida y N- [4- (3-butil-2,6-dioxo-l-prop-2-inil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] acetamida. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: halógeno, amino, alcoxi inferior, hidroxi, nitro y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno; el anillo heterociclico está unido al fenilo por medio de un átomo de carbono de anillo. Otro compuesto preferido de fórmula I es aquél en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende: Ejemplos de estos otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos seleccionados entre el siguiente grupo: N- [4- (l-bencil-3-metoximetil-2, 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] acetamida, ácido [4- (l-bencil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetra idro-lH-purin-8-ilmetil) -feniljcarbámico, éster ter-butilico, N- [4- (l-bencil-3-metil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] acetamida, N-[3- (l-bencil-3-furan-3-ilmetil-2, 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) fenil] -acetamida, N- (4-{3-butil-l- [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -bencil] -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil} -fenil) -acetamida, N- [4- (l-bencil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilraetil) -fenil] acetamida, N- [5- (l-bencil-3-butil-2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilraetil) -piridin-2 -il] -aqcetamida, N-{4- [3-butil-l- (3-flúor-bencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro- IH-purin-8-ilmetil] -fenil }acetamida, N-{4- [3-butil-l- (2,6-diflúor-bencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida, Ácido 5- [8- (4-acetilamino-bencil) -l-bencil-2 , 6-dioxo-1,2,6, 7-tetrahidro-purin-3-ilmetil] -furan-2-carboxílico; compuesto con ácido trifluoracético, N- [4- (l-bencil-2, 6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) fenil] -acetamida, N- [6- (l-bencil-3-butil-2, 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -piridin-3 -il] acetamida, N- [4- (l-bencil-3-furan-3-ilmetil-2 , 6-dioxo-2, 3 ,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) fenil] -acetamida, - l-bencil-3-butil-8- [4- (2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-il) -bencil] -3 , 7-dihidro-purina-2 , 6-diona, N- {4- [1- (5-amino-2-fluorbencil) -3-butil-2 , 6-dioxo-2,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético; N-{ 4- [3-butil-l- (2-hidroxi-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil }-acetamida, l-bencil-3-butil-8- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencil] 3, 7-dihidro-purina-2, 6-diona, y N-{4- [1- (5-metoxi-2-flúorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético . Otro compuesto preferido de fórmula I tiene fórmula donde R2 y R3 son como se definen anteriormente. Entre los compuestos de fórmula la es preferido en particular un compuesto en donde R2 se selecciona entre el grupo que comprende : fenilo; anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende O y S; anillo -(CH2)n-heterociclico de cinco miembros, aromático, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende O y S; el anillo heterociclico de 5 miembros está sustituido con un ácido carboxilico; anillo - (CH2) n-heterociclico aromático, insustituido, con 1, 2 ó 3 átomos N; y anillo -(CH2)n-heterocíclico de cinco o seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y ninguno, o dos, átomos de nitrógeno; el anillo heterocíclico no aromático no tiene sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la forma de un carbonilo. Ejemplos de estos compuestos particularmente preferidos de fórmula la se seleccionan entre: N- (4- [1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-3- (1H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético, N- {4 - [1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-3- (tetrahidro-piran-2 -ílmetil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida, N- (4- {l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-3- [2- (5-OXO-4, 5-dihidro- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetill } -fenil) -acetamida, N- (4-{l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-3- [3- (5-oxo-4,5-dihidro- [1,3,4] -oxadiazol-2-il) propil] -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil } -fenil) -acetamida, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3-fenil-2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3-furan-3-ilmetil-2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8ilmetil] -fenil } -acetamida, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida, y N- {4- [1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -acetamida . Se prefieren en particular los compuestos de fórmula la en donde R2 se selecciona entre el grupo que comprende alquilo inferior insustituido y alquenilo inferior. Ejemplos de estos compuestos particularmente preferidos se seleccionan entre el siguiente grupo: N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3 -hexil -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil Jacetamida, N-{3-acetilamino-4- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida, Ácido 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico, {4- [3-butil-l- (2-flúorbencil) 2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida, N-{5-amino-2- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -acetamida, N-{6- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -piridin-3 -il } -acetamida, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3- (3, 3-dimetilbutil) -2,6-dioxo- 2,3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil }acetamida, N-{5- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetii] -piridin2 -il } -acetamida, N-{4- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -3 , 4 -dimetoxi-benzamida, N- {4- [1- (2-flúorbencil) -3- (3 -metilbutil) -2 , 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil}-acetamida, N- {4- [1- (2-flúorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil) -acetamida, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3 -butil-2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -2 , 2 , 2-trifluoracetaraida, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3 -isobutil-2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -acetamida, {4- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3 ,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil }urea, ácido lH-imidazol-4-carboxílico, {4- [3-butil-l- (2 flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida; compuesto con ácido trifluoracetico, ácido 1H- [1 , 2 ,4] triazol-3-carboxílico, {4- [3-butil-l- (2 flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida; compuesto con ácido trifluoracetico, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3 -propil-2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -acetamida, N- {4- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -6 ,N-dimetil-nicotinamida, N-butil-N-{4- [3-butil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -6-metil nicotinamida, y N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3- (3-metil-but-2-enil) -2,6-dioxo-2 ,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin8-ilmetil] -fenil} -acetamida.

Otros compuestos preferidos de fórmula la son aquéllos en donde R2 es alquilo inferior sustituido con hidroxi o alcoxi. Los compuestos representa ivos se seleccionan entre el siguiente grupo: N- {4- [1- (2-flúorbencil) -3- (2-hidroximetil-butil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -acetamida, N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3- (4-hidroxi-propil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8ilmetil] -fenil} -acetamida y N-{4- [1- (2-flúorbencil) -3- (4-hidroxi-butil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-l H-purin-8ilmetil] -fenil} -acetamida. Otros compuestos preferidos de fórmula la son aquéllos en donde R2 es - (CH2) n-C (0) Rb, en donde Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi inferior, -NHRC en donde Rc se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo inferior y -NHRd, en donde Rd se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carboxi-alquilo inferior . Ejemplos de estos compuestos de fórmula la son los compuestos seleccionados entre el grupo que comprende: N- {4- [1- (2-flúorbencil) -3- (2 -hidrazinocarbonil-etil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida, ácido 3- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2,6-dioxo-1, 2 , 6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -propiónico, éster metílico, 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2 -flúorbencil) -2 , 6-dioxo-1,2,6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -N-butil-butiramida, ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-1, 2 , 6, 7-tetrahidropurin-3-il] -butírico, éster metílico, 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo- 1,2,6, 7-tetrahidro-purin-3-il] butiramida, ácido N' - {4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-1, 2 , 6, 7-tetrahidropurin-3 -il] -butiril} -hidrazincarboxílico, éster etílico, 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2 -flúorbencil) -2, 6-dioxo- 1,2,6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -N-bencil-butiramida, ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidropurin-3-il] -propiónico, N- {4- [1- (2-flúorbencil) -3- (3-hidrazinocarbonil-propil) -2, 6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-acetamida y ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2 ,6, 7-tetrahidropurin-3-il] -butírico . Otro compuesto preferido de fórmula la es cuando R2 es cicloalquilo sustituido. Ejemplos de estos compuestos preferidos de fórmula la se seleccionan entre el grupo que comprende : ácido 2- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-1 , 2 , 6 , 7-tetrahidropurin-3-ilmetil] -ciclopropano-carboxílico, N- {4- [1- (2-flúorbencil) -3- (2-metil-ciclopropilmetil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida, N-{4- [3- (2 , 2-bis-hidroximetil-ciclopropilmetil) -1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida, N-{4- [1- (2 -flúorbencil) -3- (2-hidroximetil-ciclopropil-metil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida y Ácido 2- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidropurin-3-il-metil] -ciclopropano-carboxílico, éster metílico. Otros compuestos preferidos de fórmula la se encuentran cuando 2 es cicloalquilo insustituido . Entre estos compuestos con cicloalquilo insustituido de fórmula la se prefieren aquéllos en donde R2 es ciclopentilo, ejemplificados por N-{4- [3-ciclopentilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil} -acetamida. Otro compuesto preferido de formula la en donde R es cicloalquilo es cuando R2 es ciclobutilo. Ejemplos representativos de estos compuestos se seleccionan entre el grupo que comprende: N-{ 4- [3-ciclobutilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil}-6,N-dimetil nicotinamida, N-ciclobutilmetil-N- {4- [3-ciclobutilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -ß-metil-nicotina mida, y N-{ 4- [3-ciclobutilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo- 2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil}acetamida. Otro compuesto preferido de la fórmula la en donde R2 es - (CH2) r-cicloalquilo es en donde R2 es - (CH2) -ciclopropilo. Un compuesto que se prefiere en particular, derivado de un compuesto de fórmula la en donde R2 es cicloalquilo insustituido tiene la fórmula en donde R3 es en donde Q es N o CH, cuando Q es N, Re es -NH-C(0)-CH3 y Rf es H, cuando Q es CH, Re es -NR9-C (0) -Rh o y Rf se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH2 y -NH-C (0) -CH3, Rg se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y - (CH2) n~cicloalquilo inferior insustituido; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en anillo -(CH2) n-heterociclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterociclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, -NH2, -NH-C (0) -alquilo inferior, -CN, -C(0)-NH2 y -S02-alquilo inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halo, fenilo y - (CH2) nNHR1R1 en donde R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; -NHRj, en donde se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y fenilo; -C(0)- k, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior; fenilo, dicho anillo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH2)m NH R1, en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; y en donde T es NH o CH2, y cuando T es NH, Rw y Rx se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(0)- y RY es -(CH2)ORz, en donde Rz se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; y cuando T es CH2, Rw y Rx son ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(0)- y n es 0,1 ó 2; m es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido de fórmula Ib tienen la fórmula en donde Rg se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y - (CH2) n-cicloalquilo inferior insustituido; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo - (CH2) n-heterociclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterociclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, -NH2, -NH-C (0) -alquilo inferior, -CN, - C(0)-NH2 y -S02_alquilo inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y - (CH2) nNHR^1 en donde R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y carbonitoxibencilo (CBZ) ; -NHRj, en donde Rj se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y fenilo; -C(0)-Rk, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior; fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, - (CH2) m-NHR1, en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; y n es 0 ,1 0 2; y m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particularmente preferido de fórmula Ic es en donde Rg es alquilo inferior. Un compuesto más preferido de fórmula Ic con Rg como alquilo inferior tiene la fórmula en donde Rh se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo - (CH2) n-heterociclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterociclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halo, -NH2, -NH-C(O) -alquilo inferior, -CN, -C(0)NH2 y -S02-alquilo inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halo fenilo y -(CH2)nNR1R1 en donde R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, y carboniloxibencil (CBZ) , -NHRj , en donde Rj se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterociclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y fenilo; -C(0)-Rk, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior; fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH2)n- H R1, en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; y n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido de fórmula Id es en donde Rh es un anillo - (CH2) n-heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halo, amino, -NH-C (O) -alquilo inferior, -CN, -C(0)- H2 y -S02-alquilo inferior. Un compuesto más preferido de fórmula Id es en donde Rh es un anillo - (CH2) n-heterocíclico aromático, insustituido, de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S. Es representativo del compuesto más preferido de fórmula Id, un compuesto seleccionado entre el siguiente grupo: ácido pirimidin-5-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2 -flúorbencil ) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil ) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil} -N-metil-2-piridin-3-il-acetamida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil} -N-metil-nicotinamida, Ácido pirazin-2-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-l-(2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida y Ácido [1 , 2 , 3] -tiadiazol-4-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-l - (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil} -metil-amida. Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde h es un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroáto os seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico aromático está sustituido con alquilo inferior. Un ejemplo de estos compuestos preferidos es un compuesto seleccionado entre el siguiente grupo: ácido 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-carbox£lico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2 -flúorbencil ) 2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7 -tetra-hidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil -amida, ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico, {4- [3-ciclo-propilmetil-1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida, ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -metil-amida, ácido 3-metil-isoxazol-4-crboxílico, {4-[3-ciclo-propilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3 ,6, 7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-amida, ácido 2 , 4-dimetil-tiazol-5-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil} -metil-amida, ácido 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -metil-amida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -5 ,N-dimetil-nicotinamida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -6,N-dimetil-nicotinamida, ácido 4-metil- [1, 2 , 3] tiadiazol-5-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) 2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -metil-amida, ácido 1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) 2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil } -metil-amida, ácido l-metil-lH-pirazol-4-carbox£lico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-amida y ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-amida . Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con halógeno y alquilo inferior, o por amino, o por amino y alquilo inferior, o por alcoxi inferior o por -CN. Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con halógeno y alquilo inferior. Un ejemplo de estos compuestos preferidos es : Ácido 3-cloro-l, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carbox£lico/ {4- [3-ciclopropil-metil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -raetil-amida. Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con hidroxi . Ejemplos de estos compuestos preferidos se seleccionan entre el siguiente grupo: N- {4 - [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8ilmetil] -fenil } -6-hidroxi-N-metil-nicotinamida y 4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8ilmetil] -fenil} -2-hidroxi-N-metil-nicotinamida . Se encuentran compuestos más preferidos de fórmula Id cuando el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con - ¾. Ejemplos representativos de estos compuestos más preferidos de fórmula Id se seleccionan entre el siguiente grupo : 2-amino-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-nicotinamida y 6-amino-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-N-metil-nicotinamida .

Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde el anillo heterocíclico aromático de 5 6 6 miembros está sustituido con amino y alquilo. Un compuesto ejemplar de estos compuestos preferidos de fórmula Id se selecciona entre el grupo que comprende : ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carbox£lico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2 , 3,6, 7-tetra-hidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil -amida y ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetra-hidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil -amida . Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con alcoxi inferior. Un representante de este compuesto es N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -2, 6-dimetoxi-N-metil-nicotinamida . En otra modalidad preferida de fórmula Id, el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con -CN. Un representante de esta otra modalidad preferida es 6-ciano-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -N-metil-nicotinamida . Un compuesto preferido adicional de fórmula Id es en donde el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con - H-C (O) -alquilo inferior. Un compuesto ejemplar del compuesto preferido adicional se selecciona entre el grupo que comprende: 6-acetilamino-N-4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) - 2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -limetil-nicotinamida, ácido 6-acetilamino-piridin-2-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida y ácido 4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2 -flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida. Otro compuesto preferido adicional de fórmula Id es en donde el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con alquilo inferior y -NH-C (0) -alquilo inferior. Un representante de este compuesto preferido adicional es 2-acetamino-N-4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -4, 6,N-trimetil-nicotinamida. Otro compuesto preferido adicional de fórmula Id es en donde el anillo heteroaromático de 5 6 6 miembros está sustituido con -C(0)-NH2. Un ejemplo preferido de este compuesto preferido de fórmula Id es ácido tiofen-2, 3-dicarboxílico, 3-amida 2- ({4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) 2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -raetil-amida) . Un compuesto preferido adicional de fórmula Id es en donde Rh es -C(0)-Rk, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior. Un ejemplo de este compuesto preferido adicional es N- {4- [3-ciclopropil-metil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8ilmetil] -fenil } -N-metil -2 -oxo-2 - (1,3, 5-trimetil-l H-pirazol-4-il) -acetamida. Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde Rh es fenilo; el fenilo está sustituido con un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH2)n-NH R1/ en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) . Los ejemplos de este compuesto preferido de fórmula Id se seleccionan entre el grupo que comprende : ácido [4- ( {4- [3-ciclopropil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-carbamoil) -bencil] -carbámico, éster bencílico, 4-aminometil-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbe ncil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil-4-etilaminometil-N-metilbenzamida; compuesto con ácido trifluoracético y 4-aminometil-N- {4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-benzamida; compuesto con ácido trifluoracético . Otro compuesto preferido de fórmula Id es en donde Rh es alquilo inferior sustituido con - (CH2) , - HRj , en donde Rj se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) . Ejemplos de este otro compuesto preferido se seleccionan entre el siguiente grupo: 2-amino-N- {4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2,6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil -2-fenilacetamida y ácido [( {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-carbamoíl) -fenil-metil] -carbámico, éster bencílico. Un compuesto preferido adicional de fórmula Ic es en donde Rg es etilo. Un ejemplo de este compuesto es ácido 1 , 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico, {4- [3- Ciclopropilmetil-1- (2-flúorbenci] ) 2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -etil -amida. Otro compuesto preferido adicional de fórmula Ic es en donde R9 es isopropilo. Un compuesto ejemplar de este compuesto preferido adicional se selecciona entre el grupo que comprende N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil] -fenil} -N-isopropil-6-metil -nicotinamida y N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -N-isopropil-2-piridin-3 -il-acetamida . Una modalidad particularmente preferida de fórmula Ic es N- {4 - [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3 ,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil} -N-isopropil-6-metil-nicotinamida . Otro compuesto particularmente preferido de fórmula Ic es N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-isopropil-2 -piridin-3-il-acetamida. Otro compuesto preferido de fórmula Ic es aquel en donde R9 es H y Rh es alquilo inferior sustituido con halo. Un ejemplo de este compuesto preferido es N-{4-[3-ciclopentilmetil-1- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetra-hidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -2 , 2 , 2 -trifluoracetamida . Otro compuesto preferido adicional de fórmula Ic es aquél en donde R9 es H y Rh es un anillo - (CH2) n-heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que comprende N, O y S; el anillo heterocíclico aromático está sustituido con alquilo inferior. Un ejemplo de este compuesto preferido adicional es ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2 ,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida. Otro compuesto preferido de fórmula le es en donde R9 es H y Rh es NHRj , en donde Rj se selecciona entre el grupo que comprende un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que comprende: halógeno, alquilo inferior y fenilo. Ejemplos de estos compuestos preferidos se seleccionan entre el siguiente grupo: 1- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo- 2,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -3- (2 , 6-dicloro-piridin-4-il) -urea y 1- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -3- (3 , 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -urea. · Otro compuesto preferido de fórmula Ic es en donde R9 es H y Rh es -NH-C (O) -alquilo inferior. Un ejemplo de este compuesto preferido es N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-flúorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida .

Un compuesto preferido adicional de fórmula le es aquel en donde R9 es H y Rh es alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, fenilo y - (CH2) nNR1R1, en donde R1 se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) . Este compuesto preferido se e emplifica por medio de N-{4-[3-ciclopropilmetil-1- (2-flúorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetra-hidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -2-dimetilamino-acetamida; compuesto con ácido trifluoracético . Otro compuesto preferido de fórmula Ib es aquél en donde R3 es Re y Rf se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH2 y -NH-C (O) -CH3, en donde T es NH o CH2, y cuando T es NH, Rw y Rx se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(0)- y Ry es -(CH2)0Rz, en donde Rz se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno y alquilo inferior. Este compuesto preferido se ejemplifica por un compuesto que se selecciona entre : 8- [4- (4-ter-butoximetill-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) - bencil] -3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -3 , 7-dihidro- purina-2 , 6-diona y 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -8- [4- (4- (S) - hidroxi-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -bencil] -3 , 7- dihidro-purina-2 , 6-diona. Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a los compuestos tales como se definen anteriormente, seleccionados del grupo que consiste de: N- (4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -5 , N-dimetil- nicotinamida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -6 , N-dimetil- nicotinamida, N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo- 2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -6, -dimetil-¦ nicotinamida, N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2 -fluorbencil) -2, 6-dioxo- 2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -2 ,6, -dimetoxi- N-metil-nicotinamida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -N-metil-2-piridin-3-il-acetamida, 6-Ciano-N- {4- t3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2,6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-nicotinamida, 2-Amino-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-nicotinamida, 6-Amino-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2,6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-nicotinamida, N- {4 - [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -2 , N-dimetil -nicotinamida, Ácido de pirimidina-5-carboxílico {4- [3 ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2 -fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-nicotinamida, Ácido de 1, 3 , 5-Trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3 ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2,3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-2-oxo-2- (1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -acetamida, Ácido de 3-cloro-l, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida, Ácido de 2 , 4-dimetil-tiazol -5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) - 2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida, Ácido de 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-amida, Ácido de 1 , 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -etil-amida, N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2 -fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -N-isopropil-6-metil-nicotinamida, N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-isopropil-2-piridin-3-il-acetamida, y N-ciclobutilmetil-N- {4- [3-ciclobutilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -6-metil-nicotinamida, o sales farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos farmacéuticos de esta invención son preferentemente modalidades de esta invención. Tal como se define anteriormente, un medicamento es un compuesto que puede ser convertido, bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis, a un compuesto farmacéuticamente activo. Los fármacos son generalmente conocidos en el arte. Ver por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, Hans, ed., Neth (1985), 360 pp-, Elsevier, Amsterdam, Neth. De conformidad por lo tanto con los compuestos de la invención que además incluyen su forma en fármaco. Una modalidad además de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se definió anteriormente, dicho proceso comprende la ciclización de un compuesto de fórmula II en donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, el producto del compuesto de fórmula I. Una condición- reacción apropiada para tales ciclizaciones son conocidas en el arte, por ejemplo como se describen a continuación, en los ejemplo o en analogías. Los compuestos tal como se describen a continuación, fueron fabricados por un proceso tal como se definió anteriormente, también constituyen una modalidad de la presente invención. Tal como se describe anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede ser usado como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, las cuales están asociadas con fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) tal como diabetes del tipo 2 (no inslulino dependiente diabetes mellitus) . La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se define anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . Además, la invención se refiere a compuestos tal como se definieron anteriormente para uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente tal como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales se asocian con Fosfoenolpiruvato carboxicinasa ( PEPCK) tal como diabetes tipo 2 (no insulino dependiente diabetes mellitus) . En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con Fosfoenolpiruvato carboxicinasa ( PEPCK) tal como diabetes tipo 2 (no insulino dependientes diabetes mellitus) , el método comprende administrar un compuesto tal como se define anteriormente para un ser humano o animal. La invención además se refiere al uso de los compuestos tal como se define anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) tal como diabetes tipo 2 (no insulino dependientes, diabetes mellitus) . Además, la invención se refiere al uso de compuestos, tal como se definen anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales son asociadas con Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) tal como diabetes tipo 2 (no insulio dependiente, diabetes mellitus) . Tales medicamentos comprenden un compuesto como se define anteriormente.

Purificación de GST-PEPCK Se suspendieron células de E. coli que expresaban GST-PEPCK, en 5 volúmenes de regulador de lisis (Tris-hidroximetil aminometilo (TRIS) 50 mM, cloruro de sodio (NaCl) 150 mM, ácido etilen-diametetraacético (EDTA) 10 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, Nonidet P-40 1%, pH 7.4), en presencia de inhibidores de proteasa, se incubaron con lisozima a 200 microgramos/ml durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se sometieron a sonicación a 4 x 30 segundos, a 4°C. Luego de la centrifugación a 12,000 x g en un lapso de 20 minutos para eliminar el material insoluble, se cargó el sobrenadante en glutationa Sefarosa (Sepharose) (Pharmacia) , se lavó con regulador de lisis, seguido de lavado con regulador de lisis en ausencia de NP-40. GST-PEPCK fue eluida con el mismo regulador que contenía glutationa 20 mM. La proteína eluida se concentró y se dializó contra Hepes 25 mM (ácido N- [2 -hidroxietil] piperazina-N' [2-etanosulfónico) , NaCl 150 mM, EDTA 2.5 mM, DTT 5 mM, glicerol 30%, pH 7.4, y se almacenó a -20°C.

Ensayo de enzima PEPCK El efecto inhibitorio de los compuestos de la presente invención sobre la actividad enzimática de PEPCK se determinó usando PEPCK citosólica humana recombinante , expresada en E. coli y purificada como una fusión GST. La actividad enzimática de PEPCK en función de guanosina trifosfato (GTP) y manganeso catalizó la descarboxilación de oxalacetato, conduciendo a la formación de guanosina difosfato (GDP) y fosfoenol piruvato (PEP) . Esta reacción se acopla con las reacciones catalizadas de piruvato cinasa y lactato deshidrogenasa, y el índice total de reacción se determina midiendo el cambio de absorbancia a 340 nm (Chang, H. , C. y Lañe, M. D. , J. Biol. Chem. , 241: 2413-2420, 1966). Se hicieron las siguientes modificaciones al protocolo: se agregaron 2.5 µg de glutationa-S-transíerasa citosólica humana recombinante (GST) -PEPCK a una mezcla de reacción a temperatura ambiente que contenía GTP 0.3 mM, oxaloacetato (OAA) 0.3 mM, cloruro de magnesio (MgCl2) 3 mM, cloruro de manganeso (MnCl2) 0.075 mM, fosfatos de potasio (KP04) 30 mM, pH 7.6, ditiotreitol (DTT) 1 mM, adenosina difosfato (ADP) 0.2 mM, nicotinamida adenina dinucleótido 1 mM, forma reducida (NADH) , 0.9 unidades/ml de cada uno de piruvato cinasa y lactato deshidrogenasa y 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA) . Los compuestos de ensayo se agregaron de manera tal que la concentración final de DMSO fue 10%. Las reacciones se llevaron a cabo durante veinte minutos. Se determinaron los valores Km, para GTP y OAA, según las condiciones de Michelis-Menton, como se describe en Cornish-Bowden (Fundamentáis of Enzime Kinetics, 1995) , esencialmente en las condiciones de ensayo acoplado antes mencionadas. Para determinar las concentraciones a las cuales los compuestos de ensayo inhibieron la enzima un 50 % (IC50) , se emplearon mezclas de reacción que contenían 3 veces y 10 veces los valores Km calculados para GTP y OAA, respectivamente. Se agregaron los compuestos de ensayo a las reacciones en una amplia gama de concentraciones, y se calcularon las IC50 a partir de gráficos de la concentración de inhibidor frente a la proporción enzimática. Este método para determinar los valores IC50 es igualmente aplicable a los cálculos basados en el ensayo celular de PEPCK. En la Tabla 1 se presenta la actividad biológica in vi tro de varios compuestos preferidos representativos de la presente invención en el ensayo enzimático de PEPCK anterior.

Tabla 1 Compuesto de Ejemplo IC5o in vitro (µ?) 42 0.93 47 0.56 79 0.56 85 0.40 86 0.42 88 0.34 90 0.34 91 0.41 92 0.44 93 0.28 94 0.34 95 0.37 96 0.38 97 0.42 98 0.44 99 0.46 100 0.55 101 0.63 102 0.23 103 0.25 104 . 0.28 105 0.32 106 0.37 107 0.50 108 0.55 109 0.57 110 0.66 111 0.66 112 0.69 113 0.74 114 0.74 115 0.93 117 0.19 118 0.56 119 0.31 120 0.40 121 0.39 Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preaparaciones farmacéuticas para administraciones entérales, parenterales o tópica. Ellos pueden ser administrados, por ejemplo, por via oral, or ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas gelatinosas suaves y duras, soluciones, emulsiones o suspensiones, via rectal, por ejemplo en forma de supositorios, parenterales, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, soluciones por infusión ó tópicas, por ejemplo en forma de ungüento, cremas o aceites. Es preferible la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéuticas pueden ser efectuadas en una manera en la que le sea familiar a cualquier persona capacitada en el arte para introducir los compuestos descritos ede la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otra sustancia terapéuticamente valiosa, en una forma de administración galénico junto con un vehículo material sólido o líquido, apropiado, no tóxico, interte compatible terapéuticamente, y si se desea, un adjuvante farmacéuticamente usual. Los vehículos materiales apropiados no son únicamente vehículos materiales inorgánicos, pero también son vehículos materiales orgánicos. Por lo tanto, por ejemplo, lactosa, maíz de almidón ó derivados del mismo, talco ácido esteárico o sus sales que pueden ser usadas como vehículos de materiales para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas gelatinosas duras. Vehículos de materiales para cápsulas de gelatina suave son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasa y semi-sólido y polioles líquido (dependiendo de la naturalesa del ingrediente activo no vehículo pesado, sin embargo, se requiere en el caso de las cápsulas de gelatina suave) . Vehículos de materiales apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y sus similares. Vehículos para materiales apropiados para soluciones inyectables, son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, gliceroles y aceites vegetales. Vehículos de materiales apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, jarabes, grasas y semi-líquidos o polioles líquidos. Vehículoa de materiales apropiados para preparaciones tópicas son glicerinas semi-sintéticas y glicerinas sintéticas, aceites hidrogenados, jarabes líquidos, parafinas líquidas, alcocholes líquidos grasientos, esteróles, glicoles polietilenos y derivados de celulosa . Los estabilizadores usuales, preservativos, agentes húmedos y emulsificantes , agentes mej oradores de consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes llegaron a ser considerados como adjuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de los límites dependiento de la enfermedad que será controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administrar, y será por supuesto apropiado para los requerimientos individuales en cada caso en particular.

Para pacientes adultos, las dosis de alrededor de 1 a 1000 mg, especialmente de 1 a 100 mg, se pondrán en consideración. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinetico preciso del compuesto puede ser administrado con una o varias dosis unitarias duariamente, por ejemplo de 1 a 3 dosis unitarias. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 1-500 mg preferentemente l-100mg, de un compuesto de fórmula I . Los siguientes Ejemplos son para ilustrar la presente invención más detalladamente. Sin embargo, no tienen la intención de limitar el alcance de la invención, de ninguna manera . Todos los reactivos se obtuvieron de uno de los siguientes proveedores: Fisher Scientific, Sigma, Pharmacia, Molecular Probes y Roche Mannheim Biochemicals, y fueron de la más alta calidad disponible. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de conformidad con los métodos dados a continuación o en los ejemplos o en analogías. Los materiales de punto de partida pueden ser preparados por los métodos dados a continuación o en los ejemplos o por métodos bien conocidos en el arte. Derivados de PEPCK amida - descripción general de los esquemas de reacción Una ruta utilizada para preparar algunos de los derivados de xantina 1 , 3, 8-trisustituidos de la presente invención se muestra en el esquema de reacción 1. Se condensaron etil cianoacetato comercialmente disponible y la urea monosustituida comercialmente disponible, con sustitución apropiada, en presencia de etóxido de sodio en etanol bajo reflujo, según el procedimiento de Papesch y Schroeder, como se describe en J. Org. Chem. 1951, 16, 1879, para suministrar una 6-amino-lH-pirimidin-2 , 4-diona 1- sustituida (compuestos de fórmula general le en el esquema de reacción 1) . Esquema de Reacción 1 Se alquilaron en la posición 3 6-amino-lH-pirimidin-2,4-dionas sustituidas, usando el método de Müller y col., como se describe en J". Med. Chem. , 1993, 36, 3341. Los compuestos de fórmula general 1 se calentaron hasta reflujo en 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (HMDS) comercialmente disponible, en presencia de una cantidad catalítica de un sulfato de amonio comercialmente disponible, y bajo una atmósfera inerte, durante 4 horas, para formar el derivado per-silado. Los derivados per-silados de los compuestos de la fórmula general 1 se aislaron por concentración bajo alto vacío, y se hicieron reaccionar de inmediato con el agente alquilante comercialmente disponible deseado (típicamente, un bromuro de alquilo, alilo o bencilo) , y una cantidad catalítica de yodo elemental comercialmente disponible, a reflujo. La reacción se consideró completa cuando se logró un buen nivel de conversión a los derivados 3sustituidos de fórmula general 2 (establecido por cromatografía de capa fina (TLC) (placas de TLC EM Science, catálogo número 5719-2)) y antes de la formación de cantidades significativas de subproductos indeseados . Los grupos sililo restantes se eliminaron por medio de tratamiento con metanol antes de la aislación y purificación. La nitrosilación de 6-amino-lH-pirimidin-2 , 4-dionas 1,3-disustituidas de fórmula general 2 se efectuó según el procedimiento de Müller y col., como se describe en J. Med. Chem., 1993, 36, 3341. Los compuestos de fórmula general 2 se calentaron en ácido acético acuoso y se trataron con nitrito de sodio comercialmente disponible, para formar las 6-amino-5-nitroso-lH-pirimidin-2 , 4-dionas de color naranja a rojo, de fórmula general 3, las que se aislaron como sólidos luego de enfriar hasta 0°C. Las 6-amino-5-nitroso-lH-pirimidin-2 , 4-dionas 3 fueron reducidas a las 5, 6-diamino-lH-pirimidin-2, 4-dionas de fórmula general 4. La reducción química del grupo nitroso en los compuestos de estructura general 3 se efectuó según el procedimiento de Múller y col., como se describe en J. Med. Che . , 1993, 36, 3341. Se agregó en forma de porciones dihidrosulfito de sodio comercialmente disponible, a una solución de los derivados nitroso 3, en hidróxido de amonio acuoso al 10% a 90°C. La reacción se consideró completa cuando el color de los compuestos nitroso quedó completamente descargado. Las 5 , 6-diamino-lH-pirimidin-2 , 4-dionas de fórmula general 4 son relativamente inestables, y se emplearon de inmediato en la siguiente etapa en el recorrido sintético, sin purificación adicional. La acilación de las 5, 6-diamino-lH-pirimidin-2 , 4-dionas de fórmula general 4 se llevó a cabo conforme al procedimiento de Jacobson y col., como se describe en J. Med. Chem., 1993, 36(10), 1333. El tratamiento de una mezcla de diamina de fórmula general 4 con el derivado ácido acético apropiadamente sustituido, con clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) comercialmente disponible proporcionó la formación de amida en forma selectiva en la posición 5 del anillo lH-pirimidin-2 , 4 -diona . Los derivados amida de fórmula general 5 fueron productos estables que típicamente no fueron purificados luego de la aislación del producto de reacción crudo. Los derivados 5-acetamido-6-amino de fórmula general 5 se ciclaron para formar las xantinas 1 , 3 , 8 -trisustituidas de fórmula general 6, mediante el calentamiento hasta aproximadamente 50°C en metanol con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10 %, de manera similar a la que describe Müller y col., en Synthesis 1995, 1295. Las reacciones se controlaron por TLC hasta que todo el derivado inicial 5-acetamido-6-amino se consumió. Los productos puros se obtuvieron usando técnicas de purificación química normales, tales como cromatografía o cristalización. En los casos donde R3 en la estructura 5 es un ácido fenil acético sustituido en donde el sustituyente no es estable en las condiciones utilizadas para efectuar el ciclado, los derivados de xantina formados contuvieron sustituyentes en el anillo fenilo que fueron los productos de hidrólisis alcalina. Como se muestra en el esquema 2 para compuestos de fórmula general 7 donde el sustituyente fenilo es 2,2,2-trifluoracetamida, el grupo amida es hidrolizado bajo las condiciones utilizadas para realizar el ciclado, y las anilinas primarias de fórmula general 8 fueron obtenidas luego del ciclado. Las anilinas asi formadas fueron derivadas adicionalmente mediante la aplicación de uno o más de los procedimientos representados en los esquemas de reacción 8 a 13. Esquema de reacción 2 En el esquema de reacción 3 se muestra una segunda ruta empleada para preparar algunos de los derivados de xantina 1 , 3 , 8-trisustituidos de la presente invención. Comenzando a partir de 6-amino-lH-pirimidin-2, 4-diona 9, comercialmente disponible, se logró la alquilación del nitrógeno en la posición 3 para suministrar compuestos de estructura general 10, usando el procedimiento de Müller como se describe en Tetrahedron Lett., 1991, 32(45), 6539. Se efectuaron la nitrosilación en la posición 5 para suministrar compuestos de la estructura general 11, la reducción hasta lograr los derivados 5,6-diamino de estructura general 12 y la acilación selectiva del grupo 5-amino para suministrar compuestos de estructura general 13, usando las mismas condiciones que se describen en el esquema de reacción 1, y con referencia a los procedimientos de Müller y col., como se describe en Synthesis 1995, 1295, donde estas transformaciones se efectuaron en derivados uracilo igualmente sustituidos. Un método alternativo para la reducción de los derivados nitroso de fórmula general 11 fue la reducción catalítica usando catalizador de óxido de platino en etanol, con una presión de hidrógeno de 50 psi (0.34 MPa) , por medio de un procedimiento similar al de Wells y col., como se describe en J. Med. Chem. , 1981, 24(8), 954. La hidrogenación del grupo nitroso no fue una alternativa viable cuando hubo grupos funcionales presentes en los sustituyentes R1 y R2 de compuestos de fórmula general 11 sensibles a estas condiciones. Esquema de reacción 3 Se alquilaron en forma selectiva derivados 5-acetamido-6-amino uracilo de fórmula general 13, en la posición 1 de la lH-pirimidin-2 , 4-diona, para suministrar compuestos de la estructura general 14, usando el agente alquilante apropiado (típicamente, yoduros o bromuros de alquilo, alilo o bencilo) con carbonato de potasio anhidro en DMF, en forma análoga al procedimiento de Müller y col., como se describe en Synthesis 1995, 1295. Los derivados 5-acetamido-6-amino uracilo 1-alquilados de fórmula general 14 se ciclaron para formar las xantinas 1, 3 , 8-trisustituidas de fórmula general 15, por el mismo método utilizado para la conversión de compuestos de fórmula general 5 en compuestos de fórmula general 6, como se representa en el esquema de reacción 1. Los compuestos de fórmula general 14 y 15 que se muestran en el esquema de reacción 3 son equivalentes a los compuestos de fórmula general 5 y 6, respectivamente, que se muestran en el esquema de reacción 1. Sin embargo, la ruta representada en el esquema de reacción 3 permite la variación del R2 en la penúltima etapa de la síntesis. En el esquema de reacción 1, el sustituyente R2 fue introducido en la primera etapa de la síntesis. Además, si el sustituyente R2 en los compuestos de fórmula general 14 no pudo ser introducido por alquilación (es decir, no reactivo hacia sustitución nucleofílica) , fue posible formar dicho compuesto cuando la urea necesaria estaba disponible para el uso en la primera etapa del esquema de reacción 1. Como se representa en el esquema de reacción 4, cuando el sustituyente R3 fue un anillo fenilo con un grupo 2,2,2-trifluoracetamida; la alquilación se produjo en el nitrógeno de acetanilida. Asi, la alquilación de compuestos de fórmula general 16, usando las condiciones descritas en el esquema de reacción 3, proporcionó una mezcla de los compuestos monoalquilados de fórmula general 17 y compuestos dialquilados de fórmula general 18. Durante el ciclado, el grupo trifluoracetamida fue hidrolizado bajo las condiciones utilizadas para efectuar el ciclado, y se aislaron los derivados anilina resultantes 19 y análogos alquilados 20, se separaron y posteriormente se derivaron en forma separada mediante la aplicación de los procedimientos representados en los esquemas de reacción 8 a 13. Esquema de reacción 4 DMF, Temp.Amb. 17 R sM 11 R4- R2 1B R4 - H 20 R4 = R2 Se usó una tercera ruta para preparar algunos de los derivados de xantina 1, 3, 8-trisustituidos de la presente invención, como se muestra en el esquema de reacción 5. Comenzando a partir de 6-cloro-lH-pirimidin-2, 4-diona Comercialmente disponible, se logró la alquilación selectiva del nitrógeno en la posición 1 del anillo pirimidina con con el agente alquilante apropiado, para suministrar compuestos de la fórmula general 21, usando un método similar al de Ishikawa y col., como se describe en Heterocycles 1990, 31(9), 1641. Usando las mismas condiciones de reacción y un segundo agente alquilante (o un segundo equivalente del primer agente alquilante) , se puede introducir un sustituyente en la posición 3 del anillo pirimidina, para lograr compuestos de fórmula general 22. Esquema de reacción 5 El desplazamiento de cloruro de los compuestos de fórmula general 22, con una fenetilamina apropiadamente sustituida con carbonato de potasio en dimetil sulfóxido (DIVISO) a temperatura ambiente, o con trietilamina en N-metilpirrolidinona ( MP) a 80°C, produjo los compuestos de fórmula general 23. Estos procedimientos son de naturaleza similar a los que se describen anteriormente, de üller y col., en J". Med. Chem. 1993, 36, 3341 y de Shamin y col., en J. Med. Chem. 1989, 32(6), 1231, en donde se efectúan transformaciones similares en uracilos Nl-insustituidos . Cuando las fenetilaminas necesarias no pudieron obtenerse comercialmente , se prepararon sin dificultad a partir del correspondiente haluro bencílico en dos etapas, por desplazamiento con cianuro, seguido de reducción con níquel Raney e hidrazina. El tratamiento de compuestos de fórmula general 23 con nitrito de sodio en ácido acético acuoso (como se debate anteriormente para el esquema de reacción 1) , o por tratamiento con nitrito de isoamilo comercialmente disponible, produce la introducción de un grupo nitroso en la posición 5 del anillo uracilo, como en los compuestos de fórmula general 24. El ciclado de los derivados uracilo 5-nitroso-6-amino sustituidos de fórmula general 24, para lograr las xantinas trisustituidas de fórmula general 25 se efectúa en n-butanol bajo reflujo, como se muestra en el esquema de reacción 5. Los compuestos de fórmula general 25 son equivalentes a las xantinas trisustituidas 6 y 15 que se representan en los esquemas de reacción 1 y 3, respectivamente. Sin embargo, debido a las diferentes condiciones de reacción empleadas en el esquema de reacción 5, y a los distintos componentes empleados en la reunión de las xantinas 1 , 3 , 8-trisustituidas de fórmula general 25, el abanico de variaciones estructurales posibles accesibles con facilidad complementa el de las rutas de síntesis representadas en los esquemas de reacción 1 y 3. En el caso donde R5 en el esquema de reacción 5 fue un sustituyente 4 -nitro, el producto final del esquema de reacción 5 lo representan compuestos de fórmula general 26, como se muestra en el esquema de reacción 6. Los compuestos de fórmula general 26 fueron reducidos para lograr las correspondientes anilinas de fórmula general 27 con polvo de zinc y cloruro de amonio en metanol acuoso. Las anilinas así formadas fueron derivadas adicionalmente por medio de los procedimientos que se representan en los esquemas de reacción 8 a 13.

Esquema de reacción 6 Otra ruta utilizada en la preparación de algunos de los derivados de xantina 1 , 3, 8-trisustituidos de la presente invención se muestra en el esquema de reacción 7. La primera, segunda, tercera y cuarta etapa del esquema de reacción 7 se efectuaron en forma análoga a la tercera, cuarta, quinta y sexta etapa del esquema de reacción 1. En los compuestos de fórmula general 28, 29, 30 y 31 expuestos en el esquema de reacción 7, no hubo sustituyentes R'- (empresentes como se representa para los compuestos análogos en el esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 7 2Í 23 9 N KHj ?ß??. 50 -C, 7 hf« 30 31 Los compuestos de fórmula general 31 fueron protegidos en forma selectiva en la posición N7, con éster clorometilico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (cloruro de pivaloiloximetilo, PO -CI) y carbonato de sodio, usando el protocolo de . W. Hu y col., como se describe en J. Org. Che . 1980, 45(9), 1711. Con el grupo protector POM unido en la posición N7, fue posible alquilar en forma selectiva compuestos de fórmula general 32 en la posición NI con un agente alquilante. apropiado, en presencia de una base orgánica fuerte tal como 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0] undec-7-eno (DBU), para formar compuestos de fórmula general 33. Luego de la alquilación de NI, el grupo protector pivaloiloximetilo fue eliminado de la posición N7 mediante tratamiento con hidróxido de sodio acuoso en metanol, por medio de un procedimiento similar al informado por Dhanak y col . , como se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1986, 2181, para liberar la xantina trisustituida de fórmula general 34. Los compuestos de fórmula general 34 son equivalentes a las xantinas trisustituidas de fórmula general 6, 15 y 26 que se muestran en los esquemas de reacción 1, 3 y 5, respectivamente. Usando la secuencia de etapas expuesta en el esquema de reacción 7, fue posible introducir el sustituyente de NI, Rl (CH2) - en compuestos de fórmula general 34 en la penúltima etapa de la ruta de síntesis, en lugar de hacerlo al comienzo de la síntesis. En el caso donde el sustituyente R3 en los compuestos de fórmula general 6, 15 ó 34 de los esquemas de reacción 1, 3 ó 7, respectivamente, fue un anillo fenilo con una amina protegida, fue posible la modificación química adicional de los productos de estos tres esquemas de reacción. En el caso donde R3 es una anilina protegida con jterbutilcarboniloxi (Boc) de fórmula general 35, la correspondiente anilina primaria de fórmula general 36 puede ser liberada bajo condiciones ácidas, como se muestra en el esquema de reacción 8. Las anilinas primarias de fórmula general 36 son idénticas a las anilinas primarias de fórmula general 8, 19 y 27 representadas en los esquemas de reacción 2, 4 y 6, respectivamente. Las anilinas primarias de fórmula general 36 fueron derivadas en una cantidad de formas. Estas anilinas fueron convertidas en los correspondientes derivados ?-lactama de fórmula general 37, aplicando el procedimiento representado en el esquema de reacción 8. Cuando los compuestos de fórmula general 36 se trataron con 6, 6-dimetil- 5, 7-dioxa-espiro [2.5] octano- , 8-diona en DMF a 100°C, según el procedimiento de Danishefsky y col., como se describe en J. Ara. Chem. Soc, 1975, 97 (11), 3239, los derivados ácido ?- carboxilico inicialmente formados que se informaron no fueron aislados. En su lugar, se produjo una descarboxilación a la elevada temperatura bajo la cual se efectuó la reacción, y las ?-lactamas de fórmula general 37 se aislaron después de calentamiento prolongado.

Esquema de reacción 8 Las anilinas primarias de fórmula general 36 fueron convertidas en los correspondientes derivados succinimida 38 por medio del proceso de dos etapas que se representa en el esquema de reacción 9. El tratamiento de las anilinas primarias de fórmula general 36 con anhídrido succínico comercialmente disponible produjo intermediario de monoamxdas de ácido succínico. La reacción de las monoamidas crudas con cloruro de acetilo comercialmente disponible causó la formación de anhídrido in situ y el posterior ciclado hasta lograr los derivados succinimida de fórmula general 38. Esquema de reacción 9 Las anilinas primarias de fórmula general 36 se convirtieron en los derivados acetanilida de fórmula general 39, en una de dos formas como se representa en el esquema de reacción 10. Los métodos eficaces para efectuar esta transformación fueron la formación in situ de los derivados cloruro ácido de ácidos carboxílicos alifáticos, alifáticos sustituidos, heterocíclicos o heterocíclicos sustituidos, mediante el tratamiento previo del ácido con trifenílfosfina comercialmente disponible y N-clorosuccinimida (NCS) antes de la adición de las anilinas de fórmula general 36, o por reacción de la anilina con el cloruro ácido previamente formado, en piridina. De esta manera se prepararon las anilinas aciladas de fórmula general 39. Esquema de reacción 10 36 39 Las anilinas primarias de fórmula general 36 se convirtieron en los correspondientes derivados urea de fórmula general 40, por condensación con el derivado isocianato apropiado, como se representa en el esquema de reacción 11. Esquema de reacción 11 40 Las anilinas primarias de fórmula general 36 se convirtieron en los correspondientes derivados hidantoina de fórmula general 41, por el procedimiento que se representa en el esquema de reacción 12 . El acoplamiento de anilinas primarias de fórmula general 36 con un aminoácido adecuadamente protegido, usando protocolos de empleo habitual en química de péptidos, produjo amida. La desprotección, seguida de la formación de urea y el ciclado con carbonil diimidazol (CDI) comercialmente disponible formó las hidantoínas sustituidas de fórmula general 4 1 . Si el sustituyente R9 en las hidantoínas de fórmula general 41 fue químicamente reactivo, fue posible realizar otras modificaciones de este sustituyente aplicando técnicas químicas de uso habitual. Esquema de reacción 12 41 Las anilinas primarias de fórmula general 36 se convirtieron en las correspondientes anilinas N-alquiladas y anilidas N-alquiladas de fórmula general 42 y 43 , respectivamente, aplicando la ruta de síntesis que se representa en el esquema de reacción 13 . Se efectuó la reducción del intermediario imina formado a partir de anilinas primarias de fórmula general 36 y aldehidos de alquilo simples, por hidrogenación catalítica usando paladio al 10 % sobre carbón, a presión atmosférica, para suministrar derivados anilina sustituidos con alquilo, de fórmula general 42, donde R11 es hidrógeno o alquilo y R10 es hidrógeno. Se realizó la reducción del intermediario imina formado a partir de las anilinas primarias de fórmula general 36 y cetonas de alquilo simples, usando cianoborohidruro de sodio como agente reductor en presencia de ácido acético, para proporcionar derivados anilina sustituidos con alquilo de fórmula general 42, donde R10 y R11 son ambos alquilo. La utilización de cianoborohidruro de sodio para reducir los derivados imina de aldehido de alquilo simples de compuestos de fórmula general 36 produjo cantidades significativas de anilina dialquilada. Con los derivados imina de 36 derivados de cetonas de alquilo simples, la hidrogenación catalítica fue lenta y en consecuencia no resultó práctica. Las anilinas N-alquiladas de fórmula general 42 fueron convertidas en las correspondientes anilidas N-alquiladas de fórmula general 43, por acilación con una diversidad de ácidos carboxílicos alifáticos, alifáticos sustituidos, heterocíclicos o heterocíclicos sustituidos, por aplicación de las condiciones que se describen anteriormente en el esquema de reacción 10 para la acilación de las anilinas primarias de fórmula general 36. En los compuestos de fórmula general 43, si el sustituyente R12 contenía funcionalidad químicamente reactiva, fueron posibles otras modificaciones de sustituyente mediante la aplicación de las técnicas transformación química de uso habitual apropiadas.

Esquema de reacción 43 Los siguientes ejemplos ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la presente invención. Todos los compuestos que se citan a continuación se prepararon y caracterizaron como se informa, usando -técnicas químicas de uso habitual.

EJEMPLOS Ejemplo 1 N- [4- (l-Alil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, -tetrahidro-l H-purin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida Este compuesto se preparó por la ruta representada en el esquema de reacción 1. Etapa 1. Preparación de 6-Amino-l-butil-lH-pirimidin-2,4-diona Este compuesto se preparó por un método similar al método B que escribe V. Papesch, E. F. Schroeder, en J. Org. Chem., 1951, 16, 1879, excepto porque la etapa de filtración fue reemplazada por concentración. En un frasco de 1 litro se colocaron 330 mi de etanol absoluto, y se agregó metal sodio (11.5 g, 0.5 mol) en trozos pequeños. Cuando reaccionó todo el sodio, se agregaron N-butil urea comercial (34.9 g, 0.3 mol) y cianoacetato de etilo comercial (33 mi, 35 g, 0.31 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante media hora, y luego se calentó hasta reflujo durante 25 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró bajo vacio, para suministrar un residuo oleoso-sólido . Este residuo absorbió agua, se acidificó agregando una solución de ácido clorhídrico acuoso 6 N (en cuyo momento se formó un sólido) y esta mezcla se enfrió en un refrigerador a 0°C durante la noche. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con agua hielo. Luego se secaron bajo alto vacío, para lograr el producto como un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-d6) 0.85 (t, 3H) , 1.22 & 1.45 (2 m, 4H) , 3.7 (m, 2H) , 4.5 (s, 1H), 6.79 (br s, 2H) , 10.25 (s, 1H) . Etapa 2: Preparación de 3-alil-6-amino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona Este compuesto se preparó por un método similar al que describen C. Müller y col., en J. Med. Chem. 1993, 36, 3341. En un frasco de 250 mi bajo nitrógeno se colocó 6-amino-l-butil-lH-pirimidin-2, -diona (5.0 g, 0.0273 mol) y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano comercial (70 mi) con una cantidad catalítica de sulfato de amonio comercial (0.1 g) . La mezcla resultante se calentó bajo nitrógeno hasta reflujo durante 4 horas. El 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano luego se eliminó bajo alto vacío, para suministrar el intermediario disililado como un sólido blanco. A este sólido se agregó bromuro de alilo comercial (5 mi, 7 g, 0.058 mol) y algunos cristales de yodo, y la solución tibia se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó metanol cuidadosamente; la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró hasta lograr un aceite de color marrón, el cual fue diluido con 150 mi de cloroformo y colocado en el congelador. El producto fue aislado por filtración, para proporcionar 4.2 g de 2 como un sólido de color amarillo claro, luego de la cromatografía en gel de sílice, eluido con 95:5 cloroformo/metanol. XH RMN (CDC13) 0.97 (t, 3H) , 1.42 & 1.65 (2 m, 4H) , 3.94 (t, 2H) , 4.40 (br s, 2H) , 4.52 (d, 2H) , 5.0 (s, 1H), 5.2 (m, 2H) , 5.9 (m, 1H) . Etapa 3: Preparación de 3-alil-6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4 diona Este compuesto se preparó por un método similar al que describen C. Müller y col., en J. Med. Chem. 1993, 36, 3341.

Se disolvió 3-alil-6-amino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona (1.2 g, 5.37 mmol) en una mezcla 1:1 de ácido acético y agua (40 mi volumen total) . La solución de color amarillo resultante se calentó en un baño de aceite a 95 °C, y se agregó nitrito de sodio comercial (0.76 g, 11 mmol) en forma de porciones, en un lapso de 40 minutos. Una vez que se completó la adición, el enfriamiento de la solución de reacción a 0°C y la filtración lograron el derivado nitroso como un sólido de color rojo. XH RMN (DMSO-d6) 1.85 (t, 3H) , 1.25 & 1.45 (2 m, 4H) , 3.8 (t, 2H) , 4.5 (m, 2H) , 5.15 (m, 2H), 5.85 (m, 1H) , 9.18 (br s, 2H) . Etapa 4: Preparación de 3-alil-5 , 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona Este compuesto se preparó por un método similar al que describen C. Müller y col., en J. Med. Chem. 1993, 36, 3341.

Se disolvió 3-alil-6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, -diona (410 mg, 1.63 mmol) en solución de hidróxido de amonio acuoso al 10% y la solución de color rojo resultante se calentó en un baño de aceite a 95°C, mientras que se agregaba dihidrosulfito de sodio comercial (1.2 g, 7.0 mmol) en forma de porciones, hasta que desapareció el color rosa. Después de enfriar, la solución se extrajo con cloroformo, los extractos se secaron y se concentraron para suministrar la diamina (390 mg) como un sólido de color amarillo claro (que se oscureció rápidamente al exponerla al aire). Se usó 3-alil-5, 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2 , 4-diona de inmediato en la siguiente etapa del recorrido de síntesis, sin otra purificación. Etapa 5: Preparación de 2- (4-acetilamino-fenil) -N- (3-alil-6-amino-l-butil-2 , 4dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -acetamida Este compuesto se preparó usando un método similar al de K, A. Jacobson y coi., como se describe en J. Med. Chem. 1993, 36, 1333. Se disolvieron bajo nitrógeno 3-alil-5, 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona (360 mg, 1.51 mmol) y ácido N-acetil-4-aminofenilacético (preparado por un método análogo al de K. D. Janda y col., descrito en J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291, para la preparación de [ácido [4- (2,2,2- trifluor-acetilamino) -fenil] -acético] (0.29 g, 1.5 mmol) , en N, N-dimetilformamida (12 mi), y luego se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida comercialmente disponible (0.3 g, 1.58 mmol), seguido de 4- dimetilaminopiridina comercialmente disponible (70 mg) e imidazol comercialmente disponible (40 mg) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego se agregó solución de cloruro de sodio acuoso saturado y la mezcla se fraccionó entre cloroformo y agua. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron y se concentraron, para suministrar un aceite amarillo (460 mg) , el cual fue ciclado para lograr N- [4- (l-alil3-butil-2, 6- dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] - acetamida, sin otra purificación. LRMS, m/e (M+H) = 414.15. Etapa 6: N- [ 4 - ( l-alil-3-butil-2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro- lH-purin-8-ilmetil) fenil] -acetamida .

Este compuesto se preparó por un método similar al que describen Müller y col., en Synthesis 1995, 1295. 2- (4-Acetilamino-fenil) -N- (3-alil-6-amino-l-butil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidin-5-il) -acetamida (310 mg) absorbió hidróxido de sodio acuoso 3N (11 mi) , y se agregó metanol (11 mi) hasta que el sólido quedó disuelto. La solución resultante se calentó en un baño de aceite a 50°C, hasta que TLC indicó la finalización de la reacción. La solución se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 6 N hasta lograr papel de pH ácido, y se formó un precipitado a pH 6. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Se secaron los extractos y se concentraron, para suministrar un sólido amarillo (190 mg) . XH RMN (DMSO-d6) 0.87 (t, 3H) , 1.26 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 3.94 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.44 (br d, 2H) , 5.06 (m, 2H) , 5.82 (m, 1H), 7.17 (d, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 9.89 (s, 1H) y 13.4 (s, 1H) . EM, m/z (M+) = 395.1947. Ejemplo 2 N- [4- (l-Bencil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] acetamida Este compuesto se preparó por una ruta similar a la utilizada para preparar compuesto en el ejemplo 1, como se representa en el esquema de reacción 1. Etapa 1: Preparación de 6-Amino-3-bencil-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona .

Se calentaron 6-amino-l-butil-lH-pirimidin-2 , 4-diona (1.72 g, 9.4 mmol) , 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (30 mi) y sulfato de amonio (0.03 g, 0.2 mmol) bajo nitrógeno a reflujo, durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano se eliminó bajo vacio, para suministrar un aceite de color marrón claro al cual se agregó bromuro de bencilo (1.1 mi, 1.58 g, 9.2 mmol) y un cristal de yodo. La mezcla resultante se calentó en un baño a 110 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo mientras que se agregaba cuidadosamente metanol. Después de la concentración y de la trituración con cloroformo, y de enfriar a -20 °C en un congelador, el producto sólido se aisló por filtración. Este material se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice 60 (red 35-70), se eluyó con 9:1 cloroformolmetanol, para suministrar 1.0 g de 6-amino-3-bencil-l-butil-lHpirimidin-2, -diona pura. LRMS, m/z (M+H) = 274.4. Etapa 2: Preparación de 3-bencil-6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2 , 4-diona. compuesto se preparó por un método similar al que se describe para la etapa 3 del ejemplo 1, excepto que se usó 6-amino-3-bencil-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona en lugar de 3-alil-6-amino-l-butil-lH-pirimidin-2, -diona . Se obtuvo 3-bencil-6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, -diona como un sólido de color rojo. Este material se sometió de inmediato a las condiciones de la siguiente etapa del recorrido de síntesis, sin otra purificación. LRMS, m/z (M+H) = 303.4. Etapa 3: Preparación de 3-bencil-5 , 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona.

Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe para la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 3-bencil-6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona en lugar de 3-alil-6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona. Se usó 3-bencil-5, 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2 , 4-diona de inmediato en la siguiente etapa del recorrido de síntesis, sin otra purificación. Etapa 4: Preparación de 2- (4-acetilamino-fe nil ) -N- ( 6-amino-3-bencil-l-butil-2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -acetamida.

Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe para la etapa 5 del ejemplo 1, excepto que se usó 3-bencil-5, 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona en lugar de 3-alil-5, 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona, y la reacción se dejó proceder durante 24 horas a temperatura ambiente antes del trabajo. Después de agregar solución de cloruro de sodio acuoso, la mezcla resultante se enfrió hasta 0°C durante media hora, y luego el producto sólido se aisló por filtración y se secó. El producto crudo se usó sin purificación. ?? RMN (DMS0-d6) 0.86 (t, 3H) , 1.28 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H), 2.01 (s, 3H) , 3.49 (s, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 4.90 (s, 2H), 6.66 (br s, 2H) , 7.23 (m, 7H) , 7.47 (d, 2H) , 8.60 (s, 1H), 9.92 (s, 1H) . Etapa 5: Preparación de N- [4- ( l-bencil-3-butil-2 , 6-dioxo-2,3, 6, -tetrahidrol H-purin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida. Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe para la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se usó 2- (4-acetilamino-fenil) -N- ( 6-amino-3-bencil-l-butil-2 , 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetra idro-pirimidin-5-il) -acetamida en lugar de 2- (4-acetilamino-fenil) -N- (3-alil-6-amino-l-butil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, -tetrahidropirimidin-5-il) -acetamida. El producto se purificó por cristalización a partir de metanol/agua. EM, m/z (M+) = 446.2199. Ejemplo 3 N- [5- (l-Bencil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -piridin-2-il] acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó la sal de clorhidrato de ácido (6-acetilaminopiridin-3-il) -acético en lugar de ácido N-acetil-4-aminofenilacético en la etapa 4, y el acoplamiento se efectuó con O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorfosfato y diisopropiletil amina en ?,?-dimetilformamida. EM, m/z (M+) = 446.2067. Se preparó ácido (6-acetilamino-piridin-3-il) -acético a partir de 2-amino-5bromo-piridina (Aldrich) , por medio del siguiente procedimiento de 5 etapas: (i) oxidación con peróxido de hidrógeno al 30 % en ácido sulfúrico concentrado, conforme al procedimiento de G. J. Fox y col., como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1973, 68, para formar 5-bromo-2 -nitropiridina como un sólido amarillo pálido (63%) ; (ii) se efectuó desplazamiento de bromuro con malonato, por el procedimiento de M. A. E. Bowman y col., como se describe en Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22(5), 636, para suministrar éster dietílico de ácido 2- (6-nitro-piridin-3-il) -malónico como un aceite de color amarillo (67%) ; (iii) reducción del grupo nitro con 10 equivalentes de polvo de zinc (tamaño de partícula < 10 micrones) y 25 equivalentes de cloruro de amonio en 2:1 metanol/agua (cuantitativo) ; (iv) acetilación con anhídrido acético y trietilamina en diclorometano y (v) hidrólisis y descarboxilación del dietilmalonato con hidróxido de litio acuoso 3 M en tetrahidrofurano, seguido de acidación con ácido clorhídrico acuoso c. (cuantitativo)].

Ejemplo 4 N- [6- (l-Bencil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -piridin-3-il] acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 3, excepto que se usó la sal de clorhidrato de ácido (5-acetilaminopiridin-2-il ) -acético en lugar de la sal de clorhidrato de ácido ( 6-acetilamino-piridin-3-il) -acético. EM, m/z (M+) = 446.2063. Se preparó ácido (5-acetilamino-piridin-2-il) -acético a partir de 2-cloro-5nitro-piridina (Aldrich) , por medio de un método análogo al empleado para preparar ácido (6-acetilamino-piridin-3-il) -acético, excepto que el desplazamiento de cloruro con anión de dietil malonato se efectuó según el procedimiento de M. C. Liu y col., como se describe en Synth. Commun. 1990, 20(19), 29651.

Ejemplo 5 N- [4- (l-Bencil-3-furan-3-ilmetil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-1 H-purin-8-ilmetii ) fenil] -acetamida Este compuesto se preparó por la ruta representada en esquema de reacción 3. Etapa 1: Preparación de 6-amino-3-bencil-lH-pirimidin-2, diona .

Este compuesto se preparó por un método similar al de Müller y col., descrito en Tetrahedron Lett. 1991, 36(45), 6539. En un frasco de 250 mi se colocó 6-amino-lH-pirimidin-2, 4-diona 9 comercial (10 g, 0.08 mol), 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (50 mi) y sulfato de amonio (80 mg) . La mezcla resultante se calentó bajo nitrógeno hasta reflujo durante 2.5 horas y luego se concentró bajo alto vacio, para proporcionar el derivado trisililado como un sólido blanco. A este sólido se agregó de inmediato bromuro de bencilo (17 g, 11.8 mi, 0.1 mol) y algunos cristales de 12, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó metanol cuidadosamente (120 mi) a la mezcla de reacción enfriada en un baño de hielo, y luego se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. A esto se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, los sólidos presentes se separaron por filtración, se lavaron con agua helada y se secaron al vacío, para suministrar 7.8 g de producto crudo. Esto se purificó adicionalmente por cristalización a partir de acetona-agua, para proporcionar 6.5 g de 6-amino-3-bencil-lH-pirimidin-2 , 4-diona como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) 4.59 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 6.30 (brs, 2H), 7.23 (m, 5H) , 10.59 (brs, 1H) . Etapa 2: Preparación de 6-amino-3-bencil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona Este compuesto se preparó por un método similar al de Müller y col., como se describe en Synthesis 1995, 1295. Se disolvió 6-amino-3-bencil-lH-pirimidin-2 , -diona (1.0 g, 4.6 mmol) en ácido acético glacial (11 mi) y agua (11 mi), y luego se calentó en un baño de aceite a 98 °C mientras que se agregaba nitrito de sodio (0.68 g, 9.9 mmol) en pequeñas porciones en un lapso de 40 minutos. Una vez que se completó la adición, continuó la agitación en el baño de aceite durante 15 minutos, y luego la mezcla se enfrió hasta 0°C durante la noche y los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a alto vacío, para suministrar 6-amino-3-bencil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona como un sólido anaranjado (0.92 g) . 2H RMN (DMS0-d6-D:C 5.0 (s, 2H) , 7.23 (m, 5H) . apa 3: Preparación de 3-bencil-5, 6-diamino-lH-pirimidin-2, 4-diona Método 1. Este compuesto se preparó por un método similar al de Müller y col., como se describe en Synthesis 1995, 1295. El método empleado fue similar al utilizado en el esquema 1 para la preparación de 3-alil-5 , 6-diamino-lbutil-lH-pirimidin-2, 4-diona, excepto que se usó 6-amino-3-bencil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona como el sustrato para la reacción, en lugar de 3-alil-6-amino-lbutil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona, y la concentración continuó sólo hasta que se observó un precipitado sólido. Esta mezcla luego se enfrió durante la noche a 0°C, y los sólidos se aislaron por filtración bajo una atmósfera de nitrógeno, para suministrar 3-bencil-5, 6-diamino-lH-pirimidin-2 , 4-diona. Método 2. Este compuesto también se puede preparar por un método similar al de Wells y col., como se describe en J. Med. Chem. 1981, 24(8), 954. Reducción catalítica de 6-amino-3-bencil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona, usando Pt02 en etanol a 50 psi (0.34 MPa) de hidrógeno a temperatura ambiente. Una vez que se completa la reducción, el catalizador se elimina por filtración a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentra para suministrar 3-bencil-5, 6-diamino-lH-pirimidin-2 , 4-diona, como un sólido de color tostado. 3-Bencil-5, 6-diamino-lH-pirimidin-2, 4-diona preparada por cualquiera de estos dos métodos se usó de inmediato en la siguiente etapa del recorrido de síntesis, sin otra purificación . Etapa 4: Preparación de 2- ( 4-acetilamino-fenil ) -N- ( 6-amino-3-bencil-2, -dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -acetamida En un frasco de 50 mi se colocaron el producto crudo de la etapa 3 (0.252 g, 1.09 mmol) y ácido N-acetil-4-aminofenilacético (preparado como se describe en el ejemplo 1) (0.235 g, 1.22 mmol) disuelto en , N-dimetilformamida seca (10 ml) , y luego se agregó 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida clorhidrato comercial (0.24 g, 1.24 mmol), seguido de 4-dimetilaminopiridina (28 mg) e imidazol (18 mg) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 29 horas. Luego se agregó agua (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora, para suministrar una mezcla turbia. La adición de cloroformo proporcionó un sólido insoluble, el cual se separó por filtración para proporcionar el producto crudo, que se usó sin otra purificación (0.26 g) . EM m/z (M -H) = 406.3. Etapa 5: Preparación de 2- (4-acetilamino-fenil) -N- (6-amino-3-bencil-lfuran-3-ilmetil-2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -acetamida.

En un frasco de 10 ml se colocó el producto crudo de la etapa 4 (75 mg, 0.18 mmol) disuelto en N, N-dimetilformamida grado reactivo (2 ml) , y a esto se agregó carbonato de potasio en polvo (90 mg) y 3-bromometilfurano comercialmente disponible (41 mg, 0.26 mmol) . Esta mezcla se cubrió y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó solución de cloruro de sodio acuoso saturado (5 mi) y la agitación a temperatura ambiente continuó durante media hora. La solución turbia de color amarillo resultante fue extraída con cloroformo. Se combinaron los extractos, se secaron y se concentraron, para suministrar el producto crudo el cual se usó sin otra purificación (110 mg) . Etapa 6. Preparación de N- [4- (l-bencil-3-furan-3-ilmetil-2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida. El producto crudo de la etapa 5 (110 mg) se disolvió en metanol (6 mi) y se agregó hidróxido de sodio acuoso al 10 % (3 mi) . Luego la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 55°C durante 2 horas y media. La solución de la reacción se extrajo con cloroformo, y los extractos combinados se secaron y se concentraron, para suministrar 78 mg de un sólido oleoso. Esto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 9:1 cloroformolmetanol , para proporcionar N- [4- (l-bencil-3-furan-3-ilmetil-2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lHpurin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida como un sólido blanquecino (40 mg) . EM, m/z (M+) = 469.1748.

Ejemplo 6 N- [4- (l-Bencil-3-metoximetil-3-ilmetil-2 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida Este compuesto se preparó- por un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromometil metil éter en lugar de 3-bromometilfurano . Cristalizado a partir de metanol. E , m/z (M+Na) = 456.1656.

Ejemplo 7 N- [4- (l-Bencil-2, 6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) fenil] -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromuro de tiofenilmetilo en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z ( +H) = 486.1593. Se preparó bromuro de 2-tiofenilmetilo a partir de tiofen-2-metanol (Fluka) con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, usando el procedimiento general de Hulin y col., como se describe en J. Med. Chem., 1992, 35 (10), 1853] . Ejemplo 8 Ácido 5- [8- (4-Acetilamino-bencil) -l-bencil-2, 6-dioxo-l, 2,6,7-tetrahidro-purin-3ilmetil] -furan-2-carboxilico; compuesto con ácido trifluoracético Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó éster metílico de ácido 5-clorometil-furan-2-carboxílico en lugar de. 3-bromometilfurano. El éster metílico se hidrolizó para obtener el ácido carboxílico durante el ciclado, con el fin de formar la xantina. EM, m/z (M+) = 513.1654.

Ejemplo 9 N- [ 3- ( l-Bencil-3-furan-3-ilmetil-2 , 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) fenil] -acetamida compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido N-acetil-3-aminofenilacético en lugar de ácido N-acetil-4-aminofenilacético. EM, m/z (M+H) = 470.1832. [Se preparó ácido N-acetil-3-aminofenilacético por un método similar al que se describe para la preparación de ácido N-acetil-4-aminofenilacético, como se establece en el ejemplo 1, etapa 5] . Ejemplo 10 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3-furan-3-ilmetil-2 , 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromuro de 2-fluorbencilo (Aldrich) en lugar de bromuro de bencilo, en la etapa 1. EM, m/z (M+) = 488.1748. Ejemplo 11 N-{ 4- [1- (2-fluorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil }acetamida Este compuesto se preparó por cualquiera de los dos métodos siguientes. Método 1. El método utilizado fue el representado en el esquema de reacción 3. Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromuro de n-butilo (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 464.2086. Método 2. El método utilizado fue el representado en el esquema de reacción 5. Etapa 1: Preparación de l-butil-6-cloro-lH-pirimidina-2, 4-diona.

Este compuesto se preparó por el método de Ishikawa y col., como se describe en Heterocycles 1990, 31(9), 1641. Se disolvió 4-cloro-uracilo (Lancaster) (23.36 g, 0.16 mol) en dimetil sulfóxido (100 mi) y se trató con carbonato de potasio (11.2 g, 0.08 mol) y 1-yodobutano (Aldrich) (52.8 mi, 0.48 mol). Después de agitar a 23°C durante 18 horas, la reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas de acetato de etilo combinadas luego se lavaron con solución de cloruro de sodio acuoso diluido y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta sequedad, para lograr el producto crudo como un sólido blanquecino (27.34 g, 85 %). XH RMN (CDC13, 200 MHz) d? 0.95 (t, 3H) , 1.40 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 5.80 (s, 1 H) , 8.93 (br s, 1H) . Etapa 2: Preparación de l-butil-6-cloro-3- (2-fluorbencil) -1H-pirimidin-2 , 4-dii El producto crudo de la etapa 1 (3.0 g, 14.8 mmol) se disolvió en N, -dimetilformamida (30 mi) y se trató con carbonato de potasio (4.08 g, 29.6 mmol) y bromuro de 2-fluorbencilo (Aldrich, 1.8 mi, 14.8 mmol) . La reacción se agitó a 23°C durante 2 horas, y luego a 48°C durante 3 horas. La reacción se mezcló con salmuera diluida y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Luego se lavaron los extractos de acetato de etilo combinados, con solución de cloruro de sodio acuoso diluido y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta sequedad, para lograr l-butil-6-cloro-3-(2-fluorbencil) -lH-pirimidin-2 , 4-diona como un aceite de colcr amarillo (4.07 g, 89%) . H RMN (CDC13, 200 MHz) d? 0.96 (t, 3H), 1.25-1.48 (m, 2H) , 1.58-1.76 (m, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.97 (s, 1H) , 6.97-7.10 (m, 2H) , 7.17-7.30 (m, 2H) . Etapa 3: Preparación de N- ( 4- { 2- [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirimidin-4-ilamino] -etil}-fenil ) -acetamida .

Una mezcla de N- [4- (2-amino-etil) -fenil] -acetamida (53 mg, 0.3 mmol), el producto crudo de la etapa 2 (77 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (90 µ?, 0.5 mmol) en N-metil-pirrolidin-2-ona (2.5 mi) se agitó a 75°C durante 4 horas. La reacción luego se cargó en una columna de intercambio iónico (CUBCX12M6 de United Chemical Technologies, Inc., Bristol, Pennsylvania) y se eluyó con metanol para eliminar el exceso de amina. La concentración del eluato metanólico bajo presión reducida logró el producto crudo, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. [Se preparó N- [4- (2-amino-etil ) -fenil] -acetamida a partir de N- (4-cianometil-fenil) -acetamida (Transworld) por el procedimiento de Kornet y col., como se describe en J. Med. Chem., 1977, 20(3), 405.] Etapa 4: Preparación de N-{ 4- [1- (2-fluorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2, 3,6, -tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida .

El producto crudo de la etapa 3 se disolvió en etanol -(2 mi) y se trató con isoamil nitrito (170 µ?, 1.25 mmol) . Se agregó ácido clorhídrico acuoso concentrado (2 gotas) a la mezcla de reacción, y la misma se agitó a 23 °C durante 40 minutos. Se eliminó el etanol bajo presión reducida, y el residuo se lavó con Et20. El residuo sólido luego se disolvió en n-butanol (2 mi), y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por CLAR de fase inversa, para lograr el producto mencionado. LCMS, m/z (M+H) = 464.17. Ejemplo 12 N-{ 4- [1- (2-fluorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro lH-purin-8-ilmetil] -fenil] 2, 2 , 2-trifluoracetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 1) , excepto que se usó ácido [4- (2, 2, 2-trifluoracetilamino) -fenil] -acético (preparado por el método de K. D. Janda y col., como se describe en J. A er. Chem. Soc, 1991, 113, 291), en lugar de ácido (4-acetilamino-fenil) -acético. El grupo trifluoracetilo es hidrolizado bajo las condiciones utilizadas para efectuar el ciclado con el fin de obtener la xantina. Por lo tanto, el grupo trifluoracetilo es nuevamente introducido con N-(trifluoracetoxi) succinimida, según el procedimiento general de Bergeron y col., como se describe en J. Org. Chem., 1988, 53, 3108. EM, m/z (M+) = 517.1737. Ejemplo 13 N-{ 5- [3-Butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] piridin-2-il }-acetamida.

Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 1), excepto que se usó la sal de clorhidrato de ácido ( 6-acetilamino-piridin-3-il) -acético, en lugar de ácido N-acetil-4-aminofenilacético, y el acoplamiento a 5, 6-diamino-l-butil-3- (2-fluorbencil) -1H-pirimidin-2, 4-diona se efectúo con O-benzotriazol-l-il-N, N, N1 ,?' -tetrametiluronio, hexafluorfosfato y diisopropiletil amina en ?,?-dimetilformaniida. EM, m/z (M+) = 464.1971. [Se preparó ácido (6-acetilamino-piridin-3-i] ) -acético como se describe en el ejemplo 3.] Ejemplo 14 N- (6- [3-Butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] piridin-3-il }-acetamida .

Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 1) , excepto que se usó la sal de clorhidrato de ácido (5acetilamíno-piridin-2-il) -acético, en lugar de la sal de clorhidrato de ácido (6-acetilamino-piridin-3-il) -acético. E , m/z (M+) = 464.1971. [Se preparó ácido ( 5-acetilamino-piridin-2-il ) -acético como se describe en el ejemplo 4]. Ejemplo 15 N-{ 4- [1- (2-Fluorbencil) -2, 6-dioxo-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-acetamida .

Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó 2- (bromo metil) tetrahidro-2H-pirano (Aldrich) en lugar de 3- bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 506-2211.

Ejemplo 16 N-{4- [1- (2-Fluorbencil) -2, 6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2, 3, 6, 7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida .

Este compuesto se preparó por un método similar al qu se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó 2 bromometiltiofeno en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/ (M+) = 503.1436. [Se preparó 2-bromometiltiofeno como se describe en e ejemplo. 7] .

Ejemplo 17 N-{ 4- [1- (2-Fluorbencil) -3- (tetrahidrofuran-2-ilmetil ) -2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-acetamida .

Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de tetrahidrofurfurilo (Lancaster) en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 492.2054. Ejemplo 18 N-{4- [1- (2-Fluorbencil) -2 , 6-dioxo-3- ( 1H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilmetil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoracético Etapa 1: Preparación de ácido 1-tritil-lH- [1, 2, 4 ] triazol-3 carboxílico, éster metílico Una solución de ácido 1H- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-carboxílico, éster metílico (3.0 g, 0.23 mol) en N, N-dimetilformamida (76 mi) a 25°C se trató con cloruro de trifenilmetilo (7.2 g, 0.23 mol) y trietilamina (6.41 mi, 0.23 mol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 días, y luego se diluyó con acetato de etilo. La mezcla luego se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso diluido. En ese momento, se agregó metanol a la capa orgánica. Se formó un precipitado, que se eliminó por filtración. Se lavaron adicionalmente los orgánicos con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con éter dietílico. Se recogió el sólido por filtración y se lavó nuevamente con éter dietílico, para lograr ácido 1-tritil-lH- [1, 2, 4 ] triazol-3-carboxílico, éster metílico, como un sólido de color blanco (2.45 g, 84%), el cual se usó sin otra purificación. LR-FAB para C23H19N3O2 (M+) a m/z = 369. Etapa 2: Preparación de (1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il) -metanol .

Una solución de ácido 1-tritil-lH- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-carboxílico, éster metílico (4.7 g, 0.12 mol) en tetrahidrofurano se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de litio aluminio (724 mg, 0.12 mol) en tetrahidrofurano (63 mi), enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejó entibiar gradualmente hasta 25°C. La reacción luego se agitó a 25°C durante 48 horas. En ese momento, la reacción se enfrió hasta 0°C y se diluyó con acetato de etilo (140 mi) . La mezcla de reacción luego se trató en forma consecutiva con agua (0.925 mi) , una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15% (0.925 mi) y agua (2.8 mi) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, en cuyo momento se agregó sulfato de magnesio. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos, los que se lavaron con tetrahidrofurano y diclorometano . El filtrado se concentró al vacío, para lograr (1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -metanol (2.2 g, 51%) como un sólido de color blanco. 1H R N (D SO-d6, 300 MHz) 5 8.02 (s, 1H) , 7.37 (m, 9H) , 7.04 (m, 6H) , 5.30 (amplio s, 1H) , 4.41 (s, 2H) . Etapa 3: Preparación de 2- ( 4-acetilamino-fenil ) -N- [ 6-amino-3- (2-fluorbencil) -2, 4-dioxo-l- (1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il] -acetamida Una mezcla de ( 1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-i] ) -metanol (320 mg, 0.47 mmol) y trifenilfosfina (136 mg, 0.47 mmol) en tetrahidrofurano (9.4 mi) enfriada a 0°C se trató con dietilazodicarboxilato (0.82 mi, 0.47 mmol) . Esta solución se entibió hasta 25 °C durante 5 minutos, y luego se enfrió nuevamente hasta 0°C, en cuyo momento se agitó durante 10 minutos adicionales. En este punto la reacción se trató con 2- (4-acetilamino-fenil) -N- [ 6-amino-3- (2-fluor-bencil) -2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il] -acetamida (200 mg, 0.47 mmol) . La reacción luego se dejó entibiar lentamente a 25 °C, y los sólidos resultantes se eliminaron por filtración. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400) logró 2- (4-acetilamino-fenil) -N- [ 6-amino-3- (2-fluor-bencil) -2, -dioxo-l- ( 1-tritil-lH- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilmetil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il] -acetamida (55 mg, 15.6 %) como una espuma de color amarillo. LR-APCI para C43H37FN8 O4 (M+H)+ a m/z = 749.

Etapa 4: Preparación de N-{ 4- [1- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-3- (1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH- purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Una solución de 2- (4-acetilamino-fenil) -N- [6-amino-3- (2- fluor-bencil) 2, -dioxo-l- (1-tritil-lH- [1, 2, ] triazol-3- ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il] acetamida (50 mg, 0.06 mmol) en metanol (2.0 mi) se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (0.8 mi). La reacción se calentó hasta 50°C durante 8 horas. En este momento, la reacción se enfrió hasta 0°C, se acidificó con una solución de ácido clorhídrico acuoso, 3N, se filtró y se lavó con agua, para lograr N-{ - [1- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-3- (1- tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) 2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida (36 mg, 75%) como un sólido blanquecino. XH RMN (DMSO-d6í 300 MHz) d 13.45 (amplios, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.47-6.89 (m, 23H) , 5.21 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) . Etapa 5: Preparación de N- {4- [1- (2 -fluor-bencil) -2 , 6-dioxo-3- (1H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil } -acetamida . Una suspensión de N- {4- [1- (2-fluor-bencil) -2 , 6-dioxo-3- (1-tritil-lH- [1,2,4] triazol -3 -ilmetil ) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida (47 mg, 0.06 mmol) en diciorometano (1.0 mi) a 25°C se trató con ácido trifluoracético (1.0 mi) . La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. En ese momento, la reacción se trató con trietilsilano (0.01 mi, 0.06 mmol) y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR (acetonitrilo 15-60%/agua (0.075 % ácido trifluoracético en ambos solventes) durante 40 minutos. Se combinaron las fracciones con el producto deseado, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se diluyó con diciorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diciorometano (1 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para lograr N- {4- [1- (2-fluor-bencil) 2 , 6-dioxo-3- (1H- [1, 2, ] triazol-3-ilmetil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } acetamida (12 mg, 26%) como un sólido de color blanco. LR-MS para C24H2iFN803 (M+H)+ a m/z = 489. S, m/z (ion) = 503.1436. Ejemplo 19 Ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidropurin-3-il] -propiónico Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó etil 3-bromopropionato (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano . El éster etílico se hidroliza para obtener el ácido carboxilico, bajo las mismas condiciones utilizadas para efectuar el ciclado a fin de obtener la xantina (etapa 6) . EM, m/z (M+H) = 480.1684.

Ejemplo 20 Ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-ill -butírico. compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó etil 4-bromobutirato (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano . El éster etílico se hidroliza para obtener el ácido carboxílico, bajo las mismas condiciones utilizadas para efectuar el ciclado a fin de obtener la xantina (etapa 6) . EM, m/z (M+) = 494.1823. Ejemplo 21 Ácido 3- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, -tetrahidropurin-3-il] -propiónico, éster metí lico Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó etil 3-bromopropionato (Aldrich) en lugar de 3-bromo metilfurano. Después de la etapa 6 (ciclado para obtener la xantina) , el producto crudo se sometió a reflujo en metanol con cantidad catalítica de ácido clorhídrico acuoso, para formar el éster metílico. EM, m/z (M+) = 493. Ejemplo 22 Ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidroDurin-3-il1 -butírico, éster metílico Preparado mediante la reacción de ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) 1- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-l, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -butírico con cloruro de tionilo en diclorometano/tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, y luego la reacción con exceso de metanol. La cristalización a partir de metanol proporcionó el producto como un sólido incoloro. EM, m/z (M+H) = 508.1986.

Ejemplo 23 N-{ - [1- (2-fluorbencil) -3- ( -hidroxi-butil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Preparado mediante la reducción de éster metílico de ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-1, 2 , 6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -butírico con borohidruro de litio en tetrahidrofurano . El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluido con 9:1 cloroformo/metanol. EM, m/z (M+) = 479.1967. Ejemplo 24 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3- ( 4-hidroxi-propil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 23, excepto que se usó éster metílico de ácido 3- [8- (4-acetilaminobencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-l, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -propiónico, en lugar de éster metílico de ácido 4- [8- ( — acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-ll, 2,6,7-tetrahidro-purin-3-il] -butírico. El producto se purificó por cristalización a partir de metanol/éter dietílico. EM, m/ z (M+) = 465.1813. Ejemplo 25 4- [8- (4-Acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1,2,6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -N-bencil-butiramida Ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxg-1, 2, 6, 7tetrahidro-purin-3-il] -butírico se convirtió en la N-bencil amida, usando el procedimiento de Back y col., como se describe en Synthesis 1995, 162. Específicamente, el ácido butírico inicial se trató con 4 equivalentes de cloruro de tionilo en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 2 horas, y el cloruro ácido asi formado luego se hizo reaccionar con 4 equivalentes de bencilamina (Aldrich) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el producto se aisló y se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido 9:1 con cloroformo/metanol . EM, m/z (M+H) = 583.2480.

Ejemplo 26 4- [8- (4-Acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1,2,6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -N-butil-butiramida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 25, excepto que se usó butilamina (Aldrich) en lugar de bencilamina. EM, m/z (M+H) = 549.2628.

Ejemplo 27 4- [8- (4-Acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-1,2,6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -butiramida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 25, excepto que se usó hidróxido de amonio acuoso concentrado en lugar de bencilamina. EM, m/z (M+H) = 493.1979. Ejemplo 28 Ácido N ' - { - [8- (4-Acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -butiril } -hidrazincar-boxilico, éster etílico Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 25, excepto que se eliminó el exceso de cloruro de tionilo antes de la adición de éster etílico de ácido hidrazincarboxílico en tetrahidrofurano. EM, m/z (M+H) = 580.2293. Ejemplo 29 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3- (3-hidrazinocarbonil-propil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil) -acetamida Preparado por la reacción de éster metílico de ácido 4- [8- (4acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-l, 2, 6,7-tetrahidro-purin-3-il] -butí rico, con hidrazina (10 equivalentes) en metanol/tetrahidrofurano, según el procedimiento general de Kramer y col., como se describe en J.' Heterocycllc Chem. 1994, 31, 1439. EM, m/z (M+H) = 508.2111.

Ejemplo 30 N- ( 4- { 1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-3- [ 3- ( 5-oxo- , 5-dihidro- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) propil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil } -fenil) -acetamida Preparado por la reacción de N- { - [ 1- (2-fluorbencil) -3- (3-hidrazinocarbonil-propil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } acetamida con fosgeno, según el procedimiento general de Kramer y col., como se describe en J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1439. EM, m/z (M+H) = 533.1821. Ejemplo 31 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3- (2-hidrazinocarbonil-etil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 29, excepto que se usó éster metílico de ácido 3- [8- (4-acetilaminobencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-l, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-il ] -propiónico en lugar de éster metílico de ácido 4- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxol, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-il] -butírico. EM, m/z (M+H) = 494.1975. Ejemplo 32 N- (4-{ 1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-3- [2- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -etil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil } -feníl) -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 31, excepto que se usó N-{4-[l-(2-fluorbencil) -3-.(2-hidrazinocarbonil-etil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida en lugar de N-{ 4- [1- (2-fluorbencil) -3- (3-hidrazinocarbonil-propil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil }-acetamida. EM, m/z (M+H) = 519.1668.

Ejemplo 33 N- [4- (l-Bencil-3-metil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) fenil] -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó yoduro de metilo comercialmente disponible en lugar de 3-bromometilfurano . El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 95:5 cloroformo/metanol . EM, m/z (M+H) = 404. Ejemplo 34 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3-propil-2, 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de propilo (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z ( +) = 449.1868. Ejemplo 35 N-{ 4- [1- (2-fluorbencil) -3-hexil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó 1-yodohexano (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 491.2332. Ejemplo 36 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3-isobutil-2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de isobutilo (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 463.2029. Ejemplo 37 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3- (3-metilbutil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó l-yodo-3-metilbutano (Lancaster) en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 477.2179. Ejemplo 38 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3- (3, 3-dimetilbutil) -2, 6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó l-bromo-3,3-dimetilbutano (Wiley) en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 491.2335.

Ejemplo 39 N-{ - [1- (2-fluorbencil) -3- (2-hidroximetil-butil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-Durin-8-ilmetill -fenil ) -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó (2-bromometil-butoxi) -ter-butil-dimetil-silano en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 493.2133. [Se preparó (2-bromometil-butoxi) -ter-butil-dimetil-silano según el procedimiento de Ihara y col., como se informa en J. Org. Chem., 1994, 59, 5317].

Ejemplo 40 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3- (3-metil-but-2-enil) -2, 6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó l-bromo-3-metil-2-buteno (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 475.2021. Ejemplo 41 N-{4- [1- (2-fluorbencil) -3-fenil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó fenil urea comercialmente disponible en lugar de n-butil urea, y 2-fluorbencil bromuro (Aldrich) en lugar de alfil bromuro. EM, m/z (M+) = 484. Ejemplo 42 N-{4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de ciclopropilmetilo (Lancaster) en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 461.1863. Ejemplo 43 N-{ 4- [3-Ciclopentilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil }-.2, 2, 2-trifluoracetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 42, excepto que se usó ácido [4- (2, 2, 2-trifluor-acetilamino) -fenil] acético en lugar de ácido (4-acetilamino-fenil) -acético. El grupo trifluoracetilo es hidrolizado bajo las condiciones utilizadas para el ciclado con el fin de lograr la xantina. Por lo tanto, el grupo trifluoracetilo es nuevamente introducido con N- ( trifluoracetoxi) succinimida, según el procedimiento general de Bergeron y col., como se describe en J. Org. Chem., 1988, 53, 3108. EM, m/z (M+) = 516.1656. (Se preparó ácido [4- (2, 2, 2-trifluor-acetilamino) -fenil] -acético por el método de K. D. Janda y col., como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291] . Ejemplo 44 N-{4- [3-Ciclobutilmetil-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de ciclobutilmetilo (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano .

EM, m/z (M+) = 475.2028. Ejemplo 45 N-{ 4- [3-Ciclopentilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó yoduro de ciclopentilmetilo en lugar de 3-bromometilfurano . EM, m/z (M+) = 489.2170. [Se preparó yoduro de ciclopentilmetilo según el procedimiento de Bizarro y col., como se informa en WO0058293 (A2) . ] . Ejemplo 46 N-{ 4- [1- (2-fluorbencil) -3- ( 2-metil-ciclopropilmetil ) -2,6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de 2-metilciclopropilmetilo en lugar de 3-bromo metilfurano. EM, m/z (M+) = 475.2025. [Se preparó bromuro de 2-metilciclopropilmetilo a partir de 2-metilciclopropilmetanol (Aldrich) con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, usando el método de Gurjar y col., como se describe en Tetrahedron Lett . , 1997, 38(39), 6885]. Ejemplo 47 Ácido 2- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidropurin-3-ilmetil] -ciclopropano- Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de 2-carboximetilciclopropilmetilo en lugar de 3-bromo metilfurano. El éster metílico se hidrolizó para obtener el ácido carboxílico bajo las condiciones empleadas para efectuar el ciclado a fin de obtener la xantina (etapa 6) . EM, m/z (M+) = 506.1826.

[Se preparó bromuro de 2-carboximetilciclopropilmetilo a partir de 3-oxabiciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona (Aldrich) , abriendo el anillo del anhídrido con metanol, seguido de la reducción del ácido carboxílico con boranotetrahidrofurano, según el procedimiento de Schroff y col., J. Org. Chem. 1971, 36(22), 1971. Luego el alcohol se convirtió en el bromuro usando el método de B. Hulin y col., como se describe en J. Med. Chem., 1992, 35, 1853] . Ejemplo 48 Ácido 2- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2 , 6, 7-tetrahidropurin-3-ilmetil] -ciclopropano-carboxílico, éster metílico Este compuesto se preparó por medio de la reacción de ácido 2- [8 (4-acetilami no-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-ilmetil] ciclopropano-carboxílico con cloruro de tionilo para formar el cloruro ácido, el cual se hizo reaccionar con metanol. EM, m/z (M+) = 519.1916.

Ejemplo 49 N-{ 4- [1- (2-fluorbencil) -3- (2-hidroximetil-ciclopropilmetil ) -2 , 6-dioxo-2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto fue preparado mediante la reducción de éster metílico de ácido 2- [8- (4-acetilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-l, 2, 6, 7-tetrahidro-purin-3-ilmetil] -ciclopropanocarboxílico con borohidruro de litio en tetrahidrofurano. EM, m/z (M+) = 491.1966. Ejemplo 50 N-{4- [3- (2, 2-Bis-hidroximetil-ciclopropilmetil) -1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó éster de ácido dibenzoico de 2 , 2-bis-hidroximetil-ciclopropilmetil bromuro en lugar de 3-bromometilfurano . E , m/z (M+) = 543.1973. [Se preparó el éster de ácido dibenzoico de 2,2-bis-hidroximetilciclopropilmetil bromuro a partir de l-alil-2,2-dicarboetoxiciclopropano (preparado por el procedimiento de Kierstead y col., como se describe en J. Chem. Soc. 1952, 3610) por medio de la reducción al diol, protección como el dibenzoato, ozonolisis y reducción según el procedimiento de Ashton y col., como se describe en J. Med. Chem. 1988, 31, 2304. La conversión del alcohol al bromuro se logró usando el método de B. Hulin y col., como se describe en J. Med. Chem. 1992, 35, 1853] Ejemplo 51 N-{4- [l-Alil-3- (2-metoxi-etil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromuro de alilo (Aldrich) en lugar de bromuro de bencilo, y bromuro de metoxietilo (Aldrich) en lugar de 3bromometilfurano . EM, m/z (M+H) = 398.1834. Ejemplo 52 N- [4- (l-But-2-enil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenill acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó l-bromo-but-2-eno (Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo. LCMS, m/z (M+H) = 410.23. Ejemplo 53 N-{ 4- [1- (3-Bromo-alil) -3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2) , excepto que se usó 1, 3-dibromo-l-propeno (Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo. LC S, m/z (M+H) = 474.09. Ejemplo 54 N-{4- [3-Butil-l- (3-metil-but-2-enil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2) , excepto que se usó l-bromo-3-metil-2-buteno (Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo. LCMS, m/z (M+H) = 424.17. Ejemplo 55 N- [4- (3-Butil-2, 6-dioxo-l-prop-2-inil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó bromuro de propargilo (Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo. LC S, m/z (M+H) = 394.20. Ejemplo 56 N-{4- [3-Butil-l- (3-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil } acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó bromuro de 3-fluorbencilo en lugar de bromuro de alilo. EMr m/z (M+) = 463.2018. Ejemplo 57 N-{4- [3-Butil-l- (2, 6-difluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó bromuro de 2 , 6-difluorbencilo (Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo. LCMS, m/z (M+H) = 482.14. Ejemplo 58 N-{4- [3-Butil-l- (2-fluor-6-nitro-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó bromuro de 2-fluor-6-nitrobencilo (Lancaster) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo. LCMS, m/z (M+H) = 509.15. Ejemplo 59 N- (4-{3-Butil-l- [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -bencil] -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil } -fenil) -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó 5- (4-clorometil-fenil) -1-metil-lH-tetrazol en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo . LCMS, m/z (M+H) = 528.13. Ejemplo 60 N-{4- [1- (5-Amino-2-fluorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético Este compuesto se preparó por la ruta que se representa en el esquema de reacción 7. Etapa 1: Preparación de 6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona Una suspensión de 6-amino-l-butil-lH-pirímidin-2, 4-diona (3.0 g, 16.4 mmol) en una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (33 mi) a 25°C se trató con nitrito de sodio (1.47 g, 21.32 mmol) en porciones. Se ajustó el pH a 5 agregando hidróxido de amonio (22 mi) . La reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos, en cuyo momento el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un regulador acuoso a pH 5, y luego se secó al vacío, para lograr 6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2, 4-diona (2.89 g, 83%) como un sólido de color púrpura. LR- S para CeH^N^ (M+H)+ a m/z = 213. Etapa 2: Preparación de 5, 6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2 , 4-diona Una suspensión de 6-amino-l-butil-5-nitroso-lH-pirimidin-2f 4-diona (500 mg, 2.36 mmol) en agua (8.3 mi) a 85°C se trató con hidrosulfato de sodio (1.23 g, 7.08 mmol) . La reacción se agitó a 85°C durante 20 minutos. En ese momento la reacción se enfrió hasta 0°C y el sólido de color verde resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire durante 30 minutos, para lograr 5,6-diamino-l-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona (304 mg, 65%) como un sólido de color verde pálido. LR-MS para C8Hi4N402 ( +H)+ a m/z = 199. Etapa 3: Preparación de 2- ( 4-acetilamino-fenil) -N- ( 6-amino-l-butil-2, 4dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -acetamida Una solución de ácido ( 4-acetilamino-fenil ) -acético (348 mg, 1.65 mmol) en N, N-dimetilforma mida (2.5 mi) se trató con 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, clorhidrato (316 mg, 1180 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 20 minutos, en cuyo momento la reacción se trató con 5, 6-diaminol-butil-lH-pirimidin-2, 4-diona (300 mg, 1.5 mmol) seguido de 4dimetilaminopiridina (37 mg, 0.3 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas; en ese punto la reacción se concentró al vacio. El residuo se diluyó con agua (5.0 mi) y se llevó a pH = 5 con una solución de ácido . clorhidrico acuoso 1N. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacio, para lograr 2- (4-acetilamino-fenil) -N- (6-amino-l-butil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4tetrahidro-pirimidin-5-il) -acetamida (330 mg, 59%) como un sólido de color tostado claro. LR-MS para C18H23N5O4 (M+H)+ a m/z = 374. Etapa 4: Preparación de N- [4- (3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida Una solución de 2- ( 4-acetilamino-fenil ) -N- ( 6-amino-l-butil-2, 4-dioxol, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -acetamida (330 mg, 0.88 mmol) en metanol (7.0 mi) se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (3.54 mi) . La solución resultante se agitó a 25°C durante 5 minutos y luego se calentó a 50°C en un lapso de 3 horas. En ese momento se agregó otra porción de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (3.54 mi) . La reacción se calentó hasta 50°C durante 4 horas adicionales. En ese punto la reacción se concentró al vacio, el residuo se enfrió hasta 0°C y luego se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para lograr N- [4- (3-butil-2, 6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] -acetamida (196 mg, 62 %) como un sólido de color anaranjado-amarillo. 1ti RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 13.32 (amplio s, 1H) , 10.96 (amplio s, 1H) , 9.94 (amplio s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.42 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.42 Hz, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H), 1.27 (m, 2H) , 0.87 (t, J = 7.32 Hz, 3H) . Etapa 5: Preparación de ácido 2, 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -3-butil-2 , 6-dioxo-l, 2,3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster Una mezcla de N- [4- ( 3-butil-2, 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil) -acetamida (196 mg, 0.55 mmol) en N, -dimetilformamida (5.0 mi) a 25 °C se trató con carbonato de sodio (117 mg, 0.55 mmol) y ácido 2, 2-dimetil-propiónico, clorometil éster (0.10 mi, 0.55 mmol) . La mezcla resultante se entibió hasta 50 °C en un lapso de 8 horas. En ese momento la mezcla de reacción se volcó en una solución de agua (2.5 mi) que contenia una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1.65 mi) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, red 230-400, 3:2 acetato de etilo/éter de petróleo) logró ácido 2, 2-dimetilpropiónico, 8- (4-acetilamino-bencil) -3-butii-2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (107 mg, 41.4 %) como una espuma amarilla. FAB-HRMS m/e cale, para C24H31 5O5 (M+H)+ 470.2403; hallado 470.2408. Etapa 6: Preparación de ácido 2, 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -3-butil-l- (2-fluor-5-nitro-bencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster Una solución de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -3-butil-2, 6-dioxo-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (104 mg, 0.22 mmol) en acetonitrilo (2.0 mi) se trató con 1, 8-diazabiciclo [ 5.4.0] ndec-7-eno (0.03 mi, 0.24 mmol) y 2-bromometil-l-fluor-4-nitro-benceno (56.6 mg, 0.24 mmol). La solución resultante se calentó hasta 50 °C durante 6 horas, en cuyo momento se agregó otra porción de 1, 8-diazabiciclo[5. .0] undec-7-eno (0.03 mi, 0.24 mmol) .

La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese punto la reacción se volcó en acetato de etilo (200 mi) y se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, red 230-400, 1:1 acetato de etilo/éter de petróleo) logró ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- ( 4-acetilamino-bencil ) -3-butii-l- (2-fluor-5-nitro-bencil) -2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (45.3 mg, 33%) como un sólido de color tostado. FAB-HRMS m/e cale. para C3iH35N607F (M+H) + 623.2630; hallado 623.2631. Etapa 8: Preparación de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -1- (5-amino-2-fluor-bencil) -3-butil-2, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster Una mezcla de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilamino-bencil) 3-butil-l- (2-fluor-5-nitro-bencil) -2, 6-dioxo-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (45 mg, 0.07 mmol) en metanol (30 mi) se trató con paladio al 10% sobre carbón (45 mg) . La mezcla de reacción se sometió a 48 psi (0.33 MPa) de presión de gas hidrógeno en un aparato Parr durante 2 horas. En ese momento la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío, para lograr ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilamino-bencil) -1- (5-amino-2-fluor-bencil) -3-butil-2 , 6-dioxo-1 , 2,3, 6-tetrahidropurin-7-ilmetil éster (39.8 mg, 92.9%) como un sólido blanquecino. LR-MS para C31H37FN6 O5 (M-H) + a m/z = 591. Etapa 9: Preparación de N- {4- [1- (5-amino-2-fluorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2 ,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil} -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético . Una solución de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -1- (5-amino-2-fluor-bencil) -3-butil-2 , 6-dioxo-1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (39.7 mg, 0.06 mmol) en metanol (1.5 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio 1N acuoso (0.33 mi). La reacción se agitó a 25°C en un lapso de 30 minutos. En ese momento la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por CLAR (20-70% acetonitrilolagua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 20 minutos). Se combinaron las fracciones con el producto deseado y se concentraron al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo y agua y se secó por congelamiento, para lograr N-{4-[l-(5-amino-2-fluor-bencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenii } -acetamida, ácido trifluoracético (25 mg, 78%) como un sólido de color blanco. El-HRMS m/e cale, para C25H27 6O3F (M+) 478.2129; hallado 478.2139. Ejemplo 61 N-{ 4- [1- (5-Metoxi-2-fluorbencil) -3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético Etapa 1: Preparación de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -3-butil-l- (2-fluor-5-metoxi-bencil) -2, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster Una solución de ácido 2 , 2 -dimetil-propiónico, 8- (4-acetilamino bencil) -3-butil-2 , 6-dioxo-l, 2,3, 6-tetrahidro-purin-7-ilraetil metoxi-benceno (56 mmol) y 2-bromometil-l-fluor-4-acetonitrilo (2.0 mi) se trató con 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.06 mi, 0.45 mmol). La reacción se agitó a 25°C y se diluyó con acetato de etilo. Luego se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, red 230-400, 1:1 acetato de etilo/éter de petróleo) logró ácido 2 , 2 -dimetilpropiónico, 8- (4-acetilamino-bencil) -3-butil-l- (2-fluor-5-metoxi-bencil) -2 , 6-dioxol, 2 , 3 , 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (26 mg, 20%) como un sólido de color amarillo. Se continuó con este material sin otra purificación o caracterización. Etapa 2: Preparación de N- {4- [3-butil-l- (2-fluor-5-metoxi-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -acetamida, ácido trifluoracético . Una solución de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -3-butil-l- (2-fluor-5-metoxi-bencil) -2 , 6-dioxo-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (25 mg, 0.04 mmol) en metanol (1.0 mi) se trató con una solución de hidróxido de sodio 1N acuoso (0.12 mi, 0.12 mmol). La reacción se agitó a 25°C en un lapso de 3 horas. En ese momento la reacción se concentró al vacio y el residuo se diluyó con acetonitrilo y agua, y luego se acidificó con ácido trifluoracético. El residuo resultante se purificó por CLAR (20-70 acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 30 minutos). Se combinaron las fracciones con el producto deseado y se concentraron al vacio. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo y agua y se secó por congelamiento, para lograr N-{ 4- [3-butil-1- (2-fluor-5-metoxi-bencil) -2, 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-acetamida, ácido trifluoracético (9.0 mg, 36%) como un sólido de color púrpura claro. El-HRMS m/e cale, para C26H26 5O4F (M+) 493.2125; hallado 493.2121. Ejemplo 62 N-{4- [3-Butil-l- (2-hidroxi-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -acetamida Etapa 1. Preparación de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -3-butil-l- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -bencil] -2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropurin-7-ilmetil éster Una solución de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilaminobencil) -3-butil-2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (100 mg, 0.21 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.0 mi) se trató con carbonato de sodio (68 mg, 0.64 mmol), (2-bromometil-fenoxi) -ter-butil-dimetil-silano (70.6 mg, 0.23 mmol) en N, N-dimetilformamida (0.5 mi) y yoduro de tetrabutilamonio (24 mg, 0.06 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas y en ese momento la reacción se volcó en una solución de agua (125 mi) y una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1.28 mi). El producto se extrajo en acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, red 230-400, 1:4 acetato de etilo/éter de petróleo) logró ácido 2,2-dimetil-propiónico, 8- (4-acetilamino-bencil) -3-butil-l- [2-(ter-butil-dimetill-silaniloxi) -bencil] -2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster ( 91 . 9 mg, 63% ) como una espuma blanquecina. FAB-HRMS m/e cale, para C37H5,N506Si (M+H)+ 690.3687; hallado 690.3685. Etapa 2: Preparación de N- (4- { 3-butil-l- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi)bencilj-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil}-fenil)-acetamida, sal sódica Una solución de ácido 2, 2-dimetil-propiónico, 8-(4-acetilaminobencii) -3-butil-l- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -bencil] -2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropurin-7-ilmetil éster (91 mg, 0.13 mmol) en metanol (5.0 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (0.39 mi, 0.39 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 45 minutos. En ese momento la reacción se concentró al vacio, para lograr N- (4- { 3-butil-l- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -bencil] -2, 6-dioxo2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil}-fenil) -acetamida, sal sódica (75 mg, 95%). Se continuó con este material sin otra purificación o caracterización . Etapa 3: Preparación de N- { 4- [ 3-butil-l- (2-hidroxi-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-acetamida Una suspensión de N- (4-{ 3-butil-l- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) encil] -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil) -aceta mida, sal sódica (75 mg, 0.12 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con fluoruro de tetrabutilamonío. La reacción se agitó a 0°C durante 1.5 hora, en cuyo momento la mezcla de reacción se trató con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (1.0 mi) y luego se diluyó con acetato de etilo (50 mi) . Esta solución se lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo, se recogieron los insolubles, se lavaron con acetonitrilo y se secaron al vacio durante 24 horas, para lograr N-{ 4- [3-butil-1- (2-hidroxi-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil }-acetamida (11.4 mg, 19%) como un sólido blanco. El-HRMS m/e cale. para C25H27 5O4 (M+) 461.2063; hallado 461.2073. Ejemplo 63 Ácido [4- (l-bencil-3-butil-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -fenil] carbámico, ter-butil éster Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó ácido (4-ter-butoxicarbonilamino-fenil) -acético en lugar de ácido N-acetil-4-aminofenilacético. EM, m/z (M+H) = 504.2599. [Se preparó ácido (4-ter-butoxicarbonilamino-fenil) -acético según el método de Rai y col., como se informa en J. Med. Chem., 1992, 35, 4150]. Ejemplo £4 l-Bencil-3-butil-8- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il ) -bencil] -3, 7-di idro-purina-2, 6-diona Este compuesto se preparó según se representa en esquema de reacción 8. Etapa 1: Preparación de 8- (4-amino-bencil) -l-bencil-3-but 3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona Se suspendió ácido [4- (l-bencil-3 -butil-2 , 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-iltnetil) -fenil] -carbámico, ter-butil éster (303 mg) en p-dioxano (3 mi) y se agregó HC1 4M en p-dioxano (Aldrich, 5 mi) . Después de 17 horas la mezcla de reacción se volcó en agua y se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se agregó salmuera a la mezcla, la que luego se extrajo por completo con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío, para suministrar el producto deseado como un sólido de color anaranjado (2 1 mg) . Etapa 2: Preparación de l-bencil-3-butil-8- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencil] -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona A una solución de 8- (4 -amino-bencil) -l-bencil-3-butil-3 , 7-dihidro-purin-2, 6-diona (60 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mi) se agregó 6, 6-dimetil-5, 7-dioxa-espiro [2, 5] octan-4 , 8-diona (Lancaster) (34 mg) y la mezcla se calentó hasta 100 °C bajo árgón durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se volcó en cloruro de amonio acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacio. La purificación por cromatotrón usando una placa de sílice de 2 mm eluído con 95:5 cloroformo/metanol proporcionó el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (36 mg) . EM, m/z (M+) = 471.2272. Ejemplo 65 l-Bencil-3-butil-8- [4- (2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il ) -bencil] 3, 7-dihidro-purina-2, 6-diona A una solución de 8- (4-amino-bencil) -l-bencil-3-butil-3, 7-dihidropurin-2, 6-diona (60 mg) (preparada como se describe en el ejemplo 64) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agregó anhídrido succinico (Aldrich) (20 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio, y se agregó cloruro de acetilo (Aldrich, 2 mi) al residuo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 70 horas adicionales, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi) cuidadosamente a la mezcla de reacción. La mezcla se volcó en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacio. Se purificó por cristalización a partir de metanol/agua, para suministrar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (36%) . P. f . = 208-212°C. EM, m/z (M+) = 485.2064. Ejemplo 66 Ácido lH-[l,2,4]triazol-3-carboxílico, { 4- [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida; compuesto con ácido trifluoracético Etapa 1: Preparación de ácido 1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-carboxilico, éster metílico Una solución de ácido 1H- [1, 2, 4] triazol-3-carboxílico, éster metílico (3.0 g, 0.023 mol) en N, -dimetilformamida a 25°C se trató con cloruro de trifenilmetilo (7.2 g, 0.025 mol) y trietilamina (6.41 mi, 0.046 mol). La reacción se agitó a 25°C durante 4 dias, y luego se concentró al vacio. El residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso diluido 1N y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Los sólidos resultantes se diluyeron con éter, se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron al vacío, para lograr ácido 1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-carboxílico, éster metílico (2.45 g, 84%) como un sólido de color blanco. LR-FAB para C23H19 3O2 (M+H)+ a m/z = 370. Etapa 2: Preparación de ácido 1-tritil-lH- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-carboxílico Una mezcla de ácido 1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-carboxílico, éster metílico (500 mg, 1.35 mmol) en metanol a 25°C.se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (4.0 mi). La reacción se agitó a 25°C durante 24 horas, en cuyo momento la mezcla de la reacción se volcó en agua (100 mi) y se acidificó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 X 150 mi) . Se lavaron los orgánicos con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 150 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr ácido 1-tritil-lH- [1 , 2 , 4] -triazol-3-carboxílico (326 mg, 67%) como un sólido de color blanco. ¾ RMN (DMSO-d6) d 300 MHz, 8.37 (s, 1H) , 7.39 (m, 9H) , 7.05 (m, 6H) , 3.82 (s, 3H) . Etapa 3: Preparación de ácido 1-tritil-lH- [1 , 2 , 4] triazol -3 -carboxílico, (4-{ [6-amino-l-butil-3 - (2-fluor-bencil) -2,4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil] metil} -fenil) -amida Una solución de ácido 1-tritil -1H- [1 , 2 , ] triazol-3 -carboxílico (51 mg, 0.65 mmol) en N, N-dimetilformamida (0.8 mi) a 25°C se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (19.3 mg, 0.14 mmol) y O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio, hexafluorfosfato (54 mg, 0.14 mmol). La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C y luego se trató con la sal de ácido clorhídrico de N- [6-amino-l-butil-3- (2-fluor-bencil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirimidin-5-il] -2- (4-amino-fenil) acetamida (62 mg, 0.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.11 mi, 0.65 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y luego a 25°C durante 4.5 horas. En ese momento la reacción se concentró al vacio, y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mi) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 15 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 20 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, red 230-400, 93:7 diclorometano/metanol) logró ácido 1-tritil-lH- [1, 2, 4] -triazol-3-carboxilico, (4-{ [ 6-amino-l-butil-3- (2-fluor-bencil) -2, 4-dioxo-l, 2, 3, -tetrahidropirimidin-5-ilcarbamoil] -metil }-fenil) -amida (67.9 mg, 68%) como un sólido de color amarillo pálido. FAB-HRMS m/e cale, para (M + Na) + 799.3133, hallado 799.3113. Etapa 4. Preparación de ácido 1-tritil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-carboxílico, { 4- [ 3-butil-l- (2-fluoro-bencil) -2, 6-dioxo- 2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida Una solución de ácido 1-tritil-lH- [1, 2 , ] triazol-3-carboxilico, (4-{ [6-amino-l-butil-3 - (2-fluor-bencil) -2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil] -metil} -fenil) -amida (70 mg, 0.09 mmol) en metanol (3.0 mi calentada a 50°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10 % (1.08 mi) . La reacción se calentó a 50°C en un lapso de 4 horas. En ese momento, la reacción se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 3N (0.9 mi). Esta solución se agitó a 25°C durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío, para lograr ácido 1-tritil-lH- [1,2,4] triazol-3-carboxílico, {4- [3-butil-l- (2 -fluor-bencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -amida (41.3 mg, 60.5%) como un sólido de color amarillo pálido. EI-HR S m/e cale. para C45H39 803F (M+Na) + 781.3027, hallado 781.3039. Etapa 5: Preparación de ácido 1H- [1 , 2 , 4] triazol-3-carboxílico, {4- [3-butil-l (2 -fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil }amida; compuesto con ácido trifluoracético Una solución de ácido 1-tritil-lH- [1 , 2 , 4] triazol-3 -carboxílico, {4- [3-butil-l- (2-fluor-bencil) -2 , 6-dioxo- 2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -amida (15 mg, 0.02 mmol) en diclorometano (1.0 mi) a 25°C se trató con ácido trifluoracético (1.0 mi) . La solución resultante se agitó a 25°C durante 45 minutos. En ese momento la reacción se trató con trietilsilano (0.003 mi, 0.02 mmol) . Esta solución se agitó a 25°C durante 5 minutos, y luego se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por CLARC (20-90% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 30 minutos). Las fracciones con el producto deseado se secaron por congelamiento, para lograr ácido 1H- [1, 2, 4] triazol-3-carboxilico, {4- [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -amida; compuesto con ácido trifluoracético (4.5 mg, 40 %) como un sólido esponjoso blanco. EI-HRMS m/e cale. para C26H25 3O3F (M+) 516.2033, hallado 516.2027. Ejemplo 67 Ácido lH-imidazol-4-carboxilico, { 4- [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida; compuesto con ácido trifluoracético Etapa 1: Preparación de ácido 1-tritil-lH-imidazol-carboxilico, éster Una solución de ácido lH-imidazol-4-carboxílico, éster metílico (1.0 g, 7.93 mmoL) en N, N-dimetilformamida a 25 °C se trató con cloruro de trifenilmetilo (2.43 g, 8.72 mmol) y trietilamina (2.2 mi, 15.86 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 8 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua, una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N, agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, red 230-400, 50:50 acetato de etilo/éter de petróleo) logró ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carboxílico, éster metílico (2.88 g, 98.6%) como una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.56 (s, 1H) , 7.47 (m, 10H) , 7.09 (m, 6H) , 3.69 (s, 3H) . Etapa 2. Preparación de ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carboxílico Una solución de ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carboxíüco, éster metílico (1.75 g, 4.60 mmol) en metanol (50 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (13.8 mi, 13.8 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, y luego se calentó hasta 50 °C durante 1.5 hora, en cuyo momento la reacción se enfrió hasta 25 °C y se diluyó con agua (150 mi) . La capa acuosa se llevó a pH = 1 mediante el tratamiento con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N, y luego se diluyó con acetato de etilo (250 mi) . El producto precipitado resultante se recogió por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 mi) . Luego se lavaron los orgánicos combinados con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Los dos lotes de producto se combinaron, para lograr ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carboxílico (1.55 g, 95.1%) como un sólido de color blanco. LR-MS para C23H18 2O2 (M+H)+ a m/z = 355. Etapa 3. Preparación de ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carboxílico, (4-{ [ 6-amino-l-butil-3- (2-fluor-bencil) -2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]metil}-fenil) -amida Una solución de ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carbOXÍlÍCO (67 mg, 0.19 ramol) en ?,?-dimetilformamida (1.0 mi) a 25°C se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (25.4 mg, 0.19 mmol) y O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio, hexafluorfosfato (71 mg, 0.19 mmol) . Esta solución se enfrió hasta 0°C y luego se trató con la sal de clorhidrato de N- [6-amino-l-butil-3- (2-fluor-bencil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 ,4-tetra-hidro-pirimidin-5-il] -2- (4-amino-fenil) -acetamida (81.5 mg, 0.17 mmol) y N, -diisopropiletilamina (0.15 mi, 0.85 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y luego a 25 °C durante 4 horas . En ese momento la reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mi) . Entonces se eliminaron algunos sólidos residuales por filtración. El filtrado se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr ácido 1-tritil-lH-imidazol-4-carboxílico, (4-{ [6-amino-l-butil-3- (2-fluor-bencil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarba-moil] -metil} -fenil) -amida (147 mg, cuant . ) como una espuma de color amarillo pálido. LR-MS para C23H18 2O2 (M-H) + a m/z 353. Etapa 4: Preparación de ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carboxílico, {4- [3-butil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida .

Una solución de ácido l-tritil-lH-imidazol-4-carboxilico, (4-{ [ 6-amino-l-butil-3- ( 2-fluor-bencil ) -2 , 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil] -metil}-fenil) -amida (68.5 mg, 0.09 mmol) en metanol (2.0 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (1.06 mi, 0.26 mmol). La reacción se calentó a 50°C en un lapso de 1 hora. En ese momento, se agregó metanol adicional (1.0 mi). Continuó la reacción a 50°C durante 2.5 horas. En ese punto la reacción se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 3N (0.88 mi) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacio, para lograr ácido 1-tritil-lH-imidazol-4-carboxilico, { 4- [ 3-butil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida (46.6 mg, 69.6%). EI-HRMS m/e cale, para C 6H40 7 O 3F ( +) 757.3177, hallado 757.3160. Etapa 5: Preparación de ácido lH-imidazol-4-carboxilico, {4-[3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6, 7-tetrahidro-lH- purin-8-ilmetil] -f enil } -amida; compuesto con ácido trifluoracético Una solución de ácido l-tritii-lH-imidazol-4-carboxí lico, { 4- [3-butil-l (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -f enil} -amida (46 mg, 0.06 mmol) en diclorometano (1.0 mi) a 25°C se trató con ácido trifluoracético (1.0 mi) . La reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos. En ese momento la reacción se concentró al vacio. El se trató con trietilsilano (20 µ?, 0.12 mmol), y luego residuo resultante se purificó por CLAR (20-95% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075 % en ambos solventes) durante 20 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se secaron por congelamiento, para lograr ácido lH-imidazol-4-carboxilico, {4- [3-butil-1- (2-f luorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3,6, 7tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -f enil}-amida; compuesto con ácido trifluoracético (27.8 mg, 74%) como un sólido blanco. EI-HRMS m/e cale, para C27H26 7O3F (M+) 515.2081, hallado 515.2083. Ejemplo 68 N-{4- [3-Butil-l- (2-f luorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -f enil } -3, 4-dimetoxi-benzamida A una solución de 8- (4-amino-bencil) -3-butil-l- (2- fluorbencil ) -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (preparado como se describe en el ejemplo 72) en piridina (1 mi) se agregó cloruro de 3 , 4-dimetoxi-benzoilo (Aldrich) (13 mg, 0.06 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa, para lograr el producto. LCMS, m/z (M+H) = 586.33. Ejemplo 69 Ácido 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) -tiofen-2-carboxilico, {4- [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH- purin-8-ilmetil ] -fenil } -amida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 68, excepto que se usó cloruro de 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) tiofen-2-carbonilo (Maybridge International) en lugar de cloruro de 3, 4-dimetoxibenzoílo. LCMS, m/z (M+H) = 671.99.

Ejemplo 70 Ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, H-[3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -amida Etapa 1: Preparación de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico, éster etílico Una mezcla de hidruro de sodio (3.24 g, 12.84 mmol) en tetrahidrofurano (35 mi) enfriada a 0°C se trató con una solución de ácido lH-pirazol-4-carboxílico, éster etílico (1.5 g, 10.7 mmol en tetrahidrofurano (10 mi). La reacción se entibió a 25 °C durante 18 horas. La reacción luego se enfrió hasta 0°C y se trató con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (150 mi) , y esta solución se lavó con agua (1x50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, para lograr ácido l-metil-lH-pirazol-4-caroxilico, éster etílico (1.48 g, 89.7%) como un aceite amarillo. H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) d 8.27 (2, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 4.18 (q, J = 7.32 Hz, 2H) , 3.84 (2, 3H) , 1.24 (t, J = 6.96 Hz, 3H) . Etapa 2: Preparación de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Una solución de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, éster etílico (480 mg, 3.1 mmol) en etanol enfriada a 0°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (9.3 mi, 9.3 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, y luego se concentró al vacío y se acidificó a pH = 2 con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. El producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 mi) , los orgánicos se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 25 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se secaron al vacío, para lograr ácido 1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (293 mg, 74.6%) como un sólido blanco. EI-HRMS m/e cale, para C5H6N202 (M+) 126.0429, hallado 126.0429. Etapa 3: Preparación de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, { - [ 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -amida Una solución de 8- (4-amino-bencil ) -3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -3 , 7-dihidro-purin-2 , ß-dion a (50 mg, 0.12 mmol) en N, N-dimetilformamida a 25 °C se trató con una solución de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (15 mg, 0.12 mmol), O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio, hexafluorfosfato (49.7 mg, 0.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (62 µ?, 0.36 mmol). La solución resultante se agitó a 25°C durante 18 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y luego se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 10 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 10 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 5:95 metanol/diclorometano) logró ácido 1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -amida (13.5 mg, 21.5%) como un sólido de color tostado. EI-HRMS m/e cale, para C28H26N703 (M+) 527.2081, hallado 527.2083. Ejemplo 71 N- {4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -2-dimetilamino-acetamida; compuesto con ácido trifluoracético Una solución de 8- ( 4-amino-bencii) -3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (45 mg, 0.11 rnmol) en N, N-dimetilformamida (1.0 mi) a 25°C se trató con ácido dimetilamino-acético (11 mg, 0.11 rnmol), 0-benzotriazol-l-il-N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio, hexafluor-fosfato (45 mg, 0.12 rnmol) y N, N-diisopropiletilamina (56 µ?, 0.32 rnmol). La solución resultante se agitó a 25°C durante 48 horas y luego se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloroformo y luego se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 10 mi). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60 acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético al 0.075 % durante 30 minutos) . Se combinaron las fracciones con el producto deseado y se concentraron al vacio. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 mi) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El sólido resultante se secó al vacio durante 24 horas, para lograr N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -2-dimetilamino-acetamida (24 mg, 44.3%) como un sólido blanquecino. LR-MS para C27H29F 6O3 (M+H)+ a m/z = 505. Ejemplo 72 { 4- [3-Butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-l H-purin-8-ilmetil] -fenil}urea Este compuesto se preparó conforme a las rutas representadas en los esquemas de reacción 5, 6 y 11. Etapa 1: Preparación de l-butil-3- (2-fluorbencil) -6- [2- (4-nitro-fenil) etilamino] -lH-pirimidin-2 , 4-diona Este compuesto se preparó a partir de l-butil-6-cloro-3 (2-fluorbencil) -lH-pirimidin-2, 4-diona, por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó sal de clorhidrato de 2- ( -nitrofenil) -etilamina en lugar de N- [4- (2-amino-etil) -fenil] -acetamida . Una mezcla de sal de clorhidrato de 2- ( 4-nitro-fenil ) -etilamina (Fluka) (7.85 g, 38.7 mmol) , l-butil-6-cloro-3- (2-fluorbencil) -lH-pirimidin-2, 4-diona (8.0 g, 25.8 mmol) y trierilamina (10.7 mi, 77 mmol) en N-metil-pirrolidin-2-ona (200 mi) se agitó a 75°C durante 16 horas. La reacción luego se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. La cromatografía en columna logró l-butil-3- (2-fluorbencil ) -6- [2- ( 4-nitro-fenil ) -etilamino] -lH-pirimidin-2, -diona (4.7 g, 41%) como un sólido. XH R N (CDC13, 200 MHz) d? 0.84 (t, 3H) , 1.11-1.50 (m, 4H) , 3.10 (t, 2H), 3.48 (m, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 4.36 (t, 1H) , 4.94 (t, 1H), 5.20 (s, 2H) , 6.95-7.10 (m, 2H) , 7.17-7.30 (m, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 8.20 (d, 2H) . Etapa 2: Preparación de 3-butil-l- (2-fluorbencil) -8- (4-nitro-bencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Se disolvió l-butil-3- (2-fluorbencil) -6- [2- (4-nitro-fenil) -etilamino] -lH-pirimidin-2, 4-diona (2.3 g, 5.2 mmol) en etanol (20 mi) y se trató con isoamil nitrito (Aldrich, 3.6 mi, 26 mmol). Se agregó ácido clorhídrico acuoso concentrado (1 mi) a la mezcla de reacción, y la misma se agitó a 23°C durante 40 minutos. Se eliminó el etanol bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter dietilico. El residuo sólido luego se disolvió en n-butanol (15 mi), y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se separó l-butil-3- (2-fluorbencil) -6- [2- (4-nitro-fenil) -etilamino] -lH-pirimidin-2, 4-diona como cristales de color amarillo pálido, los que se recogieron por filtración (1.91 g, 81%). LCMS, m/z (M+H) = 452.24. Etapa 3: Preparación de 8- (4-amino-bencil) -3-butil-l- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona Se disolvió l-butil-3- (2-fluorbencil) -6- [2- (4-nitro-fenil) -etilamino] -lH-pirimidin-2, -diona (2.0 g, 4.46 mmol) en metanol (100 mi) y se trató con polvo de zinc (<10 Jim, Aldrich; 2.91 g) , seguido de la adición de una solución de cloruro de amonio (5.96 g, 112 mmol) en agua (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, . y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró para eliminar metanol y la solución acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (3X) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío, para lograr 8- (4 -amino-bencil) -3-butil-l- (2-fluorbencil) -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona como un sólido de color amarillo pálido (1.64 g, 87%). LCMS, m/z (M+H) = 422.18. Etapa 4. Preparación de {4- [3-Butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -urea se disolvió 8- (4-amino-bencil) -3-butil-l- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2 , 6-diona (25 mg, 0.06 mmol) en 95:5 diclorometano/N, N-dimetilformamida (2 mi) y se trató con trimetilsilil isocianato (Aldrich, 47 µ?, 0.3 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa, para lograr el producto deseado. LCMS, m/z (M+H) = 464.98. Ejemplo 73 l-{4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil) -3- (2 , 6-dicloro-pÍrÍdÍn-4-il) -urea Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 72, excepto que se usó bromuro de ciclopropilmetilo (Lancaster) en lugar de 1-yodobutano, y 2, 6-dicloro-4-isocianato-piridina ( aybridge International) en presencia de diisopropiletilamina (1.3 equivalente) en lugar de trimetilsilil isocianato. LC S, m/z (M+H) = 608.08. Ejemplo 74 l-{4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil) -3- (3, 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -urea Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 72, excepto que se usó 4-isocianato-3, 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol (Chembridge) en lugar de 2, 6-dicloro-4-isocianato-piridina. LCMS, m/z (M+H) 633.22. Ejemplo 75 8- [4- (4-ter-Butoximetil-2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -bencil] -3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Este compuesto se preparó por el método representado en el esquema de reacción 12. Se disolvió 8- (4-amino-bencil) -3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (100 mg, 0.24 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mi), y se trató con ácido 2S-3-ter-butoxi-2- ( 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -propiónico (Bac em, 96 mg, 0.25 mmol), benzotriazol-l-iloxi-tris- (pirrolidino) fosfonio, hexafluorfosfato (AdvancedChemtech) 248 mg, 0.48 mmol) y diísopropiletilamina (131 µ?, 0.75 mmol) . La reacción se agitó a 23°C durante 3 horas, y luego se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas de acetato de etilo combinadas luego se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío hasta sequedad. El residuo obtenido luego se disolvió en piperazxna al 20% en diclorometano (5 mi) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La cromatografía, usando gel de sílice eluido con metanol al 10%/diclorometano, logró el intermediario a-amino amida pura, el cual se agregó a una solución de diimidazol-l-il-metanona (Aldrich) (40 mg, 0.24 mmol) y diisopropiletilamina (76 µ?, 0.44 mmol) en diclorometano (2 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno. La mezcla seca se purificó por CLAR de fase inversa, para lograr el producto. LCMS, m/z (M+H) = 589.20. [Se preparó 8- (4-amino-bencil) -3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona por un método similar al que se describe en el ejemplo 71, excepto que se usó 6-cloro-l-ciclopropilmetil-3- (2-fluorbencil) -1H-pirimidin-2, 4-diona en lugar de l-butil-6-cloro-3 - (2-fluorbencil) -lH-pirimidin-2, 4-diona. Se preparó 6-cloro-l-ciclopropilmetil-3- (2 -fluorbencil ) -lH-pirimidin-2 , 4-diona por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 2) , excepto que se usó bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de yoduro de butilo] . Ejemplo 76 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -8- [4- (4- (S) -hidroximetil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il ) -bencil] -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Se trató 8- [4- (4-ter-butoximetil-2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -bencil] -3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) dihidro-purin-2 , ß-diona con ácido trifluoracético (2 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó por CIAR de fase inversa. LCMS, m/z (M+H) = 533.12.

Ejemplo 77 N-{ 3-Acetilamino-4- [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11, excepto que se usó ácido (2,4-bis-acetilamino-fenil) -acético en lugar de ácido 4-acetilamino-fenilacético. EM m/z (M+H) = 521.2307. [Se preparó ácido ( 2 , 4-bis-acetilamino-fenil ) -acético a partir de ácido 2, 4-dinitrofenilacético por reducción del grupo nitro con 10 equivalentes de polvo de zinc (tamaño de partícula <10 µ??) y 15 equivalentes de cloruro de amonio en 2:1 metanol/agua, seguido de acetilación con anhídrido acético en 20:1 acetonitrilo/agua] .

Ejemplo 78 N- [5-Amino-2- [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6,7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -acetamida Preparado a partir de N- { 3-acetilamino-4- [3-butil-l- (2- fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- ilmetil] -fenil }-acetamida, por reflujo con hidróxido de potasio acuoso al 20%. El producto se purificó por cromatografía usando sílice eluido con 92:8 cloroformo/metanol. EM, m/z (M+) =478.2132.

Ejemplo 79 Ácido 6-acetilamino-piridin-2-carboxílico, ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil ) 2 , 6-dioxo-2, 3, tetrahidro-i; Este compuesto se preparó según el procedimiento que s representa en el esquema de reacción 13. Etapa 1: Preparación de 3-ciclopropilmetil-8- [ 4- (metil amino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona A una suspensión de paladio al 10% sobre carbón (0.50 g) en tetrahidrofurano (tetrahidrofurano) (500 mi) se agregó 3- ciclopropilmetil-8- [4-aminobencil] -1- (2 -fluorbencil) -3,7-dihidro-purin-2 , 6-diona (preparado como se describe en el ejemplo 63) (2.10 g, 5.00 mmol) y solución de formaldehído acuoso al 37 % (273 µ? , 8.5 mmol). La mezcla se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 1 atmósfera de presión y a temperatura ambiente durante 63 horas. Se eliminó el catalizador por filtración a través de celite, lavando la almohadilla filtro con tetrahidrof rano y metanol . El filtrado combinado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando sílice, eluído con 1:2 hexanos/acetato de etilo. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó el producto como un sólido incoloro (1.40 g, 65 %) . EM, m/z (M+H) = 434. Etapa 2: Preparación de ácido 6-acetilamino-piridin-2-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil} -metil-amida Se colocó ácido N-acetil-6-amino-piridin-2-carboxílico (12.4 mg, 0.069 mmol) en un frasco y se agregó diclorometano seco (1 mi) . La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo-agua y se agregó PPh3 (18.5 mg, 0.071 mmol), seguido de N-clorosuccinimida (8.9 mg, 0.067 mmol). Esta mezcla se agitó en él baño refrescante durante media hora, y luego se eliminó el baño. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2 -fluorbencil ) -3 , 7-dihidropurin-2 , 6-diona (57.7mg, 0.131 mmol) . La reacción luego se agitó a temperatura ambiente en un lapso de 48 horas. Se separaron los sólidos por filtración y se lavaron con diclorometano . El filtrado se diluyó con diclorometano (20 mi) y se lavó una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó y se concentró, para proporcionar 55.6 mg de una espuma amarilla. El producto se purificó por cromatografía usando gel de sílice eluido con 96:4 cloroformo/metanol, para suministrar material inicial recuperado y el producto mencionado (6.6 mg) . EM, m/z (M+) , = 618.2237. [Se preparó ácido N-acetil-6-amino-piridin-2-carboxílico a partir de 2-amino-6-metilpiridina, por acetilación con anhídrido acético, seguido de oxidación con permanganato de potasio] . Ejemplo 80 Ácido [4- ( {4- [3-Ciclopropil-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8ilmetil] -fenil } -metil-carbamoil) -bencil] -carbámico, éster bencílico Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido N-carbobenciloxicarbonil-4-aminometilbenzoico en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico, y se agregaron 0.62 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2,6-diona y 0.68 equivalente de 4-dimetilaminopiridina como reactivo final. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 95:5 cloroformo/metanol, seguido de cristalización a partir de acetonitrilo. EM, observado m/z (M + H) = 701.3 y m/z (M-H) = 699.4. [Se preparó ácido N-carbobenciloxicarbonil-4-aminometilbenzoico a partir de ácido 4-aminometilbenzoico (Aldrich) según el procedimiento general de M. Bergmann y col., como se informa en Ber. 1932, 65, 1192]. Ejemplo 81 4-Aminometil-N-{ - [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetra idro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-benzamida; compuesto con ácido trifluoracético Este compuesto se preparó por hidrogenolisis de ácido [4- ( { - [3-ciclopropil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metíl-carbamoil ) -bencil] -carbámico, éster bencílico, usando paladio al 10% sobre carbón en etanol absoluto bajo 53 (0.36 MPa) psi de hidrógeno. Se aislaron dos productos por CLAR de fase inversa. El primer producto eluido fue 4-aminometil-N- { 4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metilbenzamida, el cual se aisló como la sal de ácido trifluoracético . EM, m/z (M+H) = 567.3. Ejemplo 82 4-Aminometil-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-4-etilaminometíl-N-metilbenzamida; compuesto con ácido trifluoracético Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 81." Se aislaron dos productos por CLAR de fase inversa. El segundo producto eluido fue 4-aminometil-N- { - [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -4-etilaminometil-N-metilbenzamida, el cual se aisló como la sal de trifluoracético. EM, m/z (M+H) = 595.3. Ejemplo 83 Ácido [ ( { 4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil}-metil carbamoil) -fenil-metil ] -carbámico, éster bencílico Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó N-carbobenciloxicarbonil-D, L-fenilglicina comercialmente disponible en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico . La reacción se efectuó sólo con 0.67 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2 , 6-diona y con 0.74 equivalente de 4 -dimetilaminopiridina como reactivo final. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 97:3 cloroformo/metanol . EM, m/z (M+H) = 701.4.

Ejemplo 84 4-Amino-N-{ 4- [ 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-2-fenil-acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 81, excepto que se usó ácido [({4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-carbamoil ) fenil-metil] -carbámico, éster bencílico, en lugar de ácido [4-({4-[ 3-ciclopropil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-carbamoil ) -bencil] -carbámico, éster bencílico. El producto se purificó por cromatografía usando gel de sílice eluido con 98:2 cloroformo/metanol. E , m/z (M+) = 567.2496.

Ejemplo 85 N- { 4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-5,N-dimetil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 5-metilnicotinico (Lancaster) en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico, y se emplearon 2 equivalentes de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilainino) -bencil]-l-(2-fluor-bencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluído con 96:4 cloroformo/metanol . EM, m/z (M+) = 553.2365. Ejemplo 86 N-{4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -6, N-dimetil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 6- metilnicotinico comercialmente disponible en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílicó; la reacción se efectuó usando 0.54 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1 (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidropurin-2 , 6- diona y 1.2 equivalente de trietilamina agregado a la mezcla de reacción como el reactivo final. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 95:5 cloroformo /metanol, seguido de cristalización a partir de acetonitrilo. EM, m/z (M+) = 553.2365. Ejemplo 87 N-{ 4- [3-Butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro- lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -6, -dimetil-nicotinamida Este compuesto se preparó por los métodos representados en los esquemas de reacción 4 y 13.

Etapa 1: Preparación de 8- (4-amino-bencil) -3-butil-l- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método 1), excepto que se usó ácido [4- (2, 2, 2-trifluoracetilamino) -fenil] -acético (preparado por el método de K. D. Janda y col., como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 1991, 113, 291), en lugar de ácido (4-acetilamino-fenil) -acético . Se obtuvo una mezcla de productos a partir de la mono-alquilación en la posición 1 de la lH-pirimidin-2, 4-diona y bis-alquilación tanto en la posición 1 de la lH-pirimidin-2, 4-diona como nitrógeno de acetanilida. Cuando esta mezcla de compuestos fue sometida directamente a las condiciones utilizadas para el ciclado a fin de obtener la xantina, se eliminaron los grupos trifluoracetilo por hidrólisis. Se obtuvo una mezcla 2:1 de 8- (amino-bencil) -3-butil-l- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona y 3-butil-8- (4-butilamino-bencil) -1- (2— fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona, los cuales se separaron por cromatografía usando gel de sílice eluido con 96:4 cloroformo/metanol . EM, m/z (M+) = 421.1914.

Etapa 2: Preparación de 3-butil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2, 6-diona Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79 (etapa 1) excepto que se usó 3-butil-8- [4-aminobencil] -1- ( 2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona en lugar de 3-ciclopropilmetil-8- [ 4-aminobencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona. El producto mono-metilo se separó de la masa del subproducto di-metilo por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 98:2 cloroformo/metanol . Este material se usó sin otra purificación. Etapa 3: Preparación de N- { - [3-butil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-6,N-dimetil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se "describe en el ejemplo 86, excepto que se usó 3-butil-8-[4- (metil-amino) -bencil] -1- (2fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona en lugar de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de 4dimetilaminopiridina como los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 4:1 acetato de etilo/hexanos. EM, m/z (M+) = 553.3. Ejemplo 88 N-{ - [3-Ciclobutilmetil-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -6, N-dimetil-nicotinamida Este compuesto se preparó por los métodos representados en los esquemas de reacción 4 y 13. Etapa 1: Preparación de 8- (4-amino-bencil) -3-ciclobutilmetil-1- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 87 (etapa 1), excepto que se usó bromuro de ciclobutilmetilo (Aldrich) en lugar de bromuro de butilo. Se obtuvo una mezcla de productos a partir de la mono-alquilación en la posición 1 de la lH-pirimidin-2 , 4-diona y bisalquilación tanto en la posición 1 de la 1H-pirimidin-2, -diona como nitrógeno de acetanilida. Cuando esta mezcla de compuestos fue sometida directamente a las condiciones utilizadas para el ciclado a fin de obtener la xantina, se eliminaron los grupos trifluoracetilo por hidrólisis. Se obtuvo una mezcla 4:1 de 8- (4-aminobencil) -3-ciclobutilmetil-1- (2-fluorbencil ) -3 , 7-dihídro-purin-2 , 6-diona y 3-ciclobutilmetil-8- [4- (ciclobutilmetil-amino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona, los cuales se separaron por cromatografía usando gel de sílice eluido con 5:2 acetato de etilo/hexanos . EM, m/z (M+) = 434.1990. Etapa 2: Preparación de 3-ciclobutilmetil-l- (2-fluorbencil) -8- (4-metilaminobencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 87 (etapa 2) excepto que se usó 8- (4-amino-bencil) -3-ciclobutilmetill- (2 -fluorbencil) -3 , 7-dihi-dro-purin-2 , 6-diona en lugar de 3-butil-8- [4 -aminobencil] 1- (2 -fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona. El producto mono-metilo se separó de la masa del subproducto di -metilo por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 98:2 cloroformo/metanol . Este material se usó sin otra purificación. K R (D SO-d6) d? 1.70-1.91 (m( 6H) , 2.61 (d, 3H) , 2.73 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 4.01 (d, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 5.49 (q, 1H ex), 6.45 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H) , 6.95-7.29 (m, 4H) , 13.33 (s, 1H, ex) . Etapa 3. Preparación de N-{4- [3 -ciclobutilmetil - 1 - (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -6 , N-dimetill -nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó 3-ciclobutilmetil-1- (2-fluorbencil) -8- (4 -metilamino-bencil) -3 , 7-dihidro-purin-2, 6-diona en lugar de 3-ciclopropilmetil-8-[4- (metil-amino) -bencil}l- (2-fluorbencil) -3 , 7-dihidro-purin-2, 6-diona, y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina como los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 96:4 clóroformolmetanol . EM, m/z (M+) = 567.2511.

Ejemplo 89 2-Acetamino-N- { 4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilraetil] fenil}-4, 6,N-trimetil-nico' Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 2-acetilamino-4 , 6-dimetilnicotinico en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico; la reacción se efectuó usando 1 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [ 4- (metilamino) -bencil ] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2 , 6-diona, exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina agregados a la mezcla de reacción como los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 93:7 cloroformo/metanol . EM, m/z (M+) = 624.4 y m/z (M-) = 622.5.

[Se preparó ácido 2-acetilamino-4 , 6-dimetillnicotínico a partir de ácido 2-amino-4 , 6-dimetil-nicotínico; clorhidrato (Acros) por tratamiento con 2 equivalentes de anhídrido acético y 24 equivalentes de carbonato de sodio en acetonitrilo que contenia una pequeña cantidad de agua, a 0°C durante 2 horas. El producto se fraccionó entre acetato de etilo y agua; el extracto de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.1 M, salmuera, se secó y se concentró al vacío hasta un sólido incoloro, el cual se usó sin otra purificación] . Ejemplo 90 N-{ 4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -2, 6-dimetoxi-N-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 2,6-dimetoxinicotínico (Aldrich) en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico; la reacción se efectuó usando 1 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [ 4- (metilamino) -bencil ] -1- (2-fluorbencil) -3, 7dihidropurin-2, 6-diona, exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina agregados a la mezcla de reacción como los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 9:1 acetato de etilo/hexanos, seguido de cristalización a partir de acetonitrilo. EM, m/z (M+) = 599.2417. Ejemplo 91 N-{4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -N-metil-2-piridin-3-il-acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 3-piridilacético comercialmente disponible en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico; la reacción se efectuó usando 0.69 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [ 4-(metilamino) -bencil] -1 (2-fluorbencil ) -3 , -dihidropurin-2 , 6-didna y 0.78 equivalente de trietilamina agregado a la mezcla de reacción como reactivo final. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 93:7 cloroformo/metanol, seguido de cristalización a partir de acetonitrilo. EM, m/z (M+) = 553.2364. Ejemplo 92 6-Ciano-N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -N-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 6-cianonicotinico (Lancaster) en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico; la reacción se efectuó usando 0.66 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2 , 6-diona y 0.68 equivalente de 4-dimetilaminopiridina agregado a la mezcla de reacción como reactivo final. El producto se purificó por cromatografía usando gel de sílice elluido con 5:95 hexanos/acetato de etilo, seguido de cristalización a partir de acetonitrilo. EM, m/z ( +) = 564.2161.

Ejemplo 93 2-Amino-N-{4- [ 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -N-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 2-acetilamino-nicotinico en lugar de ácido N-acetil-6-amino-piridin-2-carboxílico. No se obtuvo nada del esperado 2-acetilamino-N- { 4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -N-metil-nicotinamida . La mezcla de reacción se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluído con 9:1 diclorometano/metanol, para proporcionar el producto establecido en forma de un sólido amarillo pálido, luego de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (4%) . EM, m/z (M+H) = 554.2317. [Se preparó ácido 2-acetilamino-nicotínico conforme al procedimiento de A. Stempel y L.H. Sternbach, según se describe en la patente de los Estados Unidos 3,415,835].

Ejemplo 94 6-Amíno-N- { 4- [ 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -N-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 6-ter-butoxicarbonilamino-nicotinico en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridin-carboxilico. Después de realizar el procedimiento de trabajo normal el derivado Boc se purificó por cromatografía, usando sílice eluido con 98:2 acetato de etilo/metanol (95%). El derivado Boc se calentó hasta reflujo en cloruro de hidrógeno 4M en p-dioxano, durante 3 horas bajo argón. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad al vacío. Se neutralizó el residuo con hidróxido de sodio acuoso 0.1 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía usando sílice eluido con 97:3 diclorometano/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido incoloro (53 %) . EM, m/z (M+H) = 554.2313. [Se preparó ácido 6-ter-butoxicarbonilamino-nicotinico a partir de ácido 6-aminonicotinico (Acros) en tres etapas: (i) formación de éster metílico con cloruro de hidrógeno disuelto en metanol (66%), (ii) protección Boc de la amina primaria con Boc-anhídrido y hexametildisilazida de sodio, según el procedimiento general de T. A. Kelly y col., como se describe en Tetrahedron Lett. 1994, 35(48), 9003 (72%) y (iii) saponificación del éster metílico con hidróxido de litio acuoso 3M en tetrahidrofurano (86%)] . Ejemplo 95 N-{4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil ) -2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -2 , N-dimetil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido 2-metilnicotinico (Aldrich) en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico; se usó N-bromosuccinimida en lugar de N-clorosuccinimida, la reacción se efectuó usando 0.66 equivalente de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2 , ß-diona y 1 equivalente de trietilamina agregado a la mezcla de reacción como reactivo final. La purificación se realizó por cromatografía, usando sílice eluido con 95:5 acetato de etilo/metanol, para suministrar el producto en forma de un sólido de color marrón claro (34%). EM, (M+H) = 553.2361. Ejemplo 96 Ácido pirimidin-5-carboxílico { 4- [ 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-iimetil] fenil}-metil-amida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido pirimidin-5-carboxílico en lugar de ácido N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico; la reacción se efectuó usando 0.75 equivalente de 3-cíclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidropurin-2, 6-diona y 1.5 equivalente de 4-dimetilaminopiridina agregado a la mezcla de reacción como reactivo final. La purificación se realizó por cromatografía, usando sílice eluido con 94:6 acetato de etilo/metanol seguido de trituración con acetonitrilo caliente, para suministrar el producto en forma de un sólido incoloro (72%). EM, m/z (M+H) = 540.2161. [Se preparó ácido pirimidin-5-carboxílico en dos etapas, a partir de 5-bromopirimidina (Aldrich) : (i) formación de éster etílico usando diclorhidrato de bis (trifenilfosfina)paladio, trietilamina y monóxido de carbono en etanol absoluto, a 60 psi (0.41 MPa) de presión y 85°C durante 17 horas (procedimiento similar descrito para la formación de éster metílico, por J. R. Young y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10(15), 1723) y (ii saponificación del éster etílico con hidróxido de litio acuoso 2 M en tetrahidrofurano] . Ejemplo 97 N-{ - [3-Ciclopropilmetii-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -N-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido nicotinico (Aldrich) en lugar de ácido 2-metilnicotínico . La purificación por cromatografía usando sílice eluido con 97:3 acetato de erilo/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido de color marrón claro (79%). EM, m/z (M+H) = 539.2199. Ejemplo 98 6-Acetilamino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-i]_metil] fenil}-N-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido 6-acetilaminonicotínico en lugar de ácido 2-metilnicotínico, y la reacción se efectuó usando 1.2 equivalente de xantina con 1.5 equivalente de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina agregado a la mezcla de reacción como reactivos finales. La purificación por cromatografía usando sílice eluido con 97:3 acetato de etilo/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido incoloro (70 %) . EM, m/z (M+H) = 596.2423.

Ejemplo 99 Ácido pirazin-2-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido pirazin-2-carboxílico (Aldric ) en lugar de ácido 2-metilnicotínico, y la reacción se efectuó usando 1.2 equivalente de xantina con 1.5 equivalente de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina agregado a la mezcla de reacción como reactivos finales. La purificación por cromatografía usando sílice eluido con 97:3 acetato de etilo/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido incoloro (83%). EM, m/z ( +Na) = 562.1980.

Ejemplo 100 N-{ 4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6,7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -6-hidroxi-N-metil- nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido 6- hidroxinicotinico (Aldrich) en lugar de ácido 2- metilnicotinico, y se usó N-bromosuccinimida en lugar de N- clorosuccinimida . La purificación por cromatografía usando sílice eluído con 9:1 cloroformo/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido de color verde claro (23%) . EM, m/z (M+H) = 555.2155.

Ejemplo 101 N-{4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -2-hidroxi-N-metil- nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en ejemplo 95, excepto que se usó ácido 2- hidroxinicotinico (Aldrich) en lugar de ácido 2- metilnicotínico, se usó N-bromosuccinimida en lugar de N- clorosuccinimida, y la reacción se efectuó usando 0.67 equivalente de xantina con 1 equivalente de trietilamina agregado a la mezcla de reacción como reactivo final. La purificación por cromatografía usando sílice eluído con 9.1 cloroformo/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido blanquecino (51%). EM m/z (M+H) = 555.2158.

Ejemplo 102 Ácido 1, 3, 5-Trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3- ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil ) 2 , 6-dioxo-2, 3, 6, 7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4- carboxilico (71 mg, 0.46 mmol) en diclorometano (2.5 mi) a 0°C se trató con trifenilfosfina (145 mg, 0.55 mmol) y N- clorosuccinimida (74 mg, 0.55 mmol) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego se entibió hasta 25°C durante 10 minutos. En ese momento, la reacción se trató con una solución de 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -8- (4- metilamino-bencíl) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (400 mg, 0.92 mmol) en diclorometano (2.5 mi). La reacción se agitó a 25°C durante 24 horas, en cuyo momento se diluyó con diclorometano (50 mi) y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 50 mi) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 3:97 metanol /diclorometano) logró el producto impuro. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60 % acetonit rilo/agua (ácido tri f luoracét i co al 0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con diclorometano (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 50 mi) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para lograr ácido 1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico {4-[3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3 ,6,7--tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil ) -metil-amida (169 mg, 65%) como un sólido de color blanco. (ES)+-CLAR m/e cale. para C31H32N703F (M+H) + 570.2623, hallado 570.2619.

Ejemplo 103 N-{ 4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-2-oxo-2- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -acetamida Etapa 1. Preparación de ácido oxo- ( 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il).-acético Se trató 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol (630 mg, 5.71 mmol) enfriado a 0°C, con cloruro de oxalilo (7.0 mi). La reacción luego se entibió hasta 25 °C y luego se calentó hasta reflujo durante 4 horas. En ese momento la reacción se enfrió a 25 °C y se agitó a esa temperatura en un lapso de 24 horas. Entonces se eliminó el exceso de cloruro de oxalilo por destilación. El residuo resultante se enfrió hasta 0°C y se trató con hielo/agua (15 mi) . La mezcla se entibió lentamente a 25°C durante 4 horas, en cuyo momento los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío, para lograr ácido oxo- (1, 3 , 5-trimetil- lH-pirazol-4-il) -acético (700 mg, 70%) como sólido de color marrón. LRMS para CBHioN203 (M-H) + a m/z = 181. Etapa 2. Preparación de N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -N-metil-2-oxo-2- (1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -acetamida Una mezcla de ácido oxo- (1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-i] ) -acético (134 mg, 0.87 mmol) en diclorometano (4.0 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (145 mg, 0.55 mmol). La reacción se enfrió hasta 0°C y se trató con N-clorosuccinimida (74 mg, 0.55 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C en un lapso de 30 minutos, y luego se entibió hasta 25°C durante 20 minutos. En ese momento la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3 , 7-dihidropurin-2 , 6-diona (290 mg, 0.69 mmol) y trietilamina (0.23 mi, 1.67 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 24 horas, y entonces se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (2 x 50 mi) , seguido de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mi) . Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 2:98 metanol/diclorometano) logró el producto impuro. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075 % en ambos solventes) durante 40 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacio. Se diluyó el residuo resultante con diclorometano (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) . Los orgánicos se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El sólido resultante se secó al vacio durante 24 horas, para lograr N-{4-[3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-2-oxo-2- (1, 3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il) acetamida (183 mg, 45.8 %) como un sólido de color blanco. (ES)+-HRMS m/e cale, para C32H32 704F (M+H)+ 598.2573, hallado 598.2578. Ejemplo 104 Ácido 3-cloro-l, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilico { 4- [ 3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico (40 mg, 0.231 mmol) en diclorometano (2.0 mi) a 25 °C se trató con trifenilfosfina (72 mg, 0.28 mmol) . La reacción se enfrió a 0°C y luego se trató con N-clorosuccinimida (37 mg, 0.28 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, y luego se entibió hasta 25 °C durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-1- (2-fluor-bencil) -8- (4 -metilamino-bencil ) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (100 mg, 0.23 mmol) y trietilamina (0.04 mi, 0.2 mmol) . Esta mezcla se agitó a 25°C durante 24 horas, en cuyo momento se diluyó con diclorometano (50 mi) y luego se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 x 50 mi) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 1:99 metanol/diclorometano) logró ácido 5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2, 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-amida (54 mg, 48%) como un sólido blanco. LR-MS para C30H29CIFN7O3 (M+H) + a m/z = 590.

Ejemplo 105 Ácido 2, 4-Dimetil-tiazol-5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 2 , 4-dimetil-tiazol-5-carboxilico (18.1 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (3.0 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (33 mg, 0.13 mmol). La reacción se enfrió hasta 0°C y se trató con N-clorosuccinimida (19.9 mg, 0.15 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, y luego se entibió hasta 25°C durante 20 minutos. En ese momento, la reacción se trató con N-clorosuccinimida (5.0 mg, 0.04 mmol) y 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (100 mg, 0.23 mmol) y se agitó a 25 °C durante 2 días. En ese momento se diluyó la reacción con diclorometano (100 mi) y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 20 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 5:95 metanol/diclorometano) logró el producto impuro. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075 % en ambos solventes) durante 40 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con cloroformo (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con cloroformo (1 x 50 mi) y los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para lograr ácido 2, 4-dimetil-tiazol-5-carboxílico { 4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo- 2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-iliiietil]-fenil}-metil-amida (30.2 mg, 45.8%) como un sólido de color blanco. EI-HRMS m/e cale, para C30H29N 6O3FS (M+H)+ 573.2079, hallado 573.2083. Ejemplo 106 Ácido 2-Amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) 2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Etapa 1. Preparación de ácido 4-metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxílico, éster etílico Una mezcla de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico, éster etílico (1.0 g, 5.4 mmol) en N,N-dimetilformamida a 25°C se trató con trietilamina (1.89 mi, 13.5 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (1.66 g, 5.94 mmol). La reacción se agitó a 2°C durante 2 días, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 x 20 mi), una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 20 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 20 mi) . Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr ácido 4 -metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxílico, éster etílico (2.3 g, cuant . ) El producto se usó sin otra purificación. LR-MS para C26H24N202S (M-H)+ a m/z = 427.

Etapa 2. Preparación de ácido 4-metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxilico .

Una mezcla de ácido 4 -metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxílico, éster etílico (500 mg, 1.17 mmol) en etanol (10 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (3.51 mi, 3.51 mmol) . La mezcla resultante se calentó hasta 50°C durante 18 horas, y luego se trató con una cantidad adicional de una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (3.6 mi, 3.6 mmol) . Esta mezcla se calentó a 50°C durante 8 días adicionales, después de lo cual la reacción se diluyó con agua (100 mi), se acidificó a pH = 5 y se trató con acetato de etilo. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr ácido 4-metil-2- (tritil-amino) tiazol-5-carboxílico (55.7 mg, 11.9%) como un sólido de color blanco. ¾ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.09 (amplio s, 1 H) , 7.22 (m, 15 H) , 2.22 (s, 3H) .

Etapa 3. Preparación de ácido 4-metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxilico, {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il-metil ] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 4 -metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxilico (46 mg, 0.11 mmol) en diciorometano (1.0 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (36 mg, 0,14 mmol). La reacción se enfrió hasta 0°C y se trató con N-clorosuccinimida (18 mg, 0.14 mmol) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego se entibió hasta 25°C durante 20 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-1- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (100 mg, 0.23 mmol) y diciorometano (2.5 mi). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento la reacción se trató con otra porción de trifenilfosfina (36 mg, 0.14 mmol) y N-clorosuccinimida (18 mg, 0.14 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, después de lo cual se diluyó con diciorometano (100 mi) y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 80:20 acetato de etilo/éter de petróleo) logró ácido 4-metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2--fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-metil-amida (75.1 mg, 80.0%). El producto se usó sin otra purificación o caracterización. Etapa 4. Preparación de ácido 2-amino-4-metíl-tiazol-5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil}-metil-amida. Una solución de ácido 4-metil-2- (tritil-amino) -tiazol-5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6, 7- etrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil -amida (74.0 mg, 0.09 mmol) en diclorometano (1.0 mi) a 25°C se trató con ácido trifluoracético (1.0 mi). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. En ese momento la reacción se trató con trietilsilano (16 µ?, 0.10 mmol) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60 acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075 % en ambos solventes) durante 40 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diciorometano (1 x 50 mi) y los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El sólido resultante se secó al vacio durante 24 horas, para lograr ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxilico { 4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida (3.0 mg, 5.8%) como un sólido de color blanco. (ES)+-HRMS m/e cale, para C29H28N7 O3S F (M+H)+ 574.2031, hallado 574.2035. Ejemplo 107 Ácido l,3-Dimetil-lH-pirazol-4-carboxilico {4-[3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-amida Una mezcla de ácido 5-cloro-l , 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilico { 4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida (81.5 mg, 0.14 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo 104), paladio al 10% sobre carbón (313 mg) y acetato de sodio (28.3 mg, 0.35 mmol) en diciorometano (25 mi) y metanol (25 mi) se hidrogenó a 50 psi (0.34 MPa) en un aparato Parr durante 8 días. En ese momento la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con una solución 90/10 de diciorometano/metanol (100 mi) . El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075 % en ambos solventes) durante 40 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . Los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante ciclopropilmetil-1- (2-fluor-bencil) -2 , 6-dioxo-2,3, 5, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida (7.0 mg, 9.1%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (D SO-ds, 300 MHz) d 13.122 (amplio s, 1H) , 6.79 (m, 9H) , 6.33 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.47 (d, J = 6.96 Hz, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 0.85 (amplio s, 1H) , 0.026 (m, 4H) .

Ejemplo 108 Ácido 4-metil- [1,2, 3 ] tiadiazol-5-carboxílico ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 4-metil- [1, 2, 3] -tiadiazol-5-carboxilico (12 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (2.0 mi) enfriada a 0°C se trató con trifenilfosfina (27 mg, 0.10 mmol) y N-clorosuccinimida (14 mg, 0.10 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a 25°C durante 10 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (75 mg, 0.17 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento se diluyó la reacción con diclorometano y los orgánicos se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Esta solución se extrajo con una solución 90/10 de diclorometano/metanol, y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 ml) y los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para lograr ácido 4-metil- [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxílico { - [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilirietil] -fenil}-metil-amida (7.0 mg, 14.5 %) como un sólido de color blanco. ¾ RMN (DMS0-d6, 300 MHz) d 13.14 (amplio s, 1H) , 6.92-6.67 (m, 8H) , 4.75 (s, 2H), 3.70 (s, 2H) , 3.47 (d, J = 7.32 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H), 0.82 (m, 1H) , 0.03 (m, 4H) . Ejemplo 109 Ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico { - [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico (7.3 mg, 0.057 mmol) en diclorometano (1.0 ml) enfriada a 0°C se trató con trifenilfosfina (17 mg, 0.063 mmol) y N-clorosuccinimida (10 mg, 0.074 mmol) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y a 25°C durante 20 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3,7-dihidro-purin-2, 6-diona (50 mg, 0.11 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento se diluyó la reacción con diclorometano (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 mi) . Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075 % en ambos solventes) durante 40 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 mi) y los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para lograr ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida (6.8 mg, 21.8%) como un sólido blanquecino. EI-HRMS m/e cale, para C29H27N604 (M+) 542.2078, hallado 542.2077.

Ejemplo 110 Ácido 3, 5-dimetil-isoxazol-4-carboxilico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico (8.1 mg, 0.057 mmol) en diclorometano (1.5 mi) enfriada a 0°C se trató con trifenilfosfina (17 mg, 0.063 mmol) y N-clorosuccinimida (10 mg, 0.074 mmol) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y a 25°C durante 20 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (50 mg, 0.11 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento se diluyó la reacción con diclorometano (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 mi) . Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 2:98 metanol/diclorometano) logró ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxilico {4- [3ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil}-metil-amida (7.4 mg, 23.2%) como un sólido blanquecino. El-HRMS m/e cale, para C30H29N6O4F (M+) 556.2234, hallado 556.2229. Ejemplo 111 Ácido [1, 2, 3] tiadiazol-4-carboxílico { - [ 3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido [ 1 , 2 , 3 ] -tiadiazol-4-carboxílico (29 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (6 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina-poliestireno red 100-200 (372 mg, 0.46 mmol) . Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-clorosuccinimida (49 mg, 0.37 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y a 25°C durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil ) -3, 7-dihidro-purin 2, 6-diona (55 mg, 0.12 mmol) y trietilamina (96 µ?, 0.69 mmol). La reacción luego se agitó a 25°C durante 3 días. En ese momento se filtró la reacción a fin de eliminar los sólidos, y se enjuagó con diclorometano . El filtrado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 1:99 metanol /diclorometano) logró ácido [1, 2, 3] -tiadiazol-4-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l-(2-fluor-bencil)-2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida (17 mg, 24.7%) . LR-MS para C27H24FN7O3S (M+H)+ a m/z = 546. Ejemplo 112 Ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico { — [ 3 — ciclopropilmetil-1- (2-f luorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Etapa 1: Preparación de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, éster etílico Una mezcla de hidruro de sodio (216 mg, 8.57 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) enfriada a 0°C se trató con una solución de ácido lH-pirazol-4-carboxílico, éster etílico (1.0 g, 7.14 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). La reacción se entibió hasta 25°C y se agitó a esa temperatura durante 45 minutos. En ese momento se trató la reacción con yoduro de metilo (0.67 mi, 10.71 mmol) y luego se agitó a 25°C en un lapso de 18 horas. En ese momento la reacción se enfrió hasta 0°C y se enfrió mediante la adición por goteo de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. Esta mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y los orgánicos se lavaron con agua (1 x 50 mi), y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de silice Merck 60, red 230-400, 40:60 acetato de etiloléter de petróleo) logró ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, éster etílico (897 mg, 81.5%) en forma de un aceite claro. ¾ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.27 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 4.18 (q, J= 7.32 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H) , 1.24 (t, J= 7.32 Hz, 3H) . Etapa 2: Preparación de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Una solución de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, éster etílico (300 mg, 1.95 mmol) en etanol enfriada hasta 0°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N. La reacción luego se calentó hasta 25°C y se agitó a esa temperatura durante 18 horas. En ese momento se concentró la reacción al vacío y se acidificó a pH = 2 con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y los orgánicos se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se secaron al vacío, para legrar ácido 1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (193 mg, 78.5%) como un sólido de color blanco. LR-MS para C5H6N202 (M-H) + a m/z = 125. Etapa 3. Preparación de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-metil-amida Una mezcla de ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (22 mg, 0.17 mmol) en dielorómetaño (2.0 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (54 mg, 0.21 mmol). Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-clorosuccinimida (28 mg, 0.21 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego se calentó hasta 25 °C. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2 -fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (150 mg, 0.34 mmol) y se agitó a 25°C durante 2 días. En ese momento se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 3:97 raetanol/diclorometano) logró ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida (87 mg, 92.8%) como un sólido blanquecino. LR-MS para C29H26F 7 O3 (M+Hj + a m/z = 542. Ejemplo 113 Acido 4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico {4-[3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Etapa 1. Preparación de ácido 4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico Una mezcla de ácido 4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico, éster metílico (250 mg, 1.17 mmol) en metanol (4.0 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (3.5 mi, 3.51 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 28 horas, y en ese momento se concentró al vacío, se diluyó con agua (15 mi) y luego se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para lograr ácido 4 - acet i lamino - 2 -metil - tiofen-3 -carboxí lico (212 mg, 90.9 %) como un sólido de color tostado. LR-MS para C8H9N03 ( -H) + a m/z = 198. Etapa 2. Preparación de ácido 4 - acet i lamino - 2 -met i 1 -tiofen-3 -carboxílico {4- [ 3 - c iclopropi lmet i 1 - 1 - (2-f luorbencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7 - 1etrahidro- ??-purin- 8 -ilmetil] - fenil } -metil -amida Una mezcla de ácido 4 - acet i lamino - 2 -met il -tiofen-3 -carboxílico (45 mg , 0.17 mmol) en diclorometano (3 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (71 mg, 0.22 mmol) . Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N--clorosuccinimida (36 mg, 0.22 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se calentó hasta 25°C durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-f luor- bencil) -8- (4 -metilamino-bencil ) - 3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (75 mg, 0.17 mmol) y luego esta solución se enfrió hasta 0°C y se trató con trietilamina (38 µ?, 0.22 mmol). La reacción se calentó hasta 25°C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. En ese momento se diluyó la reacción con diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60 % acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 mi) y los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para lograr ácido 4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluor-bencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -metil-amida (27.8 mg, 26.1%). EI-HRMS m/e cale, para C32H3iN604SF ( +Na) + 637.2004, hallado 637.2018.

Ejemplo 114 Ácido 5-Metil-isoxazol-4-carboxílico { - [3-ciclopropilmet 1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida Una mezcla de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxilico (7.3 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (1.0 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (17 mg, 0.06 mmol) . Esta mezcla se enfrió hasta 0°C durante 15 minutos, y luego se entibió hasta 25 °C durante 20 minutos. En este momento, la reación se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (50 mg, 0.11 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, en cuyo momento se diluyó con diclorometano (50 mi) y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 mi) . Los orgánicos se secron sobre sulfato de magnesio, se fi traton y se concentraron al vacio. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 3:97 metanol/diclometano) logró el producto impuro. El residuo resultante se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos) . Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacio. Se diluyó el residuo resuoltante con diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 mi) y los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El sólido resultante se secó al vacio durante 24 horas, para lograr ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico { 4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida (7.6 mg, 24.4%) como un sólido blanquecino. EI-HRMS m/e cale. Para C29H27 604F (M+) 542.2078, hallado 542.2083. Ejemplo 115 Ácido tiofen-2, 3-dicarboxilico 3-amida-2- ( { 4- [ 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil ) 2 , 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -metil-amida) Etapa 1. Preparación de ácido 3-carbamoil-tiofen carboxílico Una solución de ácido 3-carbamoil-tiofen-2-carboxilico, éster metílico (125 mg, 0.67 mmol) en metanol (2.0 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (2.0 mi, 2.02 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, y en ese momento se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mi) y luego se acidificó a pH = 2 con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y se recogieron los sólidos por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío, para lograr ácido 3-carbamoil-tiofen-2-carboxílico (102 mg, 88.3%) como un sólido blanquecino. LR-MS para C6H5N03S (M-H) + a m/z = 170. Etapa 2. Preparación de ácido tiofen-2 , 3-dicarboxílico 3-amida-2- ( { 4- [ 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -metil-amida) Una mezcla de ácido 3-carbamoil-tiofen-2-carboxílico (38 mg, 0.22 mmol) en diclorometano (3.0 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (71 mg, 0.27 mmol) . Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-clorosuccinimida (36 mg, 0.27 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se calentó hasta 25 °C durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil ) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (75 mg, 0.17 mmol) y luego se enfrió hasta 0°C y se trató con trietilamina (38 µ?, 0.27 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, y en ese punto se diluyó con diclorometano (100 mi) y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 1:99 metanol/diclorometano) logró ácido tiofen-2 , 3-dicarboxílico 3-amida-2- ( { - [ 3-ciclopropilmetil-1- (2-fluor-bencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil } -metil-amida ) (37 mg, 36.5%) como un sólido blanco. EI-HRMS m/e cale. para C3oH27 604SF (M + Na)+ 609.1691, hallado 609.1698. Ejemplo 116 Ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico { 4 — [ 3— ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil ) -metil-amida Etapa 1: Preparación de ácido 4-nitro-lH-pirazol-3-carboxilico, éster metílico Una mezcla de ácido 4-nitro-lH-pirazol-3~carboxílico (2.0 g, 12.7 mmol) en diclorometano a 25°C se trató con clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (2.68 g, 14.0 mmol), metanol (8.2 mi) y 4-dimetilaminopiridina (155 mg, 1.27 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, y en ese momento se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de áico clorhídrico acuoso 1N (1 x 50 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 45:55 acetato de etilo/éter de petróleo) logró ácido 4-nitro-lH-pirazol-3-carboxílico, éster metílico (1.06 g, 48.8%) como un sólido blanco. LR-MS para C5H5N3O4 (M-H)+ a m/z = 170. Etapa 2: Preparación de ácido l-metil-4-nitro-lH-pirazol-3-carboxílico, éster metílico Una mezcla de hidruro de sodio (167 mg, 6.96 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) enfriada a 0°C se trató con una solución de ácido 4-nitro-lH-pirazol-3-carboxílico, éster metílico (1.0 g, 5.8 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se trató con yoduro de metilo (0.54 mi, 8.7 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas y en ese momento se enfrió a 0°C. Luego se enfrió con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo (200 mi) . Esta solución se lavó con agua (1 x 100 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 mi) . Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en acetato de etilo 40%/éter de petróleo, y se enfrió en el congelador durante 15 minutos. En ese momento se recogieron los sólidos por filtración, para lograr ácido l-metil-4-nitro-lH-pirazol-3-carboxílico, éster metílico (889 mg, 82.8%) como un sólido de color blanco. H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.93 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) . Etapa 3: Preparación de ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, éster metílico Una mezcla de ácido l-metil-4-nitro-lH-pirazol-3-carboxilico, éster metílico (500 mg, 2.7 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (50 mg) en metanol (25 mi) se sometió a 60 psi (0.41 MPa) de presión de gas hidrógeno en un aparato Parr durante 24 horas. En este momento la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío, para lograr ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxilico, éster metílico (402 mg, 96%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 7.10 (s , 1H) , 4.65 (amplio s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) . Etapa 4: Preparación de ácido l-metil-4-8tritil-amino) -1H-pirazol-3-carboxílico, éster metílico ?na solución de ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, éster metílico (160 mg, 1.03 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mi) a 25°C se trató con trietilamina (0.35 mi, 2.6 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (316 mg, 1.13 mmol). Se agregó a la mezcla de reacción N,N-dimetilformamida adicional (2.0 mi), par aayudar en la gitación. La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mi) y se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 10 mi), una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 mi) y una de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 10 mi) . Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concnetraron al vacío, para lograr ácido l-metil-4- (tritilamino) -lH-pirazol-3-carboxílico, éster metílico (373 mg, 91.1%) como un sólido blanquecino. 1H R N (DMS0-d6, 300 MHz) d 7.25 (m, 16H) , 3.74 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) . Etapa 5: Preparación de ácido l-métil-4- (tritil-amonio) -1H) -pirazol-3-carboxílico .

Etapa 6. Preparación de ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, { 4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluor-bencil) -2, 6-dioxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil }-metil-amida Una mezcla de ácido l-metil-4- ( tritil-amino) -lH-pirazol-3-carboxílico (44 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (1.0 mi) a 25°C se trató con trifenilfosfina (40 mg, 0.30 mmol) . Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-clorosuccinimida (20 mg, 0.30 mmol) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y luego se entibió hasta 25°C durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con 3-ciclopropilmetil-1- (2-fluor-bencil) -8- (4-metilamino-bencil) - 3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (100 mg, 0.23 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 4 días. En ese momento la reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, red 230-400, 2:98 metanol/diclorometano) logró ácido 4-amino-l-metil-lH-pirazol-3carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida (17 mg, 13.3%). H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 13.11 (amplio s, 1H) , 7.29 (amplio s, 1H) , 6.73 (m, 9H) , 4.71 (s, 2H) , 4.15 (amplio s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.59 Hz, 2H) , 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 0.45 (m, 1H) , 0.03 (m, 4H) . Ejemplo 117 Ácido 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico, { — [ 3— ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -etil-amida Este compuesto se preparó mediante el método que s representar en el esquema de reacción 13. Etapa 1: Preparación de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (etil-amino) bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona A una suspensión de paladio al 10% sobre carbón (0.0 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó 3-ciclopropilmetil-8- [4-aminobencil] -1- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (preparado como se describe en el ejemplo 64, etapa 1) (0.21 g, 0.50 mmol) y acetaldehido (72.6 µ?, 1.3 mmol) . La mezcla se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 1 atmósfera de presión y a temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminó el catalizador por filtración a través de celite, lavando la almohadilla filtro con tetrahidrofurano y metanol . El filtrado combinado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando sílice, eluido con 1:1 hexanos/acetato de etilo. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó el producto como un sólido incoloro (0.14 g, 62%). EM, m/z (M+H) = 553.

Etapa 2: Preparación de ácido 1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico, {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2,6-dioxo-2 , 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] fenil} -etil-amida Una suspensión de trifenilfosfina (59.3 mg, 0.226 mmol) y ácido 1, 3 , 5-tritnetil-lH-pirazol-4-carboxílico (SALOR, 26.8 mg, 0.174 mmol) en diclorometano se enfrió hasta 0°C y se agregó N-clorosuccinimida . La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 hora, luego a temperatura ambiente durante 0.5 hora más. Se agregó 3-ciclopropilmetí 1-8- [4- (etilamino) -bencii] -1- (2-fluorbencil) -3, 7dihidropurin-2 , 6-diona (93.4 mg, 0.209 mmol), seguido de trietilamina (30.2 mg, 0.226 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (algunos cristales) . Se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche, antes de lavar con ácido clorhídrico acuoso 1 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado, secado del extracto orgánico (sulfato de sodio) y concentración al vacío. La purificación por cromatografía usando sílice eluido con 5:9 metanol/diclorometano suministro el producto como un sólido incoloro (83.5 mg, 69%). EM, m/z (M+H) = 584.2787.

Ejemplo 118 N-Butil-N-{4- [3-butil-l- ( 2-fluorbencil ) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -6-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por los métodos representados en los esquemas de reacción 4 y 13. Etapa 1: Preparación de 3-butil-8- ( 4-butilamino-bencil ) -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Este compuesto se aisló como un subproducto del ejemplo 87 (etapa 1). Se obtuvo una mezcla 2:1 de 8- (amino-bencil) -3-butil-1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona y 3-butil-8- (4-butilamino-bencil) -1- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, los que se separaron por cromatografía usando gel de sílice con 96:4 cloroformo/metanol. E , m/z (M+H) = 478.2. Etapa 2: Preparación de N-butil-N-{ - [3-butil-l- (2- fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- ilmetil ] -fenil } -6-metil-nicotinamida . Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó 3-butil-8- (4-butilaminobencil) -1- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6- diona en lugar de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metilamino) -bencil] -1- (2- fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de 4— dimetilaminopiridina como los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 96:4 cloroformo/metanol . EM, m/z (M+) = 597.2990. Ejemplo 119 N-{ 4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-isopropil-6-metil- Este compuesto se preparó por el método representado en el esquema de reacción 13.

Etapa 1: Preparación de 3-ciclopropilmetil-8- [4- ( ( 1-metil) -etil-amino) -bencil] -1- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona A una solución de 3-ciclopropilmetil-8 [4-aminobencil] - (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (0.21 g, 0.50 mmol) en tetrahidrofurano (tetrahidrofurano) (5 mi) se agregó acetona (36.7 µ?, 5.0 mmol) y cianoborohidruro de sodio (Aldrich, catálogo número 15.615-9) (94.3 mg, 1.5 mmol). Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y se agregó ácido acético glacial (J. T. Baker, catálogo número 9508-5) (50 µ?, 0.87 mmol) . Después de 3 horas se agregó más ácido acético glacial (50 µ?, 0.87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (2X) , salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía usando sílice eluido con 1:2 hexanoslacetato de etilo. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó el producto como un sólido incoloro (0.055 g, 23%). 1H RMN d? (DMS0-d6> 300 MHz) 13.29 (br s, 1H) , 7.30-6.85 (m, 6H) , (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5.04 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.42 (sept., J = 6.4 Hz, 1H) , 1.25-1.10 (m, 1H) , 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 6H) y 0.45-0.30 (m, 4H) . Etapa 2. Preparación de N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil}-N-isopropil-6-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó 3-ciclopropilmetil-8- [4- ( (1-metil) -etil-amino) bencil] -1- (2-fluorbencil) -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona en lugar de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metil -amino) -bencil] -1- (2-fluor-bencil) -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona. Se agregó a la mezcla de reacción 1.5 equivalente de trietilamina y una cantidad catalítica de 4 -dimetilaminopiridina luego de la adición de la anilina, y se dejó que la reacción procediera durante 96 horas a temperatura ambiente, antes de aplicar el procedimiento de trabajo normal. Después de la purificación por cromatografía usando sílice eluído con 4:96 metanol/diclorometano, se obtuvo el producto como un sólido incoloro (14%). EM, m/z (M+H) = 581.2673.

Ejemplo 120 N-{ 4- [3-Ciclopropilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2 , 3 , 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-isopropil-2-piridin-3-il-acetamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 91, excepto que se usó 3-ciclopropilraetil-8-[4- ( (1-metil) -etil-amino) bencil ] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona en lugar de 3-ciclopropilmetil-8 [4- (metil-amino) -bencil] -1- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona. Se omitió la trietilamina, y se agregó a la mezcla de reacción 1.5 equivalente de 4dimetilaminopiridina luego de la adición de la anilina. Se dejó que la reacción procediera durante 24 horas a temperatura ambiente, antes de aplicar el procedimiento de trabajo normal. El producto se purificó por cromatografía usando sílice eluido con 6:94 metanol/diclorometano, y se purificó adicionalmente usando un Chromatotron equipado con una placa de sílice de 2 mm eluído con 9:1 2propanol/diclorometano . Luego de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua, se obtuvo el producto como un sólido incoloro ( 8 % ) . EM, m/z (M+H) = 581 . 2666 .

Ejemplo 121 N-Ciclobutilmetil-N-{ 4- [3-ciclobutilmetil-l- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil }-6-metil-nicotinamida Este compuesto se preparó por los métodos representados en los esquemas de reacción 4 y 13. Etapa 1: Preparación de 3-ciclobutilmetil-8- [ 4- (ciclobutilmetil-amino) -bencil] -1- (2-fluorbencil ) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Este compuesto se aisló como un subproducto del ejemplo 88 (etapa 1). Se obtuvo una mezcla 4:1 de 8- ( 4-amino-bencil ) -3-ciclobutilmetil-l- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona y 3-ciclobutilmetil-8- [4- (ciclobutilmetilamino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, ß-diona. Se aisló 3 -ciclobutilmetil-8- [4- (ciclobutilmetil-amino) -bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona por cromatografía usando gel de sílice eluido con 5:2 acetato de etilo/hexanos . E , m/z (M+H) = 502.2. Etapa 2: Preparación de N-ciclobutilmetil-N- {4- [3-ciclobutilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6, 7-tetrahi-dro-IH-purin-8 -ilmetil] -fenil } -6-metilnicotinamida Este compuesto se preparó por un método similar al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó 3-ciclobutilmetil-8- [4- (ciclobutilmetil-amino)bencil] -1- (2-fluorbencil) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona en lugar de 3-ciclopropilmetil-8- [4- (metil-amino) -bencil] -1- (2-fluor-bencil) -3,7-dihidro-purin-2, 6-diona, y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina como los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 7:3 acetato de etilo/hexanos. EM, m/z (M+) = 621.2981. La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto conforme a esta invención puede variar dentro de amplios límites, y puede determinarse de manera conocida per se. Dicha dosificación se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos específicos administrados, la ruta de administración, la condición que se trata, como así también el paciente que se trata. En general, en el caso de administración parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente 70 kg, debería ser adecuada una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10,000 mg, de preferencia, desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000 mg, si bien el límite superior puede excederse cuando sea indicado. La dosificación diaria se puede suministrar como una dosis individual o en dosis divididas, o para administración parenteral, puede suministrarse como una infusión continua. Los ejemplos a continuación son ejemplares, pero no limitan la invención. Ejemplo ? Formulación para comprimidos * Compuesto ? representa un compuesto de la invención. Procedimiento de elaboración Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 15 minutos. Granular la mezcla en polvo de la etapa 1 con solución de Povidona K30 al 20% (punto 4). Secar la granulación de la etapa 2 a 50°C.

Pasar la granulación de la etapa 3 a través de un equipo de molienda apropiado. Agregar el punto 5 a la granulación molida de la etapa 4 y mezclar durante 3 minutos. Comprimir la granulación de la etapa 5 en una prensa adecuada . Ejemplo B Formulación para cápsulas * Compuesto A representa un compuesto de la invención. Procedimiento de elaboración Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 15 minutos. Agregar los puntos 4 y 5 y mezclar en un lapso de 3 minutos. Llenar una cápsula con esta preparación.

Ejemplo C Preparación de solución/emulsión para inyección * Compuesto A representa un compuesto de la invención. Procedimiento de elaboración Disolver el punto 1 en el punto 2. Agregar los puntos 3, 4 y 5 al punto 6 y mezclar hasta que se dispersan, luego homogeneizar . Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión queda traslúcida . Filtrar por esterilización a través de un filtro de 0.2 µp\, preparación llenar ampollas. emplo D Preparación de solución/emulsión para inyección * Compuesto A representa un compuesto de la invención. Procedimiento de elaboración Disolver el punto 1 en el punto 2. Agregar los puntos 3, 4 y 5 al punto 6 y mezclar hasta que se dispersan, luego homogeneizar . Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión queda traslúcida . Filtrar por esterilización a través de un filtro de 0.2 µt , y con esta preparación llenar ampollas. Si bien la invención se ha ilustrado con referencia a modalidades específicas y preferidas, aquéllos expertos en el arte entenderán que pueden efectuarse variaciones y modificaciones por medio de experimentos de rutina y de la práctica de la invención. Por lo tanto, no se tiene la intención de limitar la invención a la descripción precedente, sino de que se defina por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (33)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula caracterizado porque R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior sustituido con halógeno, fenilo y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino y un anillo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno; el anillo heterociclico está unido al fenilo por medio de un átomo de carbono de anillo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior insustituido; alquilo inferior sustituido con hidroxi o alcoxi inferior; alquenilo inferior; fenilo; - (CH2) n-cicloalquilo inferior insustituido; y - (CH2) n-cicloalquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxi, alquilo inferior, carboxi -alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con hidroxi; - (CH2) n-C (0) Rb, en donde Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi inferior, -NHRC en donde Rc se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo inferior y -NHRd, y en donde Rd se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carboxi -alquilo inferior; anillo - (CH2) n-heterocíclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno o azufre; anillo - (CH2) n-heterocíclico de cinco miembros, aromático, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende oxígeno y azufre; el anillo está sustituido con una porción ácido carboxilico; anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; anillo - (CH2) n-heterocíclico de cinco o seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y ninguno, o dos, átomos de nitrógeno; el anillo heterociclico no aromático no tiene sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la forma de un carbonilo; y en donde en donde Q es N o CH, con la condición de que cuando Q es N, Re es -NH-C (0) -CH3 y Rf es H, cuando Q es CH, Re es -NR9-C ( 0 ) -Rh o
2. Rf se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH2 y -NH-C (0) -CH3, Rg se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y - (CH2) n-cicloalquilo inferior insustituido; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en anillo - (CH2) n-heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterociclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, -NH2, -NH-C (O) -alquilo inferior, -CN, -C(0)-NH2 y -S02-alquilo inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y - (CH2) nM^R1 en donde R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; -NHR^, en donde Rj se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, ^ de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y fenilo; -C(0)-Rk, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, 0 y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior; fenilo; el fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH2)m-NHR1, en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; y en donde T es NH o CH2, con la condición de que cuando T es NH, Rw y Rx se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(0)- y Ry se selecciona entre el grupo que comprende H y -(CH2)ORz, en donde Rz se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; Y cuando T es CH2, Rw y Rx son ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)-; y n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido o insustituido por al menos un sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste de halógeno, amino, alcoxi inferior, hidroxi , nitro y un anillo heterocíclico con 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, el anillo heterocícliclo está junto con un anillo de átomo de carbono al fenilo.
3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona entre el grupo que consiste de
4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, anillo - (CH2) n-heterocíclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno o azufre; anillo - (CH2) n-heterocíclico de cinco miembros, aromático, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que comprende oxígeno' y azufre; el anillo está sustituido con una porción ácido carboxílico; anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco miembros, aromático, insustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; y anillo - (CH2) n-heterocíclico de cinco o seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y ninguno, o dos, átomos de nitrógeno; el anillo heterocíclico no aromático no tiene sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la forma de un carbonilo.
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior substituido por alquilo inferior o hidroxilo, y alquenilo inferior.
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es un alquilo inferior insubstituido o alquenilo inferior.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es un alquilo inferior substituido por hidroxilo o alcoxi inferior.
9. 9. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizado porque R2 es - (CH2 ) n-C (0) R , en donde Rb se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi inferior, y -NHRC, donde Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, bencilo, alquilo inferior y -NHRd y en donde Rd es hidrógeno o alquil carboxilo inferior.
10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es - (CH2- ) n-cicloalquilo insustituido
11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicaicón 10, caracterizado porque R2 es -CH2-ciclobutilo .
12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es -CH2-ciclopropilo .
13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10 de la fórmula caracterizado porque R3 es en donde Q es N o CH, con la condición de que cuando Q es N, Re es -NH-CO (0) -CH3 y R es H, cuando Q es CH, Re es -NR9-C(0)-Rh o y Rf se selecciona del grupo que consiste de H, -NH2 y -NH-C(0)-CH3, Rg se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo inferior y -(CH2)n- cicloalquilo inferior insubstituido, Rh se selecciona del grupo que consiste de anillo - (CH2) n-heterociclico de cinco o seis miembros, aromático, con dos o tres átomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, el anillo heterociclico aromático siendo insubstituido o teniendo al menos un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halógeno, -NH2, -NH-C (O) -alquilo inferior, -CN, -C(0)-NH2 y -S02-alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituido por al menos un substituyente independientemente seleccionado de un grupo que consiste de halógeno, fenilo y - (C¾) n HR^R1, en donde R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) , - HR-' , donde Rj se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros aromáticos, que tiene uno, dos o tres heteroátomos indpendientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, el anillo heterocíclico siendo substituido al menos un grupo substituido seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior y fenilo, -C(0)-Rk, en donde Rk es un anillo aromático heterocíclico con 5 o 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos indpendientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, el anillo heterocíclico aromático siendo insubstituido o substituido por al menos alquilo inferior, fenilo insubstituido, fenilo substituido por un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, - (CH2) p,-NHR1, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) , y en donde T es H o C¾, con la condición de que cuando T es NH, R y R son, juntos tomados con el carbono al cual se agregan, para formar -C (O) - y Ry es -(CH2)ORz en donde Rz se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, y cuando T es CH2, Rw y Rx son ambos hidrógeno o son, ambos tomados con el carbono al cual se agregan, para formar - C(0)-; y n es 0 , 1 o 2 ; m es 0 o 1 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque tiene la fórmula en donde Rg se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior y - (CH2) n-cicloalquilo inferior insustituido; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste de un anillo heterociclico aromático de cinco o seis miembros de ~(CH2)n que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, 0 y S el anillo heterociclico aromático está insustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, -NH2, -NH-C(O)-alquilo inferior, -CN, -C(0)-NH2 y -S02-alquilo inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y - (C¾) nNHR1R1 en donde R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y carboniloxibencilo (CBZ) ; -NHR-' , en donde Rj se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene uno dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que comprende N, O y S, en donde dicho anillo heterocíclico aromático está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y un aromático de 6 miembros insustituido; -C(0)-Rk, en donde Rk es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior; fenilo ; el fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, - (CH2) m-NHR1 , en donde R1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ) ; y n es 0, 1 ó 2 ; m es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. Compuesto de fórmula Ic de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Rg es alquilo inferior .
16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rg es etilo.
17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rg es isopropilo.
18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rh es -(CH2)n un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S ; el anillo heterocíclico aromático está insustituido o sustituido con por lo menos un gruo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo , halógeno, amino -NH-C (O) -alquilo inferior, -CN, -C (O) -NH2 y -S02-alquilo inferior.
19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Rh es un anillo aromático heterocíclico insubstituido de -(CH2)n con 5 o 6 miembros, teniendo 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S.
20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicaicón 15, caracterizado porque Rh es un anillo aromático heterocíclico de -(CH2)n con 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos indpendientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, el anillo heterocíclico aromático siendo substituido por alquilo inferior.
21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el anillo aromático heterocíclico con 5 o 6 miembros es substituido por halógeno y alquilo inferior, o por amino, o por amino y alquilo inferior, o por alcoxi inferior o por -CN.
22. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rh es -C(0)-Rk, donde Rk es un anillo aromático heterocíclico con 5 o 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos indpéndientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, el anillo aromático heterocíclico es insubstituido o substituido por al menos un alquilo inferior.
23. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R9 es H y Rh es alquilo inferior substituido por halógeno.
24. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Rg es H y Rh es -NHRj, donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, el anillo heterocíclico es substituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior y fenilo.
25. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona entre el grupo que comprende: N- (4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-fluorbencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -5 ,N-dimetil-nicotinamida, N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorobencil) -2,6-dioxo- 2,3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -6,N-dimetil-nicotinamida, N-{4- [3-ciclobutilmetil-l- (2-fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6 , 7 tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -6,N-dimetil-nicotinamida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorobencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -2, 6-dimetoxi-N metil -nicotinamida, N- {4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil -2 -piridin-3 -il-acetamida, 6-Ciano-N- {4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2,6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-nicotinamida, 2-Amino-N- {4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -N-metil-nicotinamida, 6-Amino-N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2 -fluorobencil) -2,6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-nicotinamida, N-{4- [3 -ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -2 , -dimetil-nicotinamida, Ácido de pirimidina-5-carboxílico {4- [3-ciclopropilmetil-l (2-fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- ilmetil] -fenil } -metil -nicotinamida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil-nicotinamida, Ácido de 1 , 3 , 5-trimetil-lH-pirazol - -carboxílico {4- [3 ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2 ,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil } -metil -amida, N- {4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorobencil) -2, 6-dioxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-metil -2-oxo-2- (1 , 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -acetamida, Ácido de 3-cloro-l, 5-dimetil-lH-pirazol -4-carboxílico {4- [3 ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil } -me il -amida, Ácido de 2,4-Dimetil-tiazol-5-carboxílico {4- [3 ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil } -metil -amida, Ácido de 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico {4- [3 ciclopropilmetil-1- (2 -fluorobencil) -2 , 6-dioxo-2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8 -ilmetil] -fenil} -metil-amida, Ácido de 1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico {4- [3 ciclopropilmetil-1- (2-fluorobencil) -2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -etil-amida, N-{4- [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorobencil) -2,6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil} -N-isopropil-6-metil -nicotinamida, N-{ - [3-ciclopropilmetil-l- (2-fluorobencil) -2, 6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil] -fenil } -N-isopropil-2-piridin-3-il-acetamida, y N-ciclobutilmetil-N-{ 4- [3-ciclobutilmetil-l- (2-fluorobencil ) -2, 6-dioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil ] -fenil } -6-metil-nicotinamida, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. 26. Profármaco, caracterizado porque es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
27. 27. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque comprende la ciclizacion de un compuesto de fórmula II en donde R1, R2 son como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para producir el compuesto de fórmula I.
28. 28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizados porque se fabrican mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 27.
29. 29. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante .
30. 30. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas.
31. 31. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, las cuales están asociadas con fosfoenolpirivato carboxicinasa .
32. 32. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con fosfoenolp ruvato carboxicinasa .
33. 33. Método para el tratamiento de diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, para un paciente en necesidad del tratamiento.